RS50860B

RS50860B - Derivati hinazolina, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo pripremanje

Info

Publication number: RS50860B
Application number: YUP-496/03A
Authority: RS
Inventors: Flavio Solca; Anke Baum; Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Stefan Blech; Birgit Jung
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2010-08-31
Also published as: ES2326617T3; NO325672B1; BG66139B1; CN1277822C; JP3827641B2; HUP0301852A3; IL156277A0; MXPA03005559A; FR14C0009I2; EP1345910B1; BR0116266A; IL156277A; AR040524A1; SI1345910T1; ZA200304141B; HRP20030504B1; HK1060571A1; BE2014C009I2; KR100852102B1; SK7712003A3

Abstract

Derivati hinazolina, opšte formuleu kojoj označavajuRa benzil, 1-feniletil- ili 3-hlor-4-fluorfenil-grupu, Rb dimetilamino-grupu iRc ciklopropilmetoksi-, ciklobutiloksi-, ciklopentiloksi-, tetrahidrofuran-3-il-oksi-, tetrahidrofuran-2-il-metoksi-, tetrahidrofuran-3-il-metoksi-, tetrahidropiran-4-il-oksi-ili tetrahidropiran-4-il-metoksi-grupu,sa izuzetkom jedinjenja4-[(3-hlor-4-fluorfenil)ammo]-6-{[4-(dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin,njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Predmet ovog pronalaska su derivati hinazolina, opšte formule

njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli, naročito fiziološka podnošljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, koji imaju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibiciono dejstvo na signalnu transdukciju posredstvom tirozinkinaza, njihova primena za lečenje oboljenja, naročito tumorskih oboljenja, oboljenja pluća i disajnih puteva i njihovo pripremanje.

U gornjoj opštoj formuli I označavaju

Rabenzil, 1-feniletil- ili 3-hlor-4-fluorfenil-grupu,

Rbdimetilamino-grupu i

Rc ciklopropilmetoksi-, ciklobutiloksi-, ciklopentiloksi-, tetrahidrofuran-3-il-oksi-, tetrahidrofuran-2-il-metoksi-, tetrahidrofuran-3-il-metoksi-, tetrahidropiran-4-il-oksi-ili tetrahidropiran-4-il-metoksi-grupu,

sa izuzetkom jedinjenja

4-[(3-hlor4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dimenUamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin,

Jedinjenja gornje opšte formule I, koja imaju prednost, jesu ona u kojima su

Ra, Rt, i R~ definisani kao što je prethodno pomenuto, sa izuzetkom jedinjenja 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) arnino]-6- {[4- (dimeulamino)-l-okso-2-buten4-il]arnino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin,

njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

Jedinjenja opšte formule I, koja imaju naročitu prednost, jesu ona u kojima označavaju

Ra1-feniletil- ili 3-hlor-4-fluorfenil-grupu,

Rbdimetilamino-grupu i

Rcciklopropilmetoksi-, ciklobutiloksi-, ciklopentiloksi-, tetrahidrofuran-3-il-oksi-, tetrahidrofuran-2-il-metoksi-, tetrahidrofuran-3-il-metoksi-, tetrahidropiran-4-il-oksi-ili tetrahidropiran-4-il-metoksi-grupu,

sa izuzetkom jedinjenja

4- [ (3-hlor-4-fluorfenil) aminoj-6- {[4- (dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il] amino} -7-ciklopropilmetoksi-hinazolin,

njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

Kao primeri mogu se navesti sledeća jedinjenja, opšte formule I, koja imaju naročitu prednost: (a) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino} -7-ciklobutiloksi-hinazolin,

(b) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-

il] amino} -7-ciklo<p>enuloksi-hinazolin,

(i) 4-[(3-hlor-4-fIuorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino}-7- (( R) -tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin,

(j) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino} -7- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin,

(k) 44(3-hlor-4-lfuorfenil)amm^ il] amino} -7- (tetrahidropiran-4-iloksi) -hinazolin, (1) 4-[(3-hlor-4-fluofrenil)amino]-6-{[4-(N>N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin, (m) 4-[(3-hlor-4-fluofrenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino }-7-[ (tetrahidrofuran-3-il) metoksij-hinazolin,

(o) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoksi]-hinazolin,

(p)4-[( R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-cikIopropilmetoksi-hinazolin,

(t) 4-f(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]armno}-7-[(5)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin,

njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

Jedinjenja, opšte formule I, mogu se, na primer, pripremiti prema sledećim postupcima:

a) Reakcijom jedinjenja, opšte formule

u kojoj su

Rai Rcdefinisani kao što je na početku pomenuto, sa jedinjenjem, opšte formule

u kojoj je

Rbdefinisano kao što je na početku pomenuto, a

Z]označava grupu koja se odvaja, kao atom halogena, npr. atom hlora ili broma, ili hidroksi grupu.

Reakcija se, u datom slučaju, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/telrahidrofuran ili dioksan, u datom slučaju, u prisustvu neorganske ili organske baze, a u datom slučaju, u prisustvu sredstva koje izvlači vodu, povoljno je na temperaturama između -50 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između -20 i 80 °C.

Sa jedinjenjem, opšte formule III, u kojojZ\označava grupu koja se odvaja, reakcija se, u datom slučaju, izvodi u u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao metilenhlorid, dimetilformamid, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, pogodno je u prisustvu tercijarne organske baze, kao trietilamin, piridin ili 4-dimetilaminopiridin, u prisustvu N-etil-diizopropilamina (Hunig-ove baze), pri čemu ove organske baze jednovremeno mogu da služe i kao rastvarač, ili u prisustvu neorganske baze, kao natrijum-karbonat, kalijum-karbonat, ili natrijum-hidroksid, povoljno je na temperaturama između -50 i 150 °C, prvenstveno na temperaturama između -20 i 80 °C.

