JP5269398B2 - δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体およびその光学活性体の製造方法に関する。

光学活性なβ−ヒドロキシエステル誘導体は、医薬および生理活性を有する天然有機化合物の合成中間体として有用な化合物である。光学活性なβ−ヒドロキシエステル誘導体の製造方法として、一般的に光学活性な不斉補助基を有するカルボン酸誘導体とアルデヒド類との不斉アルドール反応、またはシリルケテンアセタールとアルデヒドとのキラルなルイス酸存在下での向山アルドール反応が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。光学活性な不斉補助基としては、光学活性なオキサゾリノン環を用いた方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。また、光学活性なピロリジン誘導体（例えば、非特許文献３参照）や光学活性なスルタム誘導体（例えば、非特許文献４参照）を用いた方法が開示されている。これらの不斉補助基を用いるβ−ヒドロキシエステル誘導体の製造方法においては、アルドール反応後に生成物から不斉補助基の除去が必要である。しかしながら、不斉補助基の除去には激しい酸性条件や塩基性条件が必要であり、必ずしも簡便な方法とは言い難い。また、基質によってはアルドール反応におけるジアステレオ選択性が満足のいくものではなく、必ずしも効率的な方法とは言い難い。一方、シリルケテンアセタールを利用する方法は、カルボン酸誘導体をシリルケテンアセタールに変換してから反応を行なう必要があり、煩雑な工程を要していた。

Ｍｏｄｅｒｎ Ａｌｄｏｌ Ｒｅｃｔｉｏｎｓ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｍａｈｒｗａｌｄ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， ２００４年 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １９８１年， １０３巻， ２１２７ページ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， １９８１年， １０３巻， ２８７６ページ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９３年， ３４巻， ４３２１ページ

本発明は、医薬合成中間体として有用な光学活性なβ−ヒドロキシエステル誘導体の前駆体である光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体を純度よくかつ経済的に製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、一般式（４）、（６）および（７）で表される化合物をルイス酸および塩基で処理し、一般式（５）で表される化合物と反応させることで、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体（１）、（２）および（３）を高効率で製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ^２は置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルキニル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｒ^３は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルキニル基または置換していてもよいフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体、一般式（２）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体および一般式（３）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体に関する。

また本発明は、一般式（４）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）

（式中、Ｒ^３は前記と同じ意味を表す。）
で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（１）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表されるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法に関する。

さらに本発明は、一般式（６）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）

（式中、Ｒ^３は前記と同じ意味を表す。）
で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法に関する。

さらにまた本発明は、一般式（７）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）

（式中、Ｒ^３は前記と同じ意味を表す。）
で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法に関するものである。

本発明において、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３で表される置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ネオペンチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基等を例示することができる。これらのアルキル基は、置換していてもよいフェニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜８のアシル基等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的にはベンジル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、ニトロメチル基、２−メチルチオエチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、４−メトキシベンジル基等を例示することができる。Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、収率が良い点でメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を用いることが好ましい。

本発明において、Ｒ^２およびＲ^３で表される置換していてもよい炭素数２〜８のアルケニル基としては、直鎖状もしくは分岐状あるいは環状のいずれであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−シクロペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、２−ヘプテニル基、１−シクロオクテニル基を例示することができる。これらのアルケニル基は置換していてもよいフェニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子等で一個以上置換されていてもよい。Ｒ^２およびＲ^３は、収率が良い点でアリル基または２−メチル−２−プロペニル基を用いることが好ましい。

本発明において、Ｒ^２およびＲ^３で表される炭素数２〜８のアルキニル基としては、直鎖状もしくは分岐状のいずれであってもよく、エチニル基、プロパルギル基、１−ブチン−３−イル基、３−メチル−１−ブテン−３−イル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基等を例示することができる。これらのアルキニル基は置換していてもよいフェニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子等で一個以上置換されていてもよい。Ｒ^２およびＲ^３は、収率が良い点でエチニル基またはプロパルギル基を用いることが好ましい。

本発明において、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３で表される置換していてもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等を挙げることができる。具体的には２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−ビニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェニル基、２−エチニルフェニル基、４−エチニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基などが挙げられる。Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、収率が良い点でフェニル基または４−メトキシフェニル基を用いることが好ましい。

Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを例示することができる。収率が良い点で塩素原子を用いることが好ましい。

