WO2020130137A1 - ヨウ化アルカン誘導体の製造方法 - Google Patents

ヨウ化アルカン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2020130137A1
WO2020130137A1 PCT/JP2019/050115 JP2019050115W WO2020130137A1 WO 2020130137 A1 WO2020130137 A1 WO 2020130137A1 JP 2019050115 W JP2019050115 W JP 2019050115W WO 2020130137 A1 WO2020130137 A1 WO 2020130137A1
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group
derivative
represented
reaction
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PCT/JP2019/050115
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雅彦 関
優輔 高橋
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株式会社トクヤマ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an alkane iodide derivative. More particularly, it relates to a novel method for producing an alkane iodide derivative capable of producing an alkane iodide derivative even in a non-polar solvent.
  • the alkane iodide derivative is a very useful compound as a raw material for synthesizing various physiologically active compounds including pharmaceuticals (Non-Patent Document 1).
  • a method of bringing an alkane derivative having a leaving group (leaving group: chlorine, bromine, tosyloxy group, mesyloxy group) into contact with an alkali metal iodide salt is known as a Finkelstein reaction.
  • This reaction utilizes the difference in solubility of the alkali metal halide salt in a polar solvent such as acetone. For example, NaI is soluble in acetone, but NaBr is almost insoluble in acetone. From this, the equilibrium moves in the direction in which RI is produced, and the halogen exchange reaction from bromide (R-Br) to iodide (RI) proceeds.
  • the Finkelstein reaction has been widely used as a general synthetic method for alkane iodide derivatives, including a large-scale industrial production method.
  • the reaction solvent is limited to polar solvents such as acetone and 2-butanone (Non-Patent Documents 2 and 3). It was impossible in principle to carry out this reaction. Therefore, when the obtained alkane iodide derivative is used in the next step or reaction, it cannot be used unless the solvent is replaced or the alkane iodide derivative is isolated.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing an alkane iodide derivative, which is capable of producing the alkane iodide derivative even in a nonpolar solvent.
  • R 1 to R 3 are alkyl groups which may contain at least one group selected from a halogen atom, an ester group, a carboxyl group, an amide group, a nitrile group, a nitro group, an aldehyde group and a ketone group. Or an aralkyl group or a hydrogen atom, R 1 to R 3 may be the same or different, and R 1 to R 3 are an alkyl group or an aralkyl group.
  • X is a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group.
  • R 4 to R 7 are alkyl groups or aralkyl groups, and may be the same or different groups.
  • X 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or iodine. An atom, a hydroxyl group, or a hydrogen sulfate group.
  • a method for producing an iodoalkane derivative which comprises producing an iodoalkane derivative represented by:
  • the organic solvent is preferably a nonpolar solvent. Moreover, it is preferable to contact with an alkali metal iodide salt in the presence of water.
  • a nonpolar solvent can be used as a solvent by bringing an alkane derivative having a leaving group into contact with an alkali metal iodide salt in the presence of a 4-substituted ammonium salt.
  • Alkane iodide derivatives can be prepared.
  • the iodoalkane derivative could not be obtained.
  • an iodoalkane derivative of the present invention can be obtained even when a nonpolar solvent is used. It can be used in these steps and reactions without any operation, and it is a very useful method as a method for producing synthetic materials of various physiologically active compounds including pharmaceuticals.
  • the industrial utility value of the present invention is Very expensive.
  • the present invention is a method for producing an alkane iodide derivative, which comprises producing an alkane iodide derivative by contacting the alkane derivative with an alkali metal iodide salt in the presence of a 4-substituted ammonium salt in an organic solvent.
  • alkane derivative In the present invention, the alkane derivative has the following formula (1)
  • R 1 to R 3 are a halogen atom, an ester group (—COO—), a carboxyl group (—COOH), an amide group (—CONH—), a nitrile group (—CN), a nitro group ( It is an alkyl group, an aralkyl group or a hydrogen atom which may contain at least one group selected from —NO 2 ), an aldehyde group (—CHO) and a ketone group (—CO—).
  • R 1 to R 3 may be the same group or different groups. When at least two of R 1 to R 3 are an alkyl group or an aralkyl group, they may be bonded to each other to form a ring.
  • the alkyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms
  • the aralkyl group preferably has 7 to 20 carbon atoms.
  • the halogen atom, ester group, carboxyl group, amide group, nitrile group, nitro group, aldehyde group and ketone group may be substituted anywhere in the alkyl group or aralkyl group.
  • an ester group, an amide group and a ketone group are substituted on the aromatic ring of an aralkyl group, the group bonded to the other bond of these groups is not particularly limited, but an alkyl group or an aralkyl group is preferable.
  • the alkyl group or aralkyl group represented by R 1 to R 3 has the above group, the number of carbon atoms thereof also includes the number of carbon atoms of the above group.
  • X is a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a mesyloxy group (-OMs) or a tosyloxy group (-OTs).
  • the alkane derivative represented by the formula (1) is represented by the following formula (1A)
  • R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms
  • X 2 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R has the same meaning as in formula (1A) above.
  • a 5-iodovaleric acid ester represented by can be produced.
  • R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkane derivative represented by the formula (1) include compounds represented by the following chemical formula.
  • the alkane iodide derivative represented by the formula (3) is produced in an organic solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a low-polarity organic solvent or a non-polar organic solvent is preferable.
  • organic solvent examples include esters such as ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate and isopropyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, tetrahydrofuran (THF), 2-methyl THF, 1,4-dioxane, tert-butyl.
  • Ethers such as methyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane and diglyme, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
  • non-polar solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, THF, 2-methyl THF, 1,4-dioxane, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, chloroform, chlorobenzene, toluene and xylene.
  • organic solvents can be used alone or as a mixed solvent thereof.
  • the amount of organic solvent used is not particularly limited.
  • the organic solvent is preferably used in an amount of 1 to 100 times, and more preferably 2 to 10 times the amount of the alkane derivative represented by the formula (1).
  • the total amount of the mixed solvent should satisfy the above range.
  • the 4-substituted ammonium salt has the following formula (2)
  • R 4 to R 7 are an alkyl group or an aralkyl group, and may be the same group or different groups. Further, at least three of R 4 to R 7 are preferably alkyl groups.
  • the alkyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the aralkyl group preferably has 7 to 20 carbon atoms, and more preferably 7 to 10 carbon atoms.
  • X 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, or a hydrogen sulfate group, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a hydrogen sulfate group.
  • the tetra-substituted ammonium salt represented by the formula (2) includes tetra-n-butylammonium iodide (TBAI), tetramethylammonium iodide (TMAI), tetra-n-butylammonium bromide (TBAB), tetra-n-Butyl ammonium chloride (TBAC), tetramethyl ammonium chloride (TMAC), tetra-n-butyl ammonium fluoride (TBAF), tetra-n-butyl ammonium hydrogen sulfate, benzyl trimethyl ammonium iodide, benzyl trimethyl ammonium bromide, benzyl trimethyl
  • Preferable examples include ammonium chloride, benzyltrimethylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium hydrogensulfate, tetraethylammonium iodide, tetraethylam
  • the amount of the 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) is not particularly limited.
  • the amount used is preferably 0.001 to 1 mol, and more preferably 0.005 to 0.1 mol, based on 1 mol of the alkane derivative represented by the formula (1).
  • alkali metal iodide salt is not particularly limited, but sodium iodide is preferably used from the viewpoint of reactivity with the 4-substituted ammonium salt and cost.
  • the amount of alkali metal iodide salt used is not particularly limited.
  • the amount used is preferably 1 to 5 mol, and more preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the alkane derivative represented by the formula (1).
  • water In the present invention, it is preferable that water is present in the reaction system because the reaction rate is improved.
  • the water is not particularly limited, and tap water, ion-exchanged water, distilled water or the like can be used.
  • the amount of water used is not particularly limited, and is preferably 0.001 to 1 times by volume, more preferably 0.005 to 0.1 times by volume with respect to the organic solvent. By setting the amount of water used in this range, the reaction rate is improved, and the desired alkane iodide derivative represented by the formula (3) can be produced in a shorter time.
  • the alkane derivative is reacted by bringing it into contact with an alkali metal iodide salt in the presence of a tetra-substituted ammonium salt in an organic solvent to produce an alkane iodide derivative.
  • the reaction can be carried out by mixing the components.
  • the method of mixing the components is not particularly limited, and it can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirring device.
  • the procedure for adding each component to the reaction vessel is represented by the formula (1) by previously charging the alkane derivative represented by the formula (1), the 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) and the organic solvent into the reaction vessel.
  • a method is preferred in which the alkane derivative and the 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) are dissolved in an organic solvent, and then an alkali metal iodide salt and optionally water are added and mixed while stirring.
