PL100305B1 - Sposob wytwarzania nowych czwartorzedowych soli d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli czwartorzedowych D-homosteroidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, przy czym przynajmniej jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza rodnik alkilowy, X© oznacza anion, R3 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, R4 ozna¬ cza grupe ketonowa, (p-H, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa.

Nowe sole czwartorzedowe tworzy sie najkorzy¬ stniej za pomoca halogenków alkilowych, zwlasz¬ cza halogenków alkilowych o 1—4 atomach weg¬ la, takich jak bromek, chlorek lub jodek metylu albo etylu. Jako skladnik kwasowy w solach ad¬ dycyjnych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku moga wystepowac kwasy organiczne, np. kwasy alkanokarboksylowe, takie jak kwas octo¬ wy lub bursztynowy, albo kwasy hydroksykarbo- ksylowe, takie jak kwas cytrynowy, albo aroma¬ tyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas feny¬ looctowy, benzoesowy lub migdalowy, albo kwasy mineralne, takie jak kwas solny lub siarkowy.

Najkorzystniejsza grupa soli czwartorzedowych o wzorze 1 sa zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza (H,OR5), R5 oznacza grupe alka¬ noilowa o 1—4 atomach wegla, R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, a X oznacza atom bromu, chloru lub jodu.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 mozna uzyskiwac w ten sposób, ze jedna lub obie grupy aminowe nowego D-homosteroidu o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 maja znaczenie wy¬ zej podane, poddaje sie czwartorzedowaniu.

Czwartorzedowanie atomów azotu w zwiazku o wzorze ogólnym 2 mozna prowadzic przez doda¬ nie srodka czwartorzedujacego, np. halogenku alki¬ lowego, do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 2 i dalsza przeróbke mieszaniny reakcyjnej, np. przez odparowanie roztworu i chromatografowanie i/lub przekrystalizowanie pozostalosci, przy czym wy¬ twarzanie zwiazków monoczwartorzedowych moze nastepowac przez przereagowanie ilosci stechiome- trycznych i rozdzielenie produktów reakcji.

Sól mono-czwartorzedowa D-homosteroidu o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna przeprowadzic za pomoca kwasu o wzorze ogólnym HX, np. jednego z wy¬ mienionych powyzej kwasów mineralnych lub or¬ ganicznych, w sól tych kwasów.

Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wy¬ twarzac w ten sposób, ze (2ct, 3a), (17a, 17aa)-dwu- epoksy-D-homo-5a-androstan o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe ace- toksylowa, poddaje sie reakcji z piperydyna. Wy¬ twarzanie zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 jest blizej opisane w przykladach.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne. Wykazuja one szczególnie silny wplyw na autonomiczny uklad nerwowy, gdyz blokuja one 100 305100 305 przenoszenie neuromiesniowe, przy czym. czas trwa¬ nia ich dzialania jest stosunkowo krótki, co jest szczególnie pozadane i korzystne. Nie powoduja one przy tym uwalniania histaminy i obnizenia cisnienia krwi. Zwiazki te moga wiec znalezc za¬ stosowanie w anestezji jako hamujace depolaryza¬ cje srodki odprezajace miesnie typu kurary. Mozna je podawac w znany sposób, korzystnie przez za¬ strzyk! dozylne, przy czym najpierw podaje sie ko¬ rzystnie dawki rzedu 1—J50 mg, korzystnie 2—25 mg lub 5—10 mg, które mozna uzupelniac dalszymi dawkami wielkosci 1—5 mg i mniejszymi.

Zwiazki o wzorze 1 mozna takze stosowac np. w terapii wstrzasowej oraz do obnizenia napiecia miesniowego w stanach skurczowych miesni po¬ przecznie prazkowanych.

Badania dwubromku 3 170-bis-(1-metylopiperydynio) -D-homo-5 a-andro- stanu na narkotyzowanych kotach na dzialanie od¬ prezajace miesnie daly nastepujace wyniki.

