KR970004042B1 - 6,6-디할로페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 유도체의 탈할로겐화 방법 - Google Patents

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Abstract

요약없음

Description

6,6-디할로페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 유도체의 탈할로겐화 방법
본 발명은 6-할로 또는 6,6-디할로페니실란산으로부터 페니실란산 1,1-디옥시드 또는 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 6-할로 또는 6,6-디할로페니실란을 산화시켜 얻은 6-할로 또는 6,6-디할로페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 유도체를 탈할로겐화하는 신규한 방법에 관한 것이다.
β­락탐 항생제에 대하여 박테리아가 저항성을 갖고 있으며, 이런 저항성이 이들 박테리아가 생산하는 β­락타마아제(β­lactamase)에 의한 것이라는 것이 밝혀진 이후로, β­락타마아제에 대한 억제제에 대하여 방대한 연구가 이루어졌다. 예를들면, 영국 공개특허 제200138호에는 페니실란산 1,1­디옥시드, 그의 염류 및 에스테르류가 여러 종류의 박테리아에 있는 몇몇 β­락타마아제에 대하여 효과적인 억제제로서 약물학적 성질을 갖는다는 사실이 개시되어 있다.
페니실란산 1,1­디옥시드를 제조하는 방법에 관하여는 이미 많은 방법들이 알려져 있는데 대부분의 방법들이 6­아미노페니실란산을 디아조화­브롬화하여 6,6­디브로모페니실란산을 생성시키고, 이를 6,6­디브로모페니실란산 1,1­디옥시드로 산화시킨 후 탈브롬화하여 페니실란산 1,1­디옥시드를 제조하는 방법에 관한 것이다(영국 공개특허 제200138호).
페니실란산 6­할로 또는 6,6­디할로 유도체를 탈할로겐화하는 방법에 대해서 알려진 대표적인 것으로는 팔라디움 촉매 존재하에서 수소로 환원하는 방법이 있다(한국 공고특허 제85-1339호). 그러나 상기의 방법은 수소가스 사용으로 인한 위험과 팔라디움 촉매 가격으로 인한 생산 단가의 상승으로 인해 공업화하는데 어려움이 있고, 생성수율 또한 낮다고 하는 문제점을 갖는다. 다른 방법으로는 pKa3.5 이하인 산 중에서 아연으로 환원하는 방법이 있는데 이 방법 또한 생성수율이 낮고 생성물이 불순하며 생성물의 착색등의 문제가 있다(유럽 공개특허 제83200542호). 또 다른 방법으로 금속촉매로 납을 사용하는 방법(유럽 공개특허 제306924호)이 있는데, 이 경우 환경오염의 문제와 실용화하는데 있어 촉매를 취급하기가 어렵다고 하는 문제가 있다. 이외에 여러가지 금속촉매(Cd,Mg,Ni,Pt 등)을 이용한 탈브롬화 방법들이 알려져 있으나 이들 방법들도 상기한 단점들을 갖고 있다.
금속촉매를 이용한 탈브롬화 방법중 산성용액에서 마그네슘분말을 사용하여 고순도, 고수율로 생성물을 얻는 방법이 알려져 있는데 이 방법은 상기한 방법들에 비해 온화한 조건과 상대적으로 가격이 저렴한 마그네슘 금속을 이용하고 있다(한국 공고특허 제87­1067호).
본 발명은 상기한 공지 기술의 단점을 갖지 않고, 고순도 고수율로 6­할로 또는 6,6­디할로페니실란산 1,1­디옥시드 유도체로부터 할로겐을 이탈시키는 방법을 제공하고자 예의연구한 결과, 금속 설파이트류를 사용하므로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅱ)의 페니실란산 6­할로 또는 6,6­디할로 유도체로부터 하기 일반식(Ⅰ)의 페니실란산 1,1­디옥시드 또는 그의 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 페닐실란산 6­할로 또는 6,6­디할로유도체를 산화시키고, 이어 반응 혼합물에 과량의 금속 설파이트를 첨가하고 pH 6∼9, ­5∼10℃의 온도에서 탈할로겐화화반응을 실시함을 특징으로 하는 페니실란산 1,1­디옥시드 또는 그의 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서, X는 수소, 할로겐 원자 또는 아세톡시기이며, Y 및 Z는 서로 상이하거나 동일하며, 각각 수소, 클로로, 브로모 및 요오드로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 Y와 Z가 동일한 경우에는 둘다 브롬 혹은 요오드를 나타낸다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, 6­할로 또는 6,6­디할로페니실란산을 산화시켜 이들의 1,1­디옥시드 화합물(하기 일반식(Ⅲ))을 얻고, 이 화합물을 분리하지 않은 상태에서 온화한 조건하에서 수용액중에서 금속촉매없이 금속 설파이트류를 사용하므로써 고순도 및 고수율로 페니실란산 1,1­디옥시드 또는 그의 유도체를 제조할 수 있다.
상기 식에서, X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
6­할로 또는 6,6­디할로페니실란산을 산화시켜 6­할로 또는 6,6­디할로페니실란산 1,1­디옥시드를 제조하는 공정은 통상의 산화반응 공정을 이용하여 아무런 제한없이 실시할 수 있다. 바람직하게는 수용액 중에서 실시한다.
본 발명에서 사용되는 금속 설파이트류로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨(Na2SO3), 아황산마그네슘(MgSO3), 아황산칼슘(CaSO3), 아황산수소칼륨, 아황산칼륨(K2SO3) 등을 비롯한 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 설파이트류를 예시할 수 있으며, 이들의 무수화물 혹은 몇 가의 수화물을 포함할 수 있다. 이러한 금속 설파이트류이 사용량은 6,6­디할로페니실란산의 동물량 이상을 사용하는데, 바람직하게는 6,6­디브로모페니실란산 1몰에 대하여 1 내지 6몰의 과량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 금속 설파이트류는 전단계의 산화과정에서 사용되는 과량의 과망간산 칼륨을 제거함과 동시에 탈할로겐화제로 이용되는 장점이 있다. 이는 기존의 방법을 개선한 공정으로 공업적으로도 이용이 용이하며 생산원가가 저렴하고 환경오염 문제도 없어 산업적으로 유용한 방법이다.
