JPS60120884A - ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよびそのエステルの製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はペニシラン酸１，１−ジオキシドゝおよびそ
の生体内で容易に加水分解し得るエステルの製法のため
に有用な中間体に関する。この新規な製法はペニシラン
酸の６−ハロまたは６，６−ジハロ誘導体あるいはその
生体内で容易に加水分解し得るエステルを対応する１、
１−ジオキシドに酸化し、脱、ハロゲン化することから
なる。中間体として有用な新規化合物ははニジラン酸１
．１−ジオキシドの６−ハロおよび６．６−ジハロ誘導
体およびその生体内で容易に加水分解し得るエステルで
ある。

又ニジラン酸１，１−ジオキシド５およびその生体内で
容易に加水外解し得るエステルはβ−ラクタマーゼ阻害
剤として有用であり、哺乳類、特に人間の細菌感染症を
治療するのに使用される特定のβ−ラクタム抗生物質の
効果を増強する薬剤として有用である。

この発明は、式 （Ｒ１は水素および生体内で容易に加水分解し得ルエス
テル形成残基からなる群から選択される〕 の化合物またはその医薬として適当な塩基塩を製造する
にあたって、下記段階： ｆａ１式 の化合物またはその塩基塩をアルカリ金搗過マンガン酸
塩、アルカリ土金属過マンガン酸塩および有機過オキシ
カルボン酸からなる群より選択される試薬と接触させて
式 〔式中Ｒ１“は前記定義のとおりであシ、Ｘはクロル、
ブロムおよびヨード８からなる群から選択され。

Ｙは水素、クロル、ブロムまたはヨードゝであるが、Ｘ
、！：Ｙが同一なのはブロムのときのみである。〕 の化合物またはその塩基塩を生成し、 （ｂｌ　弐■の化合物を脱ハロゲン化するを行うにあた
り使用される弐■の中間体に関する。

段階（ｂｌを行う好適方法は段階（ａｌの生成物を水素
と不活性溶媒巾約１ないし約１００　ｋｇ／　ｃｍ２の
範囲の圧力で約０〜約６０℃の範囲の温度およびｐＨ約
４〜約９で水添分解触媒の存在下に接触させることから
なる。水添分解触媒は式■の化合物の通常約０．０１な
いし約２．５重量％、好ましくは約０．１ないし約ＬＯ
軍Ｍ％の量で存在する。

ＸおよびＹの好ましい基はブロムであって、段階（ａｌ
を行なうに好適な試薬は過マンガン酸カリウムおよび３
−クロル過安息香酸である。

ＸおよびＹが両方ともクロルだと、式■の化合物は得に
くい。ＸとＹが両方ヨードだと１段階（ａｔがあまりに
ゆっくり進行する。

好適中間体は６．６−：）ブロムはニジラフｍ　１．１
−ジオキシド、すなわち弐■の化合物中ＸおよびＹがブ
ロムであってＲ１が水素であるものである。

この発明は式ｌの化合物の製造に使用される弐■の中間
体に関する。本明細書においてこれらの化合物は下記構
造式の硬ニジラン酸の誘導体として命名している。

Ｒニジラン酸の誘導体において二環成核の置換基の点線
で表わされた結合は、置換基が核の面より下方へ付加し
ていることを示す。そのような置換基はα−配置にある
と称する。反対に、二環成核に実線で結合している置換
基は核の面より上方へ付加していることを示す。この配
置はβ−配置と称する。このように、弐■において基Ｘ
はα−配置を有し、基Ｙはβ−配置を有する。

本明細ｌ：においてＲ１が生体内で容易に加水分解し得
るエステル形成残基である場合、Ｒ１は式Ｒ’−ＯＨの
アルコールから概念的に導かれる基であって、式Ｉのそ
のような化合物のＣ０ＯＲ’　部分はエステル基を表わ
す。さらに　Ｒ１は基ＣＯＯＲ１が生体内で容易に開裂
して遊離のカルボキシ基（ＣＯＯＨ）となるような性質
のものである。すなわち　Ｒ１は、式ｌ（式中Ｒ１は生
体内で容易に加水分解し得るエステル残基である）の化
合物を哺乳類の血液または組織にさらしたときＲ１が水
素である式ｌの化合物を容易に生成するタイプの基であ
る。このよりなＲ１はイニシリン分野では周知である。

はとんどの場合　Ｒ１ははニジリン化合物の吸収特性を
改善する。さらに　Ｒ１は式ｌの化合物に医薬として適
当な特性を付与し、生体内で開裂すると医薬として適当
な化合物を遊離する。基Ｒ１は啄ニジリン分野でよく知
られ、当分野の技術者によって容易に同定される。たと
えば西ドイツ公開公報第２，５１７，３１６号明細書を
参照のこと。Ｒ１の基は例えば、３−フタリジル、４−
クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イ
ルおよび次式の基である。

１ Ｒ３Ｒ３ 〔式中Ｒ２およびＲ３は水素および炭素数１〜２のアル
キルからなる群から選択され；Ｒは炭素数１〜５のアル
キルである〕 しかし　ＨＩ　の好適基は炭素数３〜７のアルカノイル
オキシメチル、炭素数４〜８の１−（アルカノイルオキ
シ）エチル、炭素数５〜９の１−メチル−１−（アルカ
ノイルオキシ）エチル、　炭素ａ３〜６のアルコキシカ
ルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキ
ンカルボニルオキシ）エチル、炭素数５〜８の１−メチ
ル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３−
７タリジル、４−クロトノラクトニルおよびガフマーブ
チロラクトン−４−イルである。

３−フタリジル、４−クロトノラクトニルおよびガンマ
ージチロラクトン−４−イルは下記構造式■、■および
■で表わされる。波線は２つのエピマーのいずれがある
いはそれらの混合を表わすものである。

■　■　■ 上記方法の段階（ａ）は式■の化合物のスルフィド基を
酸化してスルホン基にして弐■の化合物を生成すること
からなる。スルフィドをスルホンに酸化するのに公知の
様々の酸化剤をこの方法に使用できる。しかし、特に便
利な試薬は、ナトリウムやカリウムのようなアルカリ金
属の過マンガン酸塩；カルシウムやバリウムのようなア
ルカリ土金属の過マンガン酸塩；および過酢酸や３−ク
ロル過安息香酸のような有機過オキシカルボン酸である
。

式■（式中Ｘ、ＹおよびＲ１が前記定義のとおりである
）の化合物を金嬬過マンガン酸塩を使用して相当する弐
■の化合物に酸化する場合１反応は通常式■の化合物を
約０．５〜約１０モル当量。

好ましくは約１ないし約４モル当鉦の過マンガン酸塩に
よって適当な反応不活性溶媒系中で処理することによっ
て行なわれる。適当な反応不活性溶媒系は出発化合物や
生成物に影響を及ぼさないものであって１通常水が使用
される。所望ならば、水と混和性で過マンガン酸塩に影
響を及＃！さない共溶媒、たとえばテトラヒドロフラン
を添加できる。この反応は約−３０’ないし約５０℃の
範囲の温度で行なうことができる。好ましいのは約−１
０ないし約１０’Ｃである。約０℃では１反応は通常短
時間、たとえば１時間以内に完了する。

