NO863874L

NO863874L - Fremgangsmaate ved fremstilling av en azetidin-3-carboxylsyre eller et salt derav.

Info

Publication number: NO863874L
Application number: NO863874A
Authority: NO
Inventors: Pieter Adriaan Verbrugge; Jannetje De Waal; Gerhard De Lind Va Wijngaarden; Jan Willem Van Reijendam
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1985-09-30
Filing date: 1986-09-29
Publication date: 1987-03-31
Also published as: OA08421A; DK464886D0; ES2002013A6; JPS6281367A; DD249909A5; AU6323886A; NO863874D0; PH22845A; CN86106702A; HUT44010A; IL80181A0; KR870003069A; EP0221579A1; BR8604686A; IL80181A; GB8524024D0; HU203080B; TNSN86136A1; NZ217725A; GR862465B

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling

av en azetidin-3-carboxylsyre, usubstituert eller N-substituert, eller et salt derav, samt opparbeidelsen av slike azetidin-3-carboxylsyrer og salter. Oppfinnelsen angår videre visse azetidin-3-carboxylsyresalter som nye forbindelser.

Det angis i EP-A-292 65 at azetidin-3-carboxylsyre

er et kjemisk hybridiserende middel, idet dets virkemåte formodentlig er basert på dens evne til å frembringe sterili-tet hos hannplanter.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av en azetidin-3-carboxylsyre med formelen I:

eller et salt derav, hvor R^betegner et hydrogenatom, C^-C^-alkyl eller C_. 0-cykloalkyl eller en gruppe f enyl-CH( R-, ) - 3 — 0 -ihvor R^betegner et hydrogenatom, fenyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, ved hvilken man omsetter et azetidin med formelen II:

hvor R^er som ovenfor angitt, og X betegner hydrogen, carboxyl eller hydroxymethyl, med en alkalimetallbase ved en temperatur på fra 150 til 300°C i nærvær av en katalysator omfattende et metall av gruppe IIB i det periodiske system og/eller en forbindelse av dette metall, og om ønskes over-fører det erholdte azetidin-3-carboxylsyresalt til den tilsvarende syre.

Det er kjent å benytte sink eller en sinkforbindelse

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, etler som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

som katalysator ved visse dehydrogeneringsreaksjoner som involverer overføring av en alkohol til en carboxylsyre. Eksempelvis er det kjent fra europeisk patentskrift nr. 31 694 og US patentskrift nr. 4 251 451 å fremstille visse carboxyl-syresalter ved omsetning av alkoholer med alkalimetallhydro-xyder i nærvær av metallisk sink eller en sinkforbindelse.

På tilsvarende måte er visse fettsyresalter blitt fremstilt ved en alkalisk sammensmeltningsreaksjon mellom primære alkoholer i nærvær av sink eller en sinkforbindelse (se US patentskrift nr. 3 957 838).

De ovennevnte azetidin-3-carboxylsyrer og deres salter inneholder alle azetidinskjelettet (eller trimethylenimin-skjelettet). Den fire-leddede ring (3 carbonatomer + ett nitro-genatom) står under en betydelig spenning. Det er generelt kjent fra litteraturen om heterocykliske forbindelser at bindingene lett angripes, at azetidinringen nokså lett åpnes, og at azetidiner vanligvis ikke tåler drastisk hydrolytisk behandling. Ved fremstillingen av azetidinforbindelsene kan en rekke andre reaksjoner, såsom polymerisasjon, eliminering, fragmentering og solvolyse, konkurrere med ringslutningsreak-sjonen. (se Acheson "An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds", tredje utgave, INTERSCIENCE, 1976, kapittel II, Paquette "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry", BENJAMIN, 1968, kapittel III, N.H. Cromwell og

B. Phillips "Chemical Reviews", 1979, Vol 79, No. 4, "The Azetidines. Recent Synthetic Developments.", sider 331-358.) Følgelig er det meget overraskende og mot alle forventninger at alkalismelting ikke bryter ringstrukturen.

Det er videre overraskende å finne at sluttproduktet overveiende er den mono-3-substituerte carboxylsyre, uansett hvorvidt man starter med den mono-3-hydroxymethylsubstituerte forløper eller med den bis-3,3-hydroxymethylsubstituerte forløper.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis mellom 175 og 225°C, spesielt 180-200°C. Trykket ved hvilken reaksjonen finner sted, kan variere fra underatmosfærisk trykk og opp til overatmosfærisk trykk, f.eks. av størrelsesordenen 10 7 Pa eller sågar høyere. Imidlertid utføres reaksjonen fortrinnsvis ved atmosfæretrykk. Katalysatoren som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er ett eller flere materialer valgt blant metaller av gruppe IIB og oxyder og salter derav. Fortrinnsvis er katalysatoren et oxyd eller et nitrat, klorid, carbonat, acetat eller annet salt. Metallene i gruppe IIB omfatter sink, kadmium og kvikksølv. Kadmium og - spesielt - sinkme-taller eller -forbindelser foretrekkes. Kadmium oppviser en høyere aktivitet, men sink kan gi en reaksjonsblanding med lavere viskositet. Foretrukne sinkforbindelser er sinkoxyd, sinkklorid, sinkcarbonat, sinkacetat, sink-2-ethylhexanoat og sinkocto-at. Katalysatorene benyttes i en katalytisk mengde. Vanligvis kan det benyttes fra 0,2 til 5,0 vekt% (beregnet

på basis av metallet) beregnet på vekten av acetidinderivatet.

