CN86106702A - 氮杂-3-环丁烷羧酸及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的氮杂-3-环丁烷羧酸或其盐的制备方法，式中R1为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基或基团C6H5-CH(R3)-，这里的R3为氢，苯基或C1-4烷基，该方法包括使通式II的氮杂环丁烷(式中R1含义如上，X为氢、羧基或羟甲基)在150-300℃下，在包括IIB族金属和/或该金属的化合物的催化剂存在下，与碱金属碱反应，如果需要的话转变所得氮杂-3-环丁烷羧酸盐成为相应的酸。本发明还涉及新的这类酸的碱金属盐、碱土金属盐和季铵盐。
Description
本发明涉及未取代的或N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸或其盐的制备方法，和这类氮杂-3-环丁烷羧酸及其盐的处理。本发明还涉及一些新的氮杂-3-环丁烷羧酸盐。
EP-A-29265中公开氮杂-3-环丁烷羧酸是一种化学杂交剂，其作用方式大概是基于其能使植物产生雄性不育的性能。
本发明提供了一种制备式Ⅰ所示的氮杂-3-环丁烷羧酸或其盐的方法，
式中，R1代表氢原子，C1-6烷基或C3-8环烷基或C6H5-CH（R3）-基，其中R3代表氢原子，苯基或C1-4烷基。该方法包括在一种周期表第ⅡB族金属和/或一种该金属的化合物组成的催化剂存在下，于150-300℃下，使式Ⅱ所示的氮杂环丁烷与一种碱金属碱反应，如果需要的话，转化所得氮杂-3-环丁烷羧酸盐成为相应的酸，
式中R1含义与上面式Ⅰ的相同，X代表氢原子，羧基或羟甲基。
在某些脱氢反应中，包括醇转化为羧酸的反应中，用锌或锌化合物作催化剂是已知的。例如，从欧洲专利说明书31，694和美国专利说明书4，251，451得知，可在金属锌或锌化合物存在下，使醇与碱金属氢氧化物反应以制备某些羧酸盐。与此相似，在锌或锌化合物存在下，通过伯醇的加碱熔化反应已制得一些脂肪酸盐（见美国专利说明书3，957，838）。
上述氮杂-3-环丁烷羧酸及其盐都含有氮杂环丁烷骨架（或三亚甲基亚胺骨架）。此四元环（三个碳原子加一个氮原子）处于很大的应力下。从杂环化合物文献可知，这些键容易起化学反应，此氮杂丁烷环相当容易打开，一般来说，氮杂环丁烷经受不住激烈的水解处理。在氮杂环丁烷化合物的制备中，一些其它反应，如聚合反应，消去反应，裂解作用和溶剂分解作用会与闭环作用竞争（见Acheson“杂环化合物化学入门”第三版，INTERSCIENCE，1976，第二章;Paquette“现代杂环化学原理”，
BEN JAM IN，1968，第三章;N.H.Cromwell和B.Phillips“化学评论”，1979，Vol 79，No.4，P331-358“氮杂环丁烷，最新合成进展”）。因此，加碱熔化而不破坏环结构是非常令人惊奇的，事实上，这与预期正相反。
更使人惊奇的是，不论用单-3-羟甲基还是用3，3-二羟甲基取代的母体作原料最终产物中占优势的都是单-3-取代的羧酸。
按照本发明的方法，反应温度在175-225℃之间较好，最好是180-200℃。反应压力可以从低于一个大气压直至超过大气压，例如107帕或更高。不过，此反应最好在常压下进行。本发明的方法所用的催化剂是一种或几种选自ⅡB族金属及其氧化物和盐的物质。最好的催化剂是一种氧化物，或一种硝酸盐、氯化物、碳酸盐、乙酸盐或其它盐。ⅡB族金属包括锌、镉和汞，最好是镉和锌或锌化合物，尤以后两种为最好。镉具有较高的固有活性，而锌可以产生粘度较低的反应混合物。最好的锌化合物是氧化锌、氯化锌、碳酸锌，乙酸锌，2-乙基己酸锌和辛酸锌。这些催化剂以催化量使用，一般，使用重量为所用氮杂环丁烷衍生物重量的0.2-5.0%（以金属重计算）。
该反应在水净化剂（以氧化钙较合适）的存在下易于进行。对于锌催化剂来说，添加水净化剂是特别有用的，尽管锌催化剂的活性比镉催化剂低，但其它因素较有利。
按照本发明的方法，如果需要，可以从它们的酯就地形成一个或两个羟甲基。