この反応は中性、塩基性あるいは酸性条件下に行うこと
ができるが、ｐＨ約４ないし約９．好ましくは６〜８の
範囲で行うのが好ましい。しかし。

式■または■の化合物のβ−ラクタム環糸を分解しない
条件を選択することが必須である。事実。

中性付近に反応媒体のｐＨを緩衝化することがしばしば
有利である。生成物は従来方法によって回収される。過
剰の過マンガン酸塩は通常重亜硫酸ナトリウムを使用し
て分解し、生成物が溶液から析出したら炉取する。この
生成物は有機溶媒中に抽出し、溶媒を留去することによ
って二酸化マンガンから分離される。別法として、生成
物が反応の終点で溶液から析出しなかったら、溶媒抽出
の常法で単離される。

式■（式中Ｘ、ＹおよびＲ１は前述のとおり）の化合物
を過オキシカルボ／酸を使用して式ｒｎの相当する化合
物に酸化する場合１式１１の化合物を約１〜約６モル当
量、好ましくは約２．２モル当量の酸化剤で反応不活性
溶媒中処理することによって反応を行う。典型的溶媒は
、ジクロルメタン。

クロロホルムおよび１，２−ジクロルエタンのようなり
ロル化炭化水素；およびジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランおよび？、　２−　：）メトキシエタンのよう
なエーテルである。この反応は通常約−３０ないし約５
０℃の温度、好ましくは約１５ないし約３０°Ｃの温度
で行なう。約２５℃において、反応時間は通常約２ない
し約１６時間である。

生成物は通常溶媒を真空蒸発によって除去することによ
シ単離される。この反応生成物は当業者に周知の従来方
法によって精製できる。別法として、この反応生成物は
さらに精製すること々く直接上記段階（ｂｌで使用でき
る。

尚、６−α−クロルイニシラン酸および６−α−ブロム
ペニシラン酸は各々塩酸および臭酸の存在下に６−アミ
ツベニシラン酸をジアゾ化することによって製造される
。（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　２７．２６６８（１９６２）　）。６−α
−ヨード′にニジラン酸はヨードの存在下に６−アミツ
ベニシラン酸のジアゾ化続いて水添分解によって製造さ
れる。（Ｃ１ａｙｔｏｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　（Ｃ）、　２
１２３　（１９６９）　）。

６−β−クロル２ニジラン酸、６−β−ブロムイニシラ
ン酸オよび６−ヨードペニシラン酸ｕ６−クロル−６−
ヨードペニシラン酸ｓ　６．６−　：）スロム投ニジラ
ン酸およヒ６．６−）ヨードｅ投ニジラン酸を各々水素
化ト’）−、ｎ−ブチル錫による還元によって製造すれ
、６−クロル−６−ヨードペニシラン酸は６−アミノ被
ニシラ／酸を塩化ヨウ素の存在下にジアゾ化することに
より製造され；６，６−ジプＯム”ｅ　−？−’７ラン
酸はＣユａｙｔｏｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　（Ｌｏｎｄｏｎ）
２１２３（１９６９）　の方法によって製造され；６，
６−ショート″啄ニジラン酸はヨウ素の存在下に６−ア
ミノＲニジラン酸をジアゾ化することによって製造され
る。

式１．ＩＩ、および■で表わされ　Ｒ１が水素である化
合物は酸性であり、塩基性試薬と塩を形成する。これら
の塩は標準的方法、例えば酸性および塩基性成分を通常
は１：１モル比で適当に水性、非水性もしくは部分的に
水性の媒体中で接触させることによシ製造できる。次い
でこれらは適当な濾過により、非溶媒による析出次いで
ｐ過によりまたは溶媒蒸発によシ、あるいは水溶液の場
合は親液性化するととによシ回収される。塩形成に好ま
しく用いられ不塩基性試薬は有機または無機タイプの両
者に属し、アンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩１重炭酸塩、水素化物、アルコキシドゝ
並びにアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物
およびアルコキシドが含まれる。このような塩基の典型
的な例は第一アミン、例えばｎ−プロピルアミン、ｎ−
ブチルアミン、アニリン、ジクロヘキシルアミン、ベン
ジルアミンおよびオクチルアミン；第三アミン、例えば
ジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよびピはリ
ジン；第三アミン、例えばトリエチルアｉン、Ｎ−エチ
ルピでリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１．５−ジ
アザビシクロＣ４，３，０）　ノン−５−エン；水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
アンモニウムおよび水酸化バリウム；アルコキシドゝ、
例えばナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド
９；水素化物、例えば水素化カルシウムおよび水素化ナ
トリウム；炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナト
リウム；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムおよび重炭
酸カリウムおよび長鎖脂肪酸のアルカリ金暎塩、例えば
ナトリウム・２−エチルヘキサノエートである。

以下の実施例は本発明をさらに説明する目的のみのもの
である。赤外線（ＩＲ）スにクトルは臭化カリウムディ
スク（ＫＢｒディスク）としてまたはヌジョールとして
測定し、特性吸収帯は波数（ｃｒｆｔ−’）で示した。

核磁気共鳴スＲクトル（ＮＭＲ）は重クロロホルム（Ｃ
ＤＣ１３）％重ジメチルホルムアミドゝ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）または重水（Ｄ２０）中の溶液につき５　Ｑ　ＭＨ
ｚ　で測定し、ピーク位置はテトラメチルシラン（（Ｃ
Ｈａ　）　４　Ｓ　１　）または２．２−ジメチル−２
−シラ又ンタンー５−スルホ／酸ナトリウムよす低磁場
側のｐｐｍ　で表わした。ピーク波形については以下の
省略を用いた。Ｓ＝−重線、ｄ＝二重線ｔ＝三重線　ｑ
　ｗ四重線１ｍ−多重線。

例１６−α−ブロム又ニジラン酸１．１−シオキシビ ５６０ｍ１の水、３００ｍ１のジクロルメタンおよび５
６．０Ｆ（７）６−α−ブロムノニシラン酸の攪拌混合
物に４　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を加えて安定したｐＨ７，２
とする。これには５５ｍ／４の４．　Ｎ　ＮａＯＨ溶液
を必要とした。この混合物をｐＨ７，２で１０分間攪拌
し１次いで濾過しだ。各層を分離し、有機相を捨てた。

次いで水性相を急いで、攪拌しながら。

あらかじめ下記のように調製しておいた酸化混合物に注
いだ。

３リツトルフラスコ中で６３．２９の過マンガン酸カリ
ウム、ｉ、ｏｏｏｍｌの水および４８．０Ｊ？の酢酸を
混合した。この混合物を１５分間２０℃で攪拌し、次い
で０℃に冷却した。

６−α−ブロム啄ニジラン酸溶液を上記酸化混合物に添
加した後、−１５℃の冷却浴を反応混合物の周囲に固定
した。内部温度は１５℃に上昇し、次いで２０分かけて
５℃に低下した。この時点で、３０、０９０メタ重亜硫
酸ナトリウムを約１０℃で１０分間かけて攪拌しながら
添加した。さらに１５分後、混合物を洲過し、溶液のｐ
Ｈを１７０ｍ１の６　Ｎ　ＨＣｌを添加することによっ
て１．２に低下させた。この水性相をクロロホルムで抽
出し１次いで酢酸エチルで抽出した。クロロホルム抽出
物および酢酸エチル抽出物を無水の硫酸マグネシウムを
使用して乾燥し、真空蒸発させた。クロロホルム溶液か
ら表題化合物１０．０１収率１６％）が得られた。酢酸
エチル溶液から５７．９の油状物が得られ、これをヘキ
サンで研和した。白色固体が得られた。これを炉取し、
４１．５．ｌ収率６６％）の表題化合物を得だ。これは
融点１３４℃（分解）であった。