Reaksjonen forløper lettere når den utføres i nærvær av et vannfjerningsmiddel, som hensiktsmessig kan være kalsiumoxyd. Tilsetning av et vannfjerningsmiddel er særlig nyttig ved bruk av sinkkatalysatorer, som er mindre aktive enn kadmiumkatalysatorer men foretrekkes av andre grunner.

Ved fremgansgmåten ifølge oppfinnelsen kan hydroxy-methylgruppen eller de to hydroxymethylgrupper om ønskes dannes in situ ut fra deres estere.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan med særlig

stor fordel benyttes for forbindelser med formel I hvor

er hydrogen eller benzyl, spesielt sistnevnte, og hvor X

er hydrogen eller hydroxymethyl, spesielt sistnevnte. Et foretrukket utgangsmateriale er således N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl ) -azetidin . Det er mer foretrukket enn N-benzyl-3-mono-hydroxylmethyl-azetidin, fordi sistnevnte er vanskeligere å fremstille.

Alkalimetallbasen anvendes fortrinnsvis i en mengde som er lik den støkiometriske mengde eller, hvilket foretrekkes, større enn den støkiometriske mengde, idet molforholdet mellom alkalimetallbasen og hydroxygruppen i forbindelsen med formel I fortrinnsvis er i området fra 1 til 5, spe sielt fra 1,15 til 2,5. Når forbindelsen med formel I er en diol, er således molforholdet mellom basen og diolfor-bindelsen fortrinnsvis fra 2 til 10, spesielt fra 2,3 til 5. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres med eller uten et fortynningsmiddel. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et høytkokende oppløsningsmiddel, dvs. et oppløsnings-middel hvis kokepunkt er høyere enn reaksjonstemperaturen. Eksempelvis er visse hydrocarbonoljer, f.eks. naftheniske hydrocarbonoljer, velegnede. Andre fortynningsmidler er f.eks. cyklohexanol, pinacol og decalin. Fortynningsmidlet må være inert under de benyttede reaksjonsbetingelser, og det bør hverken polymerisere eller brytes ned.

Fortynningsmidlet må kunne skilles fra reaksjonsblandingen etter av sluttet reaksjon eller etter senere oppar-beidelsestrinn. I prinsippet kan alle reaktanter innføres i reaksjonsbeholderen samtidig eller i løpet av et kort tids-rom. Det er likeledes mulig å tilsette azetidinforbindelsen over tid, mens alkalimetallbasen, katalysatoren og eventuelt fortynningsmiddel allerede befinner seg i reaksjonsbeholderen. Det er også mulig å øke reaksjonstemperaturen gradvis til

den ønskede temperatur etter at samtlige reaktanter forelig-ger i reaksjonsbeholderen.

Vanninnholdet må være tilstrekkelig lavt til at reaksjonstemperaturen kan nå opp i det ovennevnte område ved det anvendte reaksjonstrykk. Ved det foretrukne reaksjonstrykk, nemlig atmosfæretrykket, er det hensiktsmessig at vanninnholdet ikke overskrider 10 vekt% og fortrinnsvis er lavere enn 5%. Det har vanligvis vist seg at dersom praktisk talt alt det tilstedeværende vann stammer fra den benyttede alkalimetallbase og denne base inneholder mindre enn 15 vekt% vann, forløper reaksjonen på en effektiv måte. Vanligvis inneholder pellets av kaliumhydroxyd ikke mer enn 15 vekt% vann.

Alkalimetallbasen som benyttes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er fortrinnsvis natrium- og/eller kaliumhydroxyd, helst kaliumhydroxyd alene. Forbindelsen kan danne en smelte sammen med azetidinforbindelsen og med det resulterende reaksjonsprodukt, spesielt når det ikke er tilstede noe fortynningsmiddel. Det har vist seg at når kalsiumhydroxyd benyttes istedenfor alkalimetallbasen, forløper ikke reaksjonen på tilfredsstillende måte. Det har også vist seg at når natriumhydroxyd benyttes som base, kan reaksjonsblandingen størkne, men fullstendig reaksjon kan oppnåes, skjønt etter lengre reaksjonstid.

Aminosyrer såsom azetidinsyrene, og deres salter,

er, fordi de er meget polare og vannoppløselige, vanskelige å skille fra uorganiske salter. Foretrukne metoder for å rense dem involverer utfeining eller ionebytting. I henhold til én metode ifølge oppfinnelsen kan opparbeidelsen lettes ved at en oppløsning av reaksjonsblandingen, hensiktsmessig i vann eller en alkohol, bringes i kontakt med en kalsium-, magnesium- eller bariumforbindelse, hensiktsmessig et sulfat eller et klorid, og fortrinnsvis magnesiumsulfat, bariumklo-rid eller, spesielt, kalsiumklorid. Denne teknikk gir mange muligheter for ytterligere opparbeidelse. Eksempelvis er saltene av azetidin-3-carboxylsyrer med metaller fra gruppe IIA oppløselige i methanol men uoppløselige i vann, mens formiatene felles ut fra methanol men forblir oppløst i vann.

Når f.eks. N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin omsettes ved en høy temperatur med et alkalimetallhydroxyd under innvirkning av sinkacetat som katalysator, vil reaksjonsblandingen inneholde to produkter, nemlig alkalimetall-saltene av henholdsvis N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre og maursyre. Vann kan settes til reaksjonsblandingen for å opp-løse begge de faste kaliumsalter. Sinkkatalysatoren kan fra-filtreres som sinkoxyd. Alkalimetallsaltet av azetidin-3-car-boxylsyren med formel I, hvor R^ er som ovenfor angitt, kan så sammen med formiatet bringes i kontakt f.eks. med kalsiumklorid, hvorved kalsiumsaltet av azetidin-3-carboxylsyren dannes og faller selektivt ut av oppløsningen.