本发明的方法特别适合于这样的式Ⅰ化合物，即式中R1是氢原子或苄基（特别是苄基）、X是氢原子或羟甲基（特别是羟甲基）的化合物。所以，最好的原料化合物是N-苄基-3，3-二羟甲基氮杂环丁烷。N-苄基-3，3-二羟甲基-氮杂环丁烷比N-苄基-3-单-羟甲基-氮杂环丁烷好，这是因为后者难以制备。
碱金属碱的用量最好是等于化学计算量，或超过化学计算量更好。碱金属碱与式Ⅰ化合物的羟基的摩尔比率最好是1～5，特别是1.15～2.5。当式Ⅰ化合物为二醇时，碱与二醇化合物的摩尔比率最好是2～10，特别是2.3～5。
按照本发明的方法，反应可以在有稀释剂或无稀释剂的情况下进行。此反应可以在高沸溶剂（即溶剂沸点比反应温度高）存在下进行。某些烃油，例如环烷油是适宜的。其它的稀释剂有，例如环己醇、颇哪醇或萘烷。稀释剂在反应条件下应该是惰性的，既不聚合也不降解。
在反应结束后或经后处理之后，稀释剂应与反应混合物分离。原则上，所有反应剂可以同时或于短时间内导入反应容器。也可以先把碱金属碱、催化剂和稀释剂（如果使用的话）加入反应容器，然后，于一定时间内加入氮杂环丁烷化合物。可以在所有反应剂加入反应容器后，逐渐升高反应温度，使达到要求的温度。
水含量必须足够地低，以便在特定反应压力下达到上述温度范围。在最好的反应压力下，即常压下，水含量以不超过10%（重量）较适宜，最好是小于5%。常常发现如果水大体上仅来自所用的碱金属碱，而且这种碱的含水量小于15%（重量），此反应可有效地进行。其余化钾片一般含水不大于15%（重量），使用方便。
本发明的方法中所用的碱金属碱较好的是氢氧化钠和/或氢氧化钾，单独用氢氧化钾更好。此化合物可以与氮杂环丁烷化合物和与所得反应产物形成熔融液，特别是没有稀释剂时。已经发现，用氢氧化钙代替碱金属碱时，此反应不能很好进行。也已发现，用氢氧化钠时，反应混合物可能固化，完成反应的转化需要较长反应时间。
氨基酸例如氮杂环丁烷羧酸及其盐极性大并易溶于水，难以与无机盐分离。最好的提纯方法包括沉淀或离子交换。按照本发明的方法，便于处理的方法是使反应混合物溶液（以水或醇溶液为宜）与钙、镁或钡化合物接触，适宜的化合物是硫酸盐或氯化物，最好是硫酸镁、氯化钡或特别是氯化钙。此技术便于进行各种可能的进一步处理。例如，氮杂-3-环丁烷羧酸的ⅡA族金属盐溶于甲醇但不溶于水，然而，它们的甲酸盐会从甲醇中沉淀出来却仍留在水溶液中。
例如，在高温下，N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷在乙酸锌的催化作用下与碱金属氢氧化物反应，反应混合物含有两种产物，即N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的碱金属盐和甲酸的碱金属盐。为了溶解这两种固体钾盐，可以向反应混合物中加水。锌催化剂可以呈氧化锌的形式滤出去。然后使式Ⅰ氮杂-3-环丁烷羧酸的碱金属盐（式中R的含义如上所述）与甲酸盐一起与例如氯化钙接触以形成氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐，并从溶液中选择性地沉淀出来。
不加水时，氮杂-3-环丁烷羧酸（最好是N-苄基取代的氮杂-3-环丁烷羧酸）的碱金属盐与甲酸盐一起直接溶于醇中，适宜的醇是甲醇，乙醇或异丙醇（此法特别适用于在形成熔融液时不用稀释剂的情况）。使溶于甲醇中的ⅡA族金属化合物（例如氯化钙）与这两种盐接触，生成沉淀，沉淀包括氯化钾、氢氧化钙和甲酸钙，而氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐仍留在甲醇溶液中。
通过前面两段所述的技术得到的ⅡA族金属盐、例如钙盐，用无机酸（例如盐酸、硫酸和磷酸）或有机酸酸化可以转变成相应的酸。采用某些酸是特别有益的，因为所得无机盐可以从含有氮杂环丁烷羧酸的溶液中沉淀出来。例如把磷酸加到N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐的水悬浮液中，生成含磷酸钙的新沉淀，留下的是N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的水溶液。N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐也可以与乙酸反应，生成溶于乙酸的N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸和乙酸钙沉淀。分离乙酸钙后，留下N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸溶液，并可直接处理以得到氮杂-3-环丁烷羧酸，在接着的氢化反应中乙酸的存在是有益的，氢化反应宜用载于活性炭上的钯作催化剂。