  • the order in which the alkane derivative represented by the formula (1), the 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) and the organic solvent are charged into the reaction vessel is not particularly limited, but the organic solvent is charged first, and then the mixture is stirred with the formula (1). It is preferable that the alkane derivative represented by and the 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) are added in this order and dissolved.
  • the temperature at the time of addition and dissolution is not particularly limited, and it can be carried out in the range of 5°C to 200°C. More specifically, the temperature is preferably 20°C to 150°C, more preferably 30°C to 120°C.
  • the temperature at the time of adding the alkali metal iodide salt is not particularly limited and may be the same as the above temperature range. After the alkali metal iodide salt is added, the temperature is adjusted to 10°C to 200°C and the reaction is performed. More specifically, the temperature is preferably 30°C to 140°C, more preferably 40°C to 120°C. By carrying out the reaction in the temperature range, the reaction can be advanced in a high yield and in a short time.
  • the reaction time is also not particularly limited and may be appropriately determined while confirming the conversion rate to the product iodide alkane derivative represented by the formula (3), but usually 0.5 hours or more 72
  • the time is not more than the time, preferably not less than 0.5 hours and not more than 60 hours, more preferably not less than 1 hour and not more than 50 hours. If water is also added when the alkali metal iodide salt is added, the reaction rate is improved, and the desired alkane iodide derivative represented by the formula (3) can be produced in a shorter time. In that case, the reaction time is usually 0.5 hours or more and 24 hours or less, preferably 1 hour or more and 10 hours or less, and more preferably 1 hour or more and 4 hours or less.
  • reaction atmosphere is not particularly limited, it is preferably an inert gas atmosphere or an air atmosphere.
  • the reaction system may be under atmospheric pressure, under pressure, or under reduced pressure. Especially, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • R 1 to R 3 have the same meanings as in the formula (1).
  • the obtained alkane iodide derivative represented by the formula (3) can be separated by the following method.
  • the reaction solution may be washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and water, and the organic layer may be concentrated under reduced pressure.
  • the obtained alkane iodide derivative represented by the formula (3) can be further purified by a known method such as column separation and recrystallization.
  • the obtained alkane iodide derivative represented by the formula (3) can be suitably used as a synthetic material for various physiologically active compounds including pharmaceuticals.
  • an alkane iodide derivative represented by the formula (3) is represented by the following formula (3A)
  • the 5-iodovaleric acid ester represented by can be used in a reaction for introducing a side chain into an intermediate of biotin synthesis.
  • Biotin is a water-soluble vitamin used in pharmaceutical products that are expected to have biotin deficiency treatment effects, and as feed additives. Biotin is produced, for example, by the following synthetic route.
  • I-TAI can be produced from Br-TAI by the method of the present invention, and the I-TAI can be used to introduce a side chain into a biotin intermediate.
  • the second invention is The following formula (1B)
  • R 8 is an alkyl group or an aralkyl group
  • X 2 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 4 to R 7 are alkyl groups or aralkyl groups, and may be the same or different groups.
  • X 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or iodine. An atom, a hydroxyl group, or a hydrogen sulfate group.
  • a method for producing a zinc reagent which comprises obtaining a zinc reagent containing a compound represented by:
  • the third aspect of the present invention is Step (I): The following formula (1B)
  • R 8 is an alkyl group or an aralkyl group
  • X 2 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 4 to R 7 are alkyl groups or aralkyl groups, and may be the same or different groups.
  • X 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or iodine. An atom, a hydroxyl group, or a hydrogen sulfate group.
  • step (II) in the presence of a palladium or nickel catalyst, A zinc reagent containing the compound represented by formula (4) obtained in step (I) for obtaining the zinc reagent; Formula (5) below
  • R 9 and R 10 may have one or two methyl groups at the ⁇ -position, and at least one selected from a methyl group, a methoxy group, a halogen group and a nitro group on the benzene ring. It is a benzyl group which may have one substituent and may be the same group or different groups.
  • the step (I) of obtaining a zinc reagent comprises Step (I): After obtaining a suspension containing zinc powder activated with bromine or 1,2-dibromoethane in an organic solvent, To a suspension containing activated zinc dust, a 5-halogenovalerate represented by the formula (1B), a 4-substituted ammonium salt represented by the formula (2) and an alkali metal iodide salt are added, A step of obtaining a solution of a zinc reagent containing a compound represented by formula (4), the step of obtaining a zinc reagent, The step (II) of obtaining a biotin derivative comprises Step (II): In a solution of a zinc reagent containing the compound represented by the formula (4) obtained in the step (I) for obtaining the zinc reagent, After adding and reacting a palladium or nickel catalyst and a thiolactone derivative represented by the formula (5), an acid treatment is performed. The step of obtaining the biotin
  • a biotin derivative can be produced inexpensively without using expensive I-TAI as a raw material and without increasing the number of steps. Further, the zinc reagent can be prepared and the side chain can be introduced into the thiolactone derivative in one pot, and the biotin derivative can be produced more efficiently.
  • 5-halogenovalerate is used as a raw material, and 5-iodovalerate produced in the reaction system is removed without removing 5-iodovalerate. Since it is immediately converted to the zinc reagent, it does not decompose when the 5-iodovaleric acid ester is taken out from the reaction system or decomposed when stored after being taken out.
  • the third invention is Step (I): a step of obtaining a zinc reagent by contacting 5-halogenovalerate with a 4-substituted ammonium salt, an alkali metal iodide salt and activated zinc dust, Step (II): a step of contacting the zinc reagent obtained in the step (I) for obtaining the zinc reagent with a thiolactone derivative in the presence of a palladium or nickel catalyst, followed by acid treatment to obtain a biotin derivative, A method for producing a biotin derivative having: The second and third inventions will be described in detail below.
  • Step (I) of obtaining zinc reagent In the present invention, in the step (I) of obtaining a zinc reagent, a 5-halogenovaleric acid ester is brought into contact with a 4-substituted ammonium salt, an alkali metal iodide salt and activated zinc dust to obtain a zinc reagent.
  • 5-halogenovaleric acid ester is a compound represented by the following formula (1B).
  • R 8 is an alkyl group or an aralkyl group.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • the aralkyl group preferably has 7 to 19 carbon atoms, and more preferably 7 to 13 carbon atoms.
  • R 8 is preferably an alkyl group, and specifically, a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • X 2 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • the 4-substituted ammonium salt has the following formula (2)
  • alkali metal iodide salt examples include lithium iodide (LiI), sodium iodide (NaI), potassium iodide (KI), and cesium iodide (CsI). It is preferable to use sodium iodide from the viewpoint of reactivity with a 4-substituted ammonium salt and cost.
  • the amount of alkali metal iodide salt used is not particularly limited. It is preferable to use 0.001 to 5 mol, and more preferably 0.01 to 2 mol, per 1 mol of 5-halogenovaleric acid represented by the formula (1B).
  • activated zinc powder those obtained by a known method can be used without particular limitation.
  • activated zinc dust can be obtained by the following method.
  • Zinc dust suspended in an organic solvent may be activated with bromine or 1,2-dibromoethane.
  • trimethylchlorosilane may be used in combination, if necessary, in order to improve the activation ability.
  • the organic solvent tetrahydrofuran (THF), 2-methyl THF, toluene, N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA) alone or in a mixed solvent, preferably THF alone, or It is a mixed solvent of THF and toluene.
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited. It is preferable to use 0.5 to 20 ml per 1 g of zinc dust, and more preferably 1 to 10 ml. When a mixed solvent is used as the organic solvent, the total amount of the mixed solvent may satisfy the above range.
  • the amount of bromine or 1,2-dibromoethane used is not particularly limited. It is preferable to use 0.01 to 1 mol, and more preferably 0.02 to 0.7 mol, per 1 mol of 5-halogenovaleric acid ester.
  • the amount of trimethylchlorosilane used is not particularly limited. It is preferable to use 0.005 to 0.5 mol, and more preferably 0.01 to 0.1 mol, per 1 mol of 5-halogenovaleric acid ester.
  • the zinc dust is activated by suspending the zinc dust in an organic solvent in a reaction vessel equipped with a stirrer, adding and mixing bromine or 1,2-dibromoethane to the suspension, and further after that. Trimethylchlorosilane may be added and mixed as needed.
  • the temperature at the time of adding bromine or 1,2-dibromoethane is not particularly limited, and it can be carried out in the range of 20°C to 120°C, preferably 30°C to 100°C. After adding bromine or 1,2-dibromoethane with stirring, the temperature is adjusted to 30°C to 100°C, preferably 50°C to 80°C, and 0.01 hour to 1 hour, preferably 0.02 hour to 0. Stir for 5 hours.