Dawka moli/kg dozylnie io-8 3 X IO"8 io-7 3 X IO"7 -6 n = A% = 3 minuty — 90 — 100 — 100 — 100 40 60 n = liczba doswiadczen Wyzszosc nowych zwiazków w porównaniu ze znanym srodkiem rozkurczajacym miesnie, a mia¬ nowicie bromkiem pankuroniowym, wynika z na¬ stepujacego testu porównawczego: Badanie dzialania rozluzniajacego miesnie na dwubromku 3a, 17a |3-dwuacetoksy-2iP, 17P-bis(l- -metylopiperydyno)-D-homo-5 a-androstanu (sub¬ stancja A) i dwubromku 3a, i7P-dwuacetoksy-2fl, 16fM>ls^l-metylopiperydyno)-5 a-androstanu (sub¬ stancja B), Okresla sie na kocie czas trwania dzialania oraz okres zdrowienia dla obydwu preparatów. Jako czas trwania dzialania przyjmuje sie 100% hamo¬ wania skurczu miesnia M. tibialis anterior pod wplywem draznienia nerwu. N. ischiadicus. Okres zdrowienia rozpoczyna sie z pierwszym minimal¬ nym drganiem miesnia pod wplywem draznienia N. ischiadicus po przejsciowej calkowitej blokadzie i trwa az do osiagniecia wartosci kontrolnych sprzed podawania preparatu. Kazdy preparat prze¬ badano na 5 kotach, którym zaaplikowano dozylnie we wzrastajacym szeregu 3 dawki neuromiesniowe- go srodka blokujacego. Dla kazdej dawki obliczono wartosc srednia i rozrzut wartosci sredniej. Oby¬ dwa preparaty badano w tescie porównawczym parami (t-test) na znaczace róznice statystyczne.

Wyniki badania czasu trwania dzialania i okresu zdrowienia dla obydwu preparatów zestawione sa w tablicy L Z tablicy tej wynika, ze substancja A po podaniu &J&-* mola na kg dozylnie wykazuje w przyblizeniu polowe czasu trwania dzialania substancji B (p < 0,01), natomiast okres zdrowienia statystycznie nie rózni sie w sposób znaczacy. Gdy oblicza sie caly przeciag czasu az do ponownego uzyskania calkowitej kurczliwosci M. tibialis, to substancja A dziala znaczaco krócej niz substancja B (p < 0,05). Po dawce 10~7 mola/kg dozylnie uzy¬ skuje sie wynik odwrotny. Nie ma zadnej znacza¬ cej róznicy w czasie trwania dzialania, natomiast róznice wystepuja w okresie zdrowienia (p < 0,05) i w lacznym czasie trwania i zdrowienia (p < 0,01). io Przy wzglednie wysokiej dawce 3.10^7 mola/kg dla substancji A uzyskuje sie w przyblizeniu polowe wartosci trwania dzialania substancji B (p < 0,05), okres zdrowienia jest znacznie krótszy (p < 0,001), a laczny okres trwania dzialania i zdrowienia jest równiez krótszy w sposób znaczacy w porównaniu z substancja B.

Dyskusja. Wyniki te wskazuja, ze D-homo-zwia- zek A wykazuje w porównaniu z substancja stan¬ dardowa B statystycznie znaczacy krótszy okres trwania dzialania i okres zdrowienia i tylko w przyblizeniu polowe dlugosci okresu czasu potrzeb¬ nego do calkowitego powrotu do stanu wyjsciowe¬ go kurczliwosci M. tibialis. Tym samym zwiazek ten spelnia warunki krótkodzialajacej, hamujacej 29 depolaryzacje, neuromiesniowej substancji bloku¬ jacej o szybkim wystepowaniu dzialania (Foldes, F.F.: The national use of neuromuscular blocking agents: The role of Pancuronium. Drugs 4, 153—162 (1972). Jesli chodzi o dzialanie uboczne, to nalezy so zaznaczyc, ze substancje otrzymywane sposobem wedlug wynalazku az do dawki 3.10-7 mola/kg do¬ zylnie nie wykazuja dzialania blokujacego zwojów nerwowych.

Wyniki opisanych testów zebrane sa w nastepu- 85 jacej tablicy.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych te pro¬ dukty w mieszaninie z nadajacym sie do tego celu organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosni¬ kiem farmaceutycznym.

Przyklad I. Roztwór 225 mg 3a, 17a Prdwu- acetoksy-2p, 17|3-dwupi|>erydyno-D-homo-5 a-andro- 45 stanu w 2 ml acetonitrylu i 2 ml bromku metylu pozostawia sie przez 170 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje na tlenku glinu (aktywnosc III); M Przy zastosowaniu mieszaniny izopropanolu i octa¬ nu etylu (2 :1) jako eluentu uzyskuje sie czysty dwubromek 3a, 17a P-dwuacetoksy-20, 17p-bis-(l- -metylopiperydynio)-D-homo-5 a-androstanu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku me- u tylenu i acetonu topi sie w temperaturze 25Q—251°C; [alg = -H51° (c = 0,l w dioksanie).

