PL181212B1

PL181212B1 - Sposób przekształcania 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) do 3-okso-4-pregnen-20 alfa-karboksyaldehydu (bisnoraldehydu)

Info

Publication number: PL181212B1
Application number: PL94314965A
Authority: PL
Inventors: Bradley D. Hewitt
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-10-27
Publication date: 2001-06-29
Also published as: EP0734392A1; RU2131437C1; SK281716B6; NO306163B1; AU8124494A; JP3778927B2; PL314965A1; AU693126B2; CA2175906A1; NO962524L; FI962480A0; ES2124990T3; NZ275951A; ATE174601T1; HU220871B1; JPH09506613A; SK76196A3; DE69415345T2; FI115914B; CZ168996A3

Abstract

1. Sposób przeksztalcania 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) do 3-okso-4-preg- nen-20a-karboksyaldehydu (bisnoraldehydu) o wzorze II ( I I ) znamienny tym, obejmuje on etapy: (1) sporzadzenie mieszaniny (a) 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) o wzorze (I) ( I ) (b) katalitycznej ilosci 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny w pH obejmujacym zakres od 8.5 do 10.5, i ewentualnie katalitycznej ilosci bromku, w temperaturze z przedzialu od -10°C do okolo 15°C, i (2) polaczenie mieszaniny z etapu (1) z iloscia od 95 do 120 procent molowo podchlorynu, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika wybranego sposród dichloroetanu, toluenu, octanu etylu, eteru metylowo-t- butylowego, dichlorometanu, o-dichlorobenzenu, chlorobenzenu i chloroformu a po za- konczeniu etapu (2) reakcje przerywa sie. PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy procesu przekształcenia 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) o wzorze (I) w 3-okso-4-pregnen-20a-karboksyaldehyd (bisnoraldehyd) o wzorze (II) będącego znanym związkiem przejściowym w syntezie progesteronu.

Utlenianie bisnoralkoholu o wzorze (I) do bisnoraldehydu o wzorze (II) jest procesem dobrze znanym.

4-Hydroksy-TEMPO (1-tlenek 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny) jest związkiem znanym: patrz Synthesis 190-202 i 401-414 (1971).

W pracy J. Org. Chem. 52,2559 (1987) przedstawiono katalizowane przez TEMPO i 4-metoksy-TEMPO dwufazowe utlenianie pierwszorzędowych alkoholi i drugorzędowych alkoholi odpowiednio do aldehydów i ketonów przy użyciu układu zawierającego bromek potasu i 0.3 5 M roztwór podchlorynu zbuforowanego do pH 8.5 za pomocą wodorowęglanu sodowego.

W pracy J. Org. Chem. 56, 6110 (1991) przedstawiono zastosowanie stechiometrycznej ilości soli oksaamoniowej, wytwarzanej w reakcj i organicznych kwasów sulfonowych z TEMPO lub 4-acetyloamino-TEMPO, do selektywnego utleniania pierwszorzędowych lub drugorzędowych alkoholi odpowiednio do aldehydów i ketonów.

W pracy J. Am. Chem. Soc. 106, 3374 (1984) przedstawiono zastosowanie TEMPO lub 4-hydroksy-TEMPO jako katalizatorów utleniania pierwszorzędowych i drugorzędowych alkoholi odpowiednio do aldehydów i ketonów z użyciem tlenu i soli miedzi (II).

W opisie patentowym US Patent 5,136,102 ujawniono zastosowanie TEMPO lub podstawionych w pozycji 4 pochodnych TEMPO i soli zawierających bromek jako katalizatorów utleniania pierwszorzędowych i drugorzędowych alkoholi do aldehydów i ketonów z użyciem kwasu azotowego i tlenu.

W opisie patentowym US Patent 5,155,278 ujawniono zastosowanie TEMPO lub podstawionych w pozycji 4 pochodnych TEMPO jako katalizatorów utleniania pierwszorzędowych alkoholi do aldehydów z użyciem kwasu azotowego i tlenu.

W opisie patentowym US Patent 5,155,279 ujawniono zastosowanie TEMPO łub podstawionych w pozycji 4 pochodnych TEMPO jako katalizatorów selektywnego utleniania pierwszorzędowych alkoholi do aldehydów z użyciem kwasu azotowego w nieobecności tlenu.

W opisie patentowym US Patent 5,155,280 ujawniono zastosowanie TEMPO lub podstawionych w pozycji 4 pochodnych TEMPO oraz soli metali alkalicznych nitrozodisulfonianu jako katalizatorów selektywnego utleniania pierwszorzędowych alkoholi do aldehydów z użyciem tlenu lecz bez kwasu azotowego.

W japońskim opisie patentowym J5 6152498 ujawniono utlenianie bisnoralkoholu do bisnoraldehydru za pomocą siarczku dimetylowego i N-chloroimidu kwasu bursztynowego (N-chlorosukcynimidu) lub chloru.

