CN114656383B - 一步法制备磺酸一氟甲硫酯类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一步制备磺酸一氟甲硫酯系列化合物的方法。制备方法是以常见的亚磺酸钠衍生物为磺酰化试剂，升华硫（S8）为硫源，一氟一氯甲烷或者一氟一碘甲烷为一氟甲基化试剂，在极性非质子性溶剂中经过一步反应得到。本发明制备方法具有步骤简短、操作简单、条件温和、底物范围广、易后处理并且无添加剂和金属参与等优点。

Description

一步法制备磺酸一氟甲硫酯类化合物
技术领域
本发明涉及磺酸一氟甲硫酯系列化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
含氟化合物因其独特的物理化学性质和亲脂性，一直以来是化学家和药物学家研究的热点。近年来，药物、候选药物和农用化学品中含氟化合物的数量持续增加，这一趋势使得高效引氟原子及含氟官能团对开发新的生物活性分子具有重要意义。随着含氟官能团的不断开发，一氟甲硫基（SCH2F）成为了新的研究目标，因为其不仅可以作为弱的氢键供体产生分子间和分子内的相互作用，从而提高分子的代谢稳定性，而且还能够增加分子的亲脂性，为药物的后期修饰提供可能。目前，含SCH2F基团的药物很少，其中具有代表性的是Fluticasone和Fluticasone propionate，它们均具有消炎作用，是用来治疗哮喘和过敏性鼻炎的糖皮质激素类药物。
向分子中引入一氟甲硫基基团的传统方法有：甲硫醚（RSMe）的一氟取代；一氯甲硫醚氯化物（RSCH2Cl）的氟代，硫化物（RS-）的一氟甲基化。这些方法均需要预先制备硫醇或者含硫分子，不仅限制了底物范围还增加了反应步骤，再者还需要用到强碱。
目前，应用较广泛的一氟甲硫基试剂为苯基磺酸一氟甲硫酯（PhSO2SCH2F），其由沈其龙研究员课题组于2017年报道，并研究了其与硼酸和烯烃反应。随后发明人课题组于2018年报道了PhSO2SCH2F与多种醛反应，高效生成一系列一氟甲基硫酯的工作。
现有文献PhSO2SCH2F的制备方法为：第一步，PhSO2Na和S8在吡啶溶剂中反应生成PhSO2SNa，产率为68%；第二步，PhSO2SNa与ICH2F反应生成PhSO2SCH2F，产率为87%，或者PhSO2SNa与ClCH2F反应生成PhSO2SCH2F，产率为59%。上述的两步反应虽然能有效的合成PhSO2SCH2F，但也存在一些缺点：需要用到毒性较大的吡啶作溶剂；第一步反应完毕后经后处理才能进行下一步反应，反应总体需要两步独立的合成步骤。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术中使用毒性较大的溶剂，反应步骤繁琐等缺点，从而提供一种步骤简短、操作简单、条件温和、底物范围广、易后处理并且无添加剂和金属参与的合成磺酸一氟甲硫酯系列化合物的新方法。
本发明的技术方案如下：
结构通式（I）所示的磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法：
R选自C1～C10的烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基是C1～C10的烷基、甲硫基、二甲氨基、卤素、氰基或被保护的羟基；
以亚磺酸钠1为磺酰化试剂，升华硫S8为硫源，一氟一氯甲烷或者一氟一碘甲烷为一氟甲基化试剂，在极性非质子性溶剂中合成得到结构通式（I）所示的磺酸一氟甲硫酯化合物。
上述极性非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜中的一种或几种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述反应温度为25℃～100℃，优选为50℃～80℃。
上述亚磺酸钠1与升华硫S8的摩尔比为16.0:1～6.0:1，优选为10.0:1～6.0:1。
本发明的优点：以常用的芳基（或烷基）亚磺酸钠为磺酰化试剂，廉价的升华硫为硫源，一氟一氯甲烷或者一氟一碘甲烷为一氟甲基化试剂通过一步法合成了一系列具有应用前景的磺酸一氟甲硫酯化合物。本发明的合成方法具有步骤简短、操作简单、条件温和、底物范围广、易后处理并且无添加剂和金属参与等优点。
具体实施方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，本发明并不局限于下述实施例。
实施例 1
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol苯亚磺酸钠，0.8 mmol升华硫（S8）和8 mLN,N-二甲基甲酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后充入一氟一氯甲烷气体，直至观察到气球内是常压。将反应瓶放入80 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到苯基磺酸一氟甲硫酯化合物2a，产率为51%。
黄色油状液体; 洗脱剂: 乙酸乙酯/石油醚 (1:20, Rf = 0.30). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 – 7.63 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.3Hz, 2H), 6.02 (d, J = 50.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.7, 134.3,129.6 (2C), 127.1 (2C), 87.3 (d, J = 225.6 Hz)。
实施例 2
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol对甲苯亚磺酸钠，0.625 mmol升华硫（S8）和8 mL N,N-二甲基甲酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后充入一氟一氯甲烷气体，直至观察到气球内是常压。将反应瓶放入80 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到对甲苯基磺酸一氟甲硫酯化合物2b，产率为67%。