以下、本発明のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法について詳細に説明する。

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは前記と同じ意味を表す。）
工程−１は、環状硫酸エステル（９）および（１０）をハロゲン化剤と反応させることで、２−ハロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸エステル（１１）および（１２）を製造する工程である。

本工程の原料である光学活性な環状硫酸エステル（９）および（１０）は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、６３巻、５２４０ページに記載の方法またはそれに準じた方法により、α，β−不飽和エステル誘導体（８）より調製することができる。

反応はハロゲン化剤の存在下に実施することが必須であり、用いることのできるハロゲン化剤としては、ナトリウムヨージド、カリウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ナトリウムブロミド、カリウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、リチウムクロリド、ナトリウムクロリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。テトラブチルアンモニウムクロリドを用いると収率が良い点で好ましい。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応を阻害しない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、水などの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。

反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−３０℃〜室温付近で実施すると収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液に水を加えることで反応を停止することができる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

工程−２は、工程−１の方法で製造された２−ハロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸エステル（１１）および（１２）を酸化することで２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体（６）および（７）を製造する工程である。

反応は酸化剤の存在下に実施することが必須であり、用いることのできる酸化剤としては、酸素、クロム酸、二クロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、四酸化ルテニウム、塩化パラジウム、テトラプロピルアンモニウムパールテナート、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド、ジメチルスルフィド−Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等が挙げられる。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応を阻害しない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、水などの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。

反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−３０℃〜室温付近で実施すると収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応を停止することができる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ^４は置換していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜８のアルキニル基または置換していてもよいフェニル基を表す。）
工程−３は、２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体（４）、（６）および（７）をルイス酸および塩基存在下、アルデヒド（５）とアルドール反応を行い、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体（１）、（２）および（３）を製造する工程である。

本工程で用いるラセミ体である２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体（４）は工程１〜２を経て調製できるが、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， ２０００年， ８３巻， ２４２５ページに記載の方法によっても調製することができる。

反応は、ルイス酸および塩基の存在下に実施することが必須であり、用いることのできるルイス酸および塩基の組み合わせとしては、四塩化チタン−トリエチルアミン、四塩化チタン−ジイソプロピルエチルアミン、四塩化チタン−スパルテイン、三フッ化ホウ素エーテル錯体−トリエチルアミン、ジブチルボラントリフロート−トリエチルアミン、ジブチルボラントリフロート−ジイソプロピルエチルアミン、四塩化スズ−トリエチルアミン、スズトリフラート−トリエチルアミン、スカンジウムトリフラート−トリエチルアミン等が挙げられる。収率が良い点で四塩化チタン−トリエチルアミン、四塩化チタン−ジイソプロピルエチルアミンの組み合わせを用いることが好ましい。

反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、反応を阻害しない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。

反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−７８℃〜室温付近で実施すると収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液またはリン酸緩衝液を加えることで反応を停止することができる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

工程−４は、δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体（１）、（２）および（３）の水酸基を保護した後、金属アルコキシドと反応させ、必要であれば脱保護の後にβ−ヒドロキシエステル誘導体（１３）、（１４）および（１５）を製造する工程である。

水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基等の置換アルキル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基等のアシル基等が例示できる。これらの水酸基の保護基の導入および脱保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９年に記載の方法を適宜採用して行うことができる。

反応は、金属アルコキシド存在下に実施することが必須であり、用いることのできる金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド等が挙げられる。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、反応を阻害しない溶媒であれば使用することができる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、水、ピリジンなどの溶媒を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。

反応は、−７８℃〜溶媒還流温度から適宜選ばれた温度で円滑に進行するが、−３０℃〜室温付近で実施すると収率が良い点で好ましい。後処理の方法として、反応液に水を加えることで反応を停止することができるが、塩化アンモニウム水溶液等の酸性溶液で後処理することもできる。反応後の混合溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

本発明の製造方法によれば、光学活性２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体とアルデヒドから、高ジアステレオ選択的にアルドール反応が進行し、光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体が得られる。得られた光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体は、容易に医薬中間体として有用である光学活性なβ−ヒドロキシエステル誘導体へと変換することができる。

以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＤＲＸ−５００またはＢｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ２５０を用いて行った。

ＨＰＬＣ測定は、Ｔｏｓｏｈ ＵＶ−８０１０を検出器として用い、固定相のカラムとしてＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢまたはＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈを用いた。移動相は、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１を用い、流速は０．５ｍｌ／分とした。