  • the temperature is adjusted to 0°C to 45°C, preferably 20°C to 40°C, trimethylchlorosilane is added, and the same temperature is applied for 0.1 hour to 1 hour, preferably 0.2 hour to Stir for 0.5 hours.
  • the activated zinc dust thus obtained can be used in the reaction for obtaining the zinc reagent while being suspended in the organic solvent.
  • the amount of activated zinc dust used is not particularly limited.
  • the amount used is preferably 1 to 3 mol, and more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the 5-halogenovaleric acid ester represented by the formula (1B).
  • a zinc reagent is obtained by contacting a 5-halogenovaleric acid ester with a 4-substituted ammonium salt, an alkali metal iodide salt, and activated zinc powder. The contact can be performed by mixing the components.
  • the method of mixing the components is not particularly limited, and it can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirring device.
  • the procedure for adding each component into the reaction vessel is to first prepare zinc powder activated in the reaction vessel as described above, and then, in the reaction vessel in which the activated zinc powder is prepared. It is preferable to add an alkali metal iodide salt and a quaternary ammonium salt to the above, and then add a 5-halogenovalerate.
  • the order of adding the alkali metal iodide salt and the quaternary ammonium salt to the activated zinc powder in the reaction vessel is not particularly limited, and either may be added. These may be added while stirring a suspension of activated zinc dust.
  • the temperature at the time of addition is not particularly limited, and may be the temperature at the end of preparation of the activated zinc dust.
  • the temperature is adjusted to 20°C to 120°C, preferably 30°C to 100°C, and the 5-halogenovaleric acid ester is added with stirring to react.
  • the reaction temperature after addition is not particularly limited, and may be the same as the temperature when 5-halogenovaleric acid ester is added. By carrying out the reaction in the temperature range, the reaction can be advanced in a high yield and in a short time. Further, the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined while confirming the conversion rate to the compound represented by the formula (4), but usually 0.5 hours or more and 24 hours or less. It is sufficient if it is 1 hour or more and 10 hours or less.
  • the conversion rate from 5-halogenovalerate to the compound represented by the formula (4) was determined by taking a part of the reaction solution and treating the compound represented by the formula (4) in the reaction solution with hydrochloric acid to obtain valeric acid. The conversion rate may be confirmed by measuring the valeric acid ester as an ester.
  • step (I) of obtaining the zinc reagent of the present invention the following formula (4) is obtained by the above reaction.
  • R 8 has the same meaning as in formula (1B).
  • the obtained zinc reagent can be used in a reaction for introducing a side chain into an intermediate for biotin synthesis without separation and purification.
  • Step (II) of obtaining biotin derivative in the step (II) of obtaining a biotin derivative, the zinc reagent obtained in the step (I) of obtaining the zinc reagent is contacted with a thiolactone derivative in the presence of a palladium or nickel catalyst, and then treated with an acid. Obtain a biotin derivative.
  • examples of the palladium or nickel catalyst include palladium carbon, palladium black, palladium acetate, palladium (II) chloride, bistriphenylphosphine palladium (II) chloride, and the like, nickel (II) acetylacetonate, nickel (II).
  • Nickel catalysts such as chloride can be mentioned, and palladium acetate, palladium carbon, and nickel(II) acetylacetonate are preferable.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.005 to 0.05 mol, relative to 1 mol of the thiolactone derivative.
  • the thiolactone derivative is a compound represented by the following formula (5).
  • R 9 and R 10 may have one or two methyl groups at the ⁇ -position and are selected from a methyl group, a methoxy group, a halogen group and a nitro group on the benzene ring. It is a benzyl group which may have at least one substituent, and may be the same group or different groups. R 9 and R 10 are preferably benzyl groups.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and may be used as necessary.
  • the organic solvent include THF, 2-methylTHF, toluene or DMF alone, or a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of toluene, THF, and DMF is preferable because it can improve the reaction conversion rate to a biotin derivative.
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited. It is preferable to use 3 to 30 ml per 1 g of the thiolactone derivative, and more preferably 5 to 20 ml. When a mixed solvent is used as the organic solvent, the total amount of the mixed solvent may satisfy the above range.
  • the biotin derivative is obtained by contacting the zinc reagent obtained in the step (I) for obtaining the zinc reagent with the thiolactone derivative in the presence of a palladium or nickel catalyst and then treating with an acid.
  • the contact can be performed by mixing the components.
  • the method of mixing the components is not particularly limited, and it can be carried out in a reaction vessel equipped with a stirring device.
  • a procedure for adding each component into the reaction vessel first, a lactone derivative and, if necessary, an organic solvent are added into the reaction vessel in which the zinc reagent is prepared in the step (I) of obtaining the zinc reagent, and then It is preferred to add the palladium or nickel catalyst subsequently.
  • the temperature at which the thiolactone derivative and, if necessary, the organic solvent are added to the zinc reagent in the reaction vessel is not particularly limited, but it is preferable to adjust the temperature of the prepared zinc reagent to 0 to 50°C, preferably 20 to 40°C.
  • the temperature when adding the palladium or nickel catalyst after adding the thiolactone derivative is not particularly limited, and may be the same as the temperature when adding the lactone derivative. After adding the palladium or nickel catalyst, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 100°C, preferably 25 to 80°C.
  • the reaction time is also not particularly limited and may be appropriately determined while confirming the conversion rate to the product, the thiolactone derivative represented by the formula (5), but is usually 1 hour or more and 48 hours or less.
  • the time is 2 hours or more and 20 hours or less.
  • the reaction atmosphere is also not particularly limited, but it is preferable to be an inert gas atmosphere or an air atmosphere in order to suppress the mixing of water.
  • the reaction system may be under atmospheric pressure, under pressure, or under reduced pressure. Especially, it is preferable to carry out under atmospheric pressure.
  • acid treatment is performed by adding acid to the reaction solution.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is 1 to 1000 mol, preferably 10 to 500 mol, and more preferably 20 to 100 mol, relative to 1 mol of the thiolactone derivative.
  • the temperature during the addition of the acid and the reaction is not particularly limited, but is 10 to 100° C., preferably 20 to 70° C.
  • the reaction time is 0.1 to 10 hours, preferably 1 to 7 hours.
  • step (II) of obtaining the thiolactone derivative of the present invention the following formula (6) is used.
  • R 8 has the same meaning as in formula (1B) above, and R 9 and R 10 have the same meaning as in formula (5) above.
  • the obtained biotin derivative can be converted to biotin by a known method.
  • alkane iodide derivatives (1-iodohexane, 2-bromobenzyliodide, 2-chloro-5-iodomethylpyridine, iodoacetonitrile, 2-iodocyclopentanone, 1,4-diiodobutane, benzyliodide, and The conversion rate to (methyl 4-iodobutyrate) was also measured in the same manner.
  • Example 1 The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Example 2 Br-TAI (1.0 g, 4.78 mmol) and tetra-n-butylammonium iodide (TBAI, 105.9 mg, 0.287 mmol) were dissolved in toluene (5.0 mL) in a reaction vessel, and then 25 Sodium iodide (860.1 mg, 5.74 mmol) was added at °C, and the mixture was stirred at the same temperature for 67 hours. Since the conversion of Br-TAI to I-TAI did not proceed, the temperature was raised to 100° C. and the mixture was stirred for 40 hours.
  • TBAI tetra-n-butylammonium iodide
  • Example 3 The reaction represented by the following formula was carried out to produce I-TAI from Br-TAI, and the I-TAI was used to introduce a side chain into a biotin intermediate.
  • Zinc dust (7.45 g, 114 mmol) was suspended in THF (12.1 mL) and toluene (8.3 mL), and bromine (4.74 g, 29.7 mmol) was added dropwise at 26 to 30°C over 70 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Then, the crude I-TAI (11.75 g, 45.9 mmol) (concentrated residue) prepared above at 47 to 50° C. was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred at 50 to 52° C. for 4 hours.
  • reaction solution was cooled to 30° C., and (4S,5R)-1,3-dibenzyl-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dione.
  • DTL 7.47 g, 22.1 mmol
  • toluene (19 mL) were added, and 10% Pd/C (174.8 mg, 0.165 mmol) of N,N-dimethylformamide (2. 4 mL) suspension was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 17 hours.
  • I-TAI was produced from Br-TAI using tetra-n-butylammonium bromide as a 4-substituted ammonium salt, and the I-TAI was used to introduce a side chain into the biotin intermediate.
  • the reaction solution was washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), 10% aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL) and water (50 mL), the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was analyzed by gas chromatography. As a result of the quantification, it was confirmed that I-TAI was contained in an amount of 48.4 g (yield from Br-TAI: 99.0%).
