NO325672B1 - Kinazolinderivater, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Kinazolinderivater, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO325672B1
NO325672B1 NO20032726A NO20032726A NO325672B1 NO 325672 B1 NO325672 B1 NO 325672B1 NO 20032726 A NO20032726 A NO 20032726A NO 20032726 A NO20032726 A NO 20032726A NO 325672 B1 NO325672 B1 NO 325672B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
tetrahydrofuran
general formula
chloro
fluorophenyl
Prior art date
Application number
NO20032726A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032726D0 (no
NO20032726L (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Flavio Solca
Stefan Blech
Elke Baum
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7667887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO325672(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20032726D0 publication Critical patent/NO20032726D0/no
Publication of NO20032726L publication Critical patent/NO20032726L/no
Publication of NO325672B1 publication Critical patent/NO325672B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er kinazolinderivater med den generelle formel
deres tautomere, deres stereoisomere og deres salter, spesielt deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, hvilke har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på den med tyrosinkinaser formidlede signaltransduksjon, deres anvendelse for fremstilling av legemiddel ved behandling av sykdommer, særlig av tumorsykdommer, av sykdommer i lungene og luftveiene og deres fremstilling.
I den ovennevnte generelle formel I betyr
Ra en benzyl-, 1 -fenyletyl- eller 3-klor-4-fluorfenylgruppe,
Rb en dimetylaminogruppe og
Rc en tetrahydrofuran-3-yl-oksy-, tetrahydrofuran-2-yl-metoksy-, tetrahydrofuran-3-yl-metoksy-, tetrahydropyran-4-yl-oksy- eller
tetrahydropyran-4-yl-metoksygruppe,
deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de, i hvilke
Ra betyr en 1 -fenyletyl- eller 3-klor-4-fluorfenylgruppe,
Rc en tetrahydrofuran-3-yl-oksy- eller tetrahydropyran-4-yl-metoksy-gruppe,
deres tautomere, deres stereoisomere og deres salter.
Eksempelvis nevnes følgende særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I nevnt: (a) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((fl)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, (b) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, (c) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloksy)-kinazolin, (d) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, (e) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-kinazolin, og (f) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin,
deres tautomere, deres stereoisomere og deres salter.
Forbindelsene med den generelle formel I lar seg eksempelvis fremstille ved følgende fremgangsmåte:
a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvori
Ra og Rc er definert som innledningsvis nevnt, med en forbindelse med den generelle formel
hvori
Rb er definert som innledningsvis nevnt og
Z1 er en avgangsgruppe så som en halogenatom, f.eks. en klor- eller bromatom, eller en hydroksygruppe.
Omsetningen blir eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk base og eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C,.
Med en forbindelse med den generelle formel III, hvori Zi er en avgangsgruppe, blir omsetningen eventuelt utført i et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding som metylenklorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin, i nærvær av N-etyl-diisopropylamin (Hunig-base), hvorunder disse organiske baser samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, eller i nærvær av en uorganisk base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natronlut, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -50 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C,.
Med en forbindelse med den generelle formel III hvori Z1 er en hydroksygruppe, blir omsetningen fortrinnsvis utført i nærvær et vannuttrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, heksametyldisilazan, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksy-benztriazol, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin/tetraklormetan, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykoldietyleter eller sulfolan og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselrator så som 4-dimetylaminopyridin ved temperaturer mellom -50 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 80°C.
b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvori
Ra og Rc er definert som innledningsvis nevnt, og
Z2 er en avgangsgruppe som et halogenatom, en substituert hydroksy- eller sulfonyl-oksygruppe, som et klor- eller bromatom, en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvori Rb er definert som innledningsvis nevnt.
Omsetningen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, metylenklorid, etylenglykolmonometyleter, etylenglykoldietyleter eller sulfolan eller deres blandinger, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, en tertiær organisk base, f.eks. trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin (Hunig-base), hvorunder disse organiske baser samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselrator som et alkalihalogenid ved temperaturer mellom -20 og 150°C, men fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten løsningsmiddel eller i et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel V.
Ved den forut beskrevne omsetningen kan den sekundere aminogruppe bundet til kinazolinet med den generelle formel II eller IV under omsetningen beskyttes med vanlige beskyttelsegrupper, hvilke blir avspaltet igjen etter omsetningen. Som beskyttelserester kommer eksempelvis formyl-, acetyl-, trifluoracetyl-, etoksy-karbonyl-, tert.-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppen i betraktning.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelserest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilan ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Avspaltningen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid eksempelvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/karbon i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre som saltsyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved romtemperaturen mellom 20 og 60°C, og ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis imidlertid på 3 til 5 bar. Avspaltningen av en 2,4-dimetoksybenzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltningen av en tert.-butyl- eller tert.-butyloksykarbonylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt under anvendelse av et løsningsmiddel som metylenklorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
Avspaltningen av en trifluoracetylrest skjer fortrinnsvis ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som eddiksyre ved temperaturer mellom 50 og 120°C, eller med behandling med natronlut, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Videre kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som det allerede ble innledningsvis nevnt, spaltes i sine enantiomerer og/eller diastereomerer. Således kan eksempelvis cisVtrans-blandinger spaltes i sine cis- og trans-isomerer, og forbindelser med minst et optisk aktivt karbonatom spaltes i sine enantiomerer.