181 212

Obecny wynalazek ujawnia sposób przekształcania 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu do 3-okso-4-pregnen-20a-karboksyaldehydu o wzorze II ch₃

CH-CHO

obejmujący:

(1) sporządzenie mieszaniny (a) 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) o wzorze (I)

(I) (b) katalitycznej ilości 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny w pH obejmującym zakres od 8.5 do 10.5, i ewentualnie katalitycznej ilości bromku, w temperaturze z przedziału od -10°C do około 15°Ć, i (2) połączenie mieszaniny z etapu (1) z ilościąod 95 do 120 procent molowo podchlorynu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika wybranego spośród dichloroetanu, toluenu, octanu etylu, eteru metylowo-t-butylowego, dichlorometanu, o-dichlorobenzenu, chlorobenzenu i chloroformu a po zakończeniu etapu (2) reakcję przerywa się.

Sposób według wynalazku można przedstawić równaniem:

steroid-CH₂-OH + 4-hydroksy-TEMPO + podchloryn + Br -> steroid-CHO 4-hydroksy-TEMPO jest alkoholem drugorzędowym i utlenia się do odpowiedniego ketonu. Utlenianie 4-hydroksy-TEMPO można przedstawić:

-N-OH -> -N=O

Jak podano w przykładzie wykonania rozwiązania według wynalazku (przykład 1) proces biegnie ponad 5 godzin. Jest to czas uznawany przez fachowców z tej dziedziny za wydłużony czas reakcji. Ze stanu techniki wiadomo natomiast, że przy tak wydłużonym czasie reakcji należy spodziewać się iż 4-hydroksy-TEMPO będzie utlenione do 4-okso-TEMPO [jak podano J. Am. Chem. Soc., 106,3374-3376 (1984)]. Wiadomo również, że w warunkach zbliżonych do warunków procesu według wynalazku, czas reakcji utleniania alkoholi drugorzędowyeh wynosi około 10 minut. Dlatego też, w warunkach reakcji zastosowanych w procesie według wynalazku przeciętny fachowiec spodziewałby się, że 4-hydroksy-TEMPO. będzie utleniane przez około 10 minut, podczas gdy zastrzegany proces trwa ponad 5 godzin. W celu określenia jakich należy spodziewać się wyników jeżeli 4-hydroksy-TEMPO będzie szybko utleniane do 4-okso-TEMPO, zgłaszający przeprowadzili zastrzeganą reakcję stosując 4-okso-TEMPO - patrz przykład 6. Reakcja taka daje tytułowy związek z przykładu 6 z tylko 7% konwersją bisnoralkoholu i 58% selektywnością powstawania bisnoraldehydu. Taka wydajność (około 3%) wykazuje, że 4-okso-TEMPO jest całkowicie nieskutecznym katalizatorem w zastrzeganym procesie.

181 212

Zgłaszający wykazali, że szybkość reakcji będzie zasadniczo zredukowana. Niespodziewanie i nieoczekiwanie w stosunku do stanu techniki, utlenianie bisnoralkoholu do bisnoraldehydu podchlorynem/bromkiem daje bardzo wysoką wydajność rzędu 97% ze średnią bardzo wysoką selektywnością około 97%. Natomiast fachowiec z tej dziedziny spodziewałby się redukcji szybkości reakcji i przewidywałby wydajność rzędu 60 - 80%. Nieoczekiwanie wyniki otrzymane przy użyciu procesu wg. wynalazku nie dają spodziewanej redukcji szybkości reakcji i jej wydajności.

W końcu można byłoby postawić pytanie dlaczego nie utleniać bisnoralkoholu do bisnoraldehydu przy użyciu 4-metoksy-TEMPO. Odpowiedź na to pytanie stanowi fakt, że 4-metoksy-TEMPO wytwarza się z 4-hydroksy-TEMPO na drodze metylowania przy użyciu standardowych czynników mety luj ących. Te czynniki są znanymi kancerogenami i z tego powodu reakcja metylowaniajestreakcjąkosztownądo przeprowadzenia. Jest także wysoce pożądanym, aby unikać jej przeprowadzania jak tylko jest to możliwe. W rzeczywistości 4-hydroksy-TEMPO nie działa w wielu reakcjach z przyczyn przedstawionych wyżej, i dlatego przeciętny fachowiec przypuszczałby, że nie będzie pracował i w tej reakcji. Dlatego do tej pory w tego typu reakcji stosowano toksyczny 4-metoksy-TEMPO, który stanowi poważne problemy środowiskowe. Obecny wynalazek rozwiązuje zatem i powyższy problem.