无色油状液体; 洗脱剂: 乙酸乙酯/石油醚 (1:20, Rf = 0.30). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J= 50.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.5, 142.7, 130.1(2C), 127.1 (2C), 87.2 (d, J = 224.9 Hz), 21.8。
实施例 3
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol对氟苯亚磺酸钠，0.625 mmol升华硫（S8）和8 mL N,N-二甲基甲酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后加入6.0mmol一氟一碘甲烷。将反应瓶放入50 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到对氟苯基磺酸一氟甲硫酯化合物2c，产率为28%。
黄色油状液体; Eluant: ethyl acetate/petroleum ether (1:20, Rf =0.30). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J =8.5 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 50.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.9 (d, J= 257.7 Hz), 141.7 (d, J = 2.8 Hz), 130.1 (d, J = 9.8 Hz, 2C), 116.9 (d, J =23.0 Hz, 2C), 87.3 (d, J = 225.5 Hz)。
实施例 4
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol对氯苯亚磺酸钠，0.625 mmol升华硫（S8）和8 mL N,N-二甲基乙酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后加入6.0mmol一氟一碘甲烷。将反应瓶放入50 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到对氯苯基磺酸一氟甲硫酯化合物2d，产率为23%。
黄色油状液体; 洗脱剂: 乙酸乙酯/石油醚(1:20, Rf = 0.30). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.02 (d, J= 50.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.1, 141.0, 129.9 (2C), 128.6(2C), 87.3 (d, J = 225.7 Hz)。
实施例 5
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol乙基亚磺酸钠，0.625 mmol升华硫（S8）和8mL N,N-二甲基甲酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后充入一氟一氯甲烷气体，直至观察到气球内是常压。将反应瓶放入80 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到乙基磺酸一氟甲硫酯化合物2e，产率为43%。
黄色油状液体; 洗脱剂: 乙酸乙酯/石油醚(1:20, Rf = 0.30). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.98 (d, J = 50.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 87.5 (d, J = 223.5 Hz), 59.4, 8.3。
实施例 6
在25 mL圆底烧瓶中依次加入5.0 mmol甲基亚磺酸钠，0.5 mmol升华硫（S8）和8mL N,N-二甲基甲酰胺，封好瓶塞，扎上空气球后抽掉烧瓶内的空气，随后充入一氟一氯甲烷气体，直至观察到气球内是常压。将反应瓶放入80 ℃油浴锅内搅拌反应12小时，停止反应，冷却至室温。后处理：乙酸乙酯和水萃取反应液5次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥半小时，减压旋转蒸发除去溶剂，残留物经快速硅胶柱纯化，得到甲基磺酸一氟甲硫酯化合物2f，产率为37%。
黄色油状液体; 洗脱剂: 乙酸乙酯/石油醚(1:20, Rf = 0.30). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.02 (d, J = 50.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 87.6 (d, J = 223.4 Hz), 53.0。

Claims (5)

1.结构通式（I）所示的磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法，其特征在于：
;
R选自C1～C10的烷基、苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基是C1～C10的烷基、甲硫基、二甲氨基、卤素、氰基或被保护的羟基；
;
以亚磺酸钠1为磺酰化试剂，升华硫S8为硫源，一氟一氯甲烷或者一氟一碘甲烷为一氟甲基化试剂，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中合成得到结构通式（I）所示的磺酸一氟甲硫酯化合物。
2.根据权利要求1所述磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为25℃～100℃。
3.根据权利要求2所述磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为50℃～80℃。
4.根据权利要求1所述磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法，其特征在于：所述亚磺酸钠1与升华硫S8的摩尔比为16.0:1～6.0:1。
5.根据权利要求4所述磺酸一氟甲硫酯化合物的合成方法，其特征在于：所述亚磺酸钠1与升华硫S8的摩尔比为10.0:1～6.0:1。
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