JPS63126870A

JPS63126870A - ２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸エステルの製造法

Info

Publication number: JPS63126870A
Application number: JP61273770A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kawabata; 川端　岳生; Masahiko Miyashita; 雅彦宮下; Akira Taisha; 大社　彰
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-11-17
Filing date: 1986-11-17
Publication date: 1988-05-30
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPH07121922B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸エステルを製造す
る改良された方法に関するものである。

従来の技術特開昭５７−５３４７４号公報には、一般式０Ｈ ■ ＮＨ。

（式中、Ｒはアルキル基）で示される２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒドロキシイ
ミノ酢酸エステルが開示されている。この化合物（Ｉ［
Ｉ）のヒドロキシイミノ基を変性したものは、セファロ
スポリン類やペニシリン類の修飾剤として有用である。

この文献にあっては、上記の化合物（ＩＩＩ）のメチル
化物を次の方法により取得している。

すなわち、式（式中、Ｒはアルキル基）で示される４−クロロアセト
酢酸エステルを、氷酢酸の存在下に亜硝酸アルカリの水
溶液と反応させることにより、式で示される４−クロロ
−２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステルを得（
第１段階の反応）、これを単離することなくチオ尿素と
反応させて上記化合物（ＩＩＩ）を得（第２段階の反応
）、最後にジメチルサルフェートを用いた相変換接触反
応によりメチル化するのである。

同様に特公昭５９−１９１Ｑ１号公報にも、上記化合物
（ｍ）が開示されている。この文献にあっては、化合物
（ｍ）を、一般式（式中、Ｘはハロゲン、Ｒはアルキル基）で示される２
−ヒドロキシイミノ−３−ケト醋酸エステル類にチオ尿
素を反応させることにより取得することが記載されてい
る。ただし、原料である化合物（ＩＩｂ）の製造法につ
いては開示がない。

発明が解決しようとする問題点上述のように特開昭５７−５３４７４号公報によれば、
上記化合物（Ｉｌａ）は、一般式（式中、Ｒはアルキル
基）で示される４−クロロアセト酢酸エステルを、氷酢
酸の存在下に亜硝酸アルカリの水溶液と反応させること
により得られるが。

・ｌ　収率が必ずしも高くないこと、・■　発泡などの異常反応が起きやすいため、工業的規
模の生産にあっては１反応の制御が容易ではないこと、 ■　酢酸の使用が必須であるため、廃水処理の負担が大
きいこと、などの問題点があり、そのため、得られた化合物（Ｈａ
）を単離することなく第２段階の反応であるチオ尿素と
の反応を行う場合、目的の化合物（ｍ）の収率が低くな
るなどの問題点があった。

本発明は、このような状況に鑑み、上述のような問題点
を有しない工業的に有利な方法を見出すべくなされたも
のである。

問題点を解決するための手段本発明は、「一般式（式中、Ｘはハロゲン、Ｒは水素、アルキル基またはア
シル基、Ｒ２はアルキル基）で示されるエノール型アセ
ト酢酸エステル類をニトロシル硫酸と反応させてオキシ
イミノ化した後、　ｐＨ３〜７にてチオ尿素と反応させ
ることを特徴とする特許０ＨＨ２（式中、Ｒは前記と同一）で示される２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒドロキシイ
ミノ酢酸エステルの製造法、」をその要旨とするもので
ある。

つまり１本発明の反応工程は、第１段階の反応であるオ
キシイミノ化工程と、第２段階の反応であるチアゾール
化工程とよりなる。

以下本発明の詳細な説明する。

Ｌμ 〈エノール型アセト酢酸エステル類〉本発明においては、第１段階の反応の原料として、一般
式で示される二ノール型アセト酢酸エステル類を用いる。

ここでＸはハロゲン（ＣＭ、Ｂｒ、１．Ｆ）であり、実
用的には特にＣｌ、Ｂｒが重要である。

Ｒ′　は水素、アルキル基またはアシル基であり、アル
キル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基などがあげられ、アシル基の例としてはアセチ
ル基、プロピオニル基などがあげられる。