実施例１

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ酪酸ベンジル（３５．８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．１６ｍｌ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ，０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（１５μｌ，０．１４９ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製して、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３５．６ｍｇ，６９％，ＨＰＬＣより８８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．９Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．３Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。

実施例２

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（２００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．８６ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３２μｌ，０．９４２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で８時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７，１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（２２１ｍｇ，７８％，ＨＰＬＣより＞９９％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．５、２４．６、４８．５、６８．８、７１．０、７２．８、１２５．９、１２７．４、１２８．２、１２８．５、１２８．８、１２８．９、１３４．４、１４１．０、１６７．７、２０７．３。

実施例３

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（２００ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．８６ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６４μｌ，０．９４２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で８時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７，１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１８４ｍｇ，６５％，ＨＰＬＣより＞９９％ｄｅ）を得た。

実施例４

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸メチル（１０２ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．６３ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にピバルアルデヒド（５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１．５時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（ｐＨ７，１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，４，６−トリメチルヘプタン酸メチル（４７ｍｇ，３３％，ＮＭＲより＞９８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。

実施例５

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸メチル（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にｐ−メトキシベンズアルデヒド（４７μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−（ｐ−メトキシ）フェニル吉草酸メチル（４３ｍｇ，４４％，ＮＭＲより＞９８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８３（３Ｈ，ｓ）、２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

実施例６

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸メチル（１０４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．６４ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にペンタナール（７４μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソノナン酸メチル（１０９ｍｇ，７１％，ＮＭＲより＞９８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）。

実施例７

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸メチル（１０６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．６５ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にピバルアルデヒド（７９μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，４，６，６−テトラメチルヘプタン酸メチル（４９ｍｇ，３１％，ＮＭＲより＞９８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９６（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ，ｓ）、２．５０（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）。

実施例８

アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．１５ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２，４−ジメチル−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３０ｍｇ，６２％，ＮＭＲより＞９８％ｄｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ，ｓ）、３．４０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３７（５Ｈ，ｓ）。

実施例９

アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ酪酸ベンジル（８０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，＞９６％ｅｅ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．５ｍｌ，０．４９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９４μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（４２μｌ，０．４１５ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（９６．３ｍｇ，８４％，ＨＰＬＣより＞８２％ｄｅ，＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．９Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．３Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。

実施例１０

アルゴン雰囲気下、（２Ｓ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ酪酸ベンジル（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，＞９６％ｅｅ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（０．１３ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３２４ｍｇ，７５％，ＨＰＬＣより＞８２％ｄｅ，＞９６％ｅｅ）を得た。

実施例１１

アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（１００ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．４３ｍｌ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２μｌ，０．４７２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（４０μｌ，０．３９３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１１５ｍｇ，８１％，ＨＰＬＣより＞９９％ｄｅ，＞９９％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．５、２４．６、４８．５、６８．８、７１．０、７２．８、１２５．９、１２７．４、１２８．２、１２８．５、１２８．８、１２８．９、１３４．４、１４１．０、１６７．７、２０７．３。

実施例１２

アルゴン雰囲気下、（２Ｓ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（１００ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、撹拌下−７８℃で四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．４３ｍｌ，０．４３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２μｌ，０．４７２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応溶液にベンズアルデヒド（４０μｌ，０．３９３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１２０ｍｇ，８５％，ＨＰＬＣより＞９９％ｄｅ，＞９９％ｅｅ）を得た。

参考例１

ＡＤ−ｍｉｘ−β（３．６８ｇ）およびメタンスルホンアミド（２５０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−水混合溶液（１：１，２６ｍｌ）に、氷浴撹拌下、チグリン酸ベンジル（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−水混合溶液を滴下し、同温度で６時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム（４．５ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（５９０ｍｇ，＞９９％，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）。

参考例２

（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（１４０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、塩化チオニル（９１μｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で１時間激しく攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒および過量の塩化チオニルを留去した。得られた残留物を水（４ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）、四塩化炭素（３ｍｌ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２６７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（１．３ｍｇ，６．２４μｍｏｌ）を加えた後、４０℃で１時間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（１６４ｍｇ，９２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．３８（５Ｈ，ｍ）。

参考例３

ＡＤ−ｍｉｘ−α（２２．１ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−水混合溶液（１：１，８０ｍｌ）に、氷浴撹拌下、チグリン酸ベンジル（３．０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で６時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム（１５ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（３．５ｇ，定量的，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