在甲醇中的N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐也可以用羧酸（例如甲酸或丙二酸）处理沉淀出甲酸或丙二酸的钙盐，因为它们不溶于甲醇。
本发明的另一方法包括离子对萃取。该方法是使溶解于水中的反应混合物在大体上与水不溶混的有机溶剂存在下，与氮杂-3-环丁烷羧酸的萃取剂接触，形成含有不需要的无机阳离子的水相和含有至少一部分或最好大体上全部氮杂-3-环丁烷羧酸阴离子的有机相。萃取剂最好含有亲油的季铵离子，铵离子的结构可以是不同的，但此铵阳离子与氮杂-3-环丁烷羧酸阴离子结合而生成的离子对应该优先溶解于有机相中。这样的铵离子最好有如下通式：
式中R2，R3，R4和R5各自代表任意取代的烃基，任意插有1个或多个杂原子，每个烃基有1-22个碳原子，总共至少有7个碳原子。这样的基团的例子是烷基和环烷基;芳基、芳烷基和烷芳基，或含有杂芳环部分的类似的基团;和通式为-R6-O-R6-OR7的基团，其中每个R6基团各自代表亚烷基，特别是亚乙基，R7代表烷基或特别是氢原子。所说的杂原子最好选自氮、氧和硫。适合的萃取剂的例子是ALIQUAT366（商标），一种三脂烃基单甲基季铵氯化物，其中脂烃基是由C8-10直链烷基混合物衍生的。如果要求简单萃取，那么，铵阳离子与氮杂环丁烷阴离子的摩尔比率应该至少是1，以便能够彻底除去氮杂环丁烷阴离子。不过，最好是进行几次萃取或连续萃取，在这种情况下，在给定萃取中或在连续萃取中的给定时间的摩尔比率可以小于1。
最好是接着加过量的酸的水溶液于有机相中以回收氮杂环丁烷化合物，有机酸水溶液是较合适的，最好是甲酸或乙酸。用酸性气体（宜用二氧化碳）也可实现分离。氮杂环丁烷羧酸进入水相，并分离水相。为了从过量酸中回收萃取剂，可用碱处理有机相，适合的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
所得N-未取代的或N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的钠盐或钾盐也可通过树脂柱的离子交换转变成相应的氮杂-3-环丁烷羧酸。脱氢反应后使反应混合物冷却，加软化水并滤出不溶的化合物（氧化锌），然后，将此盐水溶液倾倒于装有活化离子交换树脂的酸性离子交换柱上。
一些馏分可以用水或氨水收集。例如，N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钾盐的中性馏分和低碱性馏分含有N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸。
处理含有氮杂-3-环丁烷羧酸钾盐和甲酸钾的混合物的特别方便的方法是用酒石酸和/或草酸处理此混合物，从溶液中沉淀出酒石酸氢钾或草酸氢钾。
当需要R1代表氢的式Ⅰ化合物时，R1的保护基（如果有的话）通过催化氢化除去，例如用铂或最好用钯催化剂，宜以活性炭为载体并且最好是在乙酸存在下进行。最好是将氢气慢慢通入溶液。也可不用氢气，而用其它氢给体，例如甲酸（J.Chem.Res，（s）1979，108-9），或环烯烃，例如环己烯（Perkins Transactions I，（1977），490）或1，4-环己二烯（J.Org.Chem，43（1978），4194）。
氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐、镁盐、钡盐和钾盐是新型化合物。氮杂-3-环丁烷羧酸钠盐作为分离出来的化合物也是新的。本发明的这类新化合物可以定义为Ⅳ表示的氮杂-3-环丁烷羧酸盐
式中n是2，A是钙、镁或钡;或者n是1，A是钾;或者化合物Ⅳ是分离出来的钠盐。
R1最好代表氢原子或C6H5CH（R3）-基，其定义同上，最好是氢或苄基。