Når intet vann tilsettes, kan alkalimetallsaltet av azetidin-3-carboxylsyre (fortrinnsvis den N-benzyl-substituerte azetidin-3-carboxylsyre) taes opp direkte, sammen med formiatet, i en alkohol, som passende kan være methanol, ethanol eller isopropylalkohol (denne metode er særlig velegnet når det ikke benyttes noe fortynningsmiddel under dannel^sen av smeiten). Forbindelsen av metallet fra gruppe IIA, såsom kalsiumklorid, bringes - oppløst i methanol - i kontakt med oppløsningen av de to salter, og en utfelning bestående av kaliumklorid, kalsiumhydroxyd og kalsiumformiat dannes, mens kalsiumsaltet av azetidin-3-carboxylsyren forblir oppløst i methanolen.

Saltene av metallene fra gruppe IIA, såsom kalsiumsal-tene dannet etter de metoder som er beskrevet i de to fore-gående avsnitt, kan overføres til de tilsvarende syrer ved at de surgjøres med mineralsyrer, såsom saltsyre, svovel-syre og fosforsyre, eller med organiske syrer. Bruken av visse syrer er særlig gunstig, fordi de resulterende uorganiske salter kan falle ut fra oppløsningen inneholdende azetidinsyren. Dersom f.eks. fosforsyre settes til en suspensjon av kalsiumsaltet av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre i vann, dannes en ny utfelning som omfatter kalsiumfos-fat, og en oppløsning av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre i vann blir tilbake. Kalsiumsaltet av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre kan også omsettes med eddiksyre, hvorved man får den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre, som er oppløselig i eddiksyre, samtidig som kalsiumacetatet faller ut. Etter fraskillelse av kalsiumacetatet blir det tilbake en oppløsning av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre som kan behandles direkte for å utvinne azetidin-3-carboxylsyre, idet eddiksyre med fordel er tilstede under en påfølgende hydrogeneringsreaksjon, hvor det er hensiktsmessig å benytte palladium på trekull som katalysator.

Alternativt kan kalsiumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre i methanolbehandles med en carboxylsyre, f.eks. maursyre eller malonsyre, hvorved kalsiumsaltet av maursyre eller malonsyre faller ut, fordi det er uoppløselig i methanol.

En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen involverer ioneparekstraksjon. Ved denne blir reaksjonsblandingen, opp-løst i vann, brakt i kontakt med et ekstraksjonsmiddel for azetidin-3-carboxylanionet, i nærvær av et med vann i det vesentlige ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel, for å danne en vandig fase inneholdende de uønskede uorganiske kationer og en organisk fase som inneholder i det minste en del av, og fortrinnsvis praktisk talt alle, azetidin-3-car-boxylsyreanionene. Ekstraksjonsmidlet omfatter fortrinnsvis et lipofilt kvartært ammoniumion. Strukturen av ammonium-ionet kan variere, men den bør være slik at et ionepar som dannes ved kombinasjon av azetidin-3-carboxylanionet og ammo-niumkationet, oppløses preferensielt i den organiske fase. Fortrinnsvis har et slikt ammoniumion den generelle formel:

hvor , ( R. og R^uavhengig av hverandre betegner en eventuelt substituert hydrocarbylgruppe som eventuelt er avbrutt av ett eller flere heteroatomer, idet hver har fra 1 til 22 carbonatomer og sammen har minst 7 carbonatomer. Eksempler på slike grupper er alkylgrupper og cykloalkylgrup-per; aryl-, aralkyl- og alkarylgrupper eller lignende grupper omfattende en heteroaryldel; og grupper med formelen

-Rg-0-Rg-OR^ hvor hver gruppe R^ uavhengig av den andre betegner en alkylengruppe, spesielt ethylen, og R^betegner en alkylgruppe eller, spesielt, et hydrogenatom. Når heteroatomer er tilstede, er disse fortrinnsvis valgt blant nitrogen, oxygen og svovel. Et eksempel på et egnet ekstraksjonsmiddel er Aliquat<®>366, som er et trifettsyre-monomethyl-kvartært-ammoniumklorid i hvilket fettsyregruppene er avledet fra en blanding av rettkjedede Cg-Cl^-alkylgrupper. Dersom det ønskes å foreta én enkelt ekstraksjon, bør molforholdet mellom ammoniumkationene og azetidinanionene være minst 1

for å gjøre det mulig å fjerne azetidinanionene fullstendig. Det kan imidlertid være å foretrekke å foreta flere ekstrak-sjoner, eller en kontinuerlig ekstraksjon, i hvilket tilfelle molforholdet ved en gitt ekstraksjon, eller på et gitt tids-punkt under en kontinuerlig ekstraksjon, kan være mindre enn

Fortrinnsvis blir azetidinforbindelsen deretter utvunnet ved tilsetning til den organiske fase av et overskudd av vandig syre, som hensiktsmessig er en vandig organisk syre og fortrinnsvis er maursyre eller eddiksyre. Separasjonen kan også utføres under anvendelse av en sur gass, som hensiktsmessig er carbondioxyd. Azetidinsyren går til den vandige fase, som fraskilles. Den organiske fase kan behandles for å gjenvinne ekstraksjonsmidlet fra overskuddet av syre med en base, som hensiktsmessig er natrium- eller kaliumhydroxyd.