Således lar eksempelvis de oppnådde cisVtrans-blandinger seg adskille ved kromatografi i sine cis- og trans-isomerer, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, hvilke opptrer i racemater, ved i og for seg kjente metoder (se Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics i Stereochemistry", bd. 6, Wiley Interscience, 1971)) i sine optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer på grunn av sine fysikalisk-kjemiske forskjeller ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon, i sine diastereomerer, som, hvis de dannes i racemisk form, derpå kan adskilles som ovenfor nevnt i enantiomerene.
Enantiomerseparasjonen skjer fortrinnsvis ved søyleseparasjon på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater som f.eks. estere eller amider med den racemiske forbindelse, særlig syrer og deres aktiverte derivater eller alkoholer, og separasjon av den på denne måte oppnådde diastereomere saltblanding eller derivat, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, hvorunder det fra de rene diastereomere salter eller derivater kan frigjøres de frie antipoder under innvirkning av et egnet middel. Særlig anvendelige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller chinasyre. Som optisk aktiver alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider eksempelvis (+)-eller (-)-menthyloksykarbonyl i betraktning.
Dertil kan de oppnådde forbindelser med formelen I overføres i sine salter, særlig for farmasøytisk anvendelse i sine fysiologisk fordragelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for dette eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til V er delvis kjente fra litteraturen, eller man oppnår disse ved og for seg kjente fremgangsmåter fra litteraturen.
Eksempelvis får man en utgangsforbindelse med den generelle formel II ved omsetning av en i 4-stilling tilsvarende substituert 7-fluor-6-nitroforbindelse med et tilsvarende alkoholat og påfølgende reduksjon av den således oppnådde nitroforbindelse eller
en utgangsforbindelse med den generelle formel III eksempelvis ved omsetning av et egnet bromkrotonsyrederivat med et fra litteraturen kjent amin med den generelle formel V eller
en utgangsforbindelse med den generelle formel IV ved acylering av en forbindelse med den generelle formel II med et egnet krotonsyrederivat.
Som allerede innledningsvis nevnt viser forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk fordragelige salter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på den med Epidermal Growth Factor-reseptor (EGF-R) bevirkete signaltransduksjon, hvorunder denne eksempelvis kan bevirkes med en inhibering av ligandbindingen, reseptordimeriseringen eller tyrosinkinasen selv. Dertil er det mulig å blokkere signaloverføringen på fjernereliggende komponenter.
De biologiske egenskaper av de nye forbindelser ble prøvet som følger: Hemningen av den humane EGF-reseptorkinase ble bestemt ved hjelp av det cytoplasmatiske tyrosinkinase-domenet (metionin 664 til alanin 1186 basert på den i Nature 309 (1984), 418 publiserte sekvens). For dette ble proteinet eksprimert i Sf9-insektceller som GST-fusjonsprotein under anvendelse av Baculovirus-ekspresjonssystemet.
Målingen av enzymaktiviteten ble utført i nærvær eller fravær av testforbindelser i serielle fortynninger. Polymeren pEY (4:1) fra SIGMA ble anvendt som substrat. Biotinylert pEY (bio-pEY) ble tilsatt som tracer-substrat. Hver 100 ul reaksjonsløsning inneholdt 10 pl av inhibitoren i 50% DMSO, 20 pl av substrat-løsningen (200 mM HEPES pH 7,4, 50 mM magnesiumacetat, 2,5 mg/ml poly(EY), 5 ug/ml bio-pEY) og 20 pl enzympreparat. Enzymreaksjonen ble startet ved tilsetning av 50pl av en 100 pM ATP-løsning i 10 mM magnesiumklorid. Fortynningen av enzympreparatet ble innstilt slik at fosfat-innbyggingen i bio-pEY var lineær med hensyn til tid og enzymmengde. Enzympreparatet ble fortynnet i 20 mM HEPES pH 7,4,1 mM EDTA, 130 mM koksalt, 0,05% Triton X-100,1 mM DTT og 10% glyserol.
Enzymmålingene ble ved utført ved romtemperatur over et tidsrom på 30 minutter og avsluttet ved tilsetning av 50 pl av en stoppløsning (250 mM EDTA i 20 mM HEPES pH 7,4). 100 pl ble brakt på en streptavidin-besjiktet mikrotiterplate og inkubert 60 minutter ved romtemperatur. Deretter ble platen vasket med 200 pl av en vaske-løsning (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Etter tilsetning av 100 pl av et HRPO-merket anti-PY antistoff (PY20H anti-PTyr:HRP fra Transduction Laboratories, 250 ng/ml) ble det inkubert 60 minutter. Deretter ble mikrotiterplaten vasket tre ganger med 200 pl vakseløsning hver gang. Prøvene ble deretter blandet med 100 pl av en TMB-peroksydase-løsning (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Etter 10 minutter ble reaksjonen stoppet. Ekstinksjonen ble målt ved OD450nm med en ELISA-leser. Alle datapunkter ble bestemt som triplikater.