本发明的另一类新型化合物是含有式Ⅲ阳离子和式Ⅰ化合物阴离子的季铵盐，其定义同上。
本发明可通过下面实例进一步阐明。
实例1
用一个装有磁搅拌棒和与气体体积计相连的冷凝管的聚四氟乙烯反应器（400ml）用氮气冲洗并在硅油浴上加热，然后，加入：
41.5gN-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（200mmol）
39.5g氢氧化钾（85%）（600mmol）
3g二水合二乙酸锌和
60ml ondine15（商标;一种环烷烃油）。
于200℃加热此混合物24小时，产生14.4升氢气。然后，冷却反应器，使所得反应混合物与100ml软化水混合。除去固体，形成两层。下面的浅黄色水层含有反应产物，按以下方法处理：分出水层并加到一个用2NHcl活化的离子交换柱中（柱长40cm，直径8cm）柱中装有1.8升Dualite C26TR（商标）酸性离子交换树脂。
用水和氨作洗脱液收集300ml 21馏分。下表是叙述这些馏分。
表
洗脱液 馏分 PH 颜色 产量
水 1，2 中性 无色 -
水 3-8 酸性 无色 -
水 9，10 中性 无色 -
2N NH311，12 中性 无色 -
2N NH313，15 中性 浅黄色 3.2g
2N NH316，18 PH8 带褐色 23.3g
2N NH319，20 PH10 带褐色 8.1g
2N NH321 PH12 浅黄色 0.5g＊
2N NH322 PH12 无色 0.3g＊
2N NH323 PH12 无色 0.3g＊
产物＝N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸
＊＝沾有相应单醇（3-CH2-OH）的产物
收集馏分13-20并用炭脱色。真空蒸除水之后得到34.5g白色粉末。分析结果：96%纯N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸。产率85.8%，K+0.44%（重量），N+ a0.10%（重量）。
实例2
用一个装有磁搅拌棒和连着气体体积计的冷凝管的聚四氟乙烯反应器（400ml），用氮气冲洗并在硅油浴上加热，然后，加入41.5gN-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂-3-环丁烷（200mmol），30g氢氧化钾（87%）（466mmol），3g二水合二乙酸锌，和
于200℃加热此混合物5小时，产生14.3升氢气。冷却反应器，得到的反应混合物处理如下：
直接用100ml甲醇溶解反应产物，除去不溶的颗粒（氧化锌）。在搅拌下，于浅黄色甲醇滤液中加入溶于100ml甲醇的26.9g CaCl2（纯度96%）（233mmol），并于60℃下保持1小时。将所得的浆状物冷却至20℃后，过滤收集含有KCl、Ca（OH）2和甲酸钙的沉淀，并用甲醇洗涤。
所得浅黄色甲醇滤液含有N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐。闪蒸出甲醇，得到43.6g白色固体残留物。
物理性质：此钙盐溶于甲醇、温热的异丙醇、四氢呋喃和正丁醇。不溶于水。
实例3
A.用一个装有磁搅拌棒和与气体体积计相连的冷凝管的聚四氟乙烯反应器（400ml），用氮气冲洗并在硅油浴上加热，然后，加入23.5g3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（200mmol）
30g 氢氧化钾（87%）（466mmol），
3g 二水合二乙酸锌，和
60ml Ondine 15（商标）。
于195℃下加热此混合物6小时，产生14.5升氢气。冷却反应器并加入100ml软化水。除去固体（氧化锌）后，形成两层，将下面的水层与上面的烃层分开。含有氮杂-3-环丁烷羧酸钾盐和甲酸钾的水层在真空下蒸发，得到50g白色固体残留物。
B.将此残余物溶于软化水中，然后倒在用2N HCl活化的Duolite C26TR（商标）上，并按照实例1叙述的处理方法洗脱。酸性馏分含有甲酸，从中回收16g白色粉末状氮杂-3-环丁烷羧酸（纯度96%，由'H NMR确定），产率76%。