Sa jedinjenjem, opšte formule III, u kojojZ\označava hidroksi grupu, reakcija se prvenstveno izvodi u prisustvu nekog sredstva koje izvlači vodu, npr. u prisustvu izobutilestra hlormravlje kiseline, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, heksametildisila^ana, N,N'-diciIdoheksilkarbodiimida, N,N-dici-kloheksiUtarbodiimid/N-Wdroksisukcinimida, 1-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbo-nildiimidazola ili trifenilfosfin/tetrahlorugljenika, pogodno je u nekom rastvaraču, kao metilenhlorid, tetrahidrofuran, dioksan, toluol, hlorbenzol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilenglikoldietiletar ili sulfolan, u datom slučaju, u prisustvu nekog ubrzivača reakcije, kao 4-dimetilaminopiridin, na temperaturama između -50 i 150 °C, prvenstveno ipak na temperaturama između -20 i 80 °C.

b) Reakcijom jedinjenja, opšte formule

u kojoj su

Rai Rcdefinisani kao na početku, a

Z2označava grupu koja se odvaja, kao atom halogena, supstituisanu hidroksi- ili sulfonil-grupu, kao atom hlora ili broma, metansulfoniloksi- ili p-toluolsulfoniloksi-grupu, sa jedinjenjem, opšte formule

u kojoj je Rt, definisano kao na početku.

Reakcije se pogodno izvodi u rastvaraču, kao izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, toluol, hlorbenzol, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, metilenhlorid, etilenglikolmonometiletar, etilenglikoldietiletar ili sulfolan, ili njihovim smešama, u datom slučaju, u prisustvu neke neorganske ili tercijarne organske baze, npr. natrijum-karbonata ili kalijum-karbonata, neke tercijarne organske baze, npr. trietilamina ili N-etil-diizopropilamina (Hunig-baze), pri čemu ove organske baze jednovremeno mogu da služe i kao rastvarač, a u datom slučaju, u prisustvu nekog ubrzivača reakcije, kao nekog halogenida, na temperaturama između -20 i 150 °C, prvenstveno ipak na temperaturama između -10 i 100 °C. Reakcija ipak može da se izvede i bez rastvarača ili u višku unetog jedinjenja, opšte formule V.

U prethodno opisanim reakcijama može za hinazolin, opšte formule II ili IV, vezana sekundarna amino-grupa, za vreme reakcije da bude zaštićena pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, koje se posle reakcije ponovo otcepljuju. Kao zaštitni ostaci u obzir dolaze, na primer, formil-, acetil-, trifluoroacetil-, etoksikarbonil-, tert.-butoksikarbonil-, benziloksikarbonil-, benzil-, metoksibenzil- ili 2,4-dimetoksibenzil-grupa.

U datom slučaju, zatim se otcepljivanje upotrebljenog zaštitnog ostatka izvodi, na primer, hidrolitički u rastvaraču koji sadrži vodu, npr. voda, izopropanol/voda, sirćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu neke kiseline, kao trifluorsirćetna kiselina, sona kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisustvu alkalne baze, kao natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, ili aprotonski, npr. u prisustvu jodtrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120 °C, prvenstveno na temperaturama između 10 i 100 °C.

Otcepljivanje benzil-, metoksibenzil- ili benziloksikarbonil-ostatka ipak se, na primer, izvodi hidrolitički, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao paladijum/ugalj, u pogodnom rastvaraču kao metanol, etanol, etilacetat ili glacijalna sirćetna kiselina, u datom slučaju uz dodavanje kiseline, kao sona kiselina, na temperaturama između 0 i 100 °C, prvenstveno ipak na sobnim temperaturama, između 20 i 60 °C, a pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, prvenstveno ipak od 3 do 5 bar. Otcepljivanje 2,4-dimetoksibenzil-ostatka izvodi se ipak u trifluorsirćetnoj kiselini, u prisustvu anizola.

Otcepljivanje tert-butil- ili tert.-butiloksikarbonil-ostatka izvodi se prvenstveno tretiranjem sa nekom kiselinom, kao trifluorsirćetna kiselina ili sona kiselina, ili tretiranjem sa jodtrimetilsilanom, u datom slučaju, uz upotrebu rastvarača, kao metilenhlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.

Otcepljivanje trifluoracetil-ostatka izvodi se prvenstveno tretiranjem sa kiselinom, kao sona kiselina, u datom slučaju, u prisustvu rastvarača, kao sirćetna kiselina, na temperaturama između 50 i 120 °C, ili tretiranjem sa natrijum-hidroksidom, u datom slučaju, u prisustvu rastvarača, kao tetrahidrofuran, na temperaturama između 0 i 50 °C.

Zatim se, dobijena jedinjenja opšte formule I, kao što je već na početku pomenuto, mogu razdvojiti na svoje enantiomere i/ili dijastereomere. Tako se na primer, cis--/trans-smeše razdvajaju na svoje cis- i trans-izomere, a jedinjenja sa najmanje jednim optički aktivnim atomom ugljenika, na svoje enantiomere.

Tako se, na primer, mogu razdvojiti, pomoću hromatografije, dobijene cis-/trans-smeše u svoje cis- i trans-izomere, dobijena jedinjenja, opšte formule I, koja se javljaju kao racemati, pomoću kao takvih već poznatih postupaka (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I, sa najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika, na osnovu svojih fizičko-hemijskih razlika, pomoću kao takvih već poznatih postupaka, npr. pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije, na svoje dijastereomere, koji, u slučaju da se javljaju u racematnom obliku, mogu zatim, kao što je prethodno navedeno, da se razdvoje na enantiomere.

