JPS6038359A - アゼチジノン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイエシリン酸エステル類からアゼチジノン類を
製造するための改良方法に関する。アゼチジノン類はベ
ネム類のような他の化合物の製造用中間体として特に有
用である。

はネム類自体は抗菌性を有する周知化合物である。例え
ば、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−エチルチオイネムー２−カルボン酸ナトリウ
ムは０．０６μｍ１／ｒｔｔｌ未溝の試験濃度でスタフ
ィロコッカス７６０７０１０３菌に対して有効であり、
また、０．５μ９７ｍｌの試験濃度で大腸菌に対して有
効である。

様々なイネム化合物を合成するための色々な方法が開示
されている。例えば、欧州特許出願公開明細書第３９６
０号、同第１３６６２号、同第３５１８８号および同第
１１０２８０号などに開示されている。

このような従来の方法は一般的に６−アミツベニシラン
酸（６−ＡＰＡ）を出発物質とし、複数の工程を経て行
なわれる。最初の工程はカルボキシル基を例えばメチル
基などでエステル化し、そして。

所望により、６位の置換基を別の置換基（例えば。

１−ヒドロキシエチル）に転化させ、続いてペニシリン
酸エステルのチアゾリジン環を開裂させ、４−アシルオ
キシまたは４−アロイルオキシアゼチジル中間体を生成
することからなる。

チアゾール環を開裂するのに汎用されている一方法（例
えば、米国特許第４，３０１，０７４号）は開裂剤とし
て酢酸水銀を使用する。この方法は水銀を廃棄するかま
たは再生使用しなければなら′ないという欠点を有する
。

５ｕｈａｒｔｏらはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ　Ａ　４２　＊４０５９−６２（１９７８）にペ
ニシリン酸エステルを１−オキサイドに転化させ、次い
で、トリメチルホスファイトの存在下でカルボン酸で開
裂することからなる方法を開示している。この方法の欠
点は１−オキサイド９４ネムを使用しなければならない
ことである。

本発明の目的ははニジリン酸エステル類からアゼチジノ
ン化合物全高収率で製造できる簡単な方法全提供するこ
とである。

本発明によれば、次の（ａ）および（ｂ）の工程により
一般式Ｉの化合物が製造でれる。

ｃ式中、Ｇはヒドロキシ低級アルキル（ここで、該ヒド
ロキシ基は除去可能なヒト１０キシ保護基により保護さ
れている）である；Ｒ１は低級アルキル、カルボキシ保
護基または代謝可能なエステル基である；Ｒは工程（ａ
）で用いられる反応条件下で不活性な有機基である：波
線はＲ−立体化学配置またはＳ−立体化学配置のいずれ
か、若しくは両装置の混合を意味する。） （σ）式■のイナムを不活性有機溶剤（例えば１．２−
ジクロルエタンのような）・ロゲン化炭化水素）中で式
■のニトレートで処理し、弐■の化合物を生成する工程
。（α）工程の化学反応を式で示す。

亙 （式中、Ｇ、ＲおよびＲ１ならびに波線は前記に定義し
たと９りのものである） （ｂ）　式■の化合物を有機塩基で処理することによっ
て前記のような式Ｉの化合物に転化する。

Ｒは好ましくは、アルキル、シクロアルキルまたけ置換
あるいは未置換アリールである。最も好ましくは、低級
アルキル、フェニルまたは置換フェニルテアル。該置換
フェニルはニトロ、ノ％　０　オよび低級アルキルから
別個に選択される３個以下の置換基で置換されている。

Ｇは好ましくは１−保護−ヒドロキシエチルである。

好ましいカルボキシ保護基はアリルである。

好ましくは、式■のはネム出発化合物は下記に示される
構造と立体配置を有する。

２ （式中、Ｒ２は除去可能なヒドロキシ保護基である。） 工＠（ａ）で得られた式■の対応化合物は次式で示され
る。

式Ｉの最終対応化合物は下記に式１′で示される構造と
立体配置を有する。

２ 工程（α）の反応は無水条件で行なわなければならない
。また、一般に、室温以下１例えは、約り℃〜約２０℃
のような冷却条件で行なわれる。この反応は一般的に１
２時間以内に完了する。

