JPS63112553A - ２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステ
ル類を製造する改良された方法に関するも−のである。

従来の技術 特開昭５７−５３４７４号公報には、式（式中、Ｒはア
ルキル基）で示される２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸エステ
ルが開示されている。この化合物（１）のヒドロキシイ
ミノ基を変性したものは、セファロスポリン類やペニシ
リン類の修飾剤として有用である。

この文献にあっては、上記の化合物（Ｉ）のメチル化物
を次の方法により取得している。

すなわち、式 （式中、Ｒはアルキル基）で示される４−クロロアセト
酢酸エステルを、氷酢酸の存在下に亜硝酸アルカリの水
溶液と反応させることにより、式で示される４−クロロ
−２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステルを得、
これを単離することなく千オ尿素と反応させて上記化合
物（Ｉ）を得、最後にジメチルサルフェートを用いた相
変換接触反応によりメチル化するのである。

同様に特公昭５９−１９１０１号公報にも、上記化合物
（Ｉ）が開示されている。この文献にあっては、化合物
（Ｉ）を、式 （式中、Ｘはハロゲン、Ｒはアルキル基）で示される２
−ヒドロキシイミノ−３−ケ）・酪酸エステル類に千オ
尿素を反応させることにより取得することが記載されて
いる。ただし、原料である化合物（Ｉｌｂ）の製造法に
ついては開示がない。

発明が解決しようとする問題点 上述のように特開昭５７−５３４７４号公報によれば、
上記化合物（ＩＩａ）は、式 （式中、Ｒはアルキル基）で示される４−クロロアセト
酢酸エステルを、氷酢酸の存在下に亜硝酸アルカリの水
溶液と反応させることにより得られるが、 ■　収率が必ずしも高くないこと、 ケ　発泡などの異常反応が起きやすいため、工業的規模
の生産にあっては、反応の制御が容易ではないこと、 φ　酢酸の使用が必須であるため、廃水処理の負担が大
きいこと、 などの問題点があり、工業的にはさらに改良を加える必
要があった。

本発明は、このような状況に鑑み、このような問題点を
有しない工業的に有利な方法を見出すべくなされたもの
である。

問題点を解決するための手段 本発明は、「一般式 （式中、Ｘは水素またはハロゲン、Ｒ′　は水素、アル
キル基またはアシル基、Ｒはアルキル基）で示される二
ノール型アセト酢酸エステル類とニトロシル硫酸とを反
応させることを特徴とする一般式 （Ｘ、　Ｒは前記と回し）で示される２−ヒドロキシイ
ミノ−３−ケト酪酸エステル類の製造法。」をその要旨
とするものである。

以下本発明の詳細な説明する。

区μ 〈エノール型アセト酢酸エステル類〉 本発明においては、原料として、式 ％式％ で示される二ノール型アセト酢酸エステル類を用いる。

ここでＸは水素またはハロゲン（Ｃ１、Ｂｒ、■、Ｆ）
であり、実用的には特にＣ１、Ｂｒが重要である。

Ｒ１は水素、アルキル基またはアシル基であり、アルキ
ル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基などがあげられ、アシル基の例としてはアセチル
基、プロピオニル基などがあげられる。

Ｒはアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などが例示できる。

Ｒが水素の場合、アセト酢酸エステル類はケト型と二メ
ール型との互変異性体であるため、消費されるエノール
型の分だけ平衡がエノール型の方に移動し、順次二メー
ル型が生成する。従って４位にハロゲンを有しまたは有
しないアセト酢酸エステルを原料として用いることがで
きる。

これに対し、Ｒかアルキル基またはアシル基の場合は、
ケト型は存在しないので、エノール型を用いることにな
る。この場合のエノール型アセト酢酸エステル類は、ク
ロトン酸エステルの誘導体である。なお、Ｒ１がアルキ
ル基のエーテル化物は、４位にハロゲンを有しまたは有
しないアセト酢酸エステルに酸性触媒の存在下アルコー
ルを反応させることにより得られ、Ｒがアシル基のアシ
ル化物は、４位にハロゲンを有しまたは有しないアセト
酢酸エステルにピリジン等の触媒の存在下アシルハライ
ドを反応させることにより得られる。

〈ニトロシル硫酸〉 上記エノール型アセト酢酸エステル類と反応させるニト
ロシル硫酸は、式 ％式％ で示され、通常は硫酸中４０〜４５重量％程度の濃度の
溶液として用いる。