Razdvajanje enantiomera prvenstveno se izvodi razdvajanjem na koloni, na hiralnim fazama, ili prekristalisavanjem iz optički aktivnog rastvarača, ili reakcijom sa nekom optički aktivnom supstancom, naročito kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, koja sa racemskim jedinjenjem gradi soli ili derivate, kao npr. estre ili amide, i razdvajanjem na taj način dobijene dijastereomerne smeše soli ili derivata, npr. na osnovu različitih rastvorljivosti, pri čemu se iz čistih dijastereomernih soli ili derivata, slobodni antipodi mogu osloboditi delovanjem pogodnog sredstva. Naročito upotrebljive, optički aktivne kiseline jesu npr. D- i L--oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili kina kiseline. Kao optički aktivni alkohol u obzir dolazi, na primer, (+)- ili (-)-mentol, a kao optički aktivan acil-ostatak u amidima, na primer, (+)- ili (-)-mentiloksikarbonil.

Zatim, dobijena jedinjenja formule I mogu da se prevedu u svoje soli, naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki podnošljive soli, sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline za to dolaze u obzir, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.

Jedinjenja, opštih formula II do V, koja se koriste kao polazne supstance, delimično su poznata iz literature ili se dobijaju po nekom, prema literaturi, već kao takvom poznatom postupku.

Na primer, polazno jedinjenje, opšte formule II, dobija se reakcijom nekog 7-fluor-6-nitro-jedinjenja, na odgovarajući način supstituisanog u 4-položaju sa odgovarajućim alkoholatom, pa zatim redukcijom tako dobijenog nitro-jedinjenja, ili polazno jedinjenje, opšte formule III, dobija se na primer reakcijom pogodnog derivata bromkrotonske kiseline sa nekim od literaturno poznatih amina, opšte formule V, ili

polazno jedinjenje, opšte formule IV, dobija se acilovanjem jedinjenja, opšte formule II, sa pogodnim derivatom krotonske kiseline.

Kao što je na početku već pomenuto, jedinjenja prema pronalasku, opšte formule I i njihove fiziološki podnošljive soli, pokazuju dragocena farmakološka svojstva, naročito inhibiciono dejstvo na signalnu transdukciju, u kojoj posreduje Epidermal Grovrth Factor-Receptor (EGF-R), pri čemu ono može da deluje, na primer, na inhibiranje vezivanja Uganda, na dimerizovanje receptora ili na samu tirozinkinazu. Pored toga, moguće je da prenošenje signala bude blokirano na daljim komponentama koje leže nizhodno.

Biološka svojstva novih jedinjenja su ispitivana na sledeći način:

Inhibiranje humane EGF-receptor-kinaze je određivano pomoću citoplazmatičnog tirozinkinaznog domena (metionin 664 do alanina 1186, bazirano na 418 publikovanoj sekvenci u Nature 309 (1984)). Za to je eksprimiran protein u Sf9 ćelijama insekta, kao GST-fuzioni-protein uz primenu bakulovirus-ekspresionog sistema.

Merenje enzimske aktivnosti vršeno je u prisustvu ili odsustvu jedinjenja koja se testiraju, uz serijska razblazivanja. Kao supstrat je korišćen SIGMA Polimer pEY (4:1). Biotinilizovan pEY (bio-pEY) dodavan je kao tracer-supstrat. Svakih 100 /J reakcionog rastvora sadržavalo je 10 ul inhibitora u 50% DMSO, 20 ul supstratnog rastvora (200 raM HEPES, pH 7,4, 50 mM magnezijum-acetat, 2,5 mg/ml poly(EY), 5 ug/ml bio-pEY) i 20 ul enzimskog preparata. Enzimska reakcija je započinjana dodavanjem 50 jul rastvora sa 100fiM ATP u 10 mM magnezijum-hlorida. Razblaživanje enzimskog preparata je bilo tako podešeno da ugrađivanje fosfata u bio-pEY bude linearno u pogledu vremena i količine enzima. Enzimski preparat je razblaživan u 20 mM HEPES, pH 7,4,1 mM EDTA, 130 mM kuhinjske soli, 0,05%Triton X-100,1 mM DTT i 10% glicerina.

Enzimske probe su izvođene na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pa su završavane dodavanjem 50 ul stop-rastvora (250 mM EDTA u 20 mM HEPES, pH 7,4). Na mikrotitar-ploču sa slojem streptavidina nanošeno je 100 ul pa je na sobnoj temperaturi inkubirano 60 minuta. Zatim je ploča prana sa 200 ul rastvora za pranje (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Posle dodavanja 100 ul HPRO-obeleženog (markiranog) anti-PY antitela (PY20H Anti-PTyr:HRP, iz Transduction Laboratories, 250 ng/ml) inkubirano je 60 minuta. Zatim je mikrotitar-ploča prana triput sa po 200 ul rastvora za pranje. Onda je u probe dodavano po 100 ul rastvora TMB-peroksidaze (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Posle 10 minuta reakcija je zaustavljana. Ekstinkcija je merena na OD^onmpomoću ELISA-čitača. Podaci u svim tačkama su određivani u triplikatu.

Podaci su obrađivani pomoću iterativnog izračunavanja primenom programa za analizu sigmoidalnih krivih (Graph Pad Prism Version 3.0) sa varijabilnim Hill-porastom. Svi rasuti iterativni podaci pokazivali su koeficijent korelacije od preko 0,9, a vrednosti iznad i ispod krive pokazivale su disperziju najmanje za faktor 5. Na osnovu krivih je određivana koncentracija delotvorne supstance, koja za 50% inhibira aktivnost EGF-receptor-kinaze (IC50) ■

Dobijeni su sledeći rezultati:

Jedinjenja prema pronalasku, formule I, inhibiraju prema tome signalnu transdukciju preko tirozinkinaza, kao što je pokazano na primeru humanog EGF-receptora, pa su zbog toga korisna za lečenje patofizioloških procesa koji su izazvani hiperfunkcijom tirokinaza. To su npr. benigni i maligni tumori, epitelnog i neuroepitelnog porekla, metastaziranje kao i abnormalna proliferacija vaskularnih endotelnih ćelija (neoanginogeneza).