3-okso-4-pregnen-20a-karboksyaldehyd (bisnoraldehyd) o wzorze (II) jest znanym przydatnym związkiem przejściowym stosowanym w syntezie progesteronu i hydrokortyzonu; patrz. J. Am. Chem. Soc. 74, 5933 (1952).

Bardziej szczegółowo niniejszy wynalazek polega na (1) sporządzeniu mieszaniny bisnoralkoholu o wzorze (I), katalitycznej ilości 4-hydroksy-TEMPO wpH obejmującym zakres od8.5 do 10.5, w temperaturze z przedziału od-10°C do 15°C, i (2) połączenie mieszaniny z etapu (1) ze stechiometryczną ilością podchlorynu. Korzystnym jest przeprowadzenie reakcji w obecności bromku, najkorzystniej stosując katalityczną ilość bromku. Mieszaninę reakcyjną można oziębić w dowolnym momencie przed dodaniem podchlorynu.

Stosowane w procesie ilości 4-hydroksy-TEMPO są z przedziału od 0.025 do 15 procent molowo; korzystnie stosuje się 4-hydroksy-TEMPO w ilości od 0.025 do 2.5 procent molowo. Stosowane w procesie ilości bromku wynoszą od 5 do 25 procent molowo, przy czym korzystnym jest, aby ilość bromku wynosiła od 10 do 15 procent molowo. Wartość pH można korzystnie regulować stosując wodorowęglan. Stosowane w procesie ilości wodorowęglanu wynoszą od 5 do 30 procent molowo, przy czym korzystne jest stosowanie ilość bromku od 10 do 20 procent molowo. Rodzaj kationu pochodzącego z bromku lub wodorowęglanu nie jest ważny, istotnejest aby związek był rozpuszczalny; preferowanymi kationami są kation sodowy, potasowy i litowy, korzystniejszymi sodowy lub potasowy. Rozpuszczalnikami stosowanymi w procesie są dichloroetan, toluen, octan etylu, eter metylowo-t-butylowy, dichlorometan, o-dichlorobenzen, chlorobenzen i chloroform; korzystnym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan. Chociaż stosowane w procesie rozpuszczalniki organiczne nie mieszają się z wodą, niemniej jednak dodaje się niewielką ilość wody co jest, jak wiedzą specjaliści w dziedzinie, nawet korzystne. Co więcej podchloryn dodaje się w roztworze wodnym. Korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze w zakresie od -5°C do 5°C. Korzystnie dodaje się podchloryn w ciągu od 1 do 6 godzin. Korzystnie stosuje się podchloryn w ilości od 95 do 120 procent molowo. Po zakończeniu etapu (2) korzystne jest przerwanie molowo. Stosowanymi w tym celu reagentami są wodorosiarczyn, tiosiarczyn, siarczek dimetylu, fosforan trimetylu i fosforan trietylu; korzystnymi czynnikami stosowanymi do przerywania reakcji są tiosiarczan sodu lub potasu.

Sposób według wynalazku można przeprowadzać, jak wiadomo specjalistom w dziedzinie, metodą kolejnych szarż lub w sposób ciągły.

Mieszaninę reakcyjną przerabia się metodami dobrze znanymi eksperymentatorom pracującym w dziedzinie.

3-okso-4-pregnen-20a-karboksyaldehyd o wzorze II (biosnoraldehyd) można przekształcić w progesteron znanymi metodami, patrz. J.C.S. Chem. Commun. 314, (1969) i Tet. Lett., 985 (1969).

181 212

Poniższe definicje i objaśnienia terminów są stosowane w całym dokumencie, zarówno w opisie jak i w zastrzeżeniach.

4-Hydroksy-TEMPO oznacza 1-tlenek 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny.

TEMPO oznacza 1 -tlenek 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny.

Przykłady

Uważa się, że specjaliści pracujący w dziedzinie korzystając z powyższego opisu bez dalszych wyjaśnień, zastosują w praktyce niniejszy wynalazek w całej rozciągłości. Poniższe szczegółowe przykłady opisują otrzymywanie różnych związków i/lub sposoby przeprowadzenia różnych procesów według wynalazku; podane sąone jedynie jako ilustracja a nie jako jakiekolwiek ograniczenie dla poprzednio podanych ujawnień. Specjaliści w dziedzinie rozpoznają od razu odpowiednie odmiany (warianty) w procedurach, dotyczące zarówno reagentów jak i warunków reakcji oraz stosowanych technik.

