KR950009368B1 - 케토콜란산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 3위치에 보호된 수산기를 가지고 12위치 그리고 선택적으로 7위치에 수산기를 가지는 콜란산 에스테르를 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알킬리 금속염으로 산화시키는 것을 특징으로 하는 케토콜란산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
케토콜란산 및 그의 유도체는 여러가지 간장해의 치료는 물론 지용성 비타민의 흡수와 담즙의 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 디히드로콜산 또는 케노디옥시콜산 합성 중간체로서 중요하다. 수산기를 가지는 콜란산 유도체를 산화시키는 여러 방법이 보고되어 왔다.
예컨대 프랑스 특허 제854817호는 콜산 및 중탄산나트륨의 수용액에 같은 양의 브롬을 첨가하여 그에 의해 선택적으로 콜산을 산화하여 7-케토-3α,12α-디히드로콜란산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
미국특허 제2576728호는 수산화나트륨, 중탄산나트륨 및 브롬화나트륨의 혼합물의 수용액에서 염소가스를 사용하여 저온에서 7-케노-3α,12α-디히드록시콜란산을 선택적으로 또는 완전히 산화시키는 것에 의해 3,7,12-트리케토콜란산을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 일본특허공보 소 45-20493은 수산기를 가지는 빌레산(담즙산 ; bile acid)을 알칼리 금속의 아세트산염의 존재하에 안티포르민으로 산화시켜 케토 빌레산을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 이들 공지의 방법들은 낮은 수율 및/또는 목적물의 낮은 순도 또는 반응에 장기간이 소요되는 것과 같은 결점이 있어 실용적인 관점에서 만족스럽지 못하다.
따라서 먼저 카르복실산을 알코올로 에스테르화시키고 필요에 따라 수산기가 케토기로 전환하지 않도록 예컨대 알킬레이션에 의해 보호하는 것으로 이루어진 콜란산을 산화시키는 방법이 일반적으로 사용되고 있다.
상기 산화반응에는 크롬산, 크롬산칼륨, 또는 중크롬산 나트륨과 같은 중금속 산화제가 사용되는 것으로 알려져 있다. 따라서 이 방법에 의하면 폐수에 독성 크롬 화합물이 포함되며 제품 자체도 오염될 수 있다. 그러므로 중금속 산화제를 사용 하지 않는 방법이 제안되어 왔다.
이들 방법의 예에는 지방산 및 알코올의 혼합물의 용매에서 콜산을 차아염소산나트륨의 알칼리 수용액으로 산화시키는 방법(일본 공개특허 소 49-51259)과, 비수성 용매에서 브로모카르바미드를 사용하여 산화시키는 방법(일본 특허 소 56-41420)이 있다.
그러나 이들 방법은 낮은 수율 및/또는 목적물의 낮은 순도 또는 반응에 장기간이 소요되는 것과 같은 결점이 있다.
본 발명의 목적은 3위치가 보호된 콜산 또는 데옥시콜산 에스테르를 산화시키는 것으로 구성된 보호된 수산기를 가지는 케토콜란산 에스테르를 고수율로 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자등이 상기 목적을 달성하기 위하여 노력한 결과 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알칼리 금속염을 사용하여 3위치가 보호된 콜산 또는 데옥시 콜산 에스테르를 산화시키는 것에 의해 현저히 짧은 시간내에 목적하는 케토콜란산 에스테르를 효과적으로 제조할 수 있다는 것을 발견하였고 이리하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알칼리 금속염을 사용하여, 3α-알콕시카르보닐 옥시-7α,12α-디히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-7α,12α-디히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시-카르보닐옥시-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르 및 3α-아실옥시-12α-히드록시콜산 알킬에스테르 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 원료화합물을 산화시켜 3α-알콕시-카르보닐옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시카르보닐-옥시-7-옥소-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-7-옥시-12α-히드록시-콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시카르보닐옥시-12-옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-12-옥소콜란산 알킬에스테르 및 그의 혼합물을 제조하는 것을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법에서 원료화합물로 사용되는 콜란산 에스테르는 3위치가 알콕시카르보닐옥시 또는 아실옥시기로 보호된 수산기와, 12위치 및 선택적으로 7위치가 보호된 수산기를 가진다.