Dataene ble tilpasset ved hjelp av en iterativ regning under anvendelse av et analyseprogram for sigmoidale kurver (Graph Pad Prism Version 3.0) med variabel Hill-stigning. Alle frigitte iterasjonsdata viste en korrelasjonskoeffisient på over 0,9 og over- og underverdiene av kurvene viste en spredning på minst en faktor på 5. Fra kurvene ble virkestoff konsentrasjonen som hemmer aktiviteten av EGF-reseptorkinase med 50% (IC5o) Utledet.
Følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I hemmer dermed signaltransduksjonen med tyrosinkinaser, som det for eksempel ble vist for den humane EGF-reseptor, og er derfor anvendelige ved fremstilling av medikamenter for behandling av patofysiologiske prosesser, som oppstår ved for sterk funksjon av tyrosinkinaser. Det er f.eks. benigne eller maligne tumorer, særlig tumorer av epithelial og neuroepithelial opprinnelse, metastase samt abnorm proliferasjon av vaskulære endothelceller (neoangiogenese).
På grunn av deres biologiske egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis ved tumorterapi i monoterapi eller i kombinasjon med andre anti-tumor-terapeutika, eksempelvis i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposide), mitoseinhibitorer (f.eks. vinblastin), med forbindelser som interagerer med nukleinsyrer (f.eks. cis-platina, cyklofosfamid, adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. tamoksyfen), inhibitorer av metaboliske prosesser (f.eks. 5-FU etc), cytokiner (f.eks. interferoner), antistoffer etc.
Anvendelsen av disse forbindelser enten alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer kan skje intravenøst, subkutant, intramuskulært, intraperitonealrt, intranasalt, ved inhalasjon eller transdermalt eller oralt, hvorunder særlig aerosol-formuleringer er egnet for inhalasjon.
Ved den farmasøytiske anvendelse blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel på varmblodige virveldyr, særlig på mennesker, anvendt i doseringer på 0,01-
100 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis ved 0,1-15 mg/kg. For administrering blir disse innarbeidet med et eller flere vanlige inerte bærestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glyserol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hardt fett eller deres egnete
blandinger i vanlige galeniske preparater som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, sprays eller suppositorier.
De etterfølgende eksempler skal anskueliggjøre den foreliggende oppfinnelse nærmere:
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Eksempel I
3- metvlamino- tetrahvdrofuran
Til 50 ml tetrahydrofuran settes under isbad-kjøling porsjonsvis 3,43 g litiumaluminiumhydrid. Derpå blir en løsning av 5,00 g 3-[(benzyloksykarbonyl)amino]-tetrahydrofuran i 20 ml tetrahydrofuran tildryppet, hvorunder temperaturen forblir under 10 °C. Etter 10 minutter blir kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet ca. tre timer under tilbakeløp. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen blandet under isbad-kjøling forsiktig dråpevis med 3,7 ml vann, 3,7 ml 15%-ig natronlut og én gang til 3 ml vann. Derpå blir noe tetrahydrofuran tilsatt og rørt 15 minutter til. Det utfelte aluminiumhydroksydslam blir frafiltrert og ettervaskset med tilsammen 150 ml tetrahydrofuran. Filtratet blir inndampet på rotasjonfordamper. Det blir en fargeløses olje tilbake, hvilken omsettes uten ytterligere rensing.
Massespektrum(ESr): m/z = 102 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel II
3- r( benzvloksvkarbonvl) aminol- tetrahvdrofuran
12,36 ml tetrahydrofuran-3-karboksylsyre og 27,84 ml difenylfosforylazid i 500 ml dioksan blir blandet med 41,91 g benzylalkohol og 35,81 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen blir. oppvarmet ca syv timer ved 100 °C. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen inndampet på rotasjonfordamper. Resten blir tatt opp i 500 ml metylenklorid og vasket to ganger med 100 ml 1 N natronlut hver gang. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet.
Råproduktet blir renset kromatografisk over en silikagelsøyle med cykloheksan/eddikester (3:1 til 1:2) som eluent.
Utbytte: 15,60 g (55 % av teoretisk)
Massespektrum(ESI ): m/z = 220 [M-H]"
Rf-verdi: 0,78 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel III
e- amino^- rO- klor-^ fluorfenvDaminol^- fffD- tetrahvdrofuran- a- vloksv^- kinazolin En blanding av 12,80 g 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-((fl)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, 200 ml etanol, 100 ml vann og 17,20 ml iseddik blir oppvarmet til tilbakeløptemperatur. Nå blir tilsammen 7,00 g jernpulver porsjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ca. fire timer under tilbakeløp og derpå avkjølt natten over til romtemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen inndampet på en rotasjonfordamper. Resten blir opptatt i metylenklorid/metanol (9:1), blandet med 20 ml konsentrert ammoniakkløsning og filtrert over et silikagelsjikt. Det blir ettervaskset med rikelig metylenklorid/metanol (9:1), og de forenede filtrater blir inndampet. Resten blir rørt med dietyleter og frafiltrert.