Ｒ′Ｌはアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などが例示できる。

Ｒ′　が水素の場合、アセト酢酸エステル類はケト型と
エノール型との互変異性体であるため、消費されるエノ
ール型の分だけ平衡がエノール型の方に移動し、順次エ
ノール型が生成する。従って４位にハロゲンを有するア
セト酢酸エステルを原料として用いることができる。

これに対し、Ｒがアルキル基またはアシル基の場合は、
ケト型は存在しないので、エノール型を用いることにな
る。この場合のエノール型アセト酢酸エステル類は、ク
ロトン酸エステルの誘導体である。なお、Ｒ１がアルキ
ル基のエーテル化物は、４位にハロゲンを有するアセト
酢酸エステルに酸性触媒の存在下アルコールを反応させ
ることにより得られ、Ｒがアシル基のアシル化物は、４
位にハロゲンを有するアセト酢酸エステルにピリジン等
の触媒の存在下アシルハライドを反応させることにより
得られる。

〈ニトロシル硫酸）第１段階の反応において化合物（Ｉ）（エノール型アセ
ト酢酸エステル類）と反応させるニトロシル硫酸は、式％式％で示され１通常は硫酸中４０〜４５重量％程度の濃度の
溶液として用いる。

〈チオ尿素〉第２段階の反応で用いるチオ尿素は１式％式％で示され、通常は水溶液として用いる。

一く第１段階の反応）上記化合物（Ｉ）（エノール型アセト酢酸エステル類）
とニトロシル硫酸との使用割合は、反応速度、経済性等
を考慮して、前者１モルに対し後者を　１．０〜１．４
モルの範囲で用いることが好ましい。

化合物（Ｉ）は、適当な有機溶媒で希釈するかあるいは
希釈しないでそのまま仕込みに供する。

場合により、有機溶媒に代えまたは有機溶媒と共に酢酸
を用いることもできる。

ニトロシル硫酸は、先にも述べたように、硫酸に溶解し
た溶液として仕込みに供する。

仕込みは、化合物（Ｉ）またはニトロシル硫酸のいずれ
か一方に他方を滴下していく方法が好適に採用される０
両者を一括仕込みすることは、反応の制御が難しいので
避けるべきである。

反応は、典型的には、化合物（Ｉ）とニトロシル硫酸の
いずれか一方に他方を滴下させて反応させる前段、滴下
終了後体々に温度をあげて熟成する後段を経る。

前段の反応温度は０℃前後ないし一２０℃程度とし、後
段では最終的に室温程度にまで温度を上げる。しかしな
がら・、原料によっては（たとえば、化合物（Ｉ）がク
ロトン酸エステルの誘導体の場合）、前段の反応を室温
程度までの温度で行うことも可能である。

有機溶媒を使用するときは、該有機溶媒としては、酢酸
、エチレンジクロリド、四塩化炭素、クロロホルム、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香Ｍ）＆化水素などの有機溶媒を用
いることが÷きる。

後段終了後は、中間生成物を単離するか、あるいは単離
せずそのままの系でチアゾール化反応を実施する。工業
的には後者の方法を採用するのが有利である。

〈第２段階の反応〉第２段階の反応の実施にあたっては、第１段階の反応終
了後、チオ尿素の水溶液を添加して反応を行えばよいが
、系に加水し、次にチオ尿素の水溶液を混合して第２段
階の反応を実施することもできる。

この場合、両者を一括混合することも可能であるが、通
常は反応生成物側を千オ尿素側に滴下するか、あるいは
千オ尿素側を反応生成物側に滴下する方法が採用される
。

第２段階の反応においては系のｐＨがコントロールが重
要であり、本発明においては系のｐＨを３〜７の範囲内
に設定する。　　ｐＨが低すぎると、得られる生成物が
シン体とアンチ体との混合物になり、目的物である化合
物（ｍ）の収率が悪くなる上、シン体とアンチ体との分
離が困難になる。