Det erholdte natrium- eller kaliumsalt av de N-usub-stituerte eller N-substituerte azetidin-3-carboxylsyrer kan også overføres til de tilsvarende azetidin-3-carboxylsyrer ved ionebytte i en harpikskolonne. Etter at dehydrogenerings-reaksjonen har funnet sted og reaksionsblandingen er blitt avkjølt, demineralisert vann er blitt satt til reaksjonsblandingen og den uoppløselige forbindelse (sinkoxyd) er blitt frafUt-rert , blir saltene i vann hellet over i en sur ionebyttekolonne som inneholder aktivert ionebytteharpiks.

Et antall fraksjoner kan oppsamles med vann eller ammoniakk. Med f.eks. kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre inneholder de nøytrale og svakt basiske fraksjoner N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre.

En særlig velegnet metode til å opparbeide en blanding inneholdende kaliumsaltet av en azetidin-3-carboxylsyre og kaliumformiat går ut på å behandle blandingen med vandig vinsyre og/eller oxalsyre og å felle ut kaliumbitartrat eller -bioxalat fra oppløsningen.

Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor betegner hydrogen, blir den beskyttende gruppe R^, når en slik er tilstede, fjernet ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse av en platinakatalysator eller, fortrinnsvis, en palladiumkatalysator, hensiktsmessig på en bærer såsom trekull, og fortrinnsvis med eddiksyre tilstede. Hydrogengass ble fortrinnsvis boblet gjennom oppløsningen. Alternativt kan man i stedet for hydrogengass benytte andre hydrogen-donorer, såsom f.eks. maursyre (J. Chem. Res., (s), 1979, 108-9) eller et cykloalkan såsom cyklohexen (Perkins Trans-actions I, (1979), 490) eller 1,4-cyklohexadien (J. Org. Chem. , 43, ( 1978 ) , 4194 ) .

Kalium-, magnesium-, barium- og kaliumsaltene av azetidin-3-carboxylsyrene er nye forbindelser. Natriumsaltene av azetidin-3-carboxylsyrene er likeledes nye som isolerte forbindelser. En klasse av nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan således defineres som azetidin-3-carboxylsyresal-ter med formelen IV :

hvor n er 2 og A er kalsium, magnesium eller barium, eller hvor n er 1 og A er kalium eller, når forbindelsene IV er isolerte salter, natrium.

Fortrinnsvis betegner R et hydrogenatom eller en gruppe fenyl-CH(R^)-, som ovenfor definert, fortrinnsvis hydrogen eller benzyl.

En annen klasse av nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er de kvartære ammoniumsalter som inneholder kationet med formel III og anionet av forbindelsen med formel I som ovenfor definert.

Oppfinnelsen skal nu illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

I en 400 ml1 s teflon-reaktor, som var blitt spylt

med nitrogen og ble oppvarmet i silikonolje, og som var forsynt med en magnetisk rørerstav og med en kondensator forbundet med en gassvolummåler, ble det innført: 41,5 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin (200 mmol), 39,5 g kaliumhydroxyd (85 vekt%) (600 mmol),

3 g sinkdiacetat.2H_0, og

( r) (en

60 ml Ondine 15 (en nafthenisk hydrocarbonolje).

Blandingen ble oppvarmet ved 2 00°C i 24 timer og avga 14,4 liter hydrogen. Deretter ble reaktoren avkjølt, og den erholdte reaksjonsblanding ble blandet med 100 ml deminerali sert vann. Faste stoffer ble fjernet. Det dannet seg to lag. Det nedre, svakt gulfarvede vannlag inneholdende reaksjons-produktene ble opparbeidet på følgende måte: vannlaget ble fraskilt og hellet på en 2 N HCl-aktivert ionebyttekolonne (lengde 40 cm, diameter 8 cm) inneholdende 1,8 liter"Dualite C26TR"sur ionebytteharpiks.

Det ble oppsamlet 21 fraksjoner på 300 ml med vann og ammoniakk som elueringsmidler. Fraksjonene er angitt i den følgende tabell.

Fraksjonene 13-20 ble oppsamlet, og fraksjonene ble avfarvet med carbon. Etter avdamping av vannet under vakuum ble det oppnådd 34,5 g av et hvitt pulver. Analyse: 96% ren N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre. Utbytte 85,8%. K<+>0,55 vekt%; Na<+>0,10 vekt%.

Eksempel 2

I en 400 ml's teflon-reaktor, som var blitt spylt

med nitrogen og ble oppvarmet i silikonolje, og som var forsynt med en magnetisk rørestav og med en kondensator forbundet med en gassvolummåler, ble det innført: 41,5 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin (200 mmol), 30 g kaliumhydroxyd (87%) (466 mmol) og

3 g sinkdiacetat . 2H^ O.

Blandingen ble oppvarmet ved 2 00°C i 5 timer og avga 14,3 liter hydrogen. Reaktoren ble avkjølt, og den erholdte reaksjonsblanding ble opparbeidet på følgende måte: Reaksjonsproduktet ble tatt direkte opp i 100 ml methanol, og de uoppløselige partikler (sinkoxyd) ble fjernet. Til det lysegule methanolfiltrat ble det satt 26,9 g CaC^

(96% rent) (233 mmol) oppløst i 100 ml methanol, mens det ble foretatt omrøring og blandingen ble holdt ved 60°C i 1 time. Etter at den erholdte oppslemning var blitt kjølt til 20°C ble utfelningen, som besto av KC1, Ca( OH)^ og kalsiumformiat, oppsamlet på et filter og vasket med methanol.