元素分析値： 計算値（Ｃ８’Ｈ１ｏ”ｒＮＯｓｓとして）　：ｃ、３
０．７８　；Ｈｌ　３．２３　；Ｂｒ、　２５．６０　
；Ｎ、　４．４９　；Ｓ、１０．２７％ 実測値：ｃ、　３１．０５；Ｈ，３，２４；Ｂｒ、　２
５．５４　；Ｎ、４．６６；Ｓ、１０．２１％ 例２ ６−α−クロルＲニジラン酸および６−α−ヨードペニ
シラン酸を例１の方法で過マンガン酸カリウムで酸化し
て各々６−α−クロル啄ニシラノ酸１，１−ジオキシド
および６−α−ヨードＳ６ニシラン酸１．１−ジオキシ
ド８を得た。

例３６−β−クロル啄ニジラン酸１．１−′）オキシド
ゝ １８５ｍ９の過７７ガン酸カリウム、　０．０６３ｍｌ
の８５％リン酸および５ｍｌの水から酸化溶液を製造し
た。この酸化溶液を０〜５℃で５ｍｌの水中１５０ｍｙ
の６−β−クロルにニジラン酸ナトリウムの溶液に滴加
し、過マンガン酸カリウムの紫色が残るようにした。こ
れには上記酸化溶液の約半分を必要とした。この時点で
、重亜硫酸すｌ−ＩＪウム固体を添加すると過マンガン
酸カリウムの色は消え、反応混合物を濾過しだ。酢酸エ
チルをろ液に加え、　ｐＨを１．８に調節した。各層を
分離し。

水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
いっしょにして水で洗い、乾燥し、真空蒸発して１１８
ｍりの表題化合物を得た。ＮＭＲｘ−Ｅ’クトル（ＣＤ
３ＣＯＣＤ３中）は次のような吸収を示した。

５．８２（ｄ、ＩＨ）、５．２４（ｄ、ＩＨ）、４．５
３（Ｓ＋　ＩＨ）＋　１．６２（ｓ、３Ｈ）および１．
５０（ｓ。

３　Ｈ）　ｐｐｍ　。

上記生成物をテトラヒト８０フランに溶解し１等量の水
を加えた。ｐＨを希水酸化ナトリウム溶液で６．８に調
節した。テトラヒドロフラ／を真空蒸発によシ除去し、
残留する水溶液を凍結乾燥した。

これによシ表粗化合物のす）　Ｉ）ウノ・塩が得られた
。

例４６−β−ブロム又ニジラン酸１．１−：）オキシド ５ｍｌの水中２５　ｓ　ｍｙの６−β−ブロムはニジラ
ン酸ナトリウムの溶液に０〜５℃で、１４０ｍ９の過マ
ンガン酸カリウム、０．１１ｍ１の８５％リン酸および
５ｍｌの水から０〜５℃で調製した溶液を加えた。この
添加の間ｐａを６．０〜６．４に維持した。

この反応混合物をｐＨ６，３で１５分間攪拌し、紫色の
溶液を酢酸エチルで覆った。ｐＨを１．７に調節し、３
３０■の重亜硫酸ナトリウムを加えた。

５分後、各層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液をいっしょにしたものをブライ
ンで洗い、　Ｍ、９８０４で乾燥し、真空蒸発させた。

２１６■の表題化合物の白色結晶が得られた。ＮＭＲス
Ｒクトル（Ｄ２０中）は５．７８（ｄ。

ＩＨ，ＪＬ４Ｈｚ）、５．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ
）。

４．２０（ｓ、ＩＨ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）および１
．４６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ　において吸収を示した。

例５６−β−ヨード又ニジラン酸１．１−：）オキシ　
ト９ 例４の方法で６−β−ヨード＊、、９ニジラン酸を過マ
ンガン酸カリウムで酸化して６−β−ヨーｔ、ｔ。

ニジラン酸１，１−ジオキシドを得た。

例６６−α−ブロムＲニシラノ酸ピノミロイルオキシメ
メチ１．１−ジオキシド８ １０ｍ１のジクロルメタン中３９４ｍ９の６−α−ブロ
ムにニジラン酸ピバロイルオキシメチルの溶液に０〜５
℃で４００ｍ９の３−クロル過安息香酸を加えた。この
反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、２５℃で２４時
間攪拌した。反応混合物を濾過して真空蒸発して表題化
合物を得た。

参考例１　又ニジラン酸１．１−）オキシド８１００ｍ
ｌの水に９．４ｇの６−α−ブＩ：ｌ　ム””−シラン
酸１．１−ジオキシド９を２２℃で添加し１次いで安定
なｐＨ７，３とするに充分な４　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を加
えた。得られた溶液に、２．２５Ｆの炭相持５％パラジ
キウを加え、続いて６．９ｇのリン酸二カリウム三水和
物を加えた。次いでこの混合物を３．５〜１．８　ｋｇ
／ｃＩｒＬ２の圧力の水素雰囲気下振とうした。水素消
費が止んだとき、固体を炉去し、水溶液を１００ｍ１の
酢酸エチルで穆い、６ＮＨ（ＪでｐＨをゆつ＜、６ｓ、
ｏから１．５へ低下させた。各層を分離し、水性相をさ
らに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をいっしょに
し、ブラインで洗い、無水の硫酸マグネシウムを使用し
て乾燥し。

真空蒸発させた。残渣をエーテルで研和し、固体を炉取
し、４．５１収率６５％）の表題化合物を得た。

元素分析値： Ｃ３Ｈ１１ＮＯ５Ｓとして計算値：Ｃ，４１，２０；Ｈ
，４，７５；Ｎ、　６．００　；Ｓ、　１３．７５％実
測値：Ｃ，４１，１６；Ｈ，４，８１；Ｎ、６．１１　
；Ｓ、１３．５１％ 参考例２　−’ニジラン酸ピバロイルオキシメチル１．
１−ジオキシドゝ １０ｍ１のメタノール中１．ＯＦの６−α−ブロム−！
！ニシラｙ酸ピメロイルオキシメチルの溶液ニ３ｍｌの
１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび２ｏｏｍｙの炭担持１０％
パラジウムを加えた。この反応混合物を水素消費が停止
するまで約５ｋｇ／ｃｌＩＬ２の圧力の水素雰囲気下に
激しく振とうした。この混合物を次いで濾過し、真空蒸
発によジメタツールを大部分除去した。氷と酢酸エチル
を残渣に加え、　ｐＨを８．５に調節した。各層を分離
し、有機層を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸
発させ、表題化合物を得た。

例７６−α−ブロム鏝ニジラン酸ピバロイルオキシメメ
チ１．１−ジオキシド８ ４．２１の過マンガン酸カリウム、２．６５．ｌｉ’の
８５％リン酸および４ｏｍｌの水をいっしょにして酸化
溶液をつくった。この混合物を１時間攪拌し。

７Ｑｍｌのアセトンおよび１０ｒｎｌの水中５．３２ｇ
の６−α−ブロムＲニジラン酸ヒバロイルメメチを攪拌
して調製した溶液に５〜１０℃で２０分かけてゆっくり
添加した。この混合物を５℃で３０分間攪拌し、１００
ｍＪの酢酸エチルを加えた。さらに３０分後ｍ３０ｍ１
の水中富亜硫酸ナトリウム３．１２ｇの溶液を約ｌＯ℃
で１５分かけて加えた。

さらに３０分間５℃で攪拌し、混合物を濾過した。

この有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った
。乾燥した有機相を蒸発させて５．４１の表題化合物を
油状物として得た。これはゆっくり結晶化した。ＮＭＲ
スにクトル（ＣＤＣ１３中）は５．８０（ｑｔ　２Ｈ）
、５．１５（ｄ、ＩＨ）、４．７５（ｄ、ＩＨ）。