Wytwarzanie substancji wyjsciowej. * Przeprowadza sie ketalizacje 3 P-hydrokBy^Drho- mo-androstanonu-17 za pomoca mieszaniny glikolu 60 etylenowego i kwasu p-toluenosulforiowege do 17a, 17a-etylenodwuoksy-3 p-hydróksy-D-hotno-andro- stanu o temperaturze topnienia 196—196°C Zwia¬ zek ten przeprowadza sie za pomoca chlorku p-to- zylu i pirydyny w 3-tozylan, który po ogrzaniu w a sulfotlenku dwumetylowym w obecnosci ni-rzed.100 305 Tablica Czas trwania dzialania Okres zdrowienia Czas trwania dzialania + okres zdrowienia Czas trwania dzialania Czas zdrowienia Czas trwania dzialania + okres zdrowienia Czas trwania dzialania Okres zdrowienia Czas trwania dzialania 1 + okres zdrowienia Dawka mol/kg dozylnie 3 X'10-8 tLO-7 3X10"7 A 4.8±0.583 minut 8.8 + 0.970 minut 13.6 ±il.364 minut 16.2 ±0.800 minut 11.8 ±0.490 minut 28.0 ±0.632 minut 23.2 ±1.241 minut 17.8±iL.426 minut 41.0 ±1.183 minut • B 8.2 ±0.583 minut 11.2 ±0.970 minut 19.4 ±1.435 minut 18.6 ±1.600 minut 18.0 ±(1.378 minut 36.0 ±0.928 minut 43.2 ±4.271 minut 29.0 ±1.000 minut 72.0 ±1.183 minut P 0.01 N.S. 0.05 N.S. 0.05 0.01 0.05 0.001 0.01 Blokada neuromiesniowa po podaniu D-homo-Pancuronium (Ro 11-7269/001) i Pancuronium (Ro 10-1739/001) na preparacie M. Ischiadicus Tibialis Anterior u kota (N = 5). butanolanu potasu daje 17a,17a-etylenodwuoksy-D- ^homo-5a-androsten-2. Ten ostatni zwiazek hydro- lizuje sie za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie acetonu i wody do D-homo-5a-an- drosten-2-onu-17a o temperaturze topnienia 131— 132°C; [ kwasu octowego w dioksanie wobec katalitycznej ilosci kwasu nadchlorowego uzyskuje sie 17a-ace- toksy-D-homo-5 turze topnienia 140—142°C. Przez reakcje tego zwiaz¬ ku z kwasem m-chloronadbenzoesowym w eterze uzyskuje sie 17aP-acetoksy-(2-a,3a), (17 -dwuepoksy-D-homo-5a-androstan o temperaturze topnienia 183^166°C, [a]£5 = +52°.

Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 17 go¬ dzin 15,0 g 17aP-acetoksy-(2a,3a), (17a,17aa)-(dwu- epoksy-D-homo-5a-androstanu z 75 ml piperydyny i 25m 1 wody. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie pod próznia do polowy objetosci, do¬ daje sie 200 ml wody z lodem, zakwasza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Kwasny roz¬ twór wodny alkalizuje sie 2 n lugiem sodowym i nastepnie ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakt ten przemywa sie woda, suszy weglanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu. Uzyskuje sie czysty 3a-hydroksy-2P, 170-dwu- piperydyno-D-homo-5a-androstanon-17a o tempera¬ turze topnienia 215—220°C, [a]^5 = —5°.

Do roztworu 350 mg 3 perydyno-D-homo^5 czterowodorofuranu i 1 ml metanolu dodaje sie roztwór 165 mg borowodorku sodu w 0,5 ml wody.

Roztwór ten pozostawia sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje sie 20 ml wody. Krystaliczny osad odsacza sie, suszy pod próznia i chromatografuje na tlenku glinu miesza¬ nina eteru i heksanu. Przy uzyciu do elucji mie¬ szaniny eteru i heksanu w stosunku 5 :1 uzyskuje 40 45 50 55 60 65 sie czysty 20, 17P-dwupiperydyno-3a, 17aP-dwuhy- droksy-D-homo-5-androstan o temperaturze topnie¬ nia 225—227°C, [a]g = +19° (c = 0,1 w dioksanie). 420 mg 3a, 17aP-dwuhydroksy-2p, 170-dwupipe- rydyno-D-homo-5a-androstanu ogrzewa sie z 1 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 60 minut w temperaturze 90°C. Roztwór odparowuje sie do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc chro¬ matografuje na tlenku glinu. Za pomoca benzenu eluuje sie czysty wedlug chromatografii cienkowar¬ stwowej, bezpostaciowy 3a, 17aP-dwuacetoksy-2P, 17p-dwupiperydyno-D-homo-5a-androstan, [a]^ = = —13° (c = 0,l w dioksanie).