Jedinjenja prema pronalasku su takođe korisna za prevenciju i lečenje oboljenja disajnih puteva i pluća, koja su praćena povećanim ili izmenjenim stvaranjem šlajma, što je prouzrokovano stimulacijom tirozinkinaza, kao npr. kod zapaljivih oboljenja disajnih puteva, kao što su hronični bronhitis, hronični opstruktivni bronhitis, astma, bronhiektazije, alergijski ili ne-alergijski rinitis ili sinuzitis, cistična fibroza, nedostatak al-antitripsina, ili kod kašlja, emfizema pluća, plućne fibroze i hiperreaktivnih disajnih puteva.

Jedinjenja su takođe pogodna za lečenje oboljenja stomačno-crevnog trakta i žučnih puteva i žučne kesice, koja su povezana sa poremećenom aktivnošću tirozinkinaza, što se javlja npr. kod hroničnih zapaljenskih promena, kao što su holecistitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, i čirevi u stomačno-crevnom traktu ili kao kod oboljenja stomačno-crevnog trakta, koja prati povećana sekrecija, kao Menetrieova bolest, secernirajući adenomi i sindrom gubljenja proteina.

Osim toga mogu jedinjenja, opšte formule I i njihove fiziološki podnošljive soli da se upotrebe za lečenje drugih bolesti koje su prouzrokovane aberantnom funkcijom tirozinkinaza, kao npr. epidermska proliferacija (psorijaza), inflamatorni procesi, oboljenja imunskog sistema, hiperproliferacija hematopoetskih ćelija itd.

Na osnovu svojih bioloških svojstava mogu jedinjenja, na osnovu pronalaska, ili u kombinaciji sa drugim farmakološki delotvornim jedinjenjima, da se primene, na primer u tumorskoj terapiji, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim terapeuticima, na primer u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozid), sa inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), sa jedinjenjima koja interreaguju sa nukleinskim kiselinama

(npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), sa hormonskim antagonistima (npr. tamoksifen), sa inhibitorima metabolitskih procesa (npr. 5-FU itd), sa citokinima (npr. interferoni), sa antitelima itd. Za lečenje oboljenja disajnih puteva ova jedinjenja mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa drugim terapeuticima za disajne puteve, npr. sa supstancama koje deluju sekretolitički, bronholitički i/ili inhibiraju zapaljive procese. Za lečenje oboljenja u oblasti stomačno-crevnog trakta ova jedinjenja mogu takođe da se daju sama ili u kombinaciji sa supstancama koje utiču na motilitet ili sekreciju. Ove kombinacije mogu da se daju jednovremeno ili u razmacima.

Primena ovih jedinjenja, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, može da se izvodi intravenski, subkutano, intraperitonealno, intranazalno, putem inhaliranja, ili transdermalno, ili oralno, pri čemu su za inhalaciju naročito pogodne aerosolne formulacije.

Za farmaceutsku primenu, jedinjenja prema pronalasku se po pravilu daju, kod toplokrvnih kičmenjaka, naročito kod ljudi, u dozama od 0,01 - 100 mg/kg telesne mase, prvenstveno od 0,1 -15 mg/kg. Za davanje se ona pripremaju sa jednim ili sa više uobičajenih inertnih nosača i/ili razblaživača, kao što su npr. kukuruzni škrob, mlečni šećer, trščani šećer, mikrokristalna celuloza, magnezijum-stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerin, voda/sorbit, voda/polietilenglikol, propilenglikol, stearil alkohol, karboksimeitlceluloza, ili supstance koje sadrže masnoću, kao čvrsta masnoća ili njihove pogodne smeše, u uobičajenim galenskim preparatima, kao što su tablete, dražeje, kapsule, prah, suspenzije, rastvori, sprejovi ili čepčići.

Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak koji se njima ne ograničava:

Pripremanje polaznih jedinjenja:

Primer I

3- metilamino- tetrahidrofuran

U 50 ml tetrahidrofurana se, uz hlađenje pomoću kupatila sa ledom, u porcijama doda 3,43 g Uujumaluminijum-hidrida. Zatim se dokaplje rastvor sa 5,00 g 3-[(benziloksikarbonil)-amino]-tetrahidrofurana u 20 ml tetrahidrofurana, pri čemu temperatura ostaje ispod 10 °C. Posle 10 minuta ukloni se kupatilo za hlađenje pa se reakciona smeša zagreva uz refluks oko tri sata. Na kraju se u reakcionu smešu, uz hlađenje pomoću kupatila sa ledom, pažljivo dokaplje 3,7 ml vode, 3,7 ml 15%-nog natrijum-hidroksida pa se doda još 3 ml vode. Zatim se doda malo tetrahidrofurana pa se 15 minuta meša. Istaloženi muljeviti aluminijum-hidroksid se odsisa i opere sa ukupno 150 ml tetrahidrofurana. Filtrat se upari u rotacionom uparivaču. Dobija se bezbojno ulje, koje se bez daljeg prečišćavanja koristi.