４．５０（ｓ、ＩＨ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４
０（ｓ。

３Ｈ）および１．２０　（ｓ、　９Ｈ）ｐｐｍ　におい
て吸収を示した。

参考例３　−？ニジラン酸ピバロイルオキシメチル１．
１−：）オキシド ロ０ｍｌのテトラヒト８０フラン中４．４１の６−α−
ブロムはニジラン酸ピパロイルオキシメチル１．１−ジ
オキシドゝの溶液を１２ｍ１の水中０．８４Ｊ７の重炭
酸ナトリウムに加えた。この溶液を水素雰囲気下に２．
０ｇの炭担持５％パラジウムの存在下４７〜５１　ｐｓ
ｉｇで振とうした。この反応混合物を次いで沖過し、残
渣を１　’ＯＯｍｇの酢酸エチルおよび２５ｍ１の水で
洗った。ろ液と洗液をいっしょにして分離させた。有機
相を飽和食塩水で洗い、乾燥（Ｍ、９ＳＯ４Ｌ　、蒸発
させて表題化合物を油状物として得た。この溶液に１０
０ｍＪのヘキサンをゆつくり加え、沈殿物を炉取した。

収量２．４ＮＨＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｃ６中）は
５．７５（（１゜２　Ｈ）＋　５．０５　（ｍ、Ｉ　Ｈ
）　−４，４０（ｓ、Ｉ　Ｈ）。

３．９５−２．９５　（ｍ、２Ｈ）、１．４０　（ｓ、
３Ｈ）。

１．２５（Ｓ、３Ｈ）および１．１０（ｓ、　９Ｈ）ｐ
ｐｍにおいて吸収を示した。

例８　６．６−ジプロムイニシラン酸１．１−ジオキシ
ビ 製造例Ｋから得られた６、６−ジツロム投ニジラン酸の
ジクロルメタン溶液に３００ｍ１の水を加え。

次いで１０５ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウムを３０分かけ
て滴加した。ｐＨは７．０で安定した。水性相を除去し
、有機相を水１００ｍ１ずつで２回抽出した。水溶液を
いっしょにしだものに一５℃で５９．２５ｇの過マンガ
ン酸カリウム、１８ｍ１の濃リン酸および６００ｍ１の
水からなる溶液を加え。

過マンガン酸塩のピンク色が消えなくなるまで加えた。

これには５０分を要し、５５０ｍ／の上記過マンガン酸
塩溶液を必要とした。この時点で５００ｍ１の酢酸エチ
ルを加え、　６ＮＨ（Ｊ　１０５ｍｌの添加によシｐＨ
を！、２３に低下させた。次いでＩＭ重亜硫酸ナトリウ
ム溶液２５０ｍ１を１０−１５分間かけて約１０℃で加
えた。この重亜硫酸ナトリウム溶液の添加の間にｐＨを
５　Ｎ　ＨＣｌを使用して１．２５−１．３５に維持し
た。この水性相を塩化ナトリウムで飽和し、２相を分離
した。この水溶液をさらに１５０ｍ１ずつの酢酸エチル
で２回抽出し、酢酸エチル溶液をいっしょにしだものを
プラインで洗い、ＭＦＳＯ４で乾燥した。これによシロ
、６−ジツロムイニシラン酸１．１−ジオキシドゝの酢
酸エチル溶液を得た。

６．６−）スロムベニシラン酸１．１−：）オキシドゝ
を溶媒の真空蒸発によって単離できた。同様の製法で得
られたサンプルの融点は２０１℃（分解）であった。Ｎ
ＭＲス４クトル（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ−ｄ６）は９．
３５　（ｓ、　ＩＨ）、　５．３０（ｓ、　ＩＨ）、　
４．４２（ｓ。

ＩＨ）、１．６３（ｓ、３Ｈ，）および１．５０　（ｓ
、　３Ｈ）ｐｐｍにおいて吸収を示した。ＩＨスはクト
ル（ＫＢｒ錠）は３８４６−２５００．１８１８．１７
５４．１３４２および１２５０−１１１０ｃｍ−”にお
いて吸収を示した。

例９６−クロル−６−ヨード８ペニシラン酸１．１−ジ
オキシド９ ５０ｍ１のジクロルメタン中４．９ｇの６−クロル−６
−ヨードｓ、、２ニジラン酸の溶液に５Ｑｍｌの水を加
え、ｐＨを３Ｎ水酸化ナトリウムを使用して７．２に上
昇せしめた。各層を分離し、水性相を５℃に冷却した。

この溶液に２０分かけて、２．６１ｇの過マンガン酸カ
リウム、１．７５ｍ１の濃リン酸および５０ｍ１の水か
ら製造したあらかじめ混合された溶液を滴加した。この
添加の間ｐＨを６に維持し、温度を１０℃以下に維持し
た。この時点で１００ｍ１の酢酸エチルを加えてｐＨを
１．５に調節した。この混合物に５０ｍ１の１０％欧亜
硫酸ナトリウムを加えた。この添加の量温度を１０’Ｃ
以下に保ち％ｐＨを５　Ｎ　ＨＣＩの添加によって約１
．５に保った。このＩ）Ｈ４−１，２５に低下させ、各
層を分離した。水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢
酸エチルで抽出した。有機溶液をいっしょにしてプライ
ンで洗い、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて融点
１４３−１４５℃の表題化合物４．２．９を得た。ＮＭ
Ｒス−？クトル（ＣＤＣ１３）は４．８６　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

４．３８（ｓ、　１）（）、　１．６０（ｓ、￥３Ｈ）
および１，４３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍに吸収を示した。工
Ｒスペクトル（ＫＢ　ｒ錠）は１８００．１７４０およ
び１２５０−１１１０ｃｍ　において吸収を示した。

例１０６−プロムー６−ヨート９−！！ニジラン酸１．
１−ジオキシド８ ５０ｍ１のジクロルメタン中６．０ｇの６−プロムー６
−ヨートｅ、、９ニジラン酸の溶液に５０ｍ６の水を加
えた。３Ｎ水酸化ナトリウム液を使用してｐＨを７．３
に上昇せしめ、水性相を除去した。水性相をいっしょに
したものを５℃に冷却し、２８４．９の過マンガン酸カ
リウムを２ｍｌの濃リン酸および５０ｍ１の水中であら
かじめ混合した溶液を５〜１０℃で滴加した。この添加
は２０分を要した。

この時点で５０ｍ１の酢酸エチルを加え、混合物のｐＨ
を５　Ｎ　ＨＣｌを使用して１．５に低下させた。この
２相系に５　Ｎ　ＨＣＩの添加によってｐＨを約１．５
に維持しつつ５０　ｒｎｌの１０％重亜、硫酸ナトリウ
ム金滴加した。さらに５０ｍ１の酢酸エチルを加え、ｐ
Ｈを１．２３に低下させた。各層を分離し、水性相を塩
化ナトリウムで飽和した。飽和溶液を５０ｍ１ずつの酢
酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層をいっしょにした
ものをプラインで洗い、Ｍ、９８０４で乾燥し、真空蒸
発させた。残渣を高真空度で乾燥して、融点１４５−１
４７℃の表題化合物４．２、！９を４＊。ＮＭＲスＲク
トル（ＣＤＣ１３）は４．９０（ｓ、ＩＨ）、４．３０
（ｓ、ＩＨ）、１．６０（ｓ、’３Ｈ）および１．４２
（Ｓ、３Ｈ）ｐｐｍにおいて吸収を示シた。工ＲスＲク
ト／ｌ／　（ＫＢｒ錠）は１．８００　。