  • Zinc dust (29.6 g, 453 mmol) was suspended in THF (48 mL) and toluene (34 mL), and bromine (15.1 g, 94.5 mmol) was added dropwise at 26 to 30°C over 3.5 hours. Thereafter, the crude I-TAI (48.4 g, 189 mmol) (concentrated residue) prepared above at 55° C. was added dropwise over 1.5 hours, and the mixture was stirred at 55° C. for 3 hours.
  • reaction solution was cooled to 30° C.
  • DTL 45.1 g, 135 mmol
  • toluene 9 mL
  • 10% Pd/C 1.24 g, 1.17 mmol
  • Formamide (12 mL) suspension was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 hours.
  • the obtained organic layer was washed with water (93 mL, 165 mL ⁇ 2), 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (165 mL), 10% aqueous sodium thiosulfate solution (165 mL), and water (93 mL).
  • Example 5 (Example using 1-chlorohexane) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Example 7 (Example using 2-bromobenzyl bromide) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • 2-Bromobenzyl bromide (2.50 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (12.5 mL), and sodium iodide (1. 80 g, 12.0 mmol) and distilled water (125 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 30 minutes. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to 2-bromobenzyl iodide was 99.64%.
  • Example 8 (Example using 2-chloro-5-chloromethylpyridine) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • 2-Chloro-5-chloromethylpyridine (1.62 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (8.1 mL) and iodinated at 25°C. After adding sodium (1.80 g, 12.0 mmol) and distilled water (81 ⁇ L), the mixture was stirred at 100° C. for 21 hours. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to 2-chloro-5-iodomethylpyridine was 83.13%.
  • Example 9 (Example using chloroacetonitrile) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Chloroacetonitrile (755.0 mg, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (3.8 mL), and sodium iodide (1.80 g, 12 was added at 25°C). 0.0 mmol) and distilled water (38 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hr. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to iodoacetonitrile was 99.21%.
  • Example 10 (Example using 2-chlorocyclopentanone) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Example 11 (Example using 1-chloro-4-iodobutane) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Example 12 (Example using benzyl chloride) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Benzyl chloride (1.27 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (6.4 mL), and sodium iodide (1.80 g, 12 0.0 mmol) and distilled water (64 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hr. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to benzyl iodide was 99.58%.
  • Example 13 (Example using methyl 4-chlorobutyrate) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Methyl 4-chlorobutyrate (1.37 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (6.9 mL), and sodium iodide (1. 80 g, 12.0 mmol) and distilled water (69 ⁇ L) were added, followed by stirring at 100° C. for 6 hours.
  • sodium iodide (1. 80 g, 12.0 mmol
  • distilled water 69 ⁇ L
  • Example 14 (Example using hexyl methanesulfonate) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Hexyl methanesulfonate (1.80 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (9.0 mL), and sodium iodide (1.80 g was added at 25°C). (12.0 mmol) and distilled water (90 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 6 hours. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to 1-iodohexane was 99.82%.
  • Example 15 (Example using hexyl p-toluenesulfonate) The reaction represented by the following formula was performed to produce an iodoalkane derivative.
  • Hexyl p-toluenesulfonate (2.56 g, 10.0 mmol) and tetrabutylammonium bromide (TBAB, 161.2 mg, 0.50 mmol) were dissolved in toluene (13 mL), and sodium iodide (1.80 g was added at 25°C). (12.0 mmol) and distilled water (130 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 19 hours. When a part of the reaction solution was dissolved in chloroform and analyzed by gas chromatography, the conversion rate to 1-iodohexane was 83.29%.
  • Zinc dust (7.51 g, 115 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (THF, 50 mL) in a reaction vessel, 1,2-dibromoethane (465 mg, 2.47 mmol) was added at 25° C., and 65° C. for 3 minutes. It was stirred. Then, trimethylchlorosilane (181 mg, 1.66 mmol) was added at 25° C., and the mixture was stirred for 15 minutes to prepare a suspension of activated zinc dust.
  • THF tetrahydrofuran
  • the zinc reagent solution was cooled to 30° C. and toluene (27 mL), (4S,5R)-1,3-dibenzyl-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole- 2,4-dione (DTL, 6.83 g, 20.2 mmol) was added. Then, a DMF (2.5 mL) suspension of 10% Pd/C (314 mg, 0.296 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was stirred at 25° C. for 15 hours.
  • DTL 4S,5R)-1,3-dibenzyl-3,3a,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole- 2,4-dione

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Abstract

本発明により、下記式（１）で表わされるアルカン誘導体を、有機溶媒中、下記式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、下記式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する方法が提供される。

Description

ヨウ化アルカン誘導体の製造方法
　本発明は、ヨウ化アルカン誘導体の新規な製造方法に関する。詳しくは、非極性溶媒中でもヨウ化アルカン誘導体を製造可能なヨウ化アルカン誘導体の新規な製造方法に関する。
　ヨウ化アルカン誘導体は、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成原料として極めて有用な化合物である（非特許文献１）。その主な合成法として、脱離基を有するアルカン誘導体（脱離基：塩素、臭素、トシロキシ基、メシロキシ基）にヨウ化アルカリ金属塩を接触させる方法が、フィンケルシュタイン反応として知られている。本反応は、ハロゲン化アルカリ金属塩のアセトンなど極性溶媒への溶解度差を利用している。例えば、ＮａＩはアセトンへ溶解するが、ＮａＢｒはアセトンにほとんど溶けない。このことから、平衡が、Ｒ－Ｉが生成する方向へ移動し、ブロミド（Ｒ－Ｂｒ）からヨージド（Ｒ－Ｉ）へのハロゲン交換反応が進行する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　フィンケルシュタイン反応は、大規模スケールの工業的製造法を含むヨウ化アルカン誘導体の一般合成法として多用されてきた。
　しかし、上述のハロゲン化アルカリ金属塩の溶解度差を実現するため、その反応溶媒としては、アセトン、２－ブタノンといった極性溶媒に限られており（非特許文献２、３）、非極性溶媒中で本反応を行うことは原理的に不可能だった。そのため、得られたヨウ化アルカン誘導体を次の工程や反応で使用する際に、溶媒置換したり、ヨウ化アルカン誘導体を単離したりしないと使用できない場合があった。
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　２００２，　１２４，　１２４２４－１２４２５ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　２００１，　１２３，　１１５８６－１１５９３ Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２００２，　６７，　７６４－７７１ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　４１　（２０００）　５０９９－５１０１ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，　Ｖｏｌ．　８４，　ｐ．２８５－２９４（２００７）；Ｃｏｌｌ．　Ｖｏｌ．　１１，　ｐ．２８１－２８８　（２００９）．
　従って、本発明の目的は、非極性溶媒中においてもヨウ化アルカン誘導体を製造することが可能なヨウ化アルカン誘導体の製造方法を提供することにある。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、脱離基を有するアルカン誘導体を４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、非極性溶媒中においてもヨウ化アルカン誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１～Ｒ３は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子であり、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ１～Ｒ３は、アルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基又はトシロキシ基から選ばれる基である。）
で表わされるアルカン誘導体を、
　有機溶媒中、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ４～Ｒ７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
で表わされる４置換アンモニウム塩の存在下、
　ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１～Ｒ３は前記式（１）におけるものと同義である。）
で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法である。
　本発明において、有機溶媒は非極性溶媒であることが好ましい。また、水存在下で、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることが好ましい。
　本発明のヨウ化アルカン誘導体の製造方法によれば、脱離基を有するアルカン誘導体を４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、溶媒として非極性溶媒を用いてもヨウ化アルカン誘導体を製造することができる。従来の方法では、溶媒として非極性溶媒を用いるとヨウ化アルカン誘導体を得ることができなかった。
　本発明のヨウ化アルカン誘導体の製造方法によれば、非極性溶媒を用いてもヨウ化アルカン誘導体を得ることができるため、これまで使用するには溶媒置換又はヨウ化アルカン誘導体を単離する必要のあった工程や反応にもこれらの操作をすることなく使用することができ、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成材料の製造方法として極めて有用な方法であり、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
　本発明は、アルカン誘導体を、有機溶媒中、４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより、ヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法である。以下、本発明について詳細に説明する。
　（アルカン誘導体）
　本発明において、アルカン誘導体は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表わされる化合物である。
　前記式（１）中、Ｒ１～Ｒ３は、ハロゲン原子、エステル基（－ＣＯＯ－）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、アミド基（－ＣＯＮＨ－）、ニトリル基（－ＣＮ）、ニトロ基（－ＮＯ２）、アルデヒド基（－ＣＨＯ）及びケトン基（－ＣＯ－）から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子である。Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ１～Ｒ３の少なくとも２つがアルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。
　アルキル基は炭素数１～２０であることが好ましく、アラルキル基は炭素数７～２０であることが好ましい。ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基は、アルキル基又はアラルキル基のどこに置換されていてもよい。エステル基、アミド基及びケトン基がアラルキル基の芳香族環上に置換されている場合、これらの基のもう一方の結合手に結合する基は特に制限されないが、アルキル基又はアラルキル基が好ましい。Ｒ１～Ｒ３であるアルキル基又はアラルキル基が上記の基を有している場合、その炭素数には、上記の基の炭素数も含まれる。
　Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基（－ＯＭｓ）又はトシロキシ基（－ＯＴｓ）から選ばれる基である。
　式（１）で表わされるアルカン誘導体が、下記式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、Ｘ２は、塩素原子又は臭素原子である。）
で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルである場合、本発明の方法により、ビオチン合成の中間体への側鎖導入に有用な下記式（３Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
で表わされる５－ヨード吉草酸エステルを製造することができる。
　式（１Ａ）中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、炭素数１～４のアルキル基であることが好ましい。
　式（１）で表わされるアルカン誘導体としては、下記化学式で表わされる化合物を好ましいものとして挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（有機溶媒）
　本発明においては、有機溶媒中で、式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、極性の低いもの又は非極性の有機溶媒であることが好ましい。
　有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類を挙げることができる。好ましくは、非極性溶媒である、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン、キシレンである。これら有機溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
　有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体に対して、有機溶媒を１～１００倍容量使用することが好ましく、２～１０倍容量使用することがより好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
　（４置換アンモニウム塩）
　本発明において、４置換アンモニウム塩は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表わされる化合物である。４置換アンモニウム塩が反応系に存在しない場合、反応が進行しないか遅く、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体を効率良く製造することができない。
　前記式（２）中、Ｒ４～Ｒ７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ４～Ｒ７は、そのうちの少なくとも３個がアルキル基であることが好ましい。
　アルキル基は炭素数１～２０であることが好ましく、炭素数１～４であることがより好ましい。アラルキル基は炭素数７～２０であることが好ましく、炭素数７～１０であることがより好ましい。
　Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基であり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は硫酸水素基であることが好ましい。
　式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩としては、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラメチルアンモニウムヨージド（ＴＭＡＩ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＭＡＣ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムハイドロジェンサルフェートを好ましいものとして挙げることができる。
　式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩の使用量は、特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体１モルに対して、０．００１～１モル使用することが好ましく、０．００５～０．１モル使用することがより好ましい。
　（ヨウ化アルカリ金属塩）
　本発明において、ヨウ化アルカリ金属塩は、特に限定されないが、４置換アンモニウム塩との反応性や価格の観点からからヨウ化ナトリウムを用いることが好ましい。
　ヨウ化アルカリ金属塩の使用量は特に制限されるものではない。式（１）で表わされるアルカン誘導体１モルに対して、１～５モル使用することが好ましく、１～２モル使用することがより好ましい。
　（水）
　本発明においては、反応速度が向上することから、反応系に水が存在することが好ましい。水は、特に制限されることなく、水道水、イオン交換水、蒸留水等を使用することができる。水の使用量は、特に制限されるものではなく、有機溶媒に対して、０．００１～１倍容量使用することが好ましく、０．００５～０．１倍容量であることがより好ましい。水の使用量をこの範囲とすることで、反応速度が向上し、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体をより短時間で製造することができる。
　（ヨウ化アルカン誘導体の製造）
　本発明においては、アルカン誘導体を、有機溶媒中、４置換アンモニウム塩の存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、ヨウ化アルカン誘導体を製造する。該反応は、各成分を混合することにより実施できる。
　各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は、式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩及び有機溶媒を予め反応容器に仕込み、式（１）で表わされるアルカン誘導体及び式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩を有機溶媒に溶解させた後、撹拌しながらヨウ化アルカリ金属塩及び必要に応じて水を添加混合する方法が好ましい。
　式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩及び有機溶媒を反応容器に仕込む順番は特に制限されないが、まず有機溶媒を仕込み、次いで撹拌しながら式（１）で表わされるアルカン誘導体、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩の順に添加し、溶解させることが好ましい。この添加、溶解時の温度は、特に制限されるものではなく、５℃～２００℃の範囲で実施することができる。より具体的には、２０℃～１５０℃であることが好ましく、３０℃～１２０℃であることがより好ましい。
　ヨウ化アルカリ金属塩の添加時の温度も特に制限されず、上記温度範囲と同じでよい。ヨウ化アルカリ金属塩添加後、温度を１０℃～２００℃とし、反応させる。より具体的には、３０℃～１４０℃であることが好ましく、４０℃～１２０℃であることがより好ましい。当該温度範囲で反応を実施することで、高収率かつ短時間で反応を進行させることができる。
　反応時間も、特に制限されるものではなく、生成物である式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体への転化率を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上７２時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上６０時間以下であり、より好ましくは１時間以上５０時間以下である。なお、ヨウ化アルカリ金属塩の添加時に水も添加すると、反応速度が向上し、目的とする式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体をより短時間で製造することができる。その場合、反応時間は、通常、０．５時間以上２４時間以下であればよく、好ましくは１時間以上１０時間以下であり、より好ましくは１時間以上４時間以下である。
　反応雰囲気も、特に制限されるものではないが、不活性ガス雰囲気下、空気雰囲気下であることが好ましい。
　また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下で実施することが好ましい。
　本発明においては、上記反応により、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表わされるヨウ化アルカン誘導体が得られる。式（３）中、Ｒ１～Ｒ３は前記式（１）におけるものと同義である。
　得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、次のような方法によって分離することができる。例えば、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で反応液を洗浄し、有機層を減圧濃縮すれば良い。
　また、得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、カラム分離、再結晶等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
　得られた式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体は、医薬品を含む各種生理活性化合物の合成材料として、好適に使用することができる。
　例えば式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体が、下記式（３Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
で表わされる５－ヨード吉草酸エステルである場合、ビオチン合成の中間体に側鎖を導入する反応に利用することができる。
 
　ビオチンは、ビオチン欠乏症治療効果等が期待される医薬品、及び飼料添加物等に使用される水溶性ビタミンである。ビオチンは、例えば以下の合成ルートにより製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　上記合成ルートにおいて、下記工程では、（４Ｓ，５Ｒ）－１，３－ジベンジル－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４－ジオン（以下、ＤＴＬともいう。）に側鎖を導入して、エチル（３ａＳ，４Ｚ，６ａＲ）－５－（１，３－ジベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－イリデン）ペンタノアート（以下、ＤＶＥともいう。）とする。
　下記工程においては、本発明の方法によりＢｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩを製造し、該Ｉ－ＴＡＩを用いて、ビオチン中間体へ側鎖を導入できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　第二の本発明は、
　下記式（１Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ８は、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｘ２は、塩素原子又は臭素原子である。）
で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルを、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ４～Ｒ７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
で表わされる４置換アンモニウム塩、ヨウ化アルカリ金属塩、及び活性化させた亜鉛末と接触させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ８は前記式（１Ｂ）におけるものと同義である。）