Det resulterende svakt gulfarvede methanolfiltrat inneholdt kalsiumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre. Methanolen ble avdampet, hvorved det ble erholdt 43,6 g av et hvitt, fast residuum.

Fysikalske egenskaper: Dette kalsiumsalt er oppløselig i methanol, varm isopropanol, tetrahydrofuran og n-butylalkohol. Det er uoppløselig i vann.

Eksempel 3

A. I en 400 ml<1>s teflon-reaktor, som var blitt spylt

med nitrogen og ble oppvarmet i silikonolje, og som var forsynt med en magnetisk rørerstav og med en kondensator forbundet med en gassvolummåler, ble det innført:

23,5 g 3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin (200 mmol),

30 g kaliumhydroxyd (87%) (466 mmol),

3 g sinkdiacetat . 2H^ 0 og

60 ml Ondine ® 15 ,

Blandingen ble oppvarmet ved 195°C i 6 timer og avga 14,5 liter hydrogen. Reaktoren ble avkjølt, og 100 ml demineralisert vann ble tilsatt. Etter fjerning av det faste stoff (sinkoxyd) og dannelse av de to lag ble det nedre vannlag skilt fra det øvre hydrocarbonlag. Vannlaget inneholdende kaliumsaltet av azetidin-3-carboxylsyre og kaliumformiat ble inndampet under vakuum. Det ble erholdt 50 g av et hvitt, fast residuum.

B. Dette residuum ble tatt opp i demineralisert vann

og hellet over på 2N HCl-aktivertn "Duolite C26TR"

og eluert i henhold til opparbeidelsesmetoden beskrevet i eksempel 1. De sure fraksjoner inneholdt maursyre og 16 g azetidin-3-carboxylsyre, som ble oppsamlet som et hvitt pulver (renhet 96%) bestemt ved<*>H NMR-spektroskopi. Utbytte beregnet på inntaket var 76%.

C. På samme måte som beskrevet under punkt A. ble 50

g av et hvitt, fast residuum fremstilt. Dette ble tatt opp i 150 ml methanol. Til denne blanding ble det satt 26,9 g 96% CaCl2(233 mmol) oppløst i 150

ml methanol. Etter omrøring i 1 time ved 60°C og hen-stand natten over ved romtemperatur ble uoppløselige forbindelser frafiltrert og filtratet flash-inndampet. Det faste residuum ble tatt opp i" isopropylalkohol,

og det ble foretatt filtrering og tørring. Det ble oppnådd 21 g av et hvitt pulver. (I.R.-spektrum: 3300, bred, stor (OH, NH), 1570, bred, stor (COO~), 1380, 1160, 775, 730 cm"<1>).

Dette hvite pulver ble tatt opp i vann av 60°C og behandlet med fosforsyre til pH 5,3 og deretter med CaO til pH 6,5. Etter filtrering ble den resulterende klare vandige oppløsning flash-inndampet, hvorved det ble tilbake 17,3

g av et hvitt, fast stoff.

Azetidin-3-carboxylsyre av 90% renhet ble oppnådd.

Eksempel 4

Den samme reaksjon ble utført som den beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at 2 g kadmiumdinitrat (Cd(N03)2) ble benyttet som katalysator istedenfor sinkdiacetat. Reaksjonen var ekstremt hurtig, og etter 1,5 timer var 14,5 liter hydrogen blitt avgitt. (Den oransjebrune katalysator kunne lett isoleres fra vann eller methanol ved hjelp av 5 g carbon og benyttes på ny to ganger før dens aktivitet avtok).

Reaksjonsproduktet ble opparbeidet på følgende måte: Etter kjøling av det erholdte reaksjonsprodukt ble 100 ml demineralisert vann tilsatt for å oppløse kaliumsaltene. Uoppløselige stoffer ble fjernet. 26,9 g CaCl2(96%) (233 mmol) oppløst i vann ble satt til det vandige reaksjonsprodukt under kraftig omrøring ved 50°C. Det dannet seg en hvit, voluminøs utfelning. Etter avkjøling til romtemperatur ble utfelningen (inneholdende kalsiumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre sammen med kalsiumhydroxyd) oppsamlet og vasket tre ganger med vann. Den fortsatt våte utfelning ble deretter oppslemmet i 100 ml demineralisert vann av 50°C og behandlet med fosforsyre (85%) til pH 5,3, hvorved man fikk en ny utfelning med et annet utseende. pH-verdien ble straks innstilt på 7 med 0,5 g CaO. Etter frafiltrering av utfelningen (inneholdende Ca<3>(PC>4)2, Ca(OH)2og kadmiumf osf at) ble det klare, svakt gulfarvede filtrat flash-inndampet til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tilbake N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre som en hvit, fast forbindelse (utbytte 80%).

Eksempel 5

Til et sterkt alkalisk oppløsning av 0,05 mol N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre i 30 ml vann ble det satt en vandig oppløsning av 0,05 mol MgSO^i 20 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 50 ml 1-butylalkohol. Etter 3 vaskninger med 20 ml vann ble 1-butylalkoholoppløs-ningen flash-avdampet, hvorved det ble tilbake 9,5 g av magnesiumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre som et hvitt, fast stoff.