一方１反応をアルカリ性側で行うと、副反応が顕著とな
り、やはり収率および分離操作の点で不利になる。

なお１本発明においては必ずしも反応の開始から終了ま
でかかるＰＨ範囲に限定する必要はなく、要は反応終了
時に至るまでの時点において少なくともかかる範囲にＰ
Ｈをコ、ントロールしておくことが重要なのである。す
なわち、たとえば第１段階終了後の反応液は通常強酸性
であるので、これにチオ尿素の水溶液を滴下して第２段
階の反応を行うときは、予めアルカリで反応終了液のＰ
Ｈを３〜７に調整し、続いてチオ尿素の水溶液を仕込ん
でもよく、また、　ＰＨを調整せずチオ尿素の水溶液に
酢酸ナトリウム等のアルカリを混合しておき、これを反
応終了液に滴下して反応を行ってもよいのである。後者
の方法では、滴下の初期の段階では未だｐＨは３以下で
あるが、やがてｐＨは３〜７に上昇していくのである。

第２段階の反応の反応温度は、θ〜６０℃程度とするの
が最も収率が良くなる０反応後期には。

反応前期より温度を上げて熟成を行うことが好ましい。

反応終了後は、析出した結晶をろ別し、水洗、再結晶な
ど通常の精製手段を講じて目的物である化合物（■）、
つまり２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸エステルを取得する。

作　　　用本発明の反応は次のように表わされる。

第１段階の反応（Ｉ　）　　＋　　Ｎ０Ｈ９Ｏ４呻　　（ＩＩ）第２段
階の反応（ＩＩ）　＋　Ｈ，Ｎ−Ｃ−Ｎｌ２．−　　（ＩＩＩ）
ここで、Ｃ”ＮＭＲ分析から、第１段階の反応生成物（
ｎ）はＨン５０３Ｈであると推定される。

本発明の目的化合物は、従来知られている亜硝酸アルカ
リを用いる方法による生成物と同じであるが、反応機構
および中間生成物が異なるため、収率、反応の制御など
の点で差が出るのではないかと思われる。そして第１段
階の反応が円滑に進むことが、第２段階の反応にも好結
果をもたらすものと考えられる。

実施例次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。

実施例１４−クロロアセト酢酸エチル１８４．５ｇ　（１，００
モル）と酢酸２７８．４ｇを混合し、０℃まで冷却した
。この溶液に４３．８％ニトロシルＭＭ　（ＮＯＨＳＯ
今）硫酸溶液３４７．９　ｇ　（１，２０モル）をθ℃
〜−１３℃で３０分間かけて滴下し、その後熟成を０℃
以下で２時間実施した０滴下中、はとんど発泡は認めら
れず、問題はなかった。

別途、千オ尿素７１１１．０ｇ、水１４３４．０ｇおよ
び酢酸ナトリウム５８２．２ｇを混合し、加温して３５
℃にした。この千オ尿素溶液に上記の反応液を３０分か
けて滴下し、さらに３５〜４０℃で熟成を行った。系の
ｐＨは４．０であった０反応進行と共に結晶が析出して
きたので、これをろ過により分取し、水洗を行った後、
８５℃で４時間、５　ｔｏｒｒで真空乾燥した。これに
より　１１３１．３ｇの帯持色の結晶を得た。

この結晶の融点は１８４．６℃であり、Ｈ−ＮＭＲによ
り、下記の式を有するシン体のみの化合物、つまり２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
ヒドロキシイミノ酢酸エチルであることが判明した。

ＯＨ＼ｌ夏ＮＨ。

この化合物の収率は４−クロロアセト酢酸エチル基準で
７５．０％であった。

比較例１４−クロロアセト酢酸エチル８０．８ｇ　（０，４９モ
ル）および氷酢酸８８．５　ｇをフラスコに仕込み、０
℃に冷却した。この溶液に８８％亜硝酸ナトリウム３８
．２ｇ　（０，５３モル）を５２．８　ｇの水に溶解し
た溶液を４５分間かけて滴下し、その間に冷却して内部
温度をゆっくりと低下させ、滴下終了時に一１５℃に到
達させた。この溶液をさらに２時間この温度に冷却した
０滴下中は発泡を生じやすく、反応の制御には細心の注
意を要した。

別途調製した千オ尿素３８．１ｇ　（０，５０モル）、
水３０．５ｇよりなる３０〜３５℃の溶液中に、定量ポ
ンプを用いて上記の反応液を４５分かけて添加したとこ
ろ、系の温度はゆっくり上昇して４０℃に達した。