式■の化合物を式Ｉの化合物に転化するのに使用される
好適な有機塩基はトリアルキルアミン類である。好まし
い有機塩基はトリエチルアミンである。

式■の中間体化合物の式ｌの目的化合物への転化は好ま
しくは、工程（α）の反応混合物から式■の中間体化合
物を単離せずに行なうことが好ましい。

この転化反応は一般的に４〜８時間以内に完了する。概
して、転化反応系のｐＨ値は１０以上である。

式Ｉの目的生成物は高収率で回収される。例えば、出発
物質のはナムを基準にして、８０％以上。

おそら＜、８５％以上の収率で得られる。ちなみに後記
の実施例１で達成された収率は８７％であった。

本明細書の全体を通して使用される１アルキル”という
用語は炭素原子を１個〜１２個有する直鎖または分枝鎖
アルキル基を意味する。また６低級アルキル”とはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インチ
ルなどのような炭素原子を１〜６個有する基である。

６アリール”という用語はフェニルおよびナフチルのよ
うな１価の芳香族炭化水素基を意味する。

６シクロアルキル”という用語はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロはブチル、シクロヘキシル、およびシ
クロヘプチルのような炭素原子を３〜１２個、好ましく
は３〜７個有する脂環式基を意味する。

”ハロ”という用語は塩素または臭累のようなハロゲン
を意味する。

６代謝可能なエステル基”とは、生理学的に開裂しえる
エステル基、即ち、生体内で容易に開裂されて遊離酸と
なる。はニジリン、セファロスポリンおよびはネム化合
物で汎用されるエステル生成基を意味する。このような
エステル基は例えば。

インダニル、フタリジル、メトキシメチル、グリシルオ
キシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、チェニル
グリシルオキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロ
イルオキシメチルなどである。

このようなエステル類は啄ニジリン類のエステルを製造
するのに慣用されている方法により製造される。

１除去可能なヒドロキシ保護基”という用語はヒトゞロ
キシ基の保護の目的に常用されている基を意味する、唯
一の要件は式Ｉの化合物（例えばペネム類）を更に転化
することによって誘導される分子上のヒドロキシ置換基
と親和性を有することである。除去には元素状亜鉛また
は、このような分子の構造に悪影響を及ぼさない、除去
反応用のその他の常用化合物が使用される。好ましい除
去！能なヒドロキシ保護基はオキシカルボニル基ヲ有す
る１例えば、トリクロロエトキシカルボニル、ノＲラニ
トロベンジルオキシカルボニルおよヒドリメチルシリル
である。

式■のアシルまたはアロイルニトレートは常法によシ製
造できる。即ち、対応する酸無水物を硝酸と反応させる
ことによって製造できる。好ましいニトレートはアセチ
ルニトレートである。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。

１、２−　：）クロロエタン５０−および無水酢酸５０
ｍ１（０，５モル）を乾燥管全使用することによってチ
ッ素雰囲気下で１０℃で冷却した。、仁の混合物に１０
℃〜１５℃で撹拌しながら濃硫酸Ｑ、　５　ｔｕｇ続い
て９０　％硝酸８＋ｎＡ！（０，２モル）を２．５時間
かけて滴加した。

生成物のアセチルニトレートは単離することなく、下記
の実施例１に述べるようにペニシリン酸エステルとの反
応に使用した。

無水プロピオン酸６．５　ｍＡ！　（０，０５モル）お
よび１．２−ジクロルエタン５１からなる混液に乾燥管
を使用しチッ素雰囲気下で濃硫酸２滴続いて９０％硝酸
０．８　ｍｌ　（０，０２モル）を２０℃（内部温度）
テ３時間かけて撹拌しながら滴加した。生成物のプロピ
オニルニトレートは単離することなく下記の実施例２に
述べるようにはニジリン酸エステルと反応させるのに使
用した。