Maseni spektar (ESP), m/z = 102 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,20 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 9:1)

Primer II

3-[( benziloksikarbonil)- amino]- tetrahidrofuran

U 12,36 ml tetrahidrofuran-karbonske kiseline i 27,84 ml difenilfosforilazida, u 500 ml dioksana, doda se 41,91 g benzil alkohola i 35,81 ml trietilamina. Reakciona smeša se oko 7 časova zagreva na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša se upari u rotacionom uparivaču. Ostatak se prenese u 500 ml metilenhlorida pa se dvaput opere sa po 100 ml IM natrijum-hidroksida. Organska faza se osuši preko magnezijum-sulfata i upari. Sirovi proizvod se hromatografski prečisti na koloni sa silikagelom, sa cikloheksan/etilacetat (3:1 do 1:2), kao eluentom.

Prinos: 15,60 g (55 teor.%)

Maseni spektar (ESI"): m/z = 202 [M - H]"

Rf-vrednost: 0,78 (silikagel, metilenhloird/metanol = 9:1)

Primer III

6- aminch4-[ ( 3- hlor- 4- fluorfe^

Smeša 12,80 g 4-[(3-hlor-Muorfenil)amino]-6-m^ hinazolina, 200 ml etanola, 100 ml vode i 17,20 ml glacijalne sirćetne kiseline zagrejana je do refluksa. Onda je dodato, u porcijama, ukupno 7,00 g gvozda u prahu. Reakciona smeša je uz refluks zagrevana oko četiri sata pa je preko noći ohlađena na sobnu temperaturu. Na kraju je reakciona smeša uparena u rotacionom uparivaču. Ostatak je prenet u metilenhloird/metanol (9:1), dodato je 20 ml konc. rastvora amonijaka, pa je profiltrirano kroz sloj silikagela. Obilato je oprano sa metilenhloird/metanolom (9:1). Ostatak je protrljan sa dietiletrom pa je odsisan.

Prinos: 8,59 g (73 teor.%)

Maseni spektar (ESI"): m/z = 373,375 [M - H]"

Rrvrednost: 0,27 (silikagel, etlacetat/metanol = 9:1)

Analogno primeru III dobijena su sledeća jedinjenja:

(1) 6-amino-4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-((^-tetrarudroJuran-3-iloksi)-hinazolin Maseni spektar (ESI"): m/z = 373,375 [M - H]-

Rf-vrednost: 0,27 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

(2) 6-amino-4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-(tetrahidropiran-4-iloksi)-hinazolin Maseni spektar (ESI"): m/z = 387, 389 [M - H]-

Rf-vrednost: 0,20 (silikagel, etilacetat)

(3) 6-amino-4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin Maseni spektar (ESI"): m/z = 387, 389 [M - H]"

Rrvrednost: 0,55 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

(4) 6-amino-4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-7-[ (tetrahidrofuran-3-il) metoksij-hinazolin Maseni spektar (ESI"): m/z = 387, 389 [M - H]"

Rf-vrednost: 0,40 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

Primer IV

4-[ ( 3- hlor- 4- fluorfenil) amino]- 6- nitro- 7- ({ R ) - tetraMdrofuran- 3- iloksi)- hinazolin

U rastvor 10,80 g (R)-3-hidroksi-tetrahidrofurana u 100 ml N,N-dimetilformamida, uz hlađenje pomoću kupatila sa ledom, u porcijama je dodato 13,80 g kalijum-fer£ butilata. Reakciona smeša je mešana oko jedan sat, pa je zatim u porcijama dodato 10,40 g 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-fluor-hinazolina. Zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno pa je reakciona smeša mešana dva sata na sobnoj temperaturi. Na kraju je reakciona smeša izlivena u oko 500 ml vode pa je neutralisana sa 2M sonom kiselinom. Istaloženi žućkasti talog je odsisan pa je osušen na 70 °C, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha.

Prinos: 12,80 g

tačka topljenja: 244 °C

maseni spektar( ESI) : m/z= 403, 405 [M - H]"

Analogno primeru IV dobijena su sledeća jedinjenja:

(1) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro^ maseni spektar (ESD: m/z = 403,405 [M - H]-

Rf-vrednost: 0,45 (silikagel, etilacetat)

(2) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-(tetrahidropiran-4-iloksi)-hinazolin maseni spektar (ESR: m/z = 417, 419 [M - H]'

Rf-vrednost: 0,42 (silikagel, etilacetat)

(3) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-nitro-7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin maseni spektar (ESI"): m/z = 417, 419 [M - H]-

Rf-vrednost: 0,47 (silikagel, etilacetat)

(4) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-nitro-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoksij-hinazolin maseni spektar (ESt): m/z = 417, 419 [M - H]'

Rf-vrednost: 0,41 (silikagel, etilacetat)

(5) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-nitro-7-[ (tetrahidropiran-4-il)metoksij-hinazolin maseni spektar (ESI<+>): m/z - 433, 435 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,79 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

(6) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-[(i9-(tetrahidrofuran-2-il)metoksij-hinazolin

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 419,421 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,44 (silikagel, etilacetat)

(7) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin

maseni spektar (ESP): m/z = 419, 421 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,44 (silikagel, etilacetat)

Primer V

( R )- N -[( tetrahidrofuran- 2- il) metill- N- metil- amin

U 200 ml metanola rastvoreno je 21,10 g (i9-N-[(tetrahidrofuran-2-il)metil]-N-benzil-N-metil-amina (sirovi proizvod iz primera VI), pa je u prisustvu 4,00 g paladijuma na aktivnom uglju (10% Pd) hidrogenovano, na sobnoj temperaturi, sve dok nije prestalo vezivanje vodonika. Zatim je katalizator odfiltriran a filtrat je uparen na rotacionom uparivaču. Dobijeno je lako tečljivo, žućkasto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno za dalju reakciju.