応　件、　ｉ　作 上記二ノール型アセト酢酸エステル類とニトロシル硫酸
との使用割合は、反応速度、経済性等を考慮して、前者
１モルに対し後者を　１．０〜１．４モルの範囲で用い
ることが多い。

二ノール型アセト酢酸エステル類は、適当な有機溶媒で
希釈するかあるいは希釈しないでそのまま仕込みに供す
る。場合により、有機溶媒に代えまたは有機溶媒と共に
酢酸を用いることもできる。

ニトロシル硫酸は、先にも述べたように、硫酸に溶解し
た溶液として仕込みに供する。

仕込みは、エノール型アセト酢酸エステル類またはニト
ロシル硫酸のいずれか一方に他方を滴下していく方法が
好適に採用される。両者を一括仕込みすることは、反応
の制御が難しいので避けるべきである。

反応は、典型的には、エノール型アセト酢酸ニスチル類
とニトロシル硫酸のいずれか一方に他方を滴下させて反
応させる第１段階、滴下終了後体々に温度をあげて熟成
する第２段階を経る。なお、目的物である２−ヒドロキ
シイミノ−３−ケト酪酸エステル類を反応混合物から単
（撃しないで、引き続き次の工程であるチアゾール化工
狸を実施するときは、第２段階をチオ尿素を添加した状
態で行うこともできる。

第１段階の反応温度はＯ″Ｃ０前後し一２０℃程度とし
、第２段階では最終的に室温程度にまで温度を上げる。

しかしながら、原料によっては（たとえば、二ノール型
アセト酢酸エステル類がクロトン酸エステルの誘導体の
場合）、第１段階の反応を室温程度までの温度で行うこ
とも可能である。

有機溶媒を使用するときは、該有機溶媒としては、エチ
レンジクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素など水と非混和性の有機溶媒
を用いることができる。

第２段階終了後は、加水して、溶媒抽出、結晶化、再結
晶、クロマトグラフィーなど公知の単離精製手段により
目的物である２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エス
テル類を単離する。たとえば、有機溶媒を用いたときは
その有機溶媒層を分取し、有機溶媒を用いないときは有
機溶媒で抽出を行い、ついで分取または抽出した有機溶
媒層から有機溶媒を除去して目的物を得る手段が採用さ
れる。

また、反応混合物からこの目的物を単離することなく、
引き続き次の工程であるチアゾール化工程に供すること
もできる。

作　　　用 本発明における反応は、中間生成物としてのＨ ５０３Ｈ を経て進む反応であると推定される。

本発明の方法は、従来知られている亜硝酸アルカリを用
いる方法と目的物は同じであるが、反応機構および中間
生成物が異なるため、収率、反応の制御などの点で差が
出るのではないかと思われる。

目的物である２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エス
テル類取得後は、これを千オ尿素と反応させることによ
り、「従来の技術」の項の冒頭で述べた化合物（■）、
すなわち、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−ヒドロキシイミノ醇酸エステルを合成す
ることができる。

実　　施　　例 次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。

実施例１ ４−クロロアセト酢酸エチル１１．８ｇ　（０，０７２
モル）をエチレンジクロリド２０　ｍｌに溶解させ、Ｏ
ｏＣまで冷却した。この溶液に４３．８％ニトロシル硫
酸（Ｎ０ＨＳＯ＋）硫酸溶液２５．０ｇ　（０，０８６
モル）をＯ℃〜−１７°Ｃで５０分間かけて滴下し、そ
の後２時間かけて室温まで昇温させた。滴下中、はとん
ど発泡は認められず、問題はなかった。

ついで水１０　ｍｌを加え、分液して有機層を得、該有
機層中のエチレンジクロリドをエバポレーターにより追
出してオイル状物質１３．３ｇを得た。

この物質は、式 ］ で示される４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−３−ケ
ト酪酸エチルであり、収率は４−クロロアセト酢酸エチ
ル基準で９５．５％であった。

比較例１ ４−クロロアセト酢酸エチル２４．７ｇ　（０，１５モ
ル）および氷酢酸２７．０　ｇをフラスコに仕込み、ｏ
′ｃに冷却した。この溶液に８８％亜硝酸ナトリウム１
０．９ｇ　（０，１［３モル）を１５．８ｇの水に溶解
した溶液を４５分間かけて滴下し、その間に冷却して内
部温度をゆっくりと低下させ、滴下終了時に一１５°Ｃ
に到達させた。この溶液をさらに２時間この温度に冷却
した。滴下中は発泡を生じやすく、反応の制５０ｍ１で
２回抽出を行った。２回のエチレンジクロリド層を合せ
、エバポレーターにより溶剤を追出すことにより、４−
クロロ−２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エチル２
１．７ｇを得た。収率は４−クロロアセト酢酸エチル基
準で７４．８％であり、実施例１の場合に比しては収率
が劣っていた。