製造例１および２の方法に従って、ベンゾイルニトレー
トのようなアロイルニトレートを適当な酸無水物を用い
て製造した。

（５Ｒ，６Ｓ、８Ｂ）−６−（１−（２，２，２））リ
クロロエトキシカルボニルオキシエチル）ヘニシリン酸
メチｙｖ　（ＤｉＮｉｎｎｏらがＪ　、Ｏｒｇ　、Ｃｈ
ｅｍ　４２　。

２９６０（１９７７）　に開示した方法によって製造し
た）４３．５ｇを１，２−ジク０　／ｌ／　エタｙ　５
Ｑ　Ｉｎｌにとかして作った溶液を１０〜１５℃でゆっ
くりと製造例１の最終反応混合物に添加した。添加終了
後、反応混合物ヲ１５℃で３時間撹拌し、そして、氷−
水２００ｍ１中に注ぎ入れ、室温で一晩撹拌した。有機
層を分離し、そして、水（２００ｍｌ）で洗浄した。こ
の冷有機混合物に撹拌しなからゆつくシとトリエチルア
ミン（５０ｍ１　）を４時間かけて添加した（最終ｐＨ
値：１０）。次いで、水で洗浄した（　３　Ｘ　１００
ｍ１　）。真空下で溶剤を除去して乾固させた。残留物
をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／塩化メチレン（１：
１）混液）でクロマトグラフし、油状の標記化合物を得
た。収率８７％（出発物質の被ニジリン酸エステルに基
づく。） （５Ｒ，６３，８Ｒ）−６−（１−（２，２，２）　ト
　リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル）イニシリ
ン酸メチル４．３ｇと１，２−ジクロエタン５ｍｌから
なる混液を１５℃でゆっくりと製造例２の最終反応混合
液に添加した。添加完了後、混合物ｆＩ：２０’ｃで４
時間撹拌し、氷−水２Ｏｍｌ中に注ぎ入れ、そして、室
温で一晩撹拌しつづけた。有機層全分離し。

水（２０＃Ｉｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（５ｍ
ｌ）をゆっくりとこの冷有機混合物に撹拌しながら４時
間かけてゆつ〈シと添加した（最終ｐＨ値：１０）。

次いで水で洗浄した（３×川ｍｌ　）。有機層を５．２
５係次亜塩素酸ナトリウム（ＣＡｏｒｏｘ’）　３Ｑｍ
ｌで処理した。有機層を分離し、トリエチルアミン５ｍ
ｌと共に３時間撹拌し、次いで、水（３ｘ２０ｉＪ　）
で洗浄した。有機層全無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。

シリカゲルを通して沖過した。溶剤を除去して乾固させ
、油状の標記化合物を得た。収率８０％（出発物質のは
ニジリン酸エステルを基準として）。

式Ｉの化合物（式中、Ｒはフェニルまたは置換フェニル
である）は適当なニトレート化合物を使用し、実施例１
および２の方法により高収率で製造できる。

前記のように１式ｌの化合物から抗菌的に活性な化合物
の製造は当分野で周知の方法によシ製造できる。これを
下記に概説する。

（１７） 反応式 工程Ａはアセトンと水の混液中で式Ｉの化合物を過マン
ガン酸カリウムで処理することによって実施できる。こ
の方法は米国特許第４，３０１，０７４号明細書に開示
されている。Ｃは１−（２，２，２）−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチルに示す。

工程Ｂ〜■は欧州特許出願公開明細書ツ０１１０２８０
号に開示されている。即ち、工程Ｂはアシルオキシ−ま
たはアロイルオキシ基を一８Ｒ５で示されるトリフェニ
ルメチルチオ基で置換することからなる。この反応は化
合物Ｘをトリフェニルメチルチオールとアセトニトリル
中で炭酸カルシウムの存在下で反応きせることによって
実施できる。３８．４Ｈの立体配［’に有する化合物■
は常法によりクロマトグラフすることによって単離され
る。

工程Ｃは化合物ｘＩｆ！ニトリメチルシリルケトマロン
酸アリルとジメチルホルムアミＶ中で少量のピリジンお
よびトリエチルアミンの存在下で室温で反応させ、続い
て溶剤を除去することによって実施できる。Ｒ３はアリ
ルオキシカルボニルヲ示シ。