Prinos: 8,60 g (73 teor.%)

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 116 [M + H]<+>

Analogno primeru V dobijena su sledeća jedinjenja:

(1) (5)-N-[(tetrahidrofuran-2-il)metil]-N-metil-amin

maseni spektar (ESP): m/z - 116 [M + H]+

(2) N-[ (tetrahidropiran-4-il)metil]-N-metil-amin

maseni spektar (ESP): m/z = 130 [M + H]<+>

Primer VI

( ifl- N-[( tetrahidrofuran- 24

U 17,00 g Mjumaluminijum-hidriđa, u 150 ml tetrahidrofurana, dokapan je rastvor 24,60 g (^-tetrahidrofuran-2-karbonske kiseline N-benzil-N-metil-amida, u 90 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je dva sata zagrevana uz refluks. Zatim je ohlađeno na 0 °C, u kupatilu sa ledom, dodato je 20 ml vode i 10 ml 15M natrijum-hidroksida pa je mešano još 20 minuta. Na kraju je profiltrirano preko sloja magnezijum-sulfata koji je opran sa ukupno ca. 500 ml tetrahidrofurana. Filtrat je u vakuumu uparen, pri čemu je dobijeno žućkasto ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno za dalju reakciju.

Prinos: 21,10 g (92 teor.%)

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 206 [M + H]<+>

Analogno primeru VI dobijena su sledeća jedinjenja:

(1) (.S)-N-[(tetrahidrofuran-2-il)metil]-N-benzil-N-metil-amin Rrvrednost: 0,20 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

(2) N-[(tetrahidropiran-4-il)metil]-N-benzil-N-metil-amin

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 220 [M + H]<+>

Primer VII

(/ d- tetrahidrofuran- 2- karbonske kiseline N- benzil- N- metil- amid

U rastvor 20,00 ml (79-tetrarđdrofuran-2-karbonske kiseline, u 200 ml tetrahidrofurana, dodato je 25,30 g N-benzil-N-metil-amina. Zatim je u porcijama, uz hlađenje pomoću kupatila sa ledom, dodato ukupno 67,10 g 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumtetrafluoroborata pa je reakciona smeša zatim mešana ca. 48 h na sobnoj temperaturi. Nastali talog je odsisan, filtrat je uparen, dodata je voda pa je ponovo filtrirano. Dobijeni filtrat je zaalkalisan sa rastvorom natrijum--hidrogenkarbonata pa je ekstrahovan sa etilacetatom. Sjedinjeni etilacetatni ekstrakti su oprani sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni preko magnezijum-sulfata i upareni. Dobijeno je žućkasto ulje koje je bez daljeg prečišćavanja dalje upotrebljeno.

Prinos: 24,60 g (54 teor.%)

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 220 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,62 (silikagel, etilacetat)

Analogno primeru VII dobijena su sledeća jedinjenja:

(1) (5)-tetrahidrofuran-2-karbonske kiseline N-benzil-N-metil-amid maseni spektar (ESI<+>): m/z = 242 [M + Na]<+>

Rf-vrednost: 0,62 (silikagel, etilacetat)

(2) tetrahidropiran-4-karbonske kiseline N-benzil-N-metil-amid

(kuplovanje amida izvedeno je sa l,l'-karbonildiimidazolom u tetrahidrofuranu)

maseni spektar (ESI<+>): m/z = 256 [M + Na]<+>

Rf-vrednost: 0,45 (silikagel, etilacetat)

Primer VIII

6- amino- 4-[ ( 3- hlor- 4- fluorfenil) amino]- 7-[ ( tetrahidropiran- 4- il) metoksij- hinazolin

U 300 ml tetrahidrofurana, u prisustvu 3,50 g platina-dioksida, na sobnoj temperaturi je hidrogenovao 22,80 g 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-nitro-7-[(tetrahidropiran-4-il)metoksi]-hinazolina, sve dok obračunata količina vodonika nije utrošena. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je uparen do suva u rotacionom uparivaču. Ostatak je rastrljan sa dietiletrom, odsisan, opran sa dietiletrom i osušen na sobnoj temperaturi.

Prinos: 19,95 g (93 teor.%)

maseni spektar (ESP): m/z = 403,405 [M + H]<+>

tačka topljenja: 221 °C

Analogno primeru VIII pripremljena su sledeća jedinjenja:

(1) 6-amino-4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-7-[(i5-(tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin

maseni spektar (ESP): m/z « 389, 391 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,11 (silikagel, etilacetat)

(2) 6-amino-4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-[(5)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksij-hinazolin maseni spektar (ESI<+>): m/z = 389, 391 [M + H]<+>Rf-vrednost: 0,33 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

Pripremanje finalnih jedinjenja;

Primer 1

4-[ ( 3- hlor- 4- fluorfenil) amino ]- 6- ({ 4-[ N-( 2- metoksi- etil)- N- metil- ammo]- l- okso- 2-buten- l- iUamino)- 7- ciklopropilmetoksi- hinazolin

U rastvor 4,50 g bromkrotonske kiseline, u 60 ml metilenhlorida, dokapano je 4,70 ml oksalilhlorida. Zatim je dodata jedna kap N,N-dimetilformamida. Posle ca. 30 minuta završeno je izdvajanje gasa pa je reakciona smeša uparena u rotacionom vakuum uparivaču. Sirovi hlorid bromkrotonske kiseline je prenet u 30 ml metilenhlorida, pa je, uz hlađenje u kupatilu sa ledom, dokapan u rastvor 7,00 g 4-£(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-amino-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina i 10,20 ml Hunig-ove baze, u 150 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je u kupatilu sa ledom mešana oko 1,5 sati, pa još dva sata na sobnoj temperaturi. Onda je dodato 5,20 g N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amina pa je reakciona smeša mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Zatim je razblaženo sa metilenhloridom pa je temeljno oprano sa vodom. Organska faza je osušena preko magnezijum-sulfata pa je uparena. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na koloni sa silikagelom, sa eluentom etilacetatom, pa zatim sa etilacetat/metanolom (19 :1).