Bariumsaltet ble fremstilt som angitt ovenfor, under anvendelse av en vandig oppløsning av BaCl2. Magnesium- og bariumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre danner ingen utfelning fra vann, men de kan lett utvinnes ved ekstraksjon som beskrevet. IR-spektrene for N-benzyl-azetidin-3-carboxyl-syresaltene ble målt:

Magnesiumsaltet. I.R.-spekteret: 3300, bred, stor (OH ),

1585, bred, stor (COO"), 1375, 1365, 1315, 1285, 1275, 1210, 1180, 1140, 1070, 1025, 1000, 965, 910, 880, 845, 820, 760, 740, 700 (alle skarpe) cm<-1>.

Bariumsaltet: I.R.-spekteret: 3300, bred (OH~), 1570, bred (COO~), 1385, 1315, 1285, 1215, 1190, 1154, 1083, 1035,

970, 920, 860, 748, 710, 705 cm"<1>.

Kalsiumsaltet: I.R.-spekteret: 3420, skarp, bred (OH ), 2350,

bred, 1650, skarp, 1570 stor, skarp (COO~), 1375, 1360, 1320, 1305, 1280, 1240, 1190, 1142, 1080, 1050, 1020, 1000, 955, 940, 910, 890, 955, 760, 692, 635 (alle skarpe)

-1

cm

Eksempel 6

I en 400 ml's teflon-reaktor, som var blitt spylt

med nitrogen og ble oppvarmet i silikonolje, og som var forsynt med en magnetisk rørestav og med en kondensator forbundet med en gassvolummåler, ble det innført: 41,5 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin (200 mmol), 19,2 g natriumhydroxyd (97%) (466 mmol) og

3 g sinkdiacetat , 2H^ O-

Blandingen ble oppvarmet ved 200°C i 24 timer og avga 14,4 liter hydrogen. Reaktoren ble avkjølt, og reaksjonsproduktet ble opparbeidet. Reaksjonsproduktet omfattet natriumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre og natriumformiat. Begge salter kunne skilles fra hverandre under utnyttelse av forskjellen i oppløselighet i ethanol. Reaksjonsproduktet ble derfor blandet med 250 ml ethanol og blandingen kokt opp under omrøring og deretter avkjølt til romtemperatur. Mens natriumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre gikk over i oppløsning, ble natriumformiatet fjernet sammen med sinkoxyd ved filtrering fra den alkoholiske opp-løsning. Det klare ethanolfiltrat ble så flash-avdampet,

og natriumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre falt ut som en hvit, fast forbindelse. Det ble utvunnet 38 g av natriumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre.

I.R.-spectrum-mull-major peaks (cm )

3400, stor, bred (OH~), 1650, skarp, aromatisk, 1580 stor, bred (COO"), 1405, 1285, 1241, 1215, 1190, 1175, 1155, 1080, 1035, 1010, 960, 910, 860, 780, 745, 700 (alle skarpe).

Eksempel 7

I en 400 ml's teflon-reaktor, som var blitt spylt

3 g sinkdiacetat .2^0.

Blandingen ble oppvarmet ved 200°C i 5 timer og avga 14,3 liter hydrogen. Reaktoren ble avkjølt, og den erholdte reaksjonsblanding ble opparbeidet som følger. Reaksjonsblandingen omfattet kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre og kaliumformiat. De to salter kunne skilles fra hverandre ved utnyttelse av forskjellen i oppløselighet i isopropylalkohol. Reaksjonsproduktet ble derfor blandet med 250

ml isopropylalkohol, og blandingen ble kokt opp under omrø-ring og deretter avkjølt til romtemperatur. Mens kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre gikk over i oppløsning, ble kaliumformiatet fjernet sammen med sinkoxyd ved filtrering fra den alkoholiske oppløsning. Ved flash-inndamping av den klare oppløsning fikk man tilbake 34 g av kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre som en hygroskopisk, hvit, fast forbindelse.

I.R. soectrum-mull-major peaks (cm 1)

3300, stor, bred (OH~), 1570, stor, bred (COO~), 1315, 1300, 1235, 1210, 1190, 1175, 1150, 1075, 1045, 1030, 1000, 964, 927, 915, 905, 880, 855, 815, 780, 760,

740, 715, 695, 625.

Eksempel 8

Eksempler 6 og 7 ble gjentatt.

A. Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6, ble opparbeidet på den følgende måte. Reaksjonsblandingen ble blandet med 250 ml etha- noi, og 2 66 mmol maursyre ble satt til oppslemningen. Etter at alt natriumformiat var blitt utfelt, ble dette filtrert fra oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble så flash-avdampet. Det ble oppnådd 32 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre i form av et hvitt, fast stoff. B. Reaksjonsblandingen som ble oppnådd ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, ble opparbeidet på den følgende måte. Reaksjonsblandingen ble blandet med 250 ml isopropylalkohol, og 2 66 mmol maursyre ble satt til oppslemningen. Etter at alt kaliumformiat var blitt utfelt, ble dette filtrert fra oppløsningen. Oppløs-ningsmidlet ble så flash-avdampet. Det ble oppnådd 32 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre i form av et hvitt, fast stoff.

Eksempel 9

I en 400 ml's teflon-reaktor ble det innført:

83 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin,

60 g kaliumhydroxyd (87%),

17,1 g natriumhydroxyd (99%) og

1 g kadmiumdinitrat.

