RS52279B - Biciklična heterociklična jedinjenja, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Biciklična heterociklična jedinjenja, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS52279B
RS52279B YU14003A YUP14003A RS52279B RS 52279 B RS52279 B RS 52279B YU 14003 A YU14003 A YU 14003A YU P14003 A YUP14003 A YU P14003A RS 52279 B RS52279 B RS 52279B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
quinazoline
oxo
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
YU14003A
Other languages
English (en)
Inventor
Flavio Solca
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Publication of YU14003A publication Critical patent/YU14003A/sh
Publication of RS52279B publication Critical patent/RS52279B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na biciklična heterociklična jedinjenja opšte formule
na njihove tautomere, njihove stereoizomere i njihove soli, a naročito njihove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, koje imaju farmakološki vredna svojstva, a naročito inhibitorno dejstvo na transdukciju (prenos) signala posredstvom tirozin kinaza, na njihovu primenu za lečenje bolesti, a naročito tumora, bolesti pluća i disajnih puteva, i na njihovo dobijanje.
U gornjoj opštoj formuli I
Ra je benzil - ili 1 - feniletil - grupa ili fenil - grupa koja je supstituisana sa radikalima Rj i R2, pri čemu
Ripredstavlja atom vodonika, fluora, hlora ili broma, metil -, trifluormetil -, cijano-ili etinil - grupu i
R2predstavka atom vodonika ili fluora,
jedan od radikala Rb ili Rc je R3 - (CH^m - 0 - grupa i drugi od radikala Rb ili Rc je metoksi -,
ciklobutiloksi-,ciklopentiloksi-,cdklopropilmetoksi-,caklobutilmetoksi-,đklopentilmetoksi-,tetrahidrofuran-3-iloksi-,tetrahidropiran-3-iloksi-,tetrahidropiran•4-iloksi-,tetrahidrofuranilmetoksi-ili tetrahidropiranilrnetoksi-grupa, pri čemu
R3predstavka N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - metilamino - ili - N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - etilamino - grupu,
R4- O - CO - CH2- N - CH2CH2- OH - grupu u kojoj su metilen grupe supstituisane sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe, u kojoj
R4predstavlja atom vodonika ili Ci. 4 - alkil - grupu,
ili 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe i
m predstavlja broj 2,3 ili 4,
uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor ■ fenil)amino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - (2 - {N - (2 - hidroksi - 2 - metil - prop -1 - il) - N - [(etoksikarbonu) - metil] - amino} - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - dklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6- dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin i
4-[(3-brom-fenil)amino]-6- {2-[N- (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Prednosna jedinjenja gornje opšte formule I su ona u kojima
Raje benzil - ili 1 - feniletil - grupa ili fenil - grupa koja je supstituisana sa radikalima Rxi R2, pri čemu
Ri predstavlja atom vodonika, fluora, hlora ili broma, metil -, trifluormetil cijano - ili etinil - grupu i R2predstavlja atom vodonika ili fluora,
jedan od radikala Rbili Rcje R3- (CH^m - 0 - grupa i drugi od radikala Rb ili Rcje metoksi -, ciklobutiloksi -, dklopentiloksi -, oklopropilmetoksi -, ciklobuitlmetoksi -, ciklopenitlmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 4 - iloksi -, tetraMdrofuarnilmetoksi - ili tetrahