JPH09506613A - ビスノルアルコールのビスノルアルデヒドへの転換 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はビスノルアルコール（Ｉ）の、プロゲステロン合成の公知中間体であるビスノルアルデヒド（II）：

Description

【発明の詳細な説明】 ビスノルアルコールのビスノルアルデヒドへの転換 発明の背景 １．発明の分野 本発明はビスノルアルコール（Ｉ）のプロゲステロンの合成における公知中間 体であるビスノルアルデヒド（II）への転換方法に関する。 ２．関連する技術の記載 ビスノルアルコール（Ｉ）のビスノルアルデヒド（II）への酸化はよく知られ た方法である。 ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチ ルピペリジン−１−オキシル）は公知である、シンセシス(Synthesis)、１９０ −２０２および４０１−４１４（１９７１）参照。 ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.)、５２、２ ５５９（１９８７）には、臭化カリウムおよび、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８． ５に緩衝化した０.３５Ｍ 次亜塩素酸ナトリウムを用いたＴＥＭＰＯおよび４ −メトキシ−ＴＥＭＰＯ触媒の第一級アルコールおよび第二級アルコールのアル デヒドおよびケトンのそれぞれへの二相酸化が開示されている。 ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.)、５６、６ １１０（１９９１）には、第一級および第二級アルコールのそれぞれアルデヒド およびケトンへの選択的酸化のための、ＴＥＭＰＯまたは４−アセチルアミノ− ＴＥＭＰＯの有機スルホン酸による処理によって生じたオキシアンモニウム塩の 化学量論的量の使用が開示されている。 ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem.Soc.) 、１０６、３３７４（１９８４）には、酸素および銅（II）塩のそれぞれによる 、第一級または第二級アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化を触媒する ＴＥＭＰＯまたは４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの使用が開示されている。 米国特許第５,１３６,１０２号には、硝酸および酸素による第二級アルコール のケトンへの酸化を触媒するためのＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導 体および臭素含有塩の使用が開示されている。 米国特許第５,１５５,２７８号には、硝酸および酸素による第一級アルコール のアルデヒドへの酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体 の使用が開示されている。 米国特許第５,１５５,２７９号には、硝酸で、酸素の存在なしに、第一級アル コールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥ ＭＰＯ誘導体の使用が開示されている。 米国特許第５,１５５,２８０号には、酸素で、硝酸の存在なしに、第一級アル コールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥ ＭＰＯ誘導体およびアルカリ金属ニトロソジスルホナート塩の使用が開示されて いる。 日本国特許Ｊ５ ６１５２４９８には、ジメチルスルフィドおよびＮ−クロロ スクシンイミドまたは塩素を用いた、ビスノルアルコールのビスノルアルデヒド への酸化が開示されている。 発明の概要 （１） （ａ）ビスノルアルコール（Ｉ）： （ｂ）約−１０°ないし約−１５°の範囲の温度における、約８.５な いし約１０.５のｐＨ範囲での触媒量の４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメ チルピペリジン−１−オキシルの混合物を形成し、 （２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることを 特徴とする： ビスノルアルデヒド（II）： の製造方法を開示する。 発明の詳細な説明 ビスノルアルデヒド（II）はプロゲステロンおよびヒドロコルチゾンの合成に おいて中間体として有用であることが公知である、ジャーナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem．Soc.)、７４、５９３３（１９５２ ）参照。 本発明は、（１）ビスノルアルコール（Ｉ）および（ｂ）約−１０°ないし約 １５°の範囲の温度における、約８.５ないし約１０.５のｐＨ範囲での触媒量の ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの混合物を形成し、 （２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることに よって行う。臭素存在下、好ましくは触媒量の臭素存在下で反応を行うことが好 ましい。反応混合物は次亜塩素酸の添加に先立ちどの時点においても冷却するこ とが出来る。 ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの実施可能な量は約０.０２５ｍｏｌｅパーセン トないし約１５ｍｏｌｅパーセントであり；４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの量は 、約０.０２５ｍｏｌｅパーセントないし約２.５ｍｏｌｅパーセントであること が好ましい。臭素の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約２５ｍｏｌ ｅパーセントであり；臭素の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし約１５ｍｏｌ ｅパーセントであることが好ましい。ｐＨは好ましくは炭酸水素塩の使用によっ て制御される。炭酸水素塩の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約３ ０ ｍｏｌｅパーセントであり；炭酸水素塩の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし 約２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。臭素または炭酸水素塩のカチ オンはそれが可溶である限り重要ではなく；好ましいカチオンはナトリウム、カ リウムおよびリチウムであり、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである 。実施可能な溶媒はジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ− ブチルエーテル、ジクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよ びクロロホルムである；溶媒が塩化メチレンであることが好ましい。実施可能な 溶媒は有機の水に混和しない溶媒であるが、少量の水は実施可能であり、当業者 に公知であるように好ましくさえある。加えて、次亜塩素酸は水性混合物として 添加する。反応温度は約−５℃ないし約５℃の範囲であることが好ましい。次亜 塩素酸は約１時間ないし約６時間の時間で添加するのが好ましい。次亜塩素酸は 約９５ｍｏｌｅパーセントないし約１２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ま しい。工程（２）に従い、反応混合物を冷却することが好ましい。実施可能な冷 却剤は亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、硫化ジメチル、トリメチルリン酸およびトリ エチルリン酸であり；冷却剤はチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムであ ることが好ましい。 本発明の方法は、当業者に公知であるように、バッチ様式でも連続様式でも行 うことが出来る。 反応混合物は当業者によく知られた方法によって仕上げ処理される。 ビスノルアルデヒド（II）は公知の方法によってプロゲステロンに変換される 、ジェイ・シー・エス・ケム・コム(J．C．S．Chem．Comm.)、３１４（１９６９ ）およびテトラヘドロン・レターズ(Tet．Lett.)、９８５（１９６９）参照。 定義および約束 以下の定義と説明は明細書および請求の範囲の両方を含むこの全明細書を通し て使用される用語に対するものである。 定義 全ての温度は摂氏で表される。 ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯは４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチル ピペリジン−１−オキシルを意味する。 ＴＥＭＰＯは２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを意味す る。 実施例 これ以上の推敲なしに、当業者が、以下の明細書の記述を用いて、本発明を十 分な広がりをもって実行できることが信じられる。以下の詳細な実施例は、種々 の化合物の調製法および／または本発明の様々なプロセスの実施法を記述し、単 に実例になると解釈されるべきで、決して以下の開示の制限であると解されるべ きではない。当業者は本手順から反応物についても反応条件および技術について も迅速に適当な変法を理解するであろう。 実施例１ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（ Ｉ）からのビスノルアルデヒド（II） ビスノルアルコール（Ｉ，４ｇ）、４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメ チルピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ，１０ｍｇ）、臭 化カリウム（１３３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１３３ｍｇ）、ジクロロメタ ン（１４ｍｌ）および水（２.２ｍｌ）を１°にまで冷却する。この温度を維持 しながら、水性次亜塩素酸ナトリウム（１４％，６．３ｍｌ）を５時間にわたり 添加する。反応が完結し、水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、二相が分離し、ビ スノルアルデヒド生成物を、ヘプタンでジクロロメタンを置換することにより結 晶化し、標題の化合物を得る、融点＝１５３−１５４°；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ９.５６，５.７３，２.２−２.５，１.２−２.１，１.２０，１.１０，０.７９ δ；［α］_D ²²＝＋８３.４°（塩化メチレン，ｃ＝１）。 実施例２ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１０°におけるビスノルアルコール （Ｉ）からビスノルアルデヒド（II） 実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、１０°にて実施例 １の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。 実施例３ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの−１０°におけるビスノルアルコー ル（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II） 実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、−１０°にて実施 例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。 実施例４ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（ Ｉ）からビスノルアルデヒド（II） 実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５００ｍｇの４− ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得 る。 実施例５ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（ Ｉ）からビスノルアルデヒド（II） 実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５ｍｇの４−ヒド ロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。 実施例６ ４−オキソ−ＴＥＭＰＯでのビスノルアルコール（Ｉ）からビスノル アルデヒド（II） ビスノルアルコール（Ｉ，６.６ｇ）、４−オキソ−２,２,６,６−テトラメチ ルピペリジン−１−オキシル（１８ｍｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、炭酸 水素ナトリウム（１８０ｍｇ）、臭化カリウム（２３８ｍｇ）および水（５ｍｌ ）の混合物を１°にまで冷却する。次いで水性次亜塩素酸ナトリウム（１４.６ ％,１１.４ｍｌ）を該混合物に１５分間にわたり添加する。反応によりビスノル アルデヒドに対し５８％の選択性をもってビスノルアルコールの７％の転換のみ で、標題の化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（１）（ａ）ビスノルアルコール（Ｉ）： （ｂ）約−１０°ないし約１５°の範囲の温度における、約８.５ ないし約１０.５のｐＨ範囲での触媒量の４−ヒドロキシ−２,２,６，６−テト ラメチルピペリジン−１−オキシルの混合物を形成し、 （２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論量と接触させること を特徴とする、 ビスノルアルデヒド（II）： の製造方法。 ２．触媒量の臭素の存在下行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II） の製造方法。 ３．触媒量の４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１− オキシルが約０．０２５ｍｏｌｅパーセントから約１５ｍｏｌｅパーセントであ る請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 ４．触媒量の４−ヒドロキシ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１− オキシルが約０.０２５ｍｏｌｅパーセントから約２.５ｍｏｌｅパーセントであ る請求項３記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 ５．触媒量の臭素が約５ｍｏｌｅパーセントから約２５ｍｏｌｅパーセントで ある請求項２記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 ６．触媒量の臭素が約１０ｍｏｌｅパーセントから約１５ｍｏｌｅパーセント である請求項５記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 ７．ｐＨが炭酸水素塩の存在によって制御される請求項１記載のビスノルアル デヒド（II）の製造方法。 ８．炭酸水素塩の量が約５ｍｏｌｅパーセントないし約３０ｍｏｌｅパーセン トである請求項７記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 ９．炭酸水素塩の量が約１０ｍｏｌｅパーセントないし約２０ｍｏｌｅパーセ ントである請求項８記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 １０．ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエー テル、ジクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよびクロロホ ルムよりなる群から選択される溶媒の存在下行われる請求項１記載のビスノルア ルデヒド（II）の製造方法。 １１．溶媒が塩化メチレンである請求項１０記載のビスノルアルデヒド（II） の製造方法。 １２．温度範囲が約−５°ないし５°である請求項１記載のビスノルアルデヒ ド（II）の製造方法。 １３．次亜塩素酸の量が約９５ｍｏｌｅパーセントないし約１２０ｍｏｌｅパ ーセントである請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 １４．ビスノルアルコール（Ｉ）、触媒量の４−ヒドロキシ−２,２，６,６− テトラメチルピペリジン−１−オキシル、触媒量の臭素および炭酸水素塩の全て を、約−１０°ないし約１５°に冷却する前に混合する請求項１記載のビスノル アルデヒド（II）の製造方法。 １５．工程（２）の反応混合物を冷却する請求項１記載のビスノルアルデヒド （II）の製造方法。 １６．工程（２）の反応混合物を、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、硫化ジメチル 、トリメチルリン酸およびトリエチルリン酸よりなる群から選択される冷却剤で 冷却する、請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 １７．冷却剤がチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムである請求項１６ 記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。 １８．非−連続またはバッチ法で行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド （II）の製造方法。 １９．連続法で行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法 。