C.以A节所述相同的方法，制得50g白色固体残留物，并以150ml甲醇溶解。于此混合物中加入26.9g溶于150ml甲醇中的CaCl2（96%，233mmol）。于60℃下搅拌1小时后，于室温下放置过夜，过滤出不溶化合物，将滤液闪蒸。在搅拌下将固体残留物溶于异丙醇，过滤，干燥，得到21g白色粉末[I.R谱：3300宽大峰（OH，NH），1570宽大峰（COO），1380，1160，775，730cm-1]。将此白色粉末溶于60℃水中，以磷酸调至PH5.3，然后，以CaO调至PH6.5。过滤得透明水溶液，将滤液闪蒸，留下17.3g白色固体。得到氮杂-3-环丁烷羧酸，纯度90%。
实例4
进行实例2同样的反应，只是用2g二硝酸镉（Cd（NO3）2）代替二乙酸锌作催化剂。反应进行得非常快，1.5小时后生成14.5升氢气。（借助于5g碳，容易从水或甲醇中分离出橙棕色催化剂，并在其活性衰减之前可再用两次。）
反应产物以如下方法处理：反应产物冷却后，加100ml软化水溶解钾盐。滤去不溶物。于50℃并激烈搅拌下，把溶于水中的26.9g CaCl2（96%，233mmol）加到反应产物的水溶液中。形成大容积的白色沉淀。冷至室温后，收集沉淀（含有N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钙盐和氢氧化钙）并用水洗三次。将湿的沉淀物悬浮于100ml 50℃的软化水中，并用磷酸（85%）处理，将PH值调至5.3以得到不同外观的新沉淀。接着，用0.5g CaO调至PH7。滤去沉淀（含Ca3（PO4）2，Ca（OH）2和磷酸镉）之后，在真空下把透明的浅黄色滤液闪蒸至干，留下N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸，为白色固体化合物（产率80%）。
实例5
在溶于30ml水的N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸（0.05mol）强碱性溶液中，加入MgSO4（0.05mol在20ml水中）水溶液。所得混合物以50ml1-丁醇萃取。以每次20ml水洗三次后，闪蒸出1-丁醇溶液，留下9.5gN-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的镁盐，为白色固体。
用BaCl2水溶液按如上方法制备钡盐。N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的镁盐和钡盐不易从水中沉淀出来，但是，用所述萃取方法容易回收。测定了N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸盐的IR谱：镁盐的I.R谱：3300 宽大（OH-），1585 宽大（COO-），
1375，1365，1315，1285，1275，1210，1180，
1140，1070，1025，1000，965，910，880，
845，820，760，740，700，（全是尖峰）cm-1。
钡盐的I.R谱：3300 宽（OH-），1570 宽（COO-），
1385，1315，1285，1215，1190，1154，1083，
1035，970，920，860，748，710，705cm-1。
钙盐的I.R谱：3420 尖大（OH-），2350 宽，1650 尖，
1570 尖大（COO-） 1375，1360，1320，1305，
1280，1240，1190，1142，1080，1050，
1020，1000，955，940，910，890，
855，760，692，635，（全是尖峰）cm-1。
实例6
用一个装有磁搅拌棒和连着气体体积计的冷凝管的聚四氟乙烯反应器（400ml），用氮气冲洗并在硅油浴上加热，加入
41.5gN-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（200mmol）
19.2g氢氧化钠（97%，466mmol），
3g二水合二乙酸锌，