Utbytte: 8,59 g (73 % av teoretisk)
Massespektrum(ESr): m/z = 373, 375 [M-H]"
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
Analogt Eksempel III blir følgende forbindelser oppnådd: (1) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin Massespektrum(ESr): m/z = 373, 375 [M-H]"
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
(2) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-(tetrahydropyran-4-yloksy)-kinazolin Massespektrum(ESr): m/z = 387, 389 [M-H]"
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, eddikester)
(3) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)am Massespektrum(ESI ): m/z = 387, 389 [M-H]"
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
(4) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-kinazolin Massespektrum(ESI ): m/z = 387, 389 [M-H]"
Rf-verdi: 0,40 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
Eksempel IV
Til en løsning av 10,80 g (R)-3-hydroksy-tetrahydrofuran i 100 ml N,N-dimetylformamid settes under isbad-kjøling porsjonsvis 13,80 g kalium-tetr-butylat. Reaksjonsblandingen blir rørt ca. en time, deretter blir porsjonsvis 10,40 g 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-fluor-kinazolin tilsatt. Derpå blir kjølebadet fjernet og den dyprøde reaksjonsblandingen blir rørt to timer ved romtemperatur. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen helt på ca. 500 ml vann og nøytralisert med 2 N saltsyre. Det utfelte gulaktige bunnfall blir frafiltrert og tørket i sirkulasjonstørkeskap ved 70°C.
Utbytte: 12,80 g
Smeltepunkt: 244°C
Massespektrum(ESI): m/z = 403, 405 [M-H]"
Analogt Eksempel IV blir følgende forbindelser oppnådd: (1) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin Massespektrum(ESI ): m/z = 403, 405 [M-H]"
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, eddikester)
(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-(tetrahydropyran-4-yloksy)-kinazolin Massespektrum(ESI"): m/z = 417, 419 [M-H]"
Rf-verdi: 0,42 (silikagel, eddikester)
(3) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESI"): m/z = 417, 419 [M-H]"
Rf-verdi: 0,47 (silikagel, eddikester)
(4) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESI ): m/z = 417, 419 [M-H]"
Rf-verdi: 0,41 (silikagel, eddikester)
(5) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropyran-4-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 433, 435 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,79 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
(6) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(fl)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 419, 421 [M+Hf
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, eddikester)
(7) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 419, 421 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, eddikester)
Eksempel V
(/ 7)- N- r( tetrahvdrofuran- 2- vnmetvn- N- metvl- amin
21,10 g (f?)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)métyl]-N-benzyl-N-metyl-amin (råprodukt fra Eksempel VI) blir løst i 200 ml metanol og hydrogenert i nærvær av 4,00 g palladium på aktivt karbon (10 % Pd) ved romtemperatur til hydrogenopptaket er avsluttet. For opparbeiding blir katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet på rotasjonfordamper. Det blir en tynnflytende, gulaktig olje tilbake, som omsettes uten ytterligere rensing
videre.
Utbytte: 8,60 g (73 % av teoretisk)
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 116 [M+H]<+>
Analogt Eksempel V blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) (S)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)metyl]-N-metyl-amin
Massespektrum(ESr): m/z = 116 [M+H]<+>
(2) N-[(tetrahydropyran-4-yl)metyl]-N-metyl-amin
Massespektrum(ESr): m/z = 130 [M+H]<+>
Eksempel VI
f/ 7>- N- r( tetrahvdrofuran- 2- vhmetvll- N- benzvl- N- metvl- amin
Til 17,00 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran dryppes en løsning av 24,60 g (fl)-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre-N-benzyl-N-metyl-amid i 90 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir kokt to timer under tilbakeløp. For opparbeiding blir det avkjølt i isbad til 0°C, blandet med 20 ml vann og 10 ml 15N natronlut og rørt 20 minutter til. Derpå blir det filtrert gjennom et magnesiumsulfatsjikt og ettervaskset med tilsammen ca. 500 ml tetrahydrofuran. Filtratet blir inndampet i vakuum, hvorunder en gulaktig olje blir tilbake, hvilken omsettes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 21,10 g (92 % av teoretisk)
Massespektrum(ESr): m/z = 206 [M+H]<+>
Analogt Eksempel VI blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) (S)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)metyl]-N-benzyl-N-metyl-amin
Rf-verdi: 0,20 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
(2) N-[(tetrahydropyran-4-yl)metyl]-N-benzyl-N-metyl-amin
Massespektrum(ESr): m/z = 220 [M+H]<+>
Eksempel VII
( ff)- tetrahvdrofuran- 2- karboksvlsvre- N- benzvl- N- metvl- amicl
Til en løsning av 20,00 ml (fl)-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre i 200 ml tetrahydrofuran settes 25,30 g N-benzyl-N-metyl-amin. Deretter blir porsjonsvis tilsammen 67,10 g 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluoroborat tilsatt under isbad-kjøling, og reaksjonsblandingen blir derpå rørt ca. 48 h ved romtemperatur. Den dannede felling blir frafiltrert, filtratet inndampet, blandet med vann og filtrert på nytt. Det oppnådde filtrat blir stilt alkalisk med natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert med eddikester. De forenede eddikester-ekstrakter blir vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det blir en gulaktig olje tilbake, som omsettes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 24,60 g (54 % av teoretisk)
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 220 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,62 (silikagel, eddikester)
Analogt Eksempel VII blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) (S)-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre-N-benzyl-N-metyl-amid Massespektrum(ESr): m/z = 242 [M+Na]<+>
Rf-verdi: 0,62 (silikagel, eddikester)
(2) Tetrahydropyran-4-karboksylsyre-N-benzyl-N-metyl-amid
(Amid-koblingen utført med 1,1'-karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran.)