상기 보호 알콕시카르보닐옥시 기의 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 옥톡시 및 2-에틸-헥실옥시 기가 있다. 상기 아실옥시 기의 아실기의 예에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 옥타노일, 벤조일 및 숙시노일 기가 있다. 알킬 에스테르를 형성하는 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, 헥실, 옥틸 및 2-에틸헥실 기가 있다.
이들 보호기를 가지는 화합물은 공지되어 있고 예컨대 수산기를 가지는 콜란산 에스테르와 클로로포름산 알킬 에스테르 또는 산무수물을 반응시켜 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에서 촉매로 사용되는 세륨 화합물로서는 고순도의 세륨 화합물 또는 세륨의 함유량이 많은 혼합 희토화합물을 사용할 수 있다. 그 예에는 염화세륨(염화희토), 플루오르화세륨(플루오르화 희토), 산화세륨(산화희토), 수산화세륨(수산화희토), 탄산세륨(탄산희토), 황산세륨(황산희토), 옥살산세륨(옥살산 희토), 아세트산세륨(아세트산희토), 질산세륨(질산희토), 질산제2세륨암모늄 및 황산제2세륨암모늄이 있다. 이들 화합물 중에서 질산제2세륨암모늄 및 황산제2세륨암모늄이 바람직하다.
세륨 화합물의 양은 특별히 제한되지는 않는다. 일반적으로 콜란산 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 100몰%, 바람직하게는 0.5 내지 10몰%가 통상량이다.
본 발명의 방법에서 산화제로 사용되는 할로겐옥소산의 알칼리 금속염의 예에는 할로겐 옥소산의 나트륨, 칼륨 및 리튬염, 예컨대 염소산, 브롬산, 요오드산, 아염소산, 아브롬산, 차아염소산 및 과염소산이 있다. 산화제는 산화되는 수산기와 같거나 그 이상의 양을 사용하여야 한다. 산화반응을 완전히 실행하려고 할 경우에는 당량 이상을 사용하는 한 산화제의 양은 제한되지 않는다. 산화제의 양이 증가함에 따라 반응속도가 향상되기 때문에 일반적으로 5배의 양이 사용된다.
부분적으로 산화시키려고 할 경우에는 산화제는 산화되는 수산기의 약 1 내지 2당량을 사용하는 것이 바람직하다. 그 이유는 과량의 산화제의 사용은 목적 산화반응을 촉진하기 보다는 산화시키지 않으려는 수산기의 산화를 유발하기 때문이다.
본 발명의 산화반응은 용매 속에서 행해진다. 용매의 예에는 물 ; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알콜; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 유기니트릴 ; 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산 및 프로피온산과 같은 저급지방산 ; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 그리고 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 지방족 케톤이 있다.
이들 용매는 콜란산보다 50배(중량)의 양으로 사용될 수 있다. 반응온도의 범위는 실온에서부터 용매의 환류온도까지이다. 반응시간을 단축하기 위해 30℃ 또는 그 이상에서 반응 시키는 것이 바람직하다. 본 발명을 더 증명하기 위하여 다음 실시예가 제공된다.
[실시예 1]
3α-에톡시카르보닐옥시-7-옥소-12α-히드로콜란산 메틸의 제조
360㎖의 아세토니트릴, 120㎖의 물 및 120㎖의 디클로로에탄의 혼합물에 25g의 3α-에톡시카르보닐옥시-7α,12α-디히드로콜란산메틸을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 5.0g의 브롬산나트륨 및 1.8g의 황산 제2세륨암모늄을 연속적으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40 내지 45℃에서 3시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 여기에 150㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 수상(aqueous phase)을 버리고 유기상을 5%의 티오황산 나트륨으로 수세하고 이어서 물로 충분히 수세하였다.
얻어진 유기상을 건조시키고 그것으로 부터 용액을 제거하여 연한 황색 고형물을 얻었다. 생성물을 액체크로마토그래피로 분석한 결과 분석율은 98%였다. 이 생성물을 메탄올로 재결정하여 흰색 고형물의 형태로 목적물(융점 : 185 내지 188℃)을 얻었다. 이 목적물의 IR 및 NR스펙트럼은 표준품의 그것과 완전히 일치하였다.