で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬を得る、亜鉛試薬の製造方法である。
 
　また、第三の本発明は、
　工程（Ｉ）：　下記式（１Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ８は、アルキル基又はアラルキル基であり、Ｘ２は、塩素原子又は臭素原子である。）
で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルを、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ４～Ｒ７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
で表わされる４置換アンモニウム塩、ヨウ化アルカリ金属塩、及び活性化させた亜鉛末と接触させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ８は前記式（１Ｂ）におけるものと同義である。）
で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬を得る工程
　工程（ＩＩ）：　パラジウム又はニッケル触媒存在下、
　前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）で得られた式（４）で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬と、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は、α位に１個又は２個のメチル基を有していても良く、ベンゼン環上にメチル基、メトキシ基、ハロゲン基及びニトロ基から選らばれる少なくとも一つの置換基を有していても良いベンジル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。）
で表わされるチオラクトン誘導体とを接触させた後、酸処理することにより
　下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ８は前記式（１Ｂ）におけるものと同義であり、Ｒ９、Ｒ１０は前記式（５）におけるものと同義である。）
で表わされるビオチン誘導体を得る工程、を有するビオチン誘導体の製造方法である。
　本発明においては、亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）が、
　工程（Ｉ）：　有機溶媒中、臭素又は１，２－ジブロモエタンで活性化された亜鉛末を含有する懸濁液を得た後、
　活性化された亜鉛末を含有する懸濁液に、式（１Ｂ）で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステル、式（２）で表わされる４置換アンモニウム塩及びヨウ化アルカリ金属塩を添加して、
　式（４）で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬の溶液を得る、亜鉛試薬を得る工程であり、
　ビオチン誘導体を得る工程（ＩＩ）が、
　工程（ＩＩ）：　前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）で得られた式（４）で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬の溶液中に、
　パラジウム又はニッケル触媒及び式（５）で表わされるチオラクトン誘導体を添加し反応させた後、酸処理することにより、
　式（６）で表わされるビオチン誘導体を得る工程であることが好ましい。
　第三の本発明によるビオチン誘導体の製造方法によれば、高価なＩ－ＴＡＩを原材料とせず安価に、且つ工程も増やすことなくビオチン誘導体を製造することができる。さらに、亜鉛試薬の調製、チオラクトン誘導体への側鎖の導入をワンポットで行なうことができ、より効率よくビオチン誘導体を製造することができる。
　また、第三の本発明によるビオチン誘導体の製造方法では、原材料として５－ハロゲノ吉草酸エステルを用い、５－ヨード吉草酸エステルを取り出すことなく、反応系内で生成した５－ヨード吉草酸エステルを直ちに亜鉛試薬へと変換しているので、５－ヨード吉草酸エステルの反応系内からの取り出し時の分解や、取り出した後の保管時の分解が生じることもない。
　第三の本発明は、
　工程（Ｉ）：　５－ハロゲノ吉草酸エステルを、４置換アンモニウム塩、ヨウ化アルカリ金属塩及び活性化させた亜鉛末と接触させることにより亜鉛試薬を得る工程、
　工程（ＩＩ）：　パラジウム又はニッケル触媒存在下、前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）で得られた亜鉛試薬とチオラクトン誘導体を接触させた後、酸処理することによりビオチン誘導体を得る工程、
を有するビオチン誘導体の製造方法である。
　以下、第二及び第三の本発明について詳細に説明する。
　＜亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）＞
　本発明において、亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）では、５－ハロゲノ吉草酸エステルを、４置換アンモニウム塩、ヨウ化アルカリ金属塩及び活性化させた亜鉛末と接触させることにより、亜鉛試薬を得る。
　（５－ハロゲノ吉草酸エステル）
　本発明において、５－ハロゲノ吉草酸エステルは、下記式（１Ｂ）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　前記式（１B）中、Ｒ８は、アルキル基又はアラルキル基である。アルキル基は炭素数１～６であることが好ましく、炭素数１～２であることがより好ましい。アラルキル基は炭素数７～１９であることが好ましく、炭素数７～１３であることがより好ましい。Ｒ８は、アルキル基であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基が好ましい。
　Ｘ２は、塩素原子又は臭素原子である。
　（４置換アンモニウム塩）
　本発明において、４置換アンモニウム塩は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
で表わされる化合物であり、その具体例や使用量は上述したとおりである。
　（ヨウ化アルカリ金属塩）
　本発明において、ヨウ化アルカリ金属塩としては、ヨウ化リチウム（ＬｉＩ），ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ヨウ化セシウム（ＣｓＩ）を挙げることができる。４置換アンモニウム塩との反応性や価格の観点からからヨウ化ナトリウムを用いることが好ましい。
　ヨウ化アルカリ金属塩の使用量は特に制限されるものではない。式（１Ｂ）で表わされる５－ハロゲノ吉草酸１モルに対して、０．００１～５モル使用することが好ましく、０．０１～２モル使用することがより好ましい。
　（活性化させた亜鉛末）
　本発明において、活性化させた亜鉛末は、公知の方法で得たものを特に制限なく用いることができる。
　例えば、活性化させた亜鉛末は、次のような方法で得ることができる。有機溶媒中に懸濁した亜鉛末を、臭素又は１、２－ジブロモエタンで活性化すれば良い。また、このとき、活性化能を向上させるため、必要に応じてトリメチルクロロシランを併用しても良い。
　有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、トルエン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の単独、又は混合溶媒、好ましくは、ＴＨＦ単独、又はＴＨＦとトルエンとの混合溶媒である。有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。亜鉛末１ｇに対して０．５～２０ｍｌ使用することが好ましく、１～１０ｍｌ使用することがより好ましい。なお、有機溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
　臭素又は１、２－ジブロモエタンの使用量は、特に制限されるものではない。５－ハロゲノ吉草酸エステル１モルに対して０．０１～１モル使用することが好ましく、０．０２～０．７モル使用することがより好ましい。
　トリメチルクロロシランを併用する場合、トリメチルクロロシランの使用量は、特に制限されるものではない。５－ハロゲノ吉草酸エステル１モルに対して０．００５～０．５モル使用することが好ましく、０．０１～０．１モル使用することがより好ましい。
　亜鉛末の活性化は、撹拌装置を備えた反応容器内で、亜鉛末を有機溶媒中に懸濁させた後、懸濁液に臭素又は１、２－ジブロモエタンを添加・混合し、更にその後必要に応じてトリメチルクロロシランを添加・混合すれば良い。臭素又は１、２－ジブロモエタン添加時の温度は特に制限されるものではなく、２０℃～１２０℃の範囲で実施することができ、３０℃～１００℃であることが好ましい。臭素又は１、２－ジブロモエタンを撹拌しながら添加した後、温度を３０℃～１００℃、好ましくは５０℃～８０℃とし、０．０１時間～１時間、好ましくは０．０２時間～０．５時間撹拌する。トリメチルクロロシランを併用する場合には、０℃～４５℃、好ましくは２０℃～４０℃にした後、トリメチルクロロシランを添加し、同温で０．１時間～１時間、好ましくは０．２時間～０．５時間撹拌する。
　このようにして得られた活性化した亜鉛末は有機溶媒に懸濁したまま、亜鉛試薬を得る反応に用いることができる。
　活性化した亜鉛末の使用量は、特に制限されるものではない。式（１Ｂ）で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステル１モルに対して、１～３モル使用することが好ましく、１～２モル使用することがより好ましい。
　（亜鉛試薬の調製）
　本発明においては、５－ハロゲノ吉草酸エステルを４置換アンモニウム塩、ヨウ化アルカリ金属塩、及び活性化させた亜鉛粉末と接触させることにより亜鉛試薬を得る。該接触は、各成分を混合することにより実施できる。
　各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順としては、まず反応容器内で上記したとおり活性化された亜鉛末を調製し、これに引き続いて、活性化された亜鉛末が調製されている反応容器内に、ヨウ化アルカリ金属塩及び４級アンモニウム塩を添加し、その後５－ハロゲノ吉草酸エステルを添加するのが好ましい。
　反応容器内の活性化された亜鉛末に、ヨウ化アルカリ金属塩及び４級アンモニウム塩を添加する順番は特に制限されず、どちらから添加してもよい。これらは活性化された亜鉛末の懸濁液を撹拌しながら添加すれば良い。添加時の温度は特に制限されるものではなく、上記活性化された亜鉛末の調製終了時の温度のままで良い。
　ヨウ化アルカリ金属塩及び４級アンモニウム塩を添加した後、２０℃～１２０℃、好ましくは３０℃～１００℃にして、５－ハロゲノ吉草酸エステルを撹拌しながら添加し、反応させる。
　添加後の反応温度は特に制限されず、５－ハロゲノ吉草酸エステル添加時の温度と同じでよい。当該温度範囲で反応を実施することで、高収率かつ短時間で反応を進行させることができる。また、反応時間も特に制限されるものではなく、生成物である式（４）で表わされる化合物への転化率を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５時間以上２４時間以下であればよく、好ましくは１時間以上１０時間以下である。なお、５－ハロゲノ吉草酸エステルから式（４）で表わされる化合物への転化率は、反応液を一部とり、該反応液中の式（４）で表わされる化合物を塩酸処理して吉草酸エステルとし、該吉草酸エステルを測定することで転化率を確認すればよい。
　本発明の亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）においては、上記反応により、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で表わされる化合物を含有する亜鉛試薬が得られる。式中、Ｒ８は前記式（１Ｂ）におけるものと同義である。
　得られた亜鉛試薬は、分離精製することなく、ビオチン合成の中間体に側鎖を導入する反応に利用することができる。
 
　＜ビオチン誘導体を得る工程（ＩＩ）＞
　本発明において、ビオチン誘導体を得る工程（ＩＩ）では、パラジウム又はニッケル触媒存在下、前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）で得られた亜鉛試薬とチオラクトン誘導体を接触させた後、酸処理することによりビオチン誘導体を得る。
　（パラジウム又はニッケル触媒）
　本発明において、パラジウム又はニッケル触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酢酸パラジウム、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、ニッケル（ＩＩ）クロリドなどのニッケル触媒を挙げることができ、酢酸パラジウム、パラジウム炭素、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナートであることが好ましい。
　触媒の使用量は特に制限されるものではないが、チオラクトン誘導体１モルに対して０．００１～０．５モル、好ましくは０．００５～０．０５モルである。
　（チオラクトン誘導体）
　本発明において、チオラクトン誘導体は、下記式（５）で表わされる化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　前記式（５）中、Ｒ９、Ｒ１０は、α位に１個又は２個のメチル基を有していても良く、ベンゼン環上にメチル基、メトキシ基、ハロゲン基及びニトロ基から選らばれる少なくとも一つの置換基を有していても良いベンジル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｒ９、Ｒ１０としては、ベンジル基であることが好ましい。
　（有機溶媒）
　ビオチン誘導体を得る工程（ＩＩ）において、有機溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、必要に応じて使用すれば良い。有機溶媒としては、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、トルエン又はＤＭＦの単独、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。ビオチン誘導体への反応転化率を向上させることができることから、トルエンとＴＨＦとＤＭＦとの混合溶媒であることが好ましい。有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。チオラクトン誘導体１ｇに対して３～３０ｍｌ使用することが好ましく、５～２０ｍｌ使用することがより好ましい。なお、有機溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
　（ビオチン誘導体の製造）
　本発明においては、パラジウム又はニッケル触媒存在下、前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）で得られた亜鉛試薬とチオラクトン誘導体を接触させた後、酸処理することによりビオチン誘導体を得る。該接触は、各成分を混合することにより実施できる。