Przyklad II. Mieszanine 92 mg 3a, 17a-a-dwu- acetoksy-ap, 17P-dwupiperydyno-D-homo-5a-andro- stanu, 1 ml acetonitrylu i 1 ml bromku metylu przechowuje sie przez 250 godzin w zamknietym naczyniu w temperaturze pokojowej. Roztwór ten odparowuje sie nastepnie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje sie na tlenku glinu (aktywnosc III). Przy uzyciu do elucji mieszaniny octanu etylu i izopropanolu (4 :1) uzyskuje sie czysty dwubromek 3 toksy-2p, 17P-bis-(l-metylo-piperydynio)-D-homo- -5a-androstanu w postaci bezbarwnej pianki, [ Wytwarzanie substancji wyjsciowej.

Poddaje sie reakcji sulfotlenek 30, 17aP-dwuhy- droksy-D-homo-5a-androstanu w pirydynie do 3P, 17aP-dwutozyloksy-D-homo^5a-androstanu, który przez ogrzewanie w sulfotlenku dwumetylowym w obecnosci III-rzed. butanolanu potasu przechodzi w bezpostaciowy D-homo-5a-androstadien-2,17(17a); [a]p = +66°. Zwiazek ten poddaje sie w eterze re¬ akcji z kwasem m-ohloronadbenzoesowym, uzysku¬ jac jako glówny produkt (2a,3 ksy-D-homo-5a-androstan o temperaturze topnienia 172^173°C (z metanolu), [a]J)5=+26° (c = 0,l w dioksanie). Jako produkt uboczny uzyskuje sie bez-100 305 postaciowy (2a,3ct), (17P,17aP)-dwuepoksy-D-homo- -5a-androstan; [a]^—+390.

Mieszanine 200 mg (2a,3 -D-homo-5a-androstanu, 1 ml piperydyny i 0,3 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 26 godzin. Nastepnie wylewa sie do wody z lodem, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ekstra¬ huje dwukrotnie eterem. Kwasny roztwór wodny alkalizuje sie rozcienczonym lugiem sodowym i eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt ten przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na tlenku glinu (aktywnosc III). Przez elu- cje z dodatkiem 2% metanolu uzyskuje sie czysty 3a, 17aa-dwuhydroksy-2p, 170-dwupiperydyno-D- -homo-5a-androstan o temperaturze topnienia 197— 109°C .(z mieszaniny acetonu i heksanu; [a]2^ = = +22° (c = 0,1 w dioksanie).

Ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 90°C 200 mg 3 perydyno-D-homo-5a-androstanu i 0,5 ml bezwod¬ nika kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje sie na tlenku glinu (aktywnosc II). Przez elucje benzenem uzyskuje sie czysty bezpostaciowy 3a, 17aa-dwuacetoksy-2P, 17P-dwupiperydyno-D-homo-5a-androstan; [a]2* = = +16° (c = 0,l w dioksanie).

Przyklad III. Ogrzewa sie w temperaturze 200°C w autoklawie przez 4 godziny 10 g 17a|3-ace- 8 toksy-(2 drostanu z roztworem 10 g dwumetyloaminy w 90 ml etanolu i 10 ml wody. Po przerobieniu w zwykly sposób uzyskuje sie czysty 3a-hydroksy-2|3, 17p-bis- -(dwumetyloamino)-D-homo-5a-androstanon-17a, który przez reakcje z bromkiem metylu w sposób analogiczny do przykladu I przeprowadza sie w dwumetylobromek.

W analogiczny sposób uzyskuje sie ponadto dwu- metylobromki 3a-hydroksy-2P, 17|3-bis-(dwumetylo- amino) -D-homo-5«-androstanonu-l7a, 3a-hydroksy- -2|3, 170-bis(dwupropyloamino)-D-homo-5 stanonu-17a, 3a-hydroksy-2P, 17P-bis-(dwuizopropy- loamino)-D-homo-5a-androstanonu-17a i 3 ksy-2p, 17P-bis-(dwubutyloamino)-D-homo-5a-andro- stanonu-17a.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych soli D-homosteroidów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe, przy czym przynajmniej jeden z podstaw¬ ników R1 lub R2 oznacza rodnik alkilowy, X® ozna¬ cza anion, R3 oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa, R4 oznacza grupe ketonowa, (0-H, a-OR5) lub (a-H, P-OR5), a R5 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe acylowa, znamienny tym, ze czwartorzeduje sie jedna lub obydwie grupy aminowe D-homosteroidu o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja znaczenie wy¬ zej podane. WZ0R 1 WZtfR 2 WZCJR 3 PZG Bydg., zarn, 186/79, nakl. 90+20 Cena 45 zt