実施例２ ４−クロロアセト酢酸エチル１１．８ｇ　（０，０７２
モル）に代えて４−クロロアセト酢酸メチル１０．８ｇ
（０，０７２モル）を用いたほかは実施例１と同様の実
験を行った結果、４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−
３−ケト酪酸メチル１２．６ｇを得た。収率は４−クロ
ロアセト酢酸メチル基準で９２．４％であった９ 実施例３ ４−クロロアセト酢酸エチル１１．８ｇ　（０，０７２
モル）に代えてアでト酢酸エチル９．３ｆ１ｇ　（０，
０７２モル）を用いたほかは実施例１と同様の実験を行
った結果、２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エチル
１０．４ｇを得た。収率はアセト酢酸エチル基準で８８
．３％であった・ 実施例４ ４５％ニトロシル硫酸（Ｎ０ＩＳＯ４，）硫酸溶液５０
．０　ｇ（０，１７７モル）に４−クロロ−３−アセト
キシクロトン酸メチル２８．４ｇ　（０，１４８モル）
を−１Ｏ°Ｃ〜−３°Ｃで３０分間かけて滴下した。そ
の後２．５時間かけて室温まで徐々に昇温し、熟成を行
った。

ついで水２０　ｍｆＬを加え、エチレンジクロリドで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エチレンジクロリドを
エバポレーターにより追出して、下記の式で表わされる
融点６８．２℃の４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−
３−ケト酪酸メチルを得た。収量は２４．８　ｇ、収率
は４−クロロ−３−゛アセトキシクロトン酸メチル基準
で９３．４％であった。

Ｈ ン 実施例５ ４５％ニトロシル硫酸（Ｎ０ＩＳＯ４）硫酸溶液２５．
０　ｇ（０，０８９モル）に４−クロロ−３−アセトキ
シクロトン酸エチル１５．２　ｇ　（０，０７４モル）
を−１０℃〜−３°Ｃで３０分間かけて滴下した。その
後２６５時間かけて室温まで徐々に昇温し、熟成を行っ
た。

ついで水１０ｍＡを加え、エチレンジクロリドで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥後、エチレンジクロリドをエバ
ポレーターにより追出して、４−クロロ−２−ヒトごキ
シイミノ−３−ケト酪酸エチルを得た。収量は１３．４
　ｇ、収率は４−クロロ−３−アセトキシクロトン酸エ
チル基準で９４．１％であった。

実施例６ ４−クロロ−３−アセトキシクロトン酸メチル２８．４
ｇ　（０，１４８モル）に代えて４−クロロ−３−メト
キシクロトン酸メチル２４．３ｇ　（０，１４８モル）
を用いたほかは実施例４と同様の実験を行った。

その結果、４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−３−ケ
ト酪酸メチルを得た。収量は２３．９ｇ、収率は４−ク
ロロ−３−メトキシクロトン酸メチル基準で９０．１％
であった。

実施例７ ４−クロロ−３−アセトキシクロトン酸メチル２８．４
ｇ　（０，１４８モル）に代えて３−エトキシクロトン
酸エチル２８．５ｇ　（０，１４８モル）を用いたほか
は実施例４と同様の実験を行った。

その結果、２−ヒト゛ロキシイミノー３−ケト酪Ｓエチ
ルを得た。収量は２５．７ｇ、収率は３−エトキシクロ
トン酸エチル基準で８９．７％であった。

発明の効果 本発明の方法は、従来の方法、すなわち４−クロロアセ
ト酢酸エステルを氷酢酸の存在下に亜硝酸アルカリ水溶
液を用いて反応させる方法に比し、収率が向上すること
、発泡などの異常反応がほとんど起きないので反応の制
御が容易であること、酢酸を使用しないようにすること
もできるので廃水処理の負担が小さいことなどの利点が
あり、工業上有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素またはハロゲン、Ｒ＾１は水素、アル
   キル基またはアシル基、Ｒ＾２はアルキル基）で示され
   るエノール型アセト酢酸エステル類とニトロシル硫酸と
   を反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ、Ｒ＾２は前記と同じ）で示される２−ヒドロキシ
   イミノ−３−ケト酪酸エステル類の製造法。