JPS63277692A - ケトコラン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３位に保護された水酸基を有し、また、７位
及び１２位または１２位に水酸基を有するコラン酸エス
テルを、セリウム化合物の存在下にハロゲン酸素酸アル
カリ金属塩で酸化することを特徴とするケトコラン酸エ
ステルの製造方法に関する。

ケトコラン酸類は、脂溶性のビタミン剤の吸収促進、胆
汁の分泌の促進あるいは種々の肝障害の治療に有効であ
ることが知られている他、デヒド。

ロコール酸あるいはケノデオキシコール酸を合成する中
間体として重要な化合物である。

従来、水酸基を有するコラン酸類の酸化反応については
種々の方法が知られていた。

例えば、フランス特許第８５４８１７号公報にはコール
酸と重炭酸ナトリウムの水溶液中に等モルの臭素を加え
、選択的酸化反応により７−ケドー３α、１２α−ジヒ
ドロキシコラン酸を製造する方法が記載され、米国特許
第２５７６７２８号公報にはコール酸と水酸化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、臭素化ナトリウムの混合水溶液
中で、低温で塩素ガスによる選択的酸化反応により７−
ケドー３α、１２α−ジヒドロキシコラン酸を、全酸化
反応で３．７．１２−）リケトコラン酸を製造する方法
が記載され、特公昭４５−２０４９３号公報には水酸基
を有する胆汁酸類を酢酸アルカリ金属塩の存在下にアン
チホルミンで酸化することによりケト胆汁酸類を製造す
る方法が記載されている。しかしながら、これらの方法
は反応目的物の収率及び純度が不十分であったり、ある
いは反応に長時間を要する欠点があり、実用的には満足
でき、るものではなかった。

このため、一般には、先ず、カルボン酸をアルコールに
よってエステル化し、次に必要に応じてケトン化を希望
しない水酸基をアシル化等によって保護した後酸化する
方法が用いられていた。

この場合には、酸化剤とし、クロム酸、クロム酸カリウ
ム、重クロム酸ナトリウム等の重金属酸化剤を用いるこ
とが知られているが、この方法は廃水中に有毒なりロム
化合物が含まれとともに、製品がクロム化合物によって
汚染される欠点があった。このため、重金属酸化剤を用
いない方法として、特開昭４９−５１２５９号公報には
脂肪酸あるいは脂肪酸とアルコールの混合溶媒中で次亜
塩素酸ナトリウムのアルカリ水溶液で酸化する方法が提
案され、特公昭５６−４１４２０号公報には非水溶媒中
でブロムカルバミドを用いる方法が提案されている。

しかしながら、これらの方法による場合は目的物の収率
あるいは純度が不十分であったり、反応に長時間を要す
る欠点があり、これらを改良することが要望されていた
。

本発明者等は、３位の保護されたコール酸またはデオキ
シコール酸エステルを酸化し、保護された水酸基を有す
るケトコラン酸エステルを高収率でかつ簡単な操作で得
るために鋭意検討を重ねた結果、３位の保護されたコー
ル酸またはデオキシコール酸エステルを酸化する際に、
セリウム化合物の存在下に酸化剤としてハロゲン酸素酸
のアルカリ金属塩を用いることにより、極めて短時間の
反応で収率良く目的のケトフラン酸エステルを得ること
ができることを見出し本発明に到達した。

即ち、本発明は３α−アルコキシカルボニルオキシまた
はアシロキシ−７α、１２α−ジヒドロキシ（または、
１２α−ヒドロキシ）コラン酸アルキルエステルをセリ
ウム化合物の存在下にハロゲン酸素酸塩で酸化すること
を特徴とする３α−アルコキシカルボニルオキシまたは
アシロキシ−７，１２−ジオキソ（または、７−オキソ
−１２α−ヒドロキシまたは１２−オキソ）コラン酸ア
ルキルエステルの製造方法を提供するものである。

以下、上記要旨を以てなる本発明について詳述する。

本発明の原料化合物である３位に保護された水酸基を有
し、１２位（及び７位）に水酸基を有するコラン酸エス
テルにおける３位の保護基であるアルコキシカルボニル
オキシにおけるアルコキシ基としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、オクト
キシ、２−エチルへキシロキシ等があげられ、また、ア
シロキシ基におけるアシル基としては、アセチル、プロ
ピオニル、ブチロイル、オクタノイル、ベンゾイル、ス
クシノイル等があげられる。また、アルキルエステルを
形成するアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第ニブチル、
第三ブチル、アミル、ヘキシル、オクチル、２−エチル
ヘキシル等があげられる。

これらの保護基を有する化合物は既知の化合物であり、
例えば、水酸基を有するコラン酸エステルとクロロギ酸
アルキルエステルまたは酸無水物とを反応させることに
より容易に得ることができる。

本発明で触媒として用いられるセリウム化合物どしては
、高純度のセリウム化合物またはセリウムの含有量の多
い混合粘土化合物の何れであっても良い。セリウム化合
物としては、塩化セリウム（塩化粘土）、フッ化セリウ
ム（フン化粘土）、酸化セリウム（酸化粘土）、水酸化
セリウム（水酸化粘土）、炭酸セリウム（炭酸粘土）、
硫酸セリウム（硫酸粘土）、シュウ酸セリウム（シュウ
酸粘土）、酢酸セリウム（酢酸粘土）、硝酸セリウム（
硝酸粘土）、硝酸第二セリウムアンモン、硫酸第二セリ
ウムアンモン等があげられ、これらのうち特に硝酸第二
セリウムアンモン、硫酸第二セリウムアンモン等の第二
セリウム化合物が好ましい。