参考例４

（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（３．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、塩化チオニル（２．３ｌ，３１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で１時間激しく攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒および過量の塩化チオニルを留去した。得られた残留物を水（３０ｍｌ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）、四塩化炭素（２０ｍｌ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（６．１ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（３２．８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で１時間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（４．５２ｇ，定量的）を得た。

参考例５

ＡＤ−ｍｉｘ−β（６．８６ｇ）およびメタンスルホンアミド（４６６ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−水（１：１，３０ｍｌ）混合溶液に、氷浴撹拌下、（２Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸ベンジル（１．０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液を滴下し、同温度で１２時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム（８ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（１．１４ｇ，９８％）を得た。ヘキサン−クロロホルムで再結晶し、白色針状結晶を得た（ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝１４．２，７．５，２．６Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、７．３３−７．４０（５Ｈ，ｍ）。

参考例６

（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（１３０ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、塩化チオニル（６０μｌ，０．８１９ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で２．５時間激しく撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒および過量の塩化チオニルを留去した。得られた残留物を水（２ｍｌ）、アセトニトリル（２．５ｍｌ）、四塩化炭素（２．５ｍｌ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（２３４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（１．１ｍｇ，５．４６μｍｏｌ）を加えた後、４０℃で３０分間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジオキソ−５−エチル−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（１６２ｍｇ，９９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ，ｓ）、１．８２（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝１４．９，７．４，３．２Ｈｚ）、１．９３（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝１４．４，１０．５，７．２Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．３８（５Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．３、１８．２、２２．５、６８．７、８７．８、８９．０、１２８．３、１２８．８、１２８．９、１３４．２、１６７．６。

参考例７

ＡＤ−ｍｉｘ−α（２０．６ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−水（１：１，３５ｍｌ）混合溶液に、氷浴撹拌下、（２Ｅ）−２−メチル−２−ペンテン酸ベンジル（３．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１２時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム（８ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（３．４０ｇ，９８％）を得た。ヘキサン−クロロホルムで再結晶し、白色針状結晶を得た（ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）。

参考例８

（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（３００ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、塩化チオニル（０．１２ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で６時間激しく撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒および過量の塩化チオニルを留去した。得られた残留物を水（３ｍｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）、四塩化炭素（４ｍｌ）に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（３５９ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（１．７ｍｇ，８．３９μｍｏｌ）を加えた後、４０℃で３０分間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジオキソ−５−エチル−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（２３８ｍｇ，９４％）を得た。

参考例９

（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（１６４ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３１８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物を水（１ｍｌ）、ジエチルエーテル（６ｍｌ）に溶解させ、２０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で３日間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（６６ｍｇ，４４％，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。

参考例１０

（２Ｒ，３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（４３．２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３１．３ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（９０ｍｇ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテナート（３．１ｍｇ，８．９μｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５ｍｌ）で希釈した後にろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｒ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ酪酸ベンジル（３５．８ｍｇ，８４％，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）。

参考例１１

（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（４．５２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５．７ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物を水（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解させ、２０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２０ｍｌ）を滴下した後、室温で３日間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（１．６８ｇ，４４％，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。

参考例１２

（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル酪酸ベンジル（１．５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．１ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３ｇ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテナート（１０９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈した後にろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、（２Ｓ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ酪酸ベンジル（１．１７ｇ，７９％，ＨＰＬＣより＞９６％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８４（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．３６（５Ｈ，ｍ）。

参考例１３

（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジオキソ−５−エチル−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（１８０ｍｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物を水（１ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させ、２０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（２．５ｍｌ）を滴下した後、室温で２日間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ジイソプロピルエーテル＝２０：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（９２．４ｍｇ，７２％，ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４０（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝１４．４，１０．４，７．１Ｈｚ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．６Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１，２．０Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．９、２２．４、２４．３、６７．８、７１．２、７７．５、１２８．１、１２８．５、１２８．７、１３５．１、１７０．８。

参考例１４

（２Ｒ，３Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（２５ｍｇ，９７．４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１７．１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（５０ｍｇ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテナート（１．７ｍｇ，４．８７μｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５ｍｌ）で希釈した後にろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、（２Ｒ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（２４．８ｍｇ，定量的，ＨＰＬＣより９９％ｅｅ＜）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ，ｓ）、２．５９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１８．２，７．２Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１８．２，７．２Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３、２４．５、３１．０、６８．４、７０．８、１２８．２、１２８．７、１３４．６、１６８．０、２０２．０。