于200℃下加热此混合物24小时，产生14.4升氢气。冷却反应器并进一步处理反应产物。反应产物包括N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钠盐和甲酸钠。利用两者在乙醇中的溶解度的不同，可以分开这两种盐。为此将反应产物与250ml乙醇混合，在搅拌下使此混合物沸腾，然后冷至室温。N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钠盐留在溶液中，而甲酸钠与氧化锌一起从醇溶液中滤出。闪蒸透明的乙醇滤液，沉淀出N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钠盐，为白色固体。回收到38gN-薄膜-氮杂-3-环丁烷羧酸的钠盐。
I.R.谱的主要峰（cm-1）
3400 大宽（OH-），1650尖（芳香） 1580大宽（COO-）
1405，1285，1241，1215，1190，1175;
1155，1080，1035，1010，960，910;
860，780，745，700 （全是尖峰）。
实例7
一个装有磁搅拌棒和连着气体体积计的冷凝管的聚四氟乙烯反应器（400ml），用氮气冲洗并在硅油浴上加热，加入
41.5g N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷（200mmol）
30g 氢氧化钾（87%，466mmol），
3g二水合二乙酸锌。
于200℃下加热此混合物5小时，产生14.3升氢气。冷却反应器，所得反应混合物用下法处理。反应混合物含有N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钾盐和甲酸钾。利用其在异丙醇中的溶解度的不同，可以分开这两种盐。为此，将此反应产物与250ml异丙醇混合，在搅拌下使此混合物沸腾，然后冷至室温。N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钾盐留在溶液中，而甲酸钾与氧化锌一起从醇溶液中滤出。闪蒸透明的滤液，留下34g N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的钾盐，为吸湿性的白色固体。
I.R.谱的主要峰（cm-1）
3300 大宽（OH-），1570 大宽（COO-），1315，
1300，1235，1210，1190，1175，1150，
1075，1045，1030，1000，964，927，
915，905，880，855，815，780，
760，740，715，695，625。
实例8.
重复实例6和7。A.由实例6的方法所得反应混合物按如下方法处理。将此反应混合物与250ml乙醇混合，并将266mmol甲酸加入浆状物中。在所有的甲酸钠沉淀后，将其从溶液中滤出。闪蒸滤液，得到32g N-苄基-氮杂-3-环-3-环丁烷羧酸，为白色固体。B.由实例7的方法所得反应混合物按如下方法处理。将此反应混合物与250ml异丙醇混合，并将266mmol甲酸加入浆状物中。当所有的甲酸钾沉淀后，将其从溶液中滤出。闪蒸滤液，得到32g N-苄基-氮杂-3-环-3-环丁烷羧酸，为白色固体。
实例9
于一个聚四氟乙烯反应器（400ml）中加入83g N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷，
60g氢氧化钾（87%）
17.1g氢氧化钠（99%）
1g二硝酸镉。
将此混合物于200℃下加热5小时，产生5升氢气。冷却反应器并处理反应产物。加入含0.5g磷酸（85%）的400ml乙醇，在搅拌下加热此混合物，然后在搅拌下冷却。滤出含甲酸钠和磷酸镉的沉淀。处理滤液，从异丙醇中再结晶后得到59.5g N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸。
实例10
于一个聚四氟乙烯反应器（400ml）中加入
41.5g N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷
30g氢氧化钾（87%）
0.25g四水合二硝酸镉，