Massespektrum(ESr): m/z = 256 [M+Na]<+>
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, eddikester)
Eksempel VIII
6- amino- 4- r( 3- klor- 4- fluorfenvl) amino1- 7- r( tetrahvdropvran- 4- vnmetoksv1- kinazolin 22,80 g 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropyran-4-yl)metoksy]-kinazolin blir hydrogenen i 300 ml tetrahydrofuran i nærvær av 3,50 g platinadioksyd ved romtemperatur til den beregnete mengde hydrogen er opptatt. Katalysatoren blir
frafiltrert og filtratet inndampet på rotasjonfordamper til tørrhet. Resten blir rørt med dietyleter, frafiltrert, ettervaskset med dietyleter og tørket ved romtemperatur.
Utbytte: 19,95 g (93 % av teoretisk)
Massespektrum(ESr): m/z = 403, 405 [M+H]<+>
smeltepunkt: 221 °C
Analogt Eksempel VIII blir følgende forbindelser oppnådd: (1) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(fl)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 389, 391 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,11 (silikagel, eddikester)
(2) 6-amino-4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 389, 391 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,33 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
Fremstilling av sluttforbindelser:
Referanse Eksempel 1
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amino]-1-okso-2-buten- 1- vl) amino)- 7- cvklopropvlmetoksv- kinazolin
Til en løsning av 4,50 g bromkrotonsyre i 60 ml metylenklorid dryppes 4,70 ml oksalylklorid. Derpå blir en dråpe N,N-dimetylformamid tilsatt. Etter ca. 30 minutter er gassutviklingen avsluttet og reaksjonsblandingen blir inndampet på rotasjonfordamper. Det rå bromkrotonsyreklorid blir opptatt i 30 ml metylenklorid og under isbad-kjøling dryppet til en løsning av 7,00 g 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-amino-7-cyklopropylmetoksy-kinazolin og 10,20 ml Hunigbase i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir rørt ca. 1,5 timer under isbadkjøling og ytterligere to timer ved romtemperatur. Nå blir 5,20 g N-(2-metoksy-etyl)-N-metyl-amin tilsatt, og reaksjonsblandingen blir rørt natten over ved romtemperatur. For opparbeiding blir det fortynnet med metylenklorid og vasket grundig med vann. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet blir renset kromatografisk over en silikagelsøyle med eddikester fulgt av eddikester/- metanol (19:1) som eluent.
Utbytte: 5,07 g (51 % av teoretisk)
Massespektrum(ESr): m/z = 512, 514 [M-H]'
Rf-verdi: 0,25 (silikagel, eddikester/metanol = 9:1)
Analogt med referanse Eksempel 1 blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((fl)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 486, 488 [M+H]<+>
(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 486, 488 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,45 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
(3) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloksy)-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,55 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
(4) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,60 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
(5) 4-[(3-klor-4-fluofrenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 5:1)
(6) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESI<+>): m/z = 514, 516 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,19 (silikagel, metylenklorid/metanol/kons. vandiges ammoniakk = 95:5:0,05)
(7) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(f?)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
smeltepunkt: 110-112°C
(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Massespektrum(ESr): m/z = 500, 502 [M+H]<+>
Rf-verdi: 0,23 (silikagel, eddikester/metanol/kons. vandiges ammoniakk = 90:10:0,1)
Analogt eksemplene forut og andre fremgangsmåter kjent fra litteraturen kan også følgende forbindelser fremstilles: (1) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)metoksy]-kinazolin (2) 4-[(fl)-(1 -fenyl-etyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 -yljamino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin
Eksempel 2
Drasiéer med 75 mg virkesubstans
1 Drasjéekjerne inneholder:
Fremstilling:
Virkesubstansen blir blandet med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halvparten av den angitte mengde magnesiumstearat. På en tabletteringsmaskin blir tabletter med et tverrsnitt på ca. 13 mm fremstilt, disse blir revet på en egnet maskin med en sikt med 1,5 mm-maskevidde og blandet med restmengden av magnesiumstearat. Dette granulatet blir presset på en
tabletteringsmaskin til tabletter med den ønskete form.