본 발명의 반응온도는 -10∼25℃, 바람직하게는 -5∼10℃이며, 반응 pH는 6­9이다. 전체의 반응은 수용액중에서 수행한다.
이상과 같은 본 발명에 의한 방법은 기존의 금속촉매를 사용하는 방법에 비해 제조 원가가 저렴하며 고순도 고수율로 생성물을 얻을 수 있고, 또한 별도의 유기용매를 사용하지 않고 수용액중에서 6­할로 또는 6,6­디할로페니실란산유도체를 산화한 후 별도의 정제과정 없이 금속 설파이트류를 첨가하여 탈할로겐화 반응을 실시하므로 간단하고 저렴하게 실시할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 상세히 설명되며 본 발명은 실시예에만 국한되는 것이 아니다.
실시예 1
페니실란산 1,1­디옥시드의 제조
6,6­디브로모페니실란산(순도 100％) 8.00ｇ(0.0223몰)에 물 70ml를 가하고 5∼10℃에서 NaHPO4, Na2PO4및 NaOH를 사용하여 pH 7을 유지시켰다. 용액의 온도를 0∼2℃로 낮추어 미리 제조한 0.4M KMnO4100ml를 20분 동안 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 그 후 미리 제조한 1.78M Na2SO350ml를 약 10분 정도에 걸쳐 첨가한 후 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 이때 온도는 0∼2℃를 유지하고 pH는 9정도로 유지하였다.
반응이 종료된 후 2.5N 황산을 사용하여 pH를 1.2 내지 1.3으로 낮춘 후 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한 후 에틸 아세테이트층을 염화나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이렇게 하여 얻은 용액을 진공중에서 제거하여 페니실란산 1,1­디옥시드 4.74ｇ(수율 : 91.2％)을 얻었다. 이 화합물의 NMR 분석 데이타는 다음과 같다.
NMR(CDCl3) δ, ppm : 1.38(3H,s), 1.48(3H,s), 3.24(1H,dd), 3.64(1H,dd), 4.26(1H,s), 5.10(1H,dd)
실시예 2­6
금속 설파이트의 종류를 표 1에 나타낸 것으로 바꾸는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 생성물인 페니실란산 1,1­디옥시드 화합물의 NMR 데이타는 실시예 1과 같다.
실시예 7
6,6­디브로모페니실란산 대신에 6­클로로­6­브로모페니실란산 6.00ｇ(0.091mole)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 그 결과 페니실란산 1,1­디옥시드 2.29ｇ(수율 50.2％)를 얻었다. 표제 화합물의 NMR 데이타는 실시예 1과 같다.
실시예 8
6,6­디브로모페니실란산 대신에 6­브로모­6­요오드페니실란산 3.00ｇ(0.00739mole)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 그 결과 페니실란산 1,1­디옥시드 0.832ｇ(수율 48.3％)를 얻었다. 표제 화합물의 NMR 데이타는 실시예 1과 같다.
실시예 9
2β­클로로메틸페니실란산 1,1­디옥시드의 제조
6,6­디브로모페니실란산 대신에 6­디브로모­2­β­클로로메틸페니실란산 3ｇ(0.0112mole)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 실시하였다. 그 결과 2­β­클로로메틸페니실란산 1,1­디옥시드 1.49ｇ(수율 57.3％)를 얻었다. 이 화합물의 분석 데이타는 다음과 같다.
NMR(CDCl3) δ, ppm : 1.40(3H,s), 3.18(1H,dd), 3.58(1H,dd), 3.69(2H,s), 5.20(1H,s), 5.54(1H,dd)

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 6­할로페니실란산 또는 6,6­디할로페니실란 유도체로부터 하기 일반식(Ⅰ)의 페니실란산 1,1­디옥시드 또는 그의 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 6­할로페니실란산 또는 6,6­디할로페니실란산 유도체를 산화시키고, 이어 반응 혼합물에 과량의 금속 설파이트를 첨가하고 pH 6∼9, ­5∼10℃의 온도에서 탈할로겐화반응을 실시함을 특징으로 하는 페니실란산 1,1­디옥시드 또는 그의 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, X는 수소, 할로겐 원자 또는 아세톡시기이며, Y 및 Z는 서로 상이하거나 동일하며, 각각 수소, 클로로, 브로모 및 요오드로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 단 Y와 Z가 동일한 경우에는 둘다 브롬 혹은 요오드를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 금속 설파이트는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 아황산마그네슘, 아황산수소칼륨, 아황산칼륨 또는 아황산칼슘, 그의 무수화물 또는 그의 수화물임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 금속 설파이트의 사용량은 사용하는 6­할로페니실란산 또는 6,6­디할로페니실란산 유도체 1몰당 1­6몰의 과량임을 특징으로 하는 방법.
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