[실시예 2]
3α-에톡시카르보닐옥시-7,12-디옥소콜란산메틸의 제조
360㎖의 아세토니트릴, 120㎖의 물 및 120㎖의 디클로로에탄으로 된 혼합물에 25g의 3α-에톡시카르보닐옥시-7α-12α-디히드록시-콜란산메틸을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 15g의 브롬산나트륨 및 5.5g의 질산제2세륨암모늄을 연속적으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 3시간동안 교반한 후 150㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 수상을 버리고 유기상을 5%의 티오황산나트륨으로 수세하고 이어서 물로 충분히 수세하였다.
얻어진 유기상을 건조시키고 그것으로부터 용액을 제거하여 연한 황색 고형물을 얻었다. 생성물을 액체크로마토그래피로 분석한 결과 반응이 정량적으로 진행된 것을 나타내었다. 이 생성물은 메탄올로 재결정하여 흰색 고형물의 형태로 목적물(융점 : 127 내지 129℃)을 얻었다. 이 목적물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 표준품의 그것과 완전히 일치하였다.
[실시예 3]
3α-아세톡시-7,12-디옥소-콜란산메틸의 제조
360㎖ 아세토니트릴, 120㎖의 물 및 120㎖의 디클로로 에탄으로 이루어진 혼합물에 22.5g의 3α-아세톡시-7α,12α-디히드록시콜란산메틸을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 여기에 15g의 브롬산나트륨 및 5.5g의 질산제2세륨암모늄을 연속적으로 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 환류하에 3시간동안 교반하였고 이어서 여기에 150㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 수상을 버리고 유기상을 5%의 티오황산나트륨으로 수세하고 이어서 물로 충분히 수세하였다.
얻어진 유기상을 건조시키고 그것으로부터 용액을 제거하여 연한 황색 고형물을 얻었다. 이 생성물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 반응이 정량적으로 진행된 것을 나타내었다. 이 생성물을 메탄올로 재결정하여 흰색 형태로 목적화합물(융점 ; 152 내지 155℃)을 얻었다. 이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 표준품의 그것과 완전히 일치하였다.
[비교예]
3α-에톡시카르보닐옥시-7α,12α-디히드로코란산메틸의 산화
360㎖의 아세토니트릴, 120㎖의 물 및 120㎖의 디클로로에탄으로 이루어진 혼합물에 25g의 3α-에톡시카르보닐옥시-7α,12α-디히드록시콜란산메틸을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 교반하면서 여기에 5g의 브롬산나트륨을 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 반응이 전혀 진행되지 않았음을 나타내었다. 다시 10g의 브롬산나트륨을 더 첨가하고 혼합물을 환류하에 추가적으로 3시간 더 교반하였으나 반응은 전혀 진행되지 않았다.
Claims (3)
- 3α-알콕시카르보닐옥시-7α,12α-디히드록시콜란산알킬에스테르, 3α-아실옥시-7α,12α-디히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시카르보닐옥시-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르 및 3α-아실옥시-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 원료화합물을 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알칼리 금속염으로 산화시켜 3α-알콕시카르보닐옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시-카르보닐옥시-7-옥소-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-7-옥소-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르, 3α-알콕시카르보닐옥시-12-옥소콜란산 알킬에스테르, 3α-아실옥시-12-옥소콜란산 알킬에스테르 및 그의 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 케토콜란산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 3α-알콕시카르보닐옥시-7α-12α-디히드록시콜란산 알킬에스테르를 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알칼리 금속염으로 산화시켜 3α-알콕시카르보닐옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르, 또는 3α-알콕시카르보닐옥시-7-옥소-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르를 제조하는 것을 특징으로 하는 케토콜란산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서 3α-아실옥시-7α,12α-디히드록시콜란산 알킬에스테르를 세륨 화합물의 존재하에 할로겐 옥소산의 알칼리 금속염으로 산화시켜 3α-아실옥시-7,12-디옥소콜란산 알킬에스테르 또는 3α-아실옥시-7-옥소-12α-히드록시콜란산 알킬에스테르를 제조하는 것을 특징으로 하는 케토콜란산에스테르의 제조방법.
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