これらのセリウム化合物の使用量は特に制限を受けるも
のではないが、通常は用いられるコラン酸化合物に対し
て約０．１〜１００モル％、好ましくは０．５〜１０モ
ル％が用いられる。

本発明で酸化剤として用いられるハロゲン酸素酸のアル
カリ金属塩としては、塩素酸、臭素酸、沃素酸、亜塩素
酸、亜臭素酸、次亜塩素酸、過塩素酸等のハロゲン酸素
酸のナトリウム、カリウム、リチウム塩があげられる。

これらの酸化剤の使用量は、酸化されるべき水酸基に対
し当量以上であることが必要であり、全酸化を行う場合
にはその使用量は当量以上であれば特に制限を受けず、
酸化剤の使用量が多ければ反応速度を速めることができ
るので一般には約５倍当量まで使用される。また、部分
酸化を行う場合は、大過剰量を使用することによる反応
速度の増加よりも目的としない水酸基まで酸化される弊
害が生ずるので、部分酸化を目的とする場合は、通常は
、酸化されるべき水酸基に対し当量ないし約２倍当量を
用いることが好ましい。

本発明の酸化反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級
アルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル等の有
機ニトリル、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、パークロロエタン等のハロゲン化炭化水素、酢酸、
プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン等の脂肪族ケトン等を用いることができる
。

また、反応は室温〜溶媒の還流温度の範囲で行うことが
でき、反応時間を短縮するために、通常は３０℃以上で
行うことが好ましい。

以下、具体的な実施例によって本発明をさらに詳細に説
明する。

実施例１ ３α−エトキシカルボニルオキシ−７α、１２α−ジヒ
ドロキシコラン酸メチル２５ｇをアセトニトリル３６０
ｍ！、水１２０ｍ７、ジクロロエタン１２０ａ／の混合
液に加えた。室温で攪拌しながら、臭素酸ナトリウム５
．０ｇを加え、次いで硝酸第二セリウムアンモン１．８
ｇを加えた。

４０〜４５℃で３時間攪拌した後冷却し、トルエン１５
０＠Ｚを加えた。有機層をとり、５％チオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した後、水で充分に洗浄した。

乾燥後、脱溶媒して微黄色固体を得た。液体クロマトグ
ラフィーによる分析の結果、反応率９８％であった。

これをメタノールから再結晶することにより融点１８５
〜１８８℃の白色固体の目的物を得た。

得られた生成物のＩＲ及びＮＭＲは標品と完全に一致し
た。

実施例２ ３α−エトキシカルボニルオキシ−７α、１２α−ジヒ
ドロキシコラン酸メチル２５ｇをアセトニトリル３６０
ｍ７、水１２０ｍ７．ジクロロエタン１２０−の混合液
に加えた。室温で攪拌しながら、臭素酸ナトリウム１５
ｇを加え、次いで硝酸第二セリウムアンモン５．５ｇを
加えた。

溶媒の還流下に３時間攪拌した後冷却し、トルエン１５
０−を加えた。有機層をとり、５％チオ硫酸ナトリウム
溶液で洗浄した後、水で充分に洗浄した。

乾燥後、脱溶媒して微黄色固体を得た。液体クロマトグ
ラフィ、−による分析の結果、反応は定量的であった。

これをメタノールから再結晶することにより融点１２７
〜１２９℃の白色固体の目的物を得た。

得られた生成物のＩＲ及びＮＭＲは標品と完全に一致し
た。

実施例３ ３α−アセトキシ−７α、１２α−ジヒドロキシコラン
酸メチル２２．５ｇをアセトニトリル３６０−１水１２
０ｍ７、ジクロロエタン１２０−の混合液に加えた。室
温で攪拌しながら、臭素酸ナトリウム１５ｇを加え、次
いで硝酸第二セリウムアンモン５．５ｇを加えた。

溶媒の還流下に３時間攪拌した後冷却し、トルエン１５
０ｍ７を加えた。有機層をとり、５％チオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した後、水で充分に洗浄した。

乾燥後、脱溶媒して微黄色固体を得た。液体クロマトグ
ラフィーによる分析の結果、反応は定量的であった。

これをメタノールから再結晶することにより融点１５２
〜１５５℃の白色固体の目的物を得た。

得られた生成物のＩＲ及びＮＭＲは標品と完全に一致し
た。

比較例 ３α−エトキシカルボニルオキシ−７α、１２α−ジヒ
ドロキシコラン酸メチル２５ｇをアセトニトリル３６０
−１水１２０ｍ７．ジクロロエタン１２０ｍＺの混合液
に加えた。室温で攪拌しながら、臭素酸ナトリウム５ｇ
を加えた。

４０〜４５℃で３時間攪拌したが液体クロマトグラフィ
ーによる分析の結果、反応が全（進行していなかったの
で、臭素酸ナトリウム１０ｇを追加し、還流下に更に３
時間攪拌したが、反応は全く進行しなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ３α−アルコキシカルボニルオキシまたはアシロキシ−
   ７α，１２α−ジヒドロキシ（または、１２α−ヒドロ
   キシ）コラン酸アルキルエステルをセリウム化合物の存
   在下にハロゲン酸素酸塩で酸化することを特徴とする３
   α−アルコキシカルボニルオキシまたはアシロキシ−７
   ，１２−ジオキソ（または、７−オキソ−１２α−ヒド
   ロキシまたは１２−オキソ）コラン酸アルキルエステル
   の製造方法。