Prinos: 5,07 g (51 teor.%)

maseni spektar (ESI): m/z = 512, 514 [M - H]"

Rf-vrednost: 0,25 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

Analogno primeru 1 dobijena su slede a jedinjenja: 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-&{[4-(>/,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklobutiloksi-hinazolin

Maseni spektar (ESP): m/z = 468, 470 [M - H]"

Rf-vrednost: 0,09 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

4-[ (3-hlor-4-fIuorfenil) amino]-6- {[4- (N ,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino} -7-ciklopentiloksi-hinazolin

Maseni spektar (ESP): m/z = 482, 484 [M - H]"

Rf-vrednost: 0,11 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (N ,N-dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il] amino }-7-((R) -tetrahi drofuran-3-iloksi) -hinazolin

Maseni spektar (ESI+): m/z = 486, 488 [M + H]<+>4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (N,N-dimeu^amino)-l-okso-2-buten-l-il]arriino }-7-((5) -tetrahidrofuran-3-iloksi) -hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 486,488 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,45 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 5:1)

4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloksi)-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,55 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 5:1)

4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (N ,N-dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il]amino} -7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,60 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 5:1)

4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6^{[4-(N,N-dimetilaniino)-l-okso-2-buten-l-il]amm [ (tetrahidrofuran-3-il) metoksij-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500,502 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,50 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 5:1)

4-[(i$-(l-fenil-etil)amino)-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 446 [M + HJ<+>

Rf-vrednost: 0,11 (silikagel, etilacetat/metanol = 9:1)

4-[(i9-(l-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-ilJamino}--7-ciklopentiloksi-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 560 [M + HJ<+>

Rf-vrednost: 0,17 (silikagel, eilacetat/metanol = 9:1)

4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (N ,N-dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il]amino} -7-[ (tetrahidropiran-4-il) metoksij-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 514, 516 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,19 (silikagel, metilenhlorid/metanol/konc. vodeni amonijak =

95:5: 0,05)

4-[(3-hlor-4-fluofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimeulamm

[ ( F) - (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M + Hf

tačka topljenja: 110-112 °C

4-[(3-hlor4-fluofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[ (5)- (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin

Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 500, 502 [M + H]<+>

Rf-vrednost: 0,23 (silikagel, etilacetat/metanol/konc. vodeni amonijak = 90:10: 0,1)

Analogno prethodnim primerima i drugim postupcima poznatim na osnovu literature mogu takođe da se pripreme sledeća jedinjenja: 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimedlamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-[ (tetrahidropiran-4-il) metoksij-hinazolin

4-[(^-(l-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oksc-2-buten-l-il]amino}-7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin

Primer 2

Dražeii sa 75 mg delotvorne supstance

Pripremanje:

Delotvorna supstanca se pomeša sa kalcijum-fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidrokisipropilmetilcelulozom i polovinom navedene količine magnezijum-stearata. Na tabletir mašini se pripreme odpresci prečnika ca. 13 mm, pa se oni izribaju na odgovarajućoj mašini, sa sitom veličine okca od 1,5 mm i pomešaju sa preostalom količinom magnezijum-stearata. Ovaj granulat se na

tabletir mašini ispresuje u tablete željenog oblika,

masa jezgra: 230 mg

kalup: 9 mm, sa zaobljenim površinama

Tako pripremljena jezgra dražeja se prevuku filmom koji se uglavnom sastoji od hidroksipropilmetilceluloze. Gotove film-dražeje se izglačaju sa pčelinjim voskom,

masa dražeje: 245 mg.

Primer 3

Tablete sa 100 mg delotvorne supstance

sastav:

Postupak pripremanja:

Pomešaju se delotvorna supstanca, mlečni šećer i škrob, pa se ravnomerno ovlaže sa vodenim rastvorom polivinilpirolidona. Posle prosejavanja vlažne mase (okca veličine 2,0 mm) i sušenja na 50 °C, u sušnici sa policama, ponovo se proseje (okca veličine 1,5 mm) pa se pomeša sa sredstvom za podmazivanje. Smeša pripremljena za presovanje uobličava se u tablete,

masa tablete 220 mg

prečnik 10 mm, biplanarna, sa obostranim fasetama,

a sa urezom za lomljenje na jednoj strani.

Primer 4

Tablete sa 150 mg delotvorne supstance

sastav:

Pripremanje:

Delotvorna supstanca pomešana sa mlečnim šećerom, kukuruznim škrobom i silicijumdioksidom, ovlaži se sa 20%-nim vodenim rastvorom polivinilpirolidona, pa se propusti kroz sito veličine okca od 1,5 mm.

Granulat, osušen na 45 °C, još jednom se izriba kroz isto sito, pa se pomeša sa navedenom količinom magnezijum-stearata. Smeša se presuje u tablete.

masa tablete: 300 mg

kalup: 10 mm, ravan.

Primer 5

Kapsule od čvrstog želatina sa 150 mg delotvorne supstance

Pripremanje:

Delotvorna supstanca se pomeša sa pomoćnim supstancama, propusti kroz sito sa okcima veličine 0,75 mm, pa se homogeno izmeša u pogodnoj posudi.

Sa finalnom smešom se pune kapsule od čvrstog želatina, veličine 1.

sadržaj kapsule: ca. 320 mg

omotač kapsule: kapsula od čvrstog želatina, veličina 1.

Primer 6

Supozitoriie sa 150 m g delotvorne supstance

Pripremanje:

Pošto se istopi masa za supozitorije u nju se homogeno umeša delotvorna supstanca pa se rastop izlije u prethodno rashlađene kalupe.