Blandingen ble oppvarmet ved 2 00°C i 5 timer og avga

5 liter hydrogen. Reaktoren ble avkjølt, og reaksjonsproduktet ble opparbeidet. 400 ml ethanol inneholdende 0,5 g fosforsyre (85%) ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet under omrøring og deretter avkjølt under omrøring. Utfelningen,

som omfattet natriumformiat og admiumfos fat, ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble opparbeidet, hvorved det etter omkrystallisering fra isopropylalkohol ble oppnådd 59,5 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre.

Eksempel 10

I 400 ml's teflon-reaktor ble det innført:

41,5 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin,

30 g kaliumhydroxyd (87%) og

0,25 g kadmiumdinitrat. 41^0.

Blandingen ble oppvarmet ved 190-200°C i 2 timer. Etter avkjøling av reaksjonsproduktet ble 100 ml vann tilsatt for å oppløse kaliumsaltene. Uoppløselige salter (kadmium-salter) ble fjernet. Det ble tilsatt 70 g vinsyre (467 mmol)

i 70 ml vann. Etter 2 timer ved romtemperatur ble oppløs-ningen filtrert. Derved ble det fjernet 86,6 g kaliumbitartrat (460 mmol). Vann og maursyre ble flash-avdampet fra den gjenværende oppløsning. 250 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og oppslemningen ble filtrert etter 2 timer, hvorved det ble oppnådd 34,2 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre.

Til syren ble det tilsatt 150 ml eddiksyre og 2 g 10% palladium på trekull som katalysator. Hydrogen ble ledet gjennom blandingen ved 50-55°C i 22 timer, hvoretter blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet ble flash-avdampet. 75 ml isopropylalkohol ble tilsatt, og etter 2 timer ble oppslemningen filtrert og deretter tørret, hvorved det ble tilbake 17 g azetidin-3-carboxylsyre.

Eksempel 11

I en 400 ml's teflon-reaktor som ovenfor beskrevet

ble det innført:

41,5 g N-benzyl-azetidin-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin,

30 g kaliumhydroxyd (87%) og

0,3 g kadmiumdinitrat. 4^0»

Blandingen ble oppvarmet ved 190-200°C i 1,5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsproduktet ble 100 ml vann tilsatt for å oppløse kaliumsaltene. Uoppløselige salter (kadmium-salter) ble fjernet. 58,7 g oxalsyre (467 mmol) i 50 ml vann ble tilsatt. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble oppløsningen filtrert. Derved ble 58,4 g kaliumoxalat (456 mmol) fjernet. Vann og maursyre ble flash-avdampet fra den gjenværende oppløsning. 200 ml aceton ble tilsatt, og oppslemningen ble filtrert etter 2 timer, hvorved det ble oppnådd 34,3 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre. Til syren ble det satt 100 ml eddiksyre og 2 g 10% palladium på trekull som katalysator. Hydrogen ble ledet gjennom blandingen ved 60-65°C i 3,5 timer, hvoretter blandingen ble filtrert og oppløs-ningsmidlet flash-avdampet. 75 ml isopropylalkohol ble tilsatt, og etter 18 timer ble oppslemningen filtrert og deret ter tørret, hvorved det ble tilbake 17,1 g azetidin-3-carboxylsyre.

Eksempel 12

1 en teflon-reaktor ble det innført:

83,5 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin,

60 g kalimhydroxyd (87%),

2 0 g natriumhydroxyd (99%),

2 0 g kalsiumoxydQg

6,5 g sinkoxyd.

Blandingen ble oppvarmet ved 200°C i 6 timer, hvorun-der det ble utviklet 27,5 liter hydrogen. Reaksjonen ble under omrøring stoppet med 400 ml ethanol inneholdende 6

g fosforsyre (85%). Oppløsningen ble avkjølt under omrøring til romtemperatur, filtrert og opparbeidet, hvorved det ble oppnådd 56,2 g N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre.

Eksempel 13

I en reaktor av rustfritt stål som var forsynt med

et glasslokk, og som via en tilbakeløpskondensator var forbundet med en gassmåler, ble det innført 1 mol N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin. Reaktoren ble oppvarmet i et luftbad til 120°C under anvendelse av en gassflamme, og 2,3 mol kaliumhydroxyd (som 85% pellets) og 0,1 mol sinkoxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ytterligere under om-røring inntil gassutviklingen nådde opp i omtrent 20 l/time (dette inntrådte ved 190°C). Etter at gassutviklingen hadde avtatt, ble temperaturen langsomt øket til 210-215°C. Reaksjonen ble stoppet ved langsom tilsetning av 200 g vann, tilstrekkelig til å oppløse alle reaksjonsprodukter men ikke katalysatoren. Tidspunktet fra tilsetningen av kaliumhydroxy-det og sinkoxydet til stoppingen av reaksjonen var 8,7 timer.

Høytrykksvæskekromatografi viste at utbyttet av kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre var 87%.

Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble ekstrahert med methylisobutylketon ved 50°C, oppløsningen ble be handlet med 50 vekt% vinsyre i vann (5 mol% overskudd beregnet på den tilsatte mengde kaliumhydroxyd) og kjølt til 5°C/og kaliumbitartratet ble fraskilt ved filtrering. Krystallene ble vasket to ganger med like store volumer vann. Filtratene hadde et kaliuminnhold som var mindre enn 30 ppm.

Filtratene ble konsentrert i vakuum, ved en temperatur på ca. 50°C, til en konsentrasjon på ca. 50 vekt% N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre. Ved avkjøling til romtemperatur skilte det seg ut en liten mengde krystaller som ble frafiltrert. Den tilbakeblivende oppløsning ble tatt opp i eddiksyre og underkastet hydrogenolyse ved 50°C under anvendelse av 1 mol% palladium på trekull som katalysator og hydrogengass, hvorved azetidin-3-carboxylsyre ble dannet.