　各成分を混合する方法は、特に制限されるものではなく、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順としては、まず前記亜鉛試薬を得る工程（Ｉ）により亜鉛試薬が調製されている反応容器内に、ラクトン誘導体及び必要に応じて有機溶媒を添加し、その後引き続いてパラジウム又はニッケル触媒を添加するのが好ましい。
　反応容器内の亜鉛試薬にチオラクトン誘導体及び必要に応じて有機溶媒を添加する温度は特に制限されないが、調製した亜鉛試薬を０～５０℃、好ましくは２０～４０℃にすることが好ましい。
　チオラクトン誘導体を添加した後の、パラジウム又はニッケル触媒の添加時の温度も特に制限されず、ラクトン誘導体の添加時の温度と同じで良い。パラジウム又はニッケル触媒を添加後、温度を２０～１００℃、好ましくは２５～８０℃にして反応させる。
　反応時間も、特に制限されるものではなく、生成物である式（５）で表わされるチオラクトン誘導体への転化率を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、１時間以上４８時間以下であればよく、好ましくは２時間以上２０時間以下である。
　反応雰囲気も、特に制限されるものではないが、水分の混入を抑制するため、不活性ガス雰囲気下、空気雰囲気下であることが好ましい。
　また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下で実施することが好ましい。
　チオラクトン誘導体と亜鉛試薬との反応終了後、反応液に酸を添加することにより、酸処理する。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸を挙げることができる。酸の使用量は特に制限されないが、チオラクトン誘導体１モルに対して１～１０００モル、好ましくは１０～５００モル、より好ましくは２０～１００モルである。酸の添加時、反応時の温度も特に制限されないが、１０～１００℃、好ましくは２０～７０℃である。反応時間は、０．１～１０時間、好ましくは１～７時間である。
　本発明のチオラクトン誘導体を得る工程（ＩＩ）おいては、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表わされるビオチン誘導体が得られる。式中、Ｒ８は前記式（１Ｂ）におけるものと同義であり、Ｒ９、Ｒ１０は前記式（５）におけるものと同義である。
　得られたビオチン誘導体は、公知の方法でビオチンとすることができる。
 
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　（５－ヨード吉草酸エチルの転化率の測定及び定量）
　５－ブロモ吉草酸エチル（以下、Ｂｒ－ＴＡＩとも言う。）の５－ヨード吉草酸エチル（以下、Ｉ－ＴＡＩとも言う。）への転化率、Ｉ－ＴＡＩの定量は、ガスクロマトグラフィーにより下記の条件で行った。その他のヨウ化アルカン誘導体（１－ヨードヘキサン、２－ブロモベンジルヨージド、２－クロロ－５－ヨードメチルピリジン、ヨードアセトニトリル、２－ヨードシクロペンタノン、１，４－ジヨードブタン、ベンジルヨージド、及び４－ヨード酪酸メチル）への転化率も同様に測定した。
　（５－ブロモ吉草酸エチルの式（４）で表わされる化合物への転化率測定）
　５－ブロモ吉草酸エチル（以下、Ｂｒ－ＴＡＩとも言う。）の式（４）で表わされる化合物への転化率は、反応液を一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて式（４）で表わされる化合物を吉草酸エチルとした後に分液し、得られた有機層中の吉草酸エチルをガスクロマトグラフィーで分析することで行なった。式（４）で表わされる化合物から吉草酸エチルへの変換は１００％進行するとした。
　ガスクロマトグラフィー分析条件
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製　７８２０Ａ　ＧＣ　Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製　ＨＰ－５（３０ｍ×０．３２ｍｍ×０．２５μｍ）
カラム温度：１００－２８０℃　１０℃／ｍｉｎ
試料導入部温度：３００℃
検出器温度：３００℃
キャリアガス：Ｈｅ，１．１ｍＬ／ｍｉｎ，スプリット　１：６０
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
導入量：０．２μＬ。
　〔実施例１〕
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　Ｂｒ－ＴＡＩ（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１．０６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（８．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、蒸留水（５００μＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。
　反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｂｒ－ＴＡＩのＩ－ＴＡＩへの転化率は９９．４３％であった。
　上記反応液を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）で洗浄後、有機層を減圧濃縮することによりＩ－ＴＡＩを得た（１２．１ｇ、Ｂｒ－ＴＡＩを基準とした収率：９９％）。
　得られたＩ－ＴＡＩについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（Ｉ（ＣＨ２）４ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９（ＩＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｅｔ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３３（Ｉ（ＣＨ２）３ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８６（ＩＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｅｔ，ｍ）、１．７４（Ｉ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ，ｍ）、１．２６（Ｉ（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
　〔実施例２〕
　Ｂｒ－ＴＡＩ（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１０５．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（５．０ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（８６０．１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６７時間攪拌した。Ｂｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩへの転化が進行しないので、その後、１００℃に昇温し、４０時間攪拌した。
　反応液を一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｂｒ－ＴＡＩのＩ－ＴＡＩへの転化率は９３．９９％であった。
　〔比較例１〕
　Ｂｒ－ＴＡＩ（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（８６０．１ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温で６７時間攪拌した。その後、１００℃に昇温し、２４時間攪拌したが、反応は全く進行しなかった。
　〔実施例３〕
　下記式で示される反応を行い、Ｂｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩを製造し、該Ｉ－ＴＡＩを用いて、ビオチン中間体へ側鎖を導入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　Ｂｒ－ＴＡＩ（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１．０６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（５０ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（８．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、蒸留水（５００μＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。
　反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｉ－ＴＡＩへの転化率は９９．４３％であった。
　上記反応液を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーで定量した結果、Ｉ－ＴＡＩが１１．７５ｇ（Ｂｒ－ＴＡＩからの収率：９６．０％）含まれていることを確認した。
　亜鉛末（７．４５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．１ｍＬ）、トルエン（８．３ｍＬ）に懸濁させ、２６～３０℃で臭素（４．７４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を７０分かけて滴下し、同温で２時間攪拌した。その後、４７～５０℃で先に調製した粗体のＩ－ＴＡＩ（１１．７５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）（濃縮残渣）を１時間かけて滴下し、５０～５２℃で４時間攪拌した。その後、反応液を３０℃に冷却し、（４Ｓ，５Ｒ）－１，３－ジベンジル－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４－ジオン（以下、ＤＴＬとも称す；７．４７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、トルエン（１９ｍＬ）を加え、同温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１７４．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）懸濁液を添加し、同温で１７時間攪拌した。
　反応終了後、反応液に、１６％塩酸（２４ｍＬ）を２５℃で加え、同温で５時間攪拌した後、濾過した。得られた有機層を水（３０ｍＬｘ３）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル　（３ａＳ，４Ｚ，６ａＲ）－５－（１，３－ジベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－イリデン）ペンタノアート（以下、ＤＶＥとも称す；９．６４ｇ、ＤＴＬに対する収率：９６．９％）を得た。
　得られたＤＶＥについて、赤外分析（ＩＲ）、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３２，１６９１ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８－６．９５（１０Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｍ），３．９９－３．７２（６Ｈ，ｍ），２．７１－２．６２（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８８－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
　〔実施例４〕
　４置換アンモニウム塩としてテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミドを用いてＢｒ－ＴＡＩからＩ－ＴＡＩを製造し、該Ｉ－ＴＡＩを用いて、ビオチン中間体へ側鎖を導入した。
　Ｂｒ－ＴＡＩ（４０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を反応容器中でトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた後、２５℃でヨウ化ナトリウム（３４．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、蒸留水（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。
　反応液を室温まで冷却後、一部とり、クロロホルムに溶解させ、水を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｉ－ＴＡＩへの転化率は９８．７７％であった。
　上記反応液を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーで定量した結果、Ｉ－ＴＡＩが４８．４ｇ（Ｂｒ－ＴＡＩからの収率：９９．０％）含まれていることを確認した。
　亜鉛末（２９．６ｇ、４５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）、トルエン（３４ｍＬ）に懸濁させ、２６～３０℃で臭素（１５．１ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下した。その後、５５℃で先に調製した粗体のＩ－ＴＡＩ（４８．４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）（濃縮残渣）を１．５時間かけて滴下し、５５℃で３時間攪拌した。その後、反応液を３０℃に冷却し、ＤＴＬ（４５．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、トルエン（９７ｍＬ）を加え、同温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）懸濁液を添加し、同温で１５時間攪拌した。
　反応終了後、反応液に、１６％塩酸（１０８ｍＬ）を２５℃で加え、同温で１時間攪拌した後、濾過した。側鎖を不飽和直鎖炭化水素側鎖とするための塩酸存在下での脱水反応が不十分であったため、得られた濾液に更に１０％塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、４０℃で３時間攪拌した。得られた有機層を水（９３ｍＬ、１６５ｍＬｘ２）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１６５ｍＬ）、水（９３ｍＬ）で洗浄した。
　有機層を濃縮した後、トルエン（８０ｍＬ）を加えて減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた濃縮残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、活性炭（セラケム株式会社製雪Ａ、１．７１ｇ）を加えて、４０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、ＤＶＥをメタノール溶液として得た（ＤＶＥ　５４．４ｇ、ＤＴＬに対する収率：９０．７％）。