Primer 7

Suspenzija sa 50 mg delotvorne su pstance

Pripremanje:

Destilovana voda se zagreje na 70 °C. U njoj se uz mešanje rastvore metilestar i propilestar p-hidroksibenzoeve kiseline, kao i glicerin i natrijumova so karboksimeitlceluloze. Rashladi se na sobnu temperaturu, pa se uz mešanje doda delotvorna supstanca i homogeno disperguje. Posle dodavanja i rastvaranja šećera, rastvora sorbitola i arome, iz suspenzije se vazduh ukloni mešanjem.

5 ml suspenzije sadrži 50 mg delotvorne supstance.

Primer 8

Ampule sa 10 mg delotvorne su pstance

sastav:

Pripremanje:

Delotvorna supstanca se rastvori u potrebnoj količini 0,01 M HC1, sa kuhinjskom solju se podesi izotoničnost, sterilno se profiltrira i razlije u ampule od 2 ml.

Primer 9

Ampule sa 50 mg delotvorne supstance

sastav.

Pripremanje:

Delotvorna supstanca se rastvori u potrebnoj količini 0,01 M HC1, sa kuhinjskom solju se podesi izotoničnost, sterilno se profiltrira i razlije u ampule od 10 ml.

Primer 10

Kapsule za inhalaciju praha, sa 5 mg delotvorne supstance

1 kapsula sadrži:

Pripremanje:

Delotvorna supstanca se pomeša sa laktozom za inhalacionu namenu. Kapsule (masa prazna kapsule ca. 50 mg) se pune sa smešom pomoću mašine za kapslovanje.

Primer 11

Inhalacioni rastvor za ručni aparat za pravljenje magle, sa 2. 5 mg delotvorne

supstance.

1 udisaj sadrži:

Pripremanje:

Delotvorna supstanca i benzalkonijumhlorid se rastvore u etanol/vodi (50/50). Pomoču IM sone kiseline podesi se pH-vrednost rastvora. Pripremljeni rastvor se profiltrira i razliva u posude (kartuši) pogodne za ručni aparat za pravljenje magle,

sadržaj mase u posudi: 4,5 g.

Claims

1. Derivati hinazolina, opšte formule u kojoj označavaju Rabenzil, 1-feniletil- ili 3-hlor-4-fluorfenil-grupu, Rbdimetilamino-grupu i Rcciklopropilmetoksi-, ciklobutiloksi-, ciklopentiloksi-, tetrahidrofuran-3-il-oksi-, tetrahidrofuran-2-il-metoksi-, tetrahidrofuran-3-il-metoksi-, tetrahidropiran-4-il-oksi-ili tetrahidropiran-4-il-metoksi-grupu, sa izuzetkom jedinjenja

4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (dimetilamino) -l-okso-2-buten-l-il jamino }-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

2. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Raoznačava 1-feniletil- ili 3-hlor-4-fluorfenil-grupu, Rbi Rcsu definisani kao u zahtevu 1, sa izuzetkom jedinjenja 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}- -7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

3. Sledeća jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1: (a) 4-[(3-hlor4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklobutiloksi-hinazolin, (b) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino} -7-ciklopentiloksi-hinazolin, (i) 4-[(3-hlor4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((^4etrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin, (j) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino} -7- ((S) -tetrahidrofuran-3-iloksi) -hinazolin, (k) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il] amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloksi)-hinazolin,

(1) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino} -7-[ (tetrahidrofuran-2-il) metoksij-hinazolin, (m) 4-[ (3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6- {[4- (N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoksi]-hinazolin, (p) 4-[($-(l-fenil-eul)amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin, (t) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]-amino}-7-[( S) - (tetrahidrofuran-2-il)metoksij-hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.

4. Sledeće jedinjenje opšte formule I, prema zahtevu 1: (i) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-(( R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin,njegovi tautomeri, steroizomeri i njegove soli.

5. Sledeće jedinjenje opšte formule I, prema zahtevu 1: (j) 4-[(3-hlor-4-fluorfenil) amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino)-l-okso-2-buten-l-il]amino}-7-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin, njegovi tautomeri, steroizomeri i njegove soli.

6. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 5, sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.

7. Lek, koji sadrži jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 5, ili fiziološki prihvatljivu so, prema zahtevu 6, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.

8. Upotreba jedinjenja, prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6, za pripremanje leka, koji je pogodan za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i lečenje oboljenja disajnih puteva i pluća, kao i za lečenje oboljenja stomačno-crevnog trakta i žučnih puteva i žučne kesice.

9. Postupak za pripremanje leka, prema zahtevu 7, naznačen time, što se nehemijskim putem, jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 6, kombinuje sa jednim ili sa više inertnih nosača i/ili razblaživača.

10. Postupak za pripremanje jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 6, naznačen time, što a) jedinjenje opšte formule u kojoj su Rai Rcdefinisani kao u zahtevima 1 do 5, reaguje sa jedinjenjem, opšte formule u kojoj je Rbdefinisano kao u zahtevima 1 do 5, a Zjoznačava grupu koja se odvaja, ili hidroksi grupu, ili b) jedinjenje, opšte formule u kojoj su Rai Rcdefinisani kao u zahtevima 1 do 5, a Z2označava grupu koja se odvaja, reaguje sa jedinjenjem, opšte formule H-Rb(V), u kojoj je Rbdefinisano kao u zahtevima 1 do 5, i što se, ako je potrebno, zaštitni ostatak upotrebljen u nekoj od prethodno opisanih reakcija ponovo otcepljuje i/ili što se, ako se želi, tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, razdvaja na svoje stereoizomere i/ili što se tako dobijeno jedinjenje, opšte formule I, prevodi u svoje soli, naročito, za farmaceutsku primenu, u svoje fiziološki prihvatljive soli.