１７４０．１．３３０および１．２５０−１１１０　Ｃ
ｒ／Ｌ−’において吸収を示しだ。

参考例４　Ｒニジラン酸１．１−ｕオキシドゝ例８で得
られた６、６−：）ブロムはニジラン酸１゜１−：）オ
キシドゝの酢酸エチル溶液を７０５ｍ１の飽和酊炭酸ナ
トリウム溶液および８．８’８Ｉｌの炭担持５％パラジ
ウム触媒といっしょにした。混合物を約５　ｋｌ？　／
　ｃｍ”　の圧力で約１時間水素雰囲気下に振とうした
。この触媒を炉去し、ろ液の水性相のｐＨを５　Ｎ　Ｈ
Ｃｌ　で１．２に調節した。水性相を塩化ナトリウムで
飽和した。各層を分離し、水性相をさらに酢酸エチル２
００ｒｎｌずつで３回抽出した。酢酸エチル溶液をいっ
しょにし、　Ｍ、！７８０４で乾燥し。

真空蒸発させて３３．１の４ニジラン酸１，１−ジオキ
シド（６−アミツハニシラ／酸から計算して５８％の収
率）を得だ。この生成物を６００ｍＪの酢酸エテルに溶
解し、溶液を活性炭を使用して脱色し、溶媒を真空蒸発
によって除去した。生成物をヘキサンで洗った。これに
よ！１１３１．Ｏｇの純粋な生成物を得た。

参考例５　はニジラン酸１．１−ジオキシド１０ｍ１の
ベンゼン中７８６■の６−クロル−６−ヨードペニシラ
ン酸１．１−：）オキシドゝの攪拌された懸濁液に０．
３　ｍｌのトリエチルアミン、続いて０、２５　ｍｌの
トリメチルシリルクロリドを約Ｏ℃で加えた。約Ｏ℃で
５分間攪拌を続行し１次いで溶媒の還流温度で３０分間
攪拌を続けた。この反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿
を炉去し、ろ液を約Ｏ℃に冷却し、ｔ、ｉ６．ｙの水素
化トリーｎ−ジチル錫および数ｍｇのアゾビスイソブチ
ロニトリルを加えた。この反応混合物を攪拌し、紫外線
を１時間約０℃で照射し１次いで溶媒の還流温度で３．
５時間攪拌した。さらに水素化トリー　ｆｉ−ブチル錫
（１，１ｍ１）および触媒量のアゾビスイソブチロニト
リルを加え、還流温度での攪拌および照射をさらに１時
間続けた。次いで反応混合物を５０ｍ１の冷５％重炭酸
ナトリウムに注加し、この２相系を３０分間攪拌した。

酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、ｐＨを６　Ｎ　ＨＣｌ
で１．５に調節した。各層を分離し、水性相を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル溶液をいっしょにしたものを
プラインで洗い。

ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン
で研和し、Ｐ取し、表題化合物０．０７５ｍｇを得た。

参考例６　ペニシラン酸１，１−ジオキシド８約５℃に
おいて１０ｍ１のベンゼン中０．８７４．？の６−ブロ
ム−６−ヨートゝにニジラン酸の攪拌懸濁液に、０．３
ｍｌのトリエチルアミン、続いて０．２５ｍ１のトリメ
チルシリルクロリドを加えた。約５℃で５分、さらに溶
媒の還流温度で３０分間攪拌を続けた。反応混合物を室
温に冷却し、固体を沖去した。ろ液を約５℃に冷却し、
１．０５　ｍｌの水素化トリーｎ−ブチル錫および触媒
量のアゾビスイソブチロニトリルを加えた。混合物に紫
外線を１時間約５℃で照射し、次いで３０ｍ１の冷５％
市炭酸ナトリウムを注加した。この混合物を３０分間攪
拌し、次いで５０ｍ１の酢酸エチルを加えた。この混合
物をｐＨ１，５に酸性化し、各層を分離した。

この水性相を酢酸エチル２５ｍ１ずつで２回抽出し、酢
酸エチル層をいっしょにしだものをブラインで洗い、　
ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発した。残渣を高真空度で
乾燥し％３０ｍ１のヘキサンを加えた。不溶性生成物を
炉取し、０．０３５Ｆの表題化合物を得た。

例１１　６．６−ジブロム啄ニジラン酸ピノミロイルオ
キシメチル１．１−ジオキシド８ １５ｍ１のジクロルメタン中４．７３．９の６，６−ジ
ツロムベニシ２ノ酸ピバロイルオキシメチルの溶液に、
３．８０．９の３−クロル過安息香酸を０〜５℃で加え
た。反応混合物を０〜５℃で１時間、次いで２５℃で２
４時間攪拌した。濾過した反応混合物を真空蒸発乾固し
て残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、水性相のｐＨ
を７，５に調節し、各層を分離した。酢酸エチル相をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発して表題化合物を得た。

参考例７　ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル１．１
−ジオキシドゝ １０ｍ１３のメタノール中１．０．９の６，６−シブロ
ムベニシラン酸ピバロイルオキシメチル１．１−”＞オ
キシドゝの溶液に３ｍｌの１Ｍｌ炭酸ナトリウムおよび
２００ｍｆ）の炭担持１０％パラジウムを加えた。

この反応混合物を水素雰囲気下に約５ｋｇ／ｃＴｔ２の
圧力で水素消費が止むまで激しく振とうした。次いでこ
の混合物を濾過し、メタノールのほとんどを真空蒸発に
より除去した。水と酢酸エチルを残渣に加え、ｐＨを８
．５に調節した。各層を分離し。

有機相を水で洗い、Ｎａ　２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発
した。これによりペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
１，１−ジオキシドを得た。

例１２６−ジツロムベニシラン酸ピバロイルオキシメチ
ル１．１−ジオキシド９ ２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドゝ中で６．６
−ジフロムベニシラン酸１．１−ジオキシド″’３．９
２Ｉを攪拌して製した溶液を０℃に冷却し１次いで１、
２９．９のジイソプロピルエチルアミ／を添加した。次
いで１．５１．９のピバリン酸りロルメチルヲ加えた。

この反応混合物を２５ｍ１の酢酸エチルおよび２５ｍ１
の水で希釈した。各層を分離し、水性相を酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層をいっしょにして順次冷５％重
炭酸すｌ−リウム、水およびブラインで洗った。この酢
酸エチル溶液を次いでダルニア　（Ｄａｒｃｏ）　（活
性炭）で処理し、　Ｍ、９８０゜で乾燥し、真空蒸発し
て２，１ｇの茶色の油状物を得た。この油状物をジクロ
ルエタンを溶出剤として使用して２００ｇのシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけた。所望の化合物を含有
するフラクションをいっしょにしてシリカゲル上で再度
クロマトグラフィーにかけて０．０２５，９の表題化合
物を得た。。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は６，１
１（ｑ、２Ｈ）、５．００（ｓ、ＩＨ）、４．５５（ｓ
、ＩＨ）。

１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、および
ｌ、１５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ　において吸収を示した。

参考例８　ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル１．１
−ジオキシドゝ ５ｍｌのベンゼン中で６０ｍ９の６．６−シフロムペニ
シラン酸ピバロイルオキシメチル１．１−ジオキシドを
攪拌して製した溶液に、５２μノの水素化）　ＩＪ　−
ｎ−ブチル錫を加え、次いで触媒量のアゾビスイソブチ
ロニトリルを加えた。この反応混合物を約５°Ｃに冷却
し、次いで紫外線照射を１時間行なった。この反応混合
物を２Ｑｍｉの冷５％重炭酸す）　ｌ）ラムに注加し、
３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水性相のｐＨを
７．０に調節した。