また、Ｒ４はトリメチルシリルエトキシカルボニルを示
す。

工程りは式■の化合物を塩化チオニルで塩化メチレンの
溶液中でピリジンおよび少量の炭酸カルシウムの存在下
で約θ〜５℃で処理することによって実施される。弐■
の化合物は常法によシクロマドグラフすることによって
単離される。

工程Ｅにおいて、式ｘｍの化合物は亜鉛／酢酸で０℃で
処理される際、同時に脱塩素と基Ｇの脱保護をうける。

Ｇ′はｌ−ヒドロキシエチルを示す。

得られた式耶の化合物は工程Ｆで硝酸銀でメタノール溶
液中で少量のピリジンの存在下でチッ素雰囲気下で処理
される。この反応混合物を常法によシ精製する。単離化
合物を塩化メチレンに溶解させ、室温でビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドで処理し、基Ｇ′のヒＰロキシ基
を再び保護する（保護基はトリメチルシリルである）。

斯くして、式ｘｖの化合物を得る２ 工程Ｇにおいて、工程Ｆからの反応混合物をチオカルボ
ニルジイミダゾールで室温で処理し、５Ｒ，６８，８Ｈ
の立体配置を有する生成ベナム生成物をクロマトグラフ
法により単離する。次いでこの生成物をテトラヒドロフ
ラン水溶液中で酢酸で処理し、基Ｇ“を脱保護する。こ
の溶液を常法により精製し１式ＸＶＩの化合物を得る。

成用の化合物のテトラヒドロフラン溶液を工程Ｈで、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド１で処理し、互変
異性体化合物（式ｘｖｍａおよび式ＸＶＩｌｂ）を得る
。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）（α）次式■のベナムを不活性有機溶剤中で式■
   のニトレートで処理し、式■の化合物を生成する Ｂ■ ■ （式中、Ｇは保護されたヒドロキシ低級アルキルである
   ； Ｒ１１ｊ：低級アルキル、カルボキシ保譲基または代謝
   可能なエステル基である： Ｒは反応条件下で不活性な有機基である；そして、 波線は第４位がＲまたはＳのいずれか、またはその両方
   の混じりあった立体化学配置を示す。）；そして。 （ｈ）　得られた式■の化合物を有機塩基で処理するこ
   とによって下記の式Ｉの目的化合物に転化することから
   なる、式Ｉ Ｃ式中、Ｇ、ＲおよびＲ１ならびに波線は前記に定義し
   たとうりのものである）の化合物の製造方法。
2. （２）　次式Ｂ′ ２ （式中、Ｒ１は低級アルキル、アリル捷たけ代謝可能な
   エステル基であり、Ｒ２は除去可能なヒドロキシ保護基
   である）で示される構造および立体化学配置ヲ有する式
   ■の化合物を使用することにより工程（α）において次
   式■′ ２ ■ で示される構造および立体化学配置を有する化合物を製
   造し；そして、工程（ｂ）において、次式Ｉ′２ 凰 （式中、波線は特許請求の範囲第１項で定義したとうシ
   のものである）で示される構造および立体化学配置を有
   する化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法。
3. （３）　アシルニトレートまたはアロイルニトレートに
   よる式■または■′のベナムの処理は冷却条件、好まし
   くは約り℃〜約２０℃の条件下で行なうことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造方法。
4. （４）有機塩基としてトリエチルアミンを使用すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   に記載の製造方法。
5. （５）アセチルニトレートは式■の化合物として使用さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれかに記載の製造方法。
6. （６）式］の化合物として、（５Ｒ，６３，８Ｒ）−６
   −（１−（２，２，２）−トリクロロエトキシカルボニ
   ルオキシ−エチル）ペニシリン酸メチルヲ使用すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の製造方法。
7. （７）特許請求の範囲第１項〜Ｗ６項のいずれかに記載
   の製造方法によシ得られた式Ｉの化合物を抗菌的に活性
   なはネム化合物の製造に使用すること。
8. （８）有機溶剤溶液の形状をしていることもある特許請
   求の範囲第１項または第２項に記載された式■または■
   ′の化合物。