Eksempel 14

Det blandede produkt av en oxydasjonsreaksjon som ovenfor beskrevet, omfattende 320 g av en vandig oppløsning av kaliumsaltet av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre (250 mmol) og 640 mmol kaliumioner totalt, ble renset på følgende måte.

331 g Aliquat ® 336 ble oppløst i 331 g "SBP 80/110", som er et petroleumoppløsningsmiddel. En oppløsning av 300

g natriumhydroxyd og 350 g maursyre i 3000 g vann ble tilsatt i 5 porsjoner, idet de vandige faser ble fraskilt. Den vandige oppløsning inneholdende azetinforbindelsen ble tilsatt og blanding foretatt, og den vandige fase ble hevet. Den organiske fase ble vasket to ganger med 300 g's porsjoner vann.

De sammenslåtte tre vandige ekstrakter inneholdt 11,7 mmol N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre. Det organiske skikt ble suksessivt tilbakeekstrahert med fire oppløsninger som hver inneholdt 11,5 g maursyre i 100 g vann. De sammenslåtte vandige ekstrakter inneholdt 22 3 mmol N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyre og 0,64 mmol kaliumioner.

Overskudd av maursyre kan fjernes fra den tilbakeblivende organiske fase inneholdendeAliquat<m>) 366 ved behandling av denne fase med en base. Maursyren i den vandige fase kan avdampes eller bibeholdes i fasen for å tjene som en hydrogen-donor under en påfølgende hydrogenering av N-benzyl-azetidin-3-carboxylsyren.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en azetidin-3-carboxylsyre med formelen I:

eller et salt derav, hvor betegner et hydrogenatom, C^ -C^ -alkyl eller _g-cykloalkyl eller en gruppe fenyl-CH()-hvor R^ betegner et hydrogenatom, fenyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at man omsetter et azetidin med formelen II:

hvor R^ er som ovenfor angitt, og X betegner hydrogen, carboxyl eller hydroxymethyl, med en alkalimetallbase ved en temperatur på fra 150 til 300°C i nærvær av en katalysator omfattende et metall av gruppe IIB i det periodiske system og/eller en forbindelse av dette metall, og om ønskes over-fører det erholdte azetidin-3-carboxylsyresalt til den tilsvarende syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som katalysator anvendes ett eller flere materialer valgt blant sink og kadmium og oxyder og salter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som katalysator anvendes sinkoxyd og/eller sinkacetat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den utføres med kal siumoxyd tilstede.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det som alkalimetallbase anvendes natrium- og/eller kaliumhydroxyd.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at det som azetidin med formel II anvendes N-benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at alkalimetallbasen anvendes i en mengde som er større enn den støkiometriske mengde, beregnet på grunnlag av antallet hydroxylgrupper i azetidinet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et høytkokende oppløsningsmiddel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det benyttes en reak-sjonstemperatur i området fra 175 til 225°C.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det erholdte alkalime-tallsalt av azetidin-3-carboxylsyren med formel I:

hvor er som angitt i krav 1, bringes i kontakt - sammen med det erholdte formiat - med en kalsium-, magnesium- eller bariumforbindelse.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det anvendes kalsium klorid.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at det resulterende salt av en N-substituert azetidin-3-carboxylsyre behandles med fosforsyre, hvorved det utfelles et fosfat og dannes en opp-løsning av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre, og at denne carboxylsyre deretter utvinnes.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at det resulterende salt av en N-substituert azetidin-3-carboxylsyre omsettes med eddiksyre, hvorved det utfelles et acetat og dannes en opp-løsning av den N-substituerte azetidin-3-carboxylsyre i eddiksyre .

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 9, karakterisert ved at blandingen inneholdende kaliumsaltet av en azetidin-3-carboxylsyre av formel I og ka-liumf ormiat behandles med vandig vinsyre eller oxalsyre.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, karakterisert ved at reaksjonsblandingen erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 1-9 oppløses i vann og bringes i kontakt med et ekstraksjonsmiddel for azetidin-3-carboxylanionet, i nærvær av et med vann praktisk talt ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel, hvoretter den organiske fase skilles fra den vandige fase og behandles med en vandig syre for å danne en oppløsning av azetidinsyren i vandig syre.

16. Fremgangmåte ifølge krav 1-15, karakterisert ved at en erholdt N-substituert azetidin-3-carboxylsyre behandles under hydrogenerings-betingelser for dannelse av azetidin-3-carboxylsyre med formelen IV:

17. Nye azetidin-3-carboxylsyresalter, karakterisert ved at de har den generelle formel IV:

hvor n er 2 og A er kalsium, magnesium eller barium, eller n er 1 og A er kalium, eller - når forbindelsene IV er iso-^ lerte, faste stoffer - natrium.

18. Nye forbindelser ifølge krav 17, karakterisert ved at R 1 er et hydrogenatom eller en benzylgruppe.

19. Kvartært ammoniumsalt av en forbindelse med formel I, karakterisert ved at kationet har den generelle formel:

hvor hver av R_> , R^ , R^ og R5 betegner en eventuelt substituert hydrocarbylgruppe som eventuelt kan være avbrudt av ett eller flere heteroatomer, idet hver av R2 , R^ , R^ og R^ har fra 1 til 22 carbonatomer og de sammen har minst 7 carbonatomer. , L-Ui2ja.^