層を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液をいっしょにし、プライ／で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、真空蒸発させた。残渣を高度真空下に３
０分乾燥した。これによシフ０■の黄色油状物を得、こ
れはＮＭＲスペクトル分析により表題化合物とともにｎ
−ブチル基を有するいくつかの不純物をも含有すること
がわかった。

例１３　６．６−’）ｆロムはニジランｅ１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル１．１−ジオキシド９ ２．２６Ｊ９の６，６−ジブロムにニジラン酸１，１−
ジオキシ’ｓ　１．０２ｍｌの１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチルクロリビｓＬ、３２ｍ１のジイソプロ
ピルエチルアミンおよび１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９の混合物を室温で２８時間攪拌した。この
反応混合物をｌＱＱｍ／の酢酸エチルで希釈し、水、希
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗った。

この酢酸エチル溶液を乾燥し、真空蒸発して１．５０ｇ
の油状物を得、これをシリカゲル上クロマトグラフィー
にかけ、３５３■の表題化合物を得た。

いくらか６−ブロムはニジ２ン酸ｔ−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルが混入していた。

参考例９−！ニジラン酸１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル１．１−ジオキシド８例１３の表題化合物の
１部２３０ｒｎ９を１０ｍ１のトルエンに溶解した。こ
れに０．４　ｍｌの水素化トリーｎ−ブチル錫１次いで
０．１６４−．９のアゾビスイソブチロニトリルを加え
、混合物を７０〜８０℃で３，５時間加熱した。溶媒を
真空蒸発により除去し、残渣を２５ｍ１のアセトニトリ
ルに溶解した。

このアセトニトリル溶液をヘキサンで数回洗い、真空蒸
発させた。残渣をエーテルに溶解し、５％フッ化カリウ
ム溶液で洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。エー
テル溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発して残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて０．０４３
．！ｉ’の表題化合物を得た。

ＮＭＲｘ　ｓクトル（ＣＤＣ１３中）は６．７５　（ｍ
）、　４．６０（ｍ）、　４．３０　（ｍ）、　４．１
５　（ｓ）、　４．００　（ｓ）、　３．３０（ｄ）お
よび１．７５−１．０’Ｏ（ｍ）ｐｌ）ｍにおいて吸収
を示した。

ｊｌ１例Ａ　６−クロル−６一ヨーｈａｄニジ９ン酸３
０ｍ１のジクロルメタン中３．３８．９のモノ塩化ヨウ
素に０〜５℃で攪拌しながら２．５Ｎ硫酸１１．１ｍ１
ｌ、次いで１．９２　Ｆの亜硝酸ナトリウムを加えた。

この時点で３．００１１の６−アミンイニシラン酸を一
度に加え、０〜５℃で３０分間攪拌を続ける。

この反応混合物に２２．８１ｎｌの１Ｍ亜硫酸ナトリウ
ム溶液を少しずつ加え、各層を分離した。水性層をさら
にジクロルメタンで洗い１次いですべての有機相を飽和
塩化す）　＋７ウム溶液で洗った。このジクロルメタン
溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて３．４８
．９の表題化合物を得た。

上記生成物を３０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解させ
、次いで３０ｍ１の水を加えた。ｐＨを希水酸化ナトリ
ウムで６．８に調節し、テトラヒト８０フランを真空除
去をした。残留する水性相を凍結乾燥シ、残渣をジエチ
ルエーテルで洗った。これにより３．６７Ｆの表題化合
物をナトリウム塩として得た。

ｆｆ造例Ｂ　６−β−クロルはニジラン酸６−クロルー
６−ヨード″ハニシラン酸ナトリウム塩の２．９５１９
を遊離の酸に転化し、窒素下に１２５ｍ（！のベンゼン
に溶解させる。この溶液に１、０８　ｍｌのトリエチル
アミンを加え、混合物を０〜５°Ｃに冷却した。冷却し
た混合物に０．９７７１１１／！のトリメチルシリルク
ロリド８を加え１反応混合物を０〜５℃で５分間、２５
℃で６２分間、５０°Ｃで３０分間攪拌した。この反応
混合物を２５℃に冷却し、トリエチルアミン塩酸塩を沖
去した。このろ液に１５〜のアゾビスイソブチロニトリ
ルを加え％２．０２　ｍｌの水素化トリーｎ−ブチル錫
を加えた。この混合物を冷却して約２０℃に維持しなが
ら１５分間紫外線照射した。次いで溶媒を真空蒸発除去
し、残渣をテトラヒト８０フランと水の１＝１混合物に
溶解させた。ｐＨを７．０に調節し、テトラヒドロフラ
ンを真空蒸発させた。水性相をエーテルで洗い、等容量
の酢酸エチルを加えた。

ｐＨを１．８に調節し、酢酸エチル層を除去した。

水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を
いっしょにして乾燥し、真空蒸発させた。

これにより９８０〜の６−β−クロルはニジラン酸を得
た。

上記生成物をテトラヒドロフランに溶解し、等容量の水
を加えた。ｐＨを６．８に調節し、テトラヒドロフラン
を真空蒸発により除去した。残留すろ水性相を凍結乾燥
して８５０■の６−β−クロルハニシラン酸ナトリウム
を得た。

ＮＭＲスはクトル（Ｄ２０）は５．７０　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝４Ｈｚ）ｓ　５．５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、　４．３６　（ｓ。

ＩＨ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）および１．５３　（ｓ、
　３Ｈ）ｐｐｍ　において吸収を示した。

製造例Ｃ６−β−ノロム啄ニジラン酸 ５．０ｇの６．６−ジブロムはニジラン酸、１．５４ｍ
１のトリエチルアミンおよびｔｏｏｍｇのベンゼンの混
合物を溶液となるまで窒素下に攪拌した。この溶液を０
〜５℃に冷却し、１．７８ｍ１のトリメチルシリルクロ
リドを加える。この反応混合物を０〜５℃で２〜３分間
攪拌し、次いで５０℃で３５分間攪拌した。冷却した反
応混合物を濾過し、Ｐ液を０〜５℃に冷却した。少量の
アゾビスインブチロニトリルを加え、３．６８ｍ１の氷
菓化）Ｊ−ｎ−ブチル錫を加えた。この反応フラスコを
１５分間紫外線照射し１反応物を約２５℃で１．７５時
間攪拌した。反応混合物を再び１５分間紫外線照射し、
攪拌を２．５時間続行した。この時点でさらに少ｆｔの
アゾビスイソブチロニトリルを加え、続いてＱ、　５　
ｍｌの水素化トリーｎ−ブチル錫（０，６ｍｌ　）を加
え、混合物を再び３０分間照射した。この溶媒を真空蒸
発によシ除去し、残渣に５％重炭酸ナトリウムおよびジ
エチルエーテルを加えた。この２相系を１０分間激しく
振とうし１次いでｐＨを２．０に調節した。エーテル層
を除去し、乾燥し、真空蒸発して２．３３．！ｉ’の油
状物を得た。この油状物を１当量の獣炭酸ナトリウムを
含有する水を加え、得られた溶液を凍結することによっ
てナトリウム塩に転化した。得られた６−β−ズブロ投
二シラ／酸ナトリウム塩は少量のα異性体が混入してい
た。