参考例１５

（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジオキソ−５−エチル−４−メチル−１，３，２−ジオキサチオラン−４−カルボン酸ベンジル（６３１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，＞９９％ｅｅ）のアセトン（７ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（７００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残留物を水（４ｍｌ）、ジエチルエーテル（１６ｍｌ）に溶解させ、２０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１０ｍｌ）を滴下した後、室温で２日間激しく撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ジイソプロピルエーテル＝２０：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（２２１ｍｇ，４４％）を得た。

参考例１６

（２Ｓ，３Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル吉草酸ベンジル（１．９７ｇ，７．６７ｍｏｌ）のジクロロメタン（２６ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．３５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３．８ｇ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテナート（１３５ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈した後にろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製して、（２Ｓ）−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ吉草酸ベンジル（１．３０ｇ，６１％，ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）を得た。

参考例１７

（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、トリエチルアミン（４６μｌ，０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（７０μｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１３１ｍｇ，定量的）を得た。得られた（２Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（２５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（５μｌ，２６．３μｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（１３．０ｍｇ，８０％）を得た。得られた（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（１３．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、４６％フッ化水素酸水溶液（１１μｌ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（２Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸ベンジル（７．０ｍｇ，８６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３７（４Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．７、４６．４、５１．９、７３．６、１２６．０、１２７．５、１２８．３、１４１．４、１７６．２。

参考例１８

（２Ｒ，５Ｓ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３００ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（０．２２ｍｌ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３７６ｍｇ，９５％）を得た。得られた（２Ｒ，５Ｓ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３７６ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３１μｌ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（１３２ｍｇ，５５％）を得た。得られた（３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（１３０ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、４６％フッ化水素酸水溶液（２０μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（６０ｍｇ，７６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、５．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４，３．７Ｈｚ）、７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）。

参考例１９

（２Ｓ，５Ｒ）−２−クロロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３００ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（０．２２ｍｌ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（４０３ｍｇ，定量的）を得た。得られた（２Ｓ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２−メチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（４００ｍｇ，０．８６８ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３３μｌ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（１６９ｍｇ，６６％）を得た。得られた（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（１７０ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、４６％フッ化水素酸水溶液（２５μｌ，０．５７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル（１０４ｍｇ，定量的）を得た。

参考例２０

（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、トリエチルアミン（４６μｌ，０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（７０μｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１３１ｍｇ，定量的）を得た。得られた（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（３０ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．７ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．６μｌ，８．４２μｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１９．５ｍｇ，定量的）を得た。得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（４３．２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、４６％フッ化水素酸水溶液（１１μｌ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（２８．１ｍｇ，８６％，ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３７（４Ｈ，ｍ）。

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．７、４６．４、５１．９、７３．６、１２６．０、１２７．５、１２８．３、１４１．４、１７６．２。

参考例２１

（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−２，４−ジメチル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（１００ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、トリエチルアミン（４６μｌ，０．３３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（７０μｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（８７ｍｇ，６６％）を得た。得られた（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−５−フェニル吉草酸ベンジル（８０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１６μｌ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（５２ｍｇ，定量的）を得た。得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（５２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、氷浴撹拌下、４６％フッ化水素酸水溶液（７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（２８ｍｇ，８６％，ＨＰＬＣより＞９９％ｅｅ）を得た。

Claims (9)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ^２は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表されるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体。
2. 一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体。
3. 一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体。
4. Ｘが塩素原子であることを特徴とする請求項１〜３に記載のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体。
5. 一般式（４）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。）
   で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表されるδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法。
6. 一般式（６）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。）
   で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法。
7. 一般式（７）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性２−ハロ−２−メチル−３−オキソ酪酸エステル誘導体を、一般式（５）
   

   

   （式中、Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。）
   で表されるアルデヒドと、ルイス酸および塩基存在下反応させることを特徴とする一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ ^１ は水素原子またはメチル基を表す。Ｒ ^２ は炭素数１〜８のアルキル基、ベンジル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基またはフェニル基を表す。Ｒ ^３ は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、フェニル基または４−メトキシフェニル基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法。
8. ルイス酸が四塩化チタン、塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項５〜７に記載のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法。
9. Ｘが塩素原子であることを特徴とする請求項５〜８に記載のδ−ヒドロキシ−β−ケトエステル誘導体の製造方法。