De derved fremstilte drasjéekjerner blir overtrukket med en film som vesentlig består hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige filmdrasjéer blir glanset med bivoks.
Eksempel 3
Tabletter med 100 mg virkesubstans
Sammensetning:
1 Tablett inneholder:
Fremstillingsmåte:
Virkestoff, melkesukker og stivelse blir blandet og fuktet jevnt med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon. Etter sikting av den fuktige massen (2,0 mm maskevidde) og tørking i Hordentørkeskap ved 50°C blir det siktet på nytt (1,5 mm maskevidde) og smøremiddelet tilblandet. Den pressferdige blandingen blir bearbeidet til tabletter.
Eksempel 4
Tabletter med 150 mo virkesubstans
Sammensetning:
1 Tablette inneholder:
Fremstilling:
Den med melkesukker, maisstivelse og kiselsyre blandete virkesubstans blir fuktet med en 20%ig vandig polyvinylpyrrolidonløsning og slått gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde.
Det ved 45°C tørkete granulat blir revet en gang til med samme sikt og blandet med den angitte mengde magnesiumstearat. Fra blandingen presses tabletter.
Eksempel 5
Hardoelatin- kaosler med 150 mg virkesubstans
1 Kapsel inneholder:
Fremstilling:
Virkestoffet blir slått sammen med hjelpestoffene ved tilsetning gjennom en sikt med 0,75 mm maskevidde og blandet homogent i et egnet apparat.
Sluttblandingen blir i fyllt hardgelatin-kapsler av størrelse 1.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselskall: Hardgelatin-kapsel størrelse 1.
Eksempel 6
Su<pp>ositorier med 150 mo virkesubstans
1 suppositorie inneholder:
Fremstilling:
Etter smelting av suppositorienmassen blir virkestoffet fordelt homogent deri og smeiten hellet i forut kjølte former.
Eksempel 7
Suspensjon med 50 mg virkesubstans
100 ml suspensjon innholder:
Fremstilling:
Dest. vann blir oppvarmet til 70°C. Heri løses under røring
p-hydroksybenzosyremetylester og -propylester samt glyserol og karboksymetylcellulose-natriumsalt. Det blir avkjølt til romtemperatur og virkestoffet tilsatt under røring og dispergert homogent. Etter tilsetning og oppløsing av sukkeret, sorbitolløsningen og aromaen blir suspensjonen satt under vakuum for utlufting under røring.
5 ml suspensjon innholder 50 mg virkestoff.
Eksempel 8
Ampuller med 10 mg virkesubstans Sammensetning:
Fremstilling:
Virkesubstansen blir løst i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, stilt isotonisk med koksalt, sterilfiltrert og fyllt i 2 ml ampuller.
Eksempel 9
Ampuller med 50 mg virkesubstans
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkesubstansen blir løst i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, stilt isotonisk med koksalt, sterilfiltrert og fyllt i 10 ml ampuller.
Eksempel 10
Kapsler for pulverinhalasion med 5 mg virkesubstans
1 kapsel inneholder:
Fremstilling:
Virkesubstansen blir med blandet laktose for inhalasjonsformål. Blandingen blir fyllt i kapsler med en kapselmaskin (vekt av tom kapsel ca. 50 mg).
Kapselvekt: 70,0 mg
Kapselstørrelse: 3
Eksempel 11
Inhalasionsløsnino for håndforstøver med 2. 5 mg virkesubstans
1 støt inneholder:
Fremstillin<g>:
Virkesubstansen og benzalkoniumklorid blir løst i etanol/vann (50/50). pH-verdien til løsningen blir innstilt med 1 N-saltsyre. Den innstilte løsningen blir filtrert og fyllt i egnete beholdere (patroner) for håndforstøveren.
Fyllmasse i beholderen: 4,5 g

Claims (9)

1. Kinazolinderivater med den generelle formel hvori Ra betyr en 1-fenyletyl- eller 3-klor-4-fluorfenylgruppe, Rb en dimetylaminogruppe og Rc en tetrahydrofuran-3-yl-oksy-, tetrahydrofuran-2-yl-metoksy-, tetrahydrofuran-3-yl-metoksy-, tetrahydropyran-4-yl-oksy- eller tetrahydropyran-4-yl-metoksygruppe, deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori Ra betyr en 3-klor-4-fluorfenylgruppe og Rc en tetrahydrofuran-3-yl-oksy- eller tetrahydropyran-4-yl-metoksy-gruppe, deres tautomere, deres stereoisomere og deres salter.