于190-200℃下加热此混合物2小时。反应产物冷却后，加入100ml水以溶解钾盐。滤出不溶物（镉盐）。加入溶于70ml水的70g酒石酸（467mmol）。2小时后，于室温下过滤。滤出86.6g酒石酸氢钾（460mmol）。从剩余溶液中闪蒸出水和甲酸。加四氢呋喃（250ml），2小时后过滤所得浆状物，得到N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸（34.2g）。于此酸中加入乙酸（150ml）和以活性炭为载体的10%钯催化剂（2g）。于50-55℃下向此混合物中通氢气22小时，过滤此混合物并闪蒸出溶剂。加异丙醇（75ml）并在2小时后过滤所得浆状物，干燥，余下17g氮杂-3-环丁烷羧酸。
实例11
于一个上述的聚四氟乙烯反应器中加入：
41.5g N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷
30g氢氧化钾（87%）
0.3g四水合二硝酸镉，
于190-200℃下加热此混合物1.5小时。反应产物冷却后，加入100ml水以溶解钾盐。除去不溶物镉盐）。加入在50ml水中的58.7g草酸（467mmol）。于室温下搅拌2小时后过滤溶液。除去58.4g草酸钾（456mmol）。从余下的溶液中闪蒸出水和甲酸。加入200ml丙酮，2小时后过滤所得浆状物，得到N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸（34.3g）。向该酸中加乙酸（100ml）和以活性炭为载体的10%钯催化剂（2g）。于60-65℃向此混合物中通氢气3.5小时，过滤此混合物并闪蒸出溶剂。加异丙醇（75ml），18小时后过滤所得浆状物，干燥，得到17.1g氮杂-3-环丁烷羧酸。
实例12
在一个聚四氟乙烯反应器中加入：
83.5g N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷
60g氢氧化钾（87%）
20g氢氧化钠（99%）
20g氧化钙
6.5g氧化锌
在200℃下加热此混合物6小时，放出27.5升氢气。在搅拌下以含6g磷酸（85%）的400ml乙醇急冷反应混合物。在搅拌下冷却反应液至室温，过滤并处理，得到N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸（56.2g）。
实例13
在一个装有连着气体体积计的回流冷凝管并有玻璃盖的不锈钢反应器中加入1摩尔N-苄基-3，3-二（羟甲基）氮杂环丁烷。该反应器在采用气焰的空气浴中加热至120℃，加入2.3摩尔氢氧化钾（85%，片状）和0.1摩尔氧化锌。在搅拌下进一步加热反应混合物直至气体发生速度达大约20升/小时（发生于190℃）。气体发生慢下来之后，将温度慢慢升至210-215℃。慢慢加入200g水，急冷反应混合物，以充分溶解除催化剂外的所有反应产物。从加入氢氧化钾和氧化锌到急冷要用8.7小时。
高压液相色谱表明，N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸钾盐的产率为87%。
过滤反应混合物，在50℃下用甲基异丁基酮萃取滤液，用50%（重量）的酒石酸水溶液（比氢氧化钾过量5mol%）处理所得溶液并冷至5℃，过滤除去酒石酸氢钾。用等体积的水洗涤结晶两次。滤液中钾含量少于30ppm。
在50℃左右，真空浓缩此滤液至N-苄基氮杂-3-环丁烷羧酸浓度约为50%（重量）。冷至室温后析出少量结晶并滤出。余下的溶液在乙酸中溶解并用以活性炭为载体的1mol%钯催化剂和氢气在50℃下氢解，得到氮杂-3-环丁烷羧酸。
实例14
上述氧化反应的混合产物，包括N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸钾盐（250mmol）和总共含640mmol钾离子的水溶液（320g），用如下方法提纯：
将331gAliquat336（商标）溶于331g SBP80/110（商标，一种石油溶剂）中。分五批加氢氧化钠（300g）和甲酸（350g）在水（3000g）中的溶液以便除去水相。加入含此氮杂环丁烷化合物的水溶液并混合，除去水相。以300g-份的水洗涤有机相两次。合并三次水萃取液，其中含有11.7mmolN-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸。有机层用四份含11.5g甲酸的100g水连续反萃取。合并有机萃取液，其中含223mmol N-苄基氮杂-3-环丁烷羧酸和0.64mmol钾离子。