このナトリウム塩をセファデックスＬＨ−２０でクロマ
トグラフィーして精製し、さらに同質の生成物といっし
ょにして再びクロマトグラフィーにかけた。このように
して得られた生成物のＮＭＲス啄クトり（Ｄ　２０　）
は５．５６　（ｓ、２Ｈ）、　４．２５　（ｓ。

ＩＨ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）および１．５０（ｓ、３
Ｈ）ｐｐｍにおいて吸収を示した。

製造例Ｄ　６−β−ヨーヒバニジラン酸６．６−ショー
ト９ベニシラノ酸を製造例Ｂの方法に従って水素化ト！
Ｊ　−ｎ−ブチル錫によって還元することにより表題化
合物を得た。

ｆｆ造例Ｅ　６−α−ブロムはニジラン酸ピバロイルオ
キシメチル ２ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドゞ中６−α−ブ
ロムはニジラン酸２８０ｍ９を溶かした溶液に２６０＋
ｎｌのジイソプロピルエチルアミン、続いて１５５■の
ピバリン酸クロルメチルおよび１５ｍ９のヨウ化ナトリ
ウムを加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し
、酢・酸エチルおよび水で希釈した。ｐＨを７．５に調
節し、酢酸エテル層を分離し、水で３回、飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗った。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ
ウム水溶液を使用して乾燥し、真空蒸発して表題化合物
を得た。

製造例Ｆ 製造例Ｅの方法によって６−ノー口はニジラン酸を３−
フタリジルクロリ）−″％４−クロトノラクトニルクロ
リド９、γ−ブチロラクトンー４−イルクロリドまだは
必要なアルカノイルオキシメチルクロリ）”、１−（ア
ルカノイルオキシ）エチルクロリドゝ、１−メチル−１
−（アルカノイルオキシ）エテルクロリ）′、アルコキ
シカルボニルオキシメチルクロリド９Ｓ　１−（アルコ
キシカルボニルオキシ）エチルクロリドまたは１−メチ
ル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチルクロＩ
Ｊ）”、！：反応させて各々下記化合物を得た。

６−α−クロルＲニジラン酸３−フタリジル６−β−ク
ロルにニジラン酸４−クロトノラクト　ニル ６−α−ブロムにニジラン酸γ−ブチロラクトン−４−
イル ６−β−ブロムペニシラン酸アセトキシメチル６−β−
ブロムにニジラン酸ピバロイルオキシメチル ６−α−ヨード″イニシラン酸ヘキサノイルオキシメメ
チ ６−β−ヨード″イニシラン酸１−（アセトキシ）エチ
ル ６−α−クロルはニジラン酸１−（イソブチリルオキシ
）エチル ６−β−クロルはニジラン’６＆１−１ｆｋ−１−（ア
セトキシ）エチル ６−α−ブロムイニシ２ンＨ１−）チル−１−（ヘキサ
ノイルオキシ）エチル ６−α−ブロムＲニシラ／酸メトキシカルボニルオキシ
メチル ６−α−ブロムはニジラン酸１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル ６−α−ヨードゝ投ニジラン酸１−（ブトキシカルボニ
ルオキシ）エテル ６−β−ヨード″はニジラン酸１−メチル−１−（メト
キシカルボニルオキシ）エチル および ６−α−クロルはニジラン酸１−メチル−１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル。

製造例Ｇ　６，６−：）ヨードペニシラン酸１５．２３
Ｆのヨウ素、１０ｍＡ！の２．５Ｎ硫酸。

２．７６ｇの硝酸ナトリウムおよび７５ｍ１のジクロル
メタンの混合物を５℃で攪拌し、４．３２．９の６−ア
ミンにニジラン酸を１５分かけて加えた。添加完了後５
〜１０℃で４５分間攪拌を続けた。次いで１００ｍ１の
１０％重炭酸ナトリウムを滴加した。各層を分離し、水
性相をさらにジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタ
ン層をいっしょにし。

ノンインで洗い、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させ
た。これにより１，４ｇの表題化合物を得た。これはい
くらか６−ヨードペニシラン酸が混入していた。この生
成物は融点５８−６４℃であり、そのＮＭＲｘ−！：ク
トル（ＣＤＣ１３）は５．７７　（ｓ、ＩＨ）。

４．６０（ｓ、ＩＨ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）および１
．５４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ　において吸収を示した。

製造例Ｈ６−α−プロムイニシラン酸ピバロイルオキシ
メメチ １１．２，９（７）６−α−ブロム投ニジ／’７２，３
゜７Ｉの重炭酸ナトリウムおよび４４ｍ１のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド９の攪拌された混合物に６．１６．
９のピバリン酸クロルメチルを室温で５分間滴加した。

６６時間攪拌を続け、反応混合物を１００ｍ７の酢酸エ
チルおよび１００ｍ１の水で希釈した。各層を分離し、
酢酸エチル層を連続的に水、飽和食塩水、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、水および飽和食塩水で洗った。脱色した
酢酸エチル溶液をＭ！ｊＳ０４　で乾燥し、真空蒸発乾
固し、１２．８ｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。

ＪＪ［１ｆｊｌＩ　６−α−ノロムベニシラノ酸ベンシ
リ’Ｊ　造例Ｈの方法によって６−α−ノロム投ニジラ
ン酸を塩化ベンジルによってエステル化して表題化合物
を得た。収率８３％。ＮＭＲスＲクトル（ＣＤＣ１３中
）は７．３５　（ｓ、　５Ｈ）、　５．３５　（ｍ。

ＩＨ）、５．１５　（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１’
Ｈ）。

４．６０（ｓ、ＩＨ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）および１
．３５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ　において吸収を示した。

製造例Ｊ　、Ｅ＋ニジラン酸２，２．２−トリクロルエ
チル ５０ｍ１のテトラヒドロフラン中で１１．２．！９の６
−α−ブロムペニシラン酸を０℃で攪拌して得た溶液に
３．４８＃のピリジルを１分かけて添加した。

得られた混濁した溶液に１０分かけて８．４”＃のクロ
ルギ酸２，２．２−　）　１）クロルエテルを温度を０
〜２℃に維持しつつ加えた。３０分間攪拌を続け、冷却
浴をとり除いた。攪拌を室温で一晩続けた。

この反応混合物を３５℃に５分間加温して濾過した。泥
液を蒸発させ、残渣を１００ｍ１の酢酸エチルに溶解さ
せた。この酢酸エチル溶液を連続的に飽和重炭酸ナトリ
ウム、水および飽和食塩水で洗った。酢酸エチル溶液を
次いで脱色し、乾燥し。

次いで少容量に濃縮した。得られた混合物に１００ｍ１
のへキサンを加え、固体を炉去し、融点１０５−１１０
℃の表題化合物１０．５．９を得た。ＮＭＲｘｓクトル
（ＣＤＣ１３）は５．５０　（ａ、ｔＨ）。

４．９５　（ｄ、　ＩＨ）、　４．９０　（ｓ、　２Ｈ
）、　４．６５　（ｓ。

ＩＨ）、１．１７０（ｓ、３Ｈ）および１．５５（ｓ、
３Ｈ）ｐｐｍにおいて吸収を示した。

製造例Ｋ　６，６−ジツロム（ニジラン酸５００ｍ１の
ジクロルメタンを５℃に冷却し。

１１９．９１０臭素、２００ｍ１）２．５　Ｎ硫酸およ
び３４．５１１の硝酸ナトリウムを加えた。これを攪拌
し、５４．（ｌの６−アミンペニシラン酸を温度を４〜
１０℃に維持しつつ３０分かけて５４．０．９の６−ア
ミンはニジラン酸を少しずつ加えた。５℃で３０分攪拌
し、４１０＋＋＋ｌのｔ、ｏＭｔ亜硫酸ナトリウムを５
〜１０℃で２０分かけて滴加した。各層を分離し、水性
相を１５０ｍ１のジクロルメタンで２回抽出した。元の
ジクロルメタン層を上記２つの抽出物といっしょにして
６，６−ジブロムＲニジラン酸の溶液を得た。この溶液
を例１７においてそのまま使用した。