3. Følgende forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1: (a) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((fl)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, (b) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin, (c) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloksy)-kinazolin, (d) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, (e) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)metoksy]-kinazolin, (f) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]-kinazolin, deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
4. Følgende forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 3: (b) 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 -okso-2-buten-1 - yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin,
5. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 4 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
6. Legemiddel inneholdende en forbindelse med generell formel I ifølge minst ett av kravene 1 til 4 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 5 ved siden av eventuelt ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel, som er egnet for behandling av benigne eller maligne tumorer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 6, k a r a k t e r i s ert v e d at det på ikke-kjemisk måte innarbeides en forbindelse med generell formel I ifølge minst ett av kavene 1 til 5 i ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvori Ra og Rc er definert som i kravene 1 til 5, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori Rb er definert som som i kravene 1 til 5, og Z: er en avgangsgruppe eller en hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvori Ra og Rc er definert som som i kravene 1 til 5, og Z2 er en avgangsgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori Rb er definert som som i kravene 1 til 5, og om nødvendig en ved den forut beskrevne omsetningen anvendt beskyttelserest avspaltes igjen, og/eller om ønsket en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I spaltes i sine stereoisomerer, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I blir overført i sine salter, særlig for den farmasøytiske anvendelse i sine fysiologisk akseptable salter.
NO20032726A 2000-12-20 2003-06-16 Kinazolinderivater, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og fremgangsmate for fremstilling derav NO325672B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063435A DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2000-12-20 Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032726D0 NO20032726D0 (no) 2003-06-16
NO20032726L NO20032726L (no) 2003-06-16
NO325672B1 true NO325672B1 (no) 2008-07-07

Family

ID=7667887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032726A NO325672B1 (no) 2000-12-20 2003-06-16 Kinazolinderivater, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og fremgangsmate for fremstilling derav
NO2014003C NO2014003I2 (no) 2000-12-20 2014-02-11 Afatinib - tautomerer, stereoisomerer og salter derav, fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, fortrinnsvis et maleatsalt derav, mer fortrinnsvis et dimaletsalt derav (patentkravene 3, 4 og 5)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014003C NO2014003I2 (no) 2000-12-20 2014-02-11 Afatinib - tautomerer, stereoisomerer og salter derav, fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, fortrinnsvis et maleatsalt derav, mer fortrinnsvis et dimaletsalt derav (patentkravene 3, 4 og 5)

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP2112140A1 (no)
JP (1) JP3827641B2 (no)
KR (1) KR100852102B1 (no)
CN (1) CN1277822C (no)
AR (1) AR040524A1 (no)
AT (1) ATE430136T1 (no)
AU (2) AU2002219174B2 (no)
BE (1) BE2014C009I2 (no)
BG (1) BG66139B1 (no)
BR (1) BRPI0116266B8 (no)
CA (1) CA2432428C (no)
CY (2) CY1109290T1 (no)
CZ (1) CZ302721B6 (no)
DE (2) DE10063435A1 (no)
DK (1) DK1345910T3 (no)
EA (1) EA006317B1 (no)
EE (1) EE05244B1 (no)
ES (1) ES2326617T3 (no)
FR (1) FR14C0009I2 (no)
HK (1) HK1060571A1 (no)
HR (1) HRP20030504B1 (no)
HU (2) HU228874B1 (no)
IL (2) IL156277A0 (no)
LT (1) LTC1345910I2 (no)
LU (1) LU92370I2 (no)
ME (1) ME02777B (no)
MX (1) MXPA03005559A (no)
MY (1) MY136086A (no)
NO (2) NO325672B1 (no)
NZ (1) NZ526918A (no)
PL (1) PL214798B1 (no)
PT (1) PT1345910E (no)
RS (1) RS50860B (no)
SI (1) SI1345910T1 (no)
SK (1) SK287573B6 (no)
TW (1) TWI295992B (no)
UA (1) UA74614C2 (no)
UY (1) UY27078A1 (no)
WO (1) WO2002050043A1 (no)
ZA (1) ZA200304141B (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71976C2 (en) 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
AU2005239878B9 (en) * 2004-05-06 2010-01-07 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
PT1948180E (pt) * 2005-11-11 2013-05-10 Boehringer Ingelheim Int Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
EP1948179A1 (en) * 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP5241513B2 (ja) 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
PT2068880E (pt) 2006-09-18 2012-07-12 Boehringer Ingelheim Int Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP2387401A1 (en) 2009-01-14 2011-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating colorectal cancer
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
JP2012526767A (ja) * 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