余下的含Aliquat366的有机相用碱处理可除去过量的甲酸。水相中的甲酸可通过闪蒸除去，或保留下来，在紧接着的N-苄基-氮杂-3-环丁烷羧酸的氢化反应中作氢给体。
Claims (22)
1、一种制备通式I的氮杂-3-环丁烷羧酸或其盐的方法，
式中R1代表氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基或基团C6H5-CH(R3)-，这里的R3代表氢原子，苯基或C1-4烷基，
该方法包括使通式Ⅱ的氮杂环丁烷与碱金属碱，在150-300℃下，在包括周期表第ⅡB族金属和/或该金属的化合物的催化剂存在下起反应，如果需要的话，转化所得氮杂-3-环丁烷羧酸盐成为相应的酸，
式中R1含义与上相同，X代表氢原子、羧基或羟甲基。
2、按照权利要求1的方法，其中催化剂是一种或几种选自锌和镉和它们的氧化物和盐的物质。
3、按照权利要求2的方法，其中催化剂是氧化锌和/或乙酸锌。
4、按照权利要求3的方法，其中有氧化镉存在。
5、按照以上任一权利要求的方法，其中碱金属碱是氢氧化钠和/或氢氧化钾。
6、按照以上任一权利要求的方法，其中通式Ⅱ的氮杂环丁烷是N-苄基-3，3-二（羟甲基）-氮杂环丁烷。
7、按照以上任一权利要求的方法，其中碱金属碱的用量，比根据氮杂环丁烷中羟基数目计算的化学计算量过量。
8、按照以上任一权利要求的方法，其中反应是在高沸溶剂存在下进行的。
9、按照以上任一权利要求的方法，其中反应温度是在175-225℃的范围内。
10、按照权利要求1的方法，大体上如上所述，详细情况参考实例。
11、按照权利要求1-10的任一方法，其中所得的通式Ⅰ的氮杂-3-环丁烷羧酸的碱金属盐与所得的甲酸盐一起与钙、镁或钡化合物接触，
式中R1的含义如权利要求1中所规定。
12、按照权利要求11的方法，其中使用氯化钙。
13、按照权利要求11或12的方法，其中所得N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的盐用磷酸处理，沉淀出磷酸盐并形成N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸溶液，然后，回收形成的羧酸。
14、按照权利要求11或12的方法，其中所得N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的盐与乙酸反应，沉淀出乙酸盐并形成N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸的乙酸溶液。
15、按照权利要求1-10的任一方法，其中含有通式Ⅰ的氮杂-3-环丁烷羧酸的钾盐和甲酸钾的混合物用酒石酸或草酸水溶液处理。
16、按照权利要求1-10的任一方法，其中由权利要求1-10任一方法制得的反应混合物溶解于水中，在基本上与水不混溶的有机溶剂的存在下，用萃取剂萃取氮杂-3-环丁烷羧酸阴离子，接着，使有机相与水相分离，用酸水溶液处理有机相，以得到氮杂-3-环丁烷羧酸的酸水溶液。
17、按照以上任一权利要求的方法，其中所得N-取代的氮杂-3-环丁烷羧酸在氢化的条件下处理，得到通式Ⅳ的氮杂-3-环丁烷羧酸：
18、按照本发明方法所得反应混合物的处理方法，大体上如上所述，详细情况参考实例。
19、按照前面任一权利要求的方法所制得的化合物。
20、一类新型化合物，通式Ⅳ的氮杂-3-环丁烷羧酸盐类，
式中n是2而A是钙、镁或钡;或者n是1而A是钾或（当化合物Ⅳ是分离出的固体时）钠。
21、按照权利要求20的新型化合物，其中R1是氢原子或苄基。
22、一种通式Ⅰ化合物的季铵盐，其中的阳离子如通式Ⅲ所示，
式中R2、R3、R4和R5各自代表一个任意取代的烃基并任意插入一个或几个杂原子，每个烃基有1-22个碳原子，总共至少有7个碳原子。
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