Przykład 1. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) w bisnoraldehyd (II) w temperaturze 1 °C wobec 4-hydroksy-TEMPO

Mieszaninę bisnoralkoholu (1,4 g), 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetra-metylopiperydyny) (4-hydroksy-TEMPO, 10 mg), bromku potasu (133 mg), wodorowęglanu sodu (133 mg), dichlorometanu (14 ml) i wody (2.2 ml) oziębiono do 1°C. Utrzymując tę temperaturę dodano w ciągu 5 godzin wodny roztwór podchlorynu sodu (14%, 6.3 ml). Reakcja jest zakończona; dodaje się wodny roztwór tiosiarczanu sodu, rozdziela dwie fazy, i produkt - bisnoraldehyd krystalizuje się zastępując dichlorometan heptanem. Otrzymuje się tytułowy związek, temp. top. = 153- 154°C. NMR(CDC1₃) δ: 9.56,5.73,2.2 - 2.5,1.2 - 2.1,1.20,1.10,0.79; [a]^D ₂₂ = + 83.4° (chlorekmetylenu, c = 1).

Przykład 2. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) w bisnoraldehyd (II) w temperaturze 10°C wobec 4-hydroksy-TEMPO

Tytułowy związek otrzymano powtarzając proces w przykładu 1 w temperaturze 10°C postępując według ogólnej podanej tam procedury i nie dokonując zasadniczych zmian w procesie.

Przykład 3. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) w bisnoraldehyd (II) w temperaturze -10°C wobec 4-hydroksy-TEMPO

Tytułowy związek otrzymano powtarzając proces w przy kładu 1 w temperaturze-10°C postępuj ąc według ogólnej, podanej tam procedury i nie dokonuj ąc zasadniczych zmian w procesie.

Przykład4. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) w bisnoraldehyd (II) w temperaturze 1 °C wobec 4-hydroksy-TEMPO

Tytułowy związek otrzymano powtarzając proces z przykładu 1 biorąc do reakcji 500 mg 4-hydroksy-TEMPO i postępując według ogólnej podanej tam procedury oraz nie dokonując zasadniczych zmian w procesie.

Przykład 5. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) w bisnoraldehyd (II) w temperaturze 1 ° wobec 4-hydroksy-TEMPO

Tytułowy związek otrzymano powtarzając proces w przykładu 1 biorąc do reakcji 5 mg 4-hydroksy-TEMPO i postępując według ogólnej podanej tam procedury oraz nie dokonując zasadniczych zmian w procesie.

Przykład 6. Przekształcenie bisnoralkoholu (I) wobec 4-okso-TEMPO

Mieszaninę bisnoralkoholu (I, 6.6 g), 1 tlenku 4-okso-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny (18 mg), dichlorometanu (30 ml), wodorowęglanu sodu (180 mg), bromku potasu (238 mg) i wody (5 ml) oziębiono do 1 °C. Następnie dodano w ciągu 15 minut wodny roztwór podchlorynu sodu (14.6%, 11.4 ml). W wyniku reakcji powstaje związek tytułowy, lecz obserwuje się jedynie 7% przekształcenie bisnoralkoholu z 58% selekty wnością powstawania bisnoraldehydu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób przekształcania 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) do 3-okso-4-pregnen-20a-karboksyaldehydu (bisnoraldehydu) o wzorze II ch₃

CH-CHO

znamienny tym, obejmuje on etapy:

(1) sporządzenie mieszaniny (a) 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-onu (bisnoralkoholu) o wzorze (I) ^ch3 ch-ch₂-oh (I) (T (b) katalitycznej ilości 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny w pH obejmuj ącym zakres od8.5dol0.5,i ewentualnie katalitycznej ilości bromku, w temperaturze z przedziału od -10°C do około 15°Ć, i (2) połączenie mieszaniny z etapu (1) z ilością od 95 do 120 procent molowo podchlorynu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika wybranego spośród dichloroetanu, toluenu, octanu etylu, eteru metylowo-t-butylowego, dichlorometanu, o-dichlorobenzenu, chlorobenzenu i chloroformu a po zakończeniu etapu (2) reakcję przerywa się.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalityczną ilość 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny od 0.025 do 15 procent molowo.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się katalityczną ilość 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny od 0.025 do 2.5 procent molowo.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się katalityczną ilość bromku od 5 do 25 procent molowo.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się katalityczną ilość bromku od 10 do 15 procent molowo.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się pH regulowane za pomocą wodorowęglanu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się ilość wodorowęglanu od 5 do 30 procent molowo.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się ilość wodorowęglanu od 10 do 20 procent molowo.

181 212
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się go w zakresie temperatur od -5°C do 5°C.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 22-hydroksy-bisnor-4-cholen-3-on, katalityczną ilość 1-tlenku 4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylopiperydyny i katalityczną ilość bromku oraz wodorowęglan miesza się razem przed oziębieniem do temperatury z zakresu od -10°C do 15°C.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po zakończeniu etapu (2) reakcję przerywa się dodając do mieszaniny reakcyjnej czynnik przerywający reakcję wybrany spośród wodorosiarczynu, tiosiarczanu, siarczanu dimetylu, fosforanu trimetylu i fosforanu trietylu.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako czynnik przerywający reakcję stosuje się tiosiarczan sodu lub potasu.