JP2013512882A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２
CN102686581B (zh) * 2009-12-21 2015-08-26 张强 喹唑啉衍生物
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
SI2608792T1 (en) 2010-08-26 2018-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the administration of an EGFR inhibitor
CN103476770B (zh) * 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US20150232457A1 (en) 2011-10-06 2015-08-20 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
UA111010C2 (uk) 2012-01-17 2016-03-10 Астеллас Фарма Інк. Сполука піразинкарбоксаміду
CN103772380A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
WO2014118197A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
WO2014170383A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103254183B (zh) * 2013-05-10 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN103254182A (zh) * 2013-05-10 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
WO2014183560A1 (zh) * 2013-05-16 2014-11-20 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103755688B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种阿法替尼化合物的制备方法
US9242965B2 (en) * 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EA031059B1 (ru) 2014-01-02 2018-11-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN107406430B (zh) * 2015-03-20 2019-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
CN106442793B (zh) * 2016-10-21 2019-05-24 河北神威药业有限公司 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US11708335B2 (en) 2017-12-18 2023-07-25 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN110437163A (zh) * 2018-05-03 2019-11-12 斯特恩格林公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590682A (zh) * 2019-10-14 2019-12-20 重庆医科大学 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN114980883A (zh) 2020-01-20 2022-08-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE200100449A (et) * 1999-02-27 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-aminokinasoliini ja kinoliini derivaadid inhibeeriva toimega türosiinkinaaside vahendatud signaali ülekandele
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ526918A (en) 2006-11-30
NO2014003I2 (no) 2015-10-19
AR040524A1 (es) 2005-04-13
BG107929A (bg) 2005-01-31
MXPA03005559A (es) 2004-10-14
ZA200304141B (en) 2004-04-15
YU49603A (sh) 2006-05-25
IL156277A0 (en) 2004-01-04
DE10063435A1 (de) 2002-07-04
SI1345910T1 (sl) 2009-08-31
KR100852102B1 (ko) 2008-08-13
LTPA2014005I1 (lt) 2022-05-25
MEP59508A (en) 2011-05-10
CA2432428A1 (en) 2002-06-27
HUP0301852A3 (en) 2008-03-28
NO20032726D0 (no) 2003-06-16
UA74614C2 (en) 2006-01-16
SK7712003A3 (en) 2003-10-07
DK1345910T3 (da) 2009-07-20
HUS1400005I1 (hu) 2017-08-28
BE2014C009I2 (no) 2021-02-04
CZ302721B6 (cs) 2011-09-21
PL214798B1 (pl) 2013-09-30
ES2326617T9 (es) 2014-09-10
HRP20030504A2 (en) 2005-06-30
ES2326617T3 (es) 2009-10-16
BRPI0116266B1 (pt) 2017-10-31
BG66139B1 (bg) 2011-07-29
CZ20031930A3 (cs) 2003-10-15
NO2014003I1 (no) 2014-06-02
SK287573B6 (sk) 2011-03-04
AU2002219174B2 (en) 2007-09-06
CN1277822C (zh) 2006-10-04
IL156277A (en) 2009-12-24
MY136086A (en) 2008-08-29
HK1060571A1 (en) 2004-08-13
FR14C0009I1 (fr) 2014-03-07
BR0116266A (pt) 2004-02-17
UY27078A1 (es) 2002-07-31
EP1345910A1 (de) 2003-09-24
JP2004516283A (ja) 2004-06-03
PL361798A1 (en) 2004-10-04
RS50860B (sr) 2010-08-31
DE50114874D1 (de) 2009-06-10
FR14C0009I2 (fr) 2014-11-14
HU228874B1 (en) 2013-06-28
EE05244B1 (et) 2009-12-15
ATE430136T1 (de) 2009-05-15
WO2002050043A1 (de) 2002-06-27
NO20032726L (no) 2003-06-16
EP1345910B1 (de) 2009-04-29
LU92370I2 (fr) 2014-03-31
CA2432428C (en) 2009-09-01
EE200300300A (et) 2003-10-15
HRP20030504B1 (en) 2011-09-30
BRPI0116266B8 (pt) 2021-07-27
CY1109290T1 (el) 2014-07-02
HUP0301852A2 (hu) 2003-09-29
EA006317B1 (ru) 2005-10-27
CY2014008I1 (el) 2014-07-02
LTC1345910I2 (lt) 2022-06-10
EP1345910B9 (de) 2014-06-04
ME02777B (me) 2011-10-10
EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
KR20030071787A (ko) 2003-09-06
JP3827641B2 (ja) 2006-09-27
AU1917402A (en) 2002-07-01
TWI295992B (en) 2008-04-21
CY2014008I2 (el) 2015-12-09
CN1481370A (zh) 2004-03-10
PT1345910E (pt) 2009-07-14
EP2112140A1 (de) 2009-10-28
LU92370I9 (no) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325672B1 (no) Kinazolinderivater, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og fremgangsmate for fremstilling derav
US8586608B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7863281B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
NO322094B1 (no) Bicykliske heterocykler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmate for fremstilling av dem.
CA2484395C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
EP1597240B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2007068552A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10326186A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2009529511A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: GIOTRIT; REG.NO/DATE: EU/1/13/879/001-012 2013.10.16; FIRST REG.NO/DATE: EU/1/13/879/001-012 2013.09.25

Spc suppl protection certif: 2014003

Filing date: 20140211

Extension date: 20261212

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: AFATINIB - TAUTOMERS STEREOISOMERS OG SALTS THEREOF - FORLENGELSE SPC; REG. NO/DATE: EU/1/13/879/001-012 20131016

Spc suppl protection certif: 2022028

Filing date: 20220701