添加終了後、なお４時間かきまぜた。析出した結晶をろ
別し、　５００１の水で洗浄し、真空乾燥した。

これにより２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸エチルの帯持色の
結晶が得られた。収率は４−クロロアセト酢酸エチル基
準で６４．４％であった。

実施例２４−クロロアセト酢酸エチル１６４．５ｇ　（１，００
モル）に代えて４−クロロアセト酢酸エチル２１．７ｇ
（０，１４モル）を用いたほかは実施例１と同様の実験
を行った結果、２−（２−７ミノチアゾールー４−イル
）−２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸メチル２０．
ｉｌｌ　ｇを得た。収率は４−クロロアセト酢酸メチル
基準で７２．３％であった。

実施例３４５％ニトロシル硫酸（Ｎ０Ｈ９Ｏ今）硫酸溶液５Ｑ、
Ｏｇ（０，１７７モル）に４−クロロ−３−アセトキシ
クロトン酸メチル２８．４ｇ　（０，１４８モル）を−
１０℃〜−３℃で３０分間かけて滴下した。その後２．
５時間かけて２０℃にまで徐々に昇温し１、熟成を行っ
た。

滴下中、はとんど発泡は認められず、問題はなかった・別途調製した千オ尿素１１．３ｇ、水１００．Ｏｇおよ
び酢酸ナトリウム８７．２ｇよりなる温度４０℃の溶液
に、上記の反応液を３０分かけて滴下し、さらに４０℃
で２時間熟成を行った。系のｐＨは４．５であった。反
応進行と共に結晶が析出してきたので、これをろ過によ
り分取し、水洗を行った後、減圧下に乾燥した。これに
より２１．９ｇの帯黄褐色の結晶を得た。

この結晶の融点は１９１〜１９２℃であり、ＨＬ−ＮＭ
Ｒにより、下記の式を有するシン体のみの化合物、つま
り２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−ヒドロキシイミノ酢酸メチルであることが判明し
た。

この化合物の収率は４−クロロアセト酢酸メチル基準で
７３．４％であった。

Ｈ＼ｌ籠Ｈ２実施例４４−クロロ−３−アセトキシクロトン酸メチル２８．４
ｇ　（０，１４８モル）に代えて４−クロロ−３−メト
キシクロトン酸メチル２４．３ｇ　（０，１４８モル）
を用いたほかは実施例３と同様の実験を行った。

これにより、２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）
−２−（シン）−ヒドロキシイミノ酢酸メチル２０．９
　ｇを得た。収率は４−クロロ−３−メトキシクロトン
醜メチル基準で７０．５％であった。

発明の効果本発明の方法は、従来の方法、すなわち４−クロロアセ
ト酢酸エステルを氷酢酸の存在下に亜硝酸アルカリ水溶
液を用いてオキシム化し、ついでチオ尿素と反応させて
チアゾール化する方法に比し、収率がかなり向上するこ
と、発泡などの異常反応がほとんど起きないので反応の
制御が容易であることなどの利点があり、工業上有利で
ある。

特許出願人　日本合成化学工業株式会社手続補正書（自
発）１、事件の表示昭和６１年特許願第２７３７７０号２、発明の名称２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−ヒドロキシイミノ酢酸エステルの製造法３、補正を
する者事件との関係　　特許出願人住所大阪市北区野崎町９番６号名　称　（４１０）日本合成化学工業株式会社代表者野
田勝哉４、代理人　　〒５３３住　所　大阪市東淀用区東中島１丁目１９番１１号大城
６ル　　　　　　（電話０８−３２３７００３８号）氏
名　（８７８８）弁理士大石征部　□５、補正の対象　
　　　　　　　　　　　　　　　ｉ−・明細書の発明の
詳細な説明の欄６、補正の内容

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン、Ｒ＾１は水素、アルキル基また
はアシル基、Ｒ＾２はアルキル基）で示されるエノール
型アセト酢酸エステル類をニトロシル硫酸と反応させて
オキシイミノ化した後、ｐＨ３〜７にてチオ尿素と反応
させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前記と同一）で示される２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステルの製造法。