〔実施例５〕（１－クロロヘキサンを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　１－クロロヘキサン（１．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６．１ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（６１μＬ）を添加した後、１００℃で２１時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、１－ヨードヘキサンへの転化率は９６．８４％であった。
　得られた１－ヨードヘキサンについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
〔実施例６〕（１－ブロモヘキサンを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　１－ブロモヘキサン（１．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（８．３ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（８３μＬ）を添加した後、１００℃で３時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、１－ヨードヘキサンへの転化率は９９．５４％であった。
〔実施例７〕（２－ブロモベンジルブロミドを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　２－ブロモベンジルブロミド（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１２．５ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（１２５μＬ）を添加した後、１００℃で３０分間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、２－ブロモベンジルヨージドへの転化率は９９．６４％であった。
　得られた２－ブロモベンジルヨージドについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
〔実施例８〕（２－クロロ－５－クロロメチルピリジンを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　２－クロロ－５－クロロメチルピリジン（１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（８．１ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（８１μＬ）を添加した後、１００℃で２１時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、２－クロロ－５－ヨードメチルピリジンへの転化率は８３．１３％であった。
　得られた２－クロロ－５－ヨードメチルピリジンについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）
〔実施例９〕（クロロアセトニトリルを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　クロロアセトニトリル（７５５．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（３．８ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（３８μＬ）を添加した後、１００℃で１時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ヨードアセトニトリルへの転化率は９９．２１％であった。
　得られたヨードアセトニトリルについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５１（ｓ，２Ｈ）
〔実施例１０〕（２－クロロシクロペンタノンを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　２－クロロシクロペンタノン（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６．０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（６０μＬ）を添加した後、１００℃で２時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、２－ヨードシクロペンタノンへの転化率は９９．３４％であった。
　得られた２－ヨードシクロペンタノンについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）
〔実施例１１〕（１－クロロ－４－ヨードブタンを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　１－クロロ－４－ヨードブタン（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（１１０μＬ）を添加した後、１００℃で２２時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、１，４－ジヨードブタンへの転化率は９９．８１％であった。
　得られた１，４－ジヨードブタンについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）
〔実施例１２〕（ベンジルクロリドを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ベンジルクロリド（１．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６．４ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（６４μＬ）を添加した後、１００℃で１時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ベンジルヨージドへの転化率は９９．５８％であった。
　得られたベンジルヨージドについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）
〔実施例１３〕（４－クロロ酪酸メチルを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　４－クロロ酪酸メチル（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（６．９ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（６９μＬ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、４－ヨード酪酸メチルへの転化率は９９．５５％であった。
　得られた４－ヨード酪酸メチルについて、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）
〔実施例１４〕（メタンスルホン酸ヘキシルを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　メタンスルホン酸ヘキシル（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（９．０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（９０μＬ）を添加した後、１００℃で６時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、１－ヨードヘキサンへの転化率は９９．８２％であった。
〔実施例１５〕（ｐ－トルエンスルホン酸ヘキシルを用いた例）
　下記式で示される反応を行い、ヨウ化アルカン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ｐ－トルエンスルホン酸ヘキシル（２．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）に溶解させ、２５℃でヨウ化ナトリウム（１．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、蒸留水（１３０μＬ）を添加した後、１００℃で１９時間攪拌した。反応液を一部とってクロロホルムに溶解させて、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、１－ヨードヘキサンへの転化率は８３．２９％であった。
　〔参考例１〕
　下記式で示される反応を行い、ビオチン誘導体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　亜鉛末（７．５１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を反応容器中でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５０ｍＬ）に懸濁させ、２５℃で１，２－ジブロモエタン（４６５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で３分間攪拌した。その後、２５℃でトリメチルクロロシラン（１８１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌して、活性化した亜鉛末の懸濁液を調製した。
　該活性化した亜鉛末の懸濁液に、同温でヨウ化ナトリウム（８．６０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１．０６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加後、５５～６０℃で５－ブロモ吉草酸エチル（Ｂｒ－ＴＡＩ、１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加し、同温で８時間攪拌して、亜鉛試薬の溶液を調製した。
　反応液を一部とり、クロロホルムに溶解させ、１０％塩酸を加えて分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、Ｂｒ－ＴＡＩから式（４）で表わされる化合物への転化率は５９．０６％であった。
　亜鉛試薬の溶液を３０℃まで冷却し、トルエン（２７ｍＬ）、（４Ｓ，５Ｒ）－１，３－ジベンジル－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４－ジオン（ＤＴＬ、６．８３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、同温で１０％Ｐｄ／Ｃ（３１４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液を添加し、２５℃で１５時間攪拌した。反応終了後、２５℃で１６％塩酸（２４ｍＬ）を加え、同温で５時間攪拌した後、濾過した。得られた有機層を水（３０ｘ３ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル（３ａＳ，４Ｚ，６ａＲ）－５－（１，３－ジベンジル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２－オキソ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－イリデン）ペンタノアート（ＤＶＥ、９．６４ｇ、１００％：ＤＴＬに対する収率）を得た。
　得られたＤＶＥについて、赤外分析（ＩＲ）、１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果を示す。
　生成物の機器分析データ：
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３２，１６９１ｃｍ－１。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０８－６．９５（１０Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｍ），３．９９－３．７２（６Ｈ，ｍ），２．７１－２．６２（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８８－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

Claims (4)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１～Ｒ３は、ハロゲン原子、エステル基、カルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ニトロ基、アルデヒド基及びケトン基から選ばれる少なくとも一つの基を含んでいても良い、アルキル基又はアラルキル基若しくは水素原子であり、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。また、Ｒ１～Ｒ３は、アルキル基又はアラルキル基である場合、互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メシロキシ基又はトシロキシ基から選ばれる基である。）
    で表わされるアルカン誘導体を、
    　有機溶媒中、
    　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ４～Ｒ７は、アルキル基又はアラルキル基であり、それぞれ同一の基であっても、異なる基であってもよい。Ｘ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、又は硫酸水素基である。）
    で表わされる４置換アンモニウム塩の存在下、
    　ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることにより反応させ、
    　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１～Ｒ３は前記式（１）におけるものと同義である。）
    で表わされるヨウ化アルカン誘導体を製造する、ヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
  2. 　有機溶媒が、非極性溶媒である請求項１に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
  3. 　水存在下、ヨウ化アルカリ金属塩と接触させることを特徴とする請求項１に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
  4. 　式（１）で表わされるアルカン誘導体が下記式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒは、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数７～１１のアラルキル基であり、Ｘ２は、塩素原子又は臭素原子である。）
    で表わされる５－ハロゲノ吉草酸エステルであり、
    　式（３）で表わされるヨウ化アルカン誘導体が下記式（３Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒは、前記式（１Ａ）におけるものと同義である。）
    で表わされる５－ヨード吉草酸エステルである、請求項１～３の何れか１項に記載のヨウ化アルカン誘導体の製造方法。
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