製造例Ｌ　６−クロル−６−ヨード９ベニシラノ酸３℃
に冷却した１００ｍ／！のジクロルメタンに４．８７１
１の塩化ヨウ素ｓ　１０ｍ１の２．５Ｍ硫酸および２．
７６１の硝酸す）　ｌ）ラムを加えた。これを攪拌し、
４．３２１１の６−アミンペニシラン酸を１５分間かけ
て少しずつ加えた。０〜５℃で２０分間攪拌をつづけｓ
ｌｏｏｍｌの１０％市亜硫酸ナトリウム溶液を約４℃で
滴加した。５分間攪拌を続け。

各層を分離した。水性相をジクロルメタン５０ｍ１ずつ
で２回抽出し、：）クロルメタン溶液をいつしよにして
プラインで洗い％ＭＦＳＯ４で乾燥し、真空蒸発乾固し
て表題化合物を融点１４８〜１５２℃の黄褐色固体とし
て得た。この生成物のＮＭＲス２クトル（ＣＤＣ１３）
は５．４０　（ｓ、ＩＨ）、　４．５６（ｓ、ＩＨ）、
１．６７（ｓ、３Ｈ）および１．５０（ｓ。

３　Ｈ）　ｐｐｍにおいて吸収を示した。工Ｒスはクト
ル（ＫＢｒ錠）は１７８０および１７１５ｃｍ　におい
て吸収を示した。

製造例Ｍ　６−フロム−６−ヨー）ＳＳニジラン酸５℃
に冷却した１００ｍ／のジクロルメタンに１０ｍ１の２
．５Ｍ硫酸、６．２１１の臭化ヨウ素および２．７６１
１の硫酸ナトリウムを加えた。こ℃混合物に激しく攪拌
しつつ０〜５℃で１５分かけて４．３２．！７の６−ア
ミンペニシラン酸を加えた。さらに２０分間０〜５℃で
攪拌を続け、１００ｍ１の１０％屯亜硫酸ナトリウムを
０〜１０℃で滴加した。この時点で各層を分離し、水性
相をジクロルメタン５０ｍ１ずつで３回抽出した。ジク
ロルメタン層をいっしょにし、プラインで洗い１Ｍ！９
８０４で乾燥し、真空蒸発した。残渣を高い真空度で３
０分間乾燥し、６．０．９の表題化合物を得た。収率７
２％、融点１４４−１４７℃。ＮＭＲスはクトル（ＣＤ
ＣＡ！３）は５．５０　（ｓ、　ＩＨ）、　４．５３　
（ｓ。

ＩＨ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）および１．５３（ｓ、３
Ｈ）ｐｐｍ　で吸収を示した。ＩＲスペクトル（ＫＢｒ
錠）は１７８５および１７１０ｃｍ　において吸収を示
した。マススはクトルはｍ／ｅ＝４０６において顕著な
イオンを示した。

Ｍ造例Ｎ　６−クロル−６−ブロムはニシラ／酸製造例
Ｍの方法によって６−アミンペニシラン酸をジアゾ化し
、塩化臭素と反応させて６−クロル−６−ブロムＲニジ
ラン酸を製造した。

製造例０６，６−ジブロムにニジラン酸ピバロイルオキ
シメチル ２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドゝ中３．５９
ｇの６，６−ジブロムＲニジラン酸の攪拌された溶液に
１．３０ｇのジイソプロピルエチルアミン、次いで１．
５０．ｌｉ’のピパリン酸クロルメチルを約０°Ｃで加
える。この反応混合物を約０℃で３０分間。

次いで室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸
エチルおよび水で希釈し、水性相のｐＨを７．５に調節
した。酢酸エチル層を分離し、水で３回、飽和食塩水で
１回洗った。酢酸エチル溶液を無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空蒸発して表題化合物を得た。

製造例Ｐ 適当な６，６−シハロペニシラン酸を製造例Ｏの方法に
より３−フタリジルクロリド、４−クロトノラクトニル
クロリド、γ−ブチロラクトンー４−イルクロリドｓま
たは必要なアルカノイルオキシメチルクロリド″、１−
（アルカノイルオキシ）エチルクロリド９％　１−メチ
ル−１−（アルカノイルオキシ）エテルクロリド９、ア
ルコキシカルボニルオキシメチルクロリド″′％　１−
（アルコキシカルボニルオキシ）エテルクロリドまたは
１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチ
ルクロリドと反応させて各々下記化合物を得た。

６．６−ジブロムにニジラン酸３−フタリジル６−クロ
ル−６−ヨーヒハニシラン酸４１’ロトノラクトニル ６−ブロム−６−ヨート＃はニジラン酸γ−ブチロラク
トニル ６−クロル−６−ブロムはニジラン酸アセトキシメチル ６−クロル−６−ヨーｌ−″／−！ニジラン酸ピバロイ
ルオキシメチル ５．６−：）フロムパニシラン酸ヘキサノイルオキシメ
チル ６．６−ジブロムにニシラノ酸１−（アセトキシ）エチ
ル ６−ズーム−６−ヨートＳ啄ニシラ／酸１−（インブチ
リルオキシ）エチル ｆ、、６−）フロムイニシラン酸１−メチル−１−（ア
セトキシ）エチル ６−クロル−６−ブロムはニシラ／酸１−メチル−１−
（ヘキサノイルオキシ）エチル６．６−ジプロムイニシ
２ン酸メトキシカルボニルオキシメチル ６−クロル−６−ヨー）＋６ニシラン酸フロポキシカル
ボニルオキシメチル ６．６−ジブロムはニシラノ酸１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル ６−ブロム−６−ヨードペニシラン酸］−（メトキシカ
ルボニルオキシ）エチル ６．６−：）ブロムペニシラン酸１−メチル−１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル および ６．６−）ブロムはニジランｆｆ１−メｆ−＃−１−（
インゾロポキシ力ルポニルオキシ）エチル。

特許出願人　ファイザー・インコーポレーテット９第１
頁の続き 優先権主張　６１９７Ｎ３月５日［相］米国（［相］発
明者　ロバート・アルフレッ ド・ボルフマン Ｕ　５）６１７８１０ アメリカ合衆国コネチカット州レッドヤード、ドッグウ
ッド・レーン　１３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式 〔式中Ｒ１は水素または生体内で容易に加水分解し得る
   エステル形成残基であり；Ｘはクロル。 ブロムまたはヨードであり、Ｙは水素、クロル、ブロム
   またはヨードゝであり、ただしＸとＹが同一であるのは
   ブロムのときのみである〕の化合物およびその塩基塩。 （２）　Ｒ１が水素でおる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （３１Ｒ’　が３−フタリジル、４−クロトノラクトニ
   ル、ガンマ−ブチロラクトニルあるいは次式％式％ 〔式中Ｒ２およびＲ３は各々水素または炭素数１〜２の
   アルキルであり　Ｒ４は炭素数１〜５のアルキルである
   ｊ の基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 （４）ＸがブロムでありＹが水素である特許請求の範囲
   第２項または第３項の化合物。 （５）ＸおよびＹが両方ともブロムであることを特徴と
   する特許請求の範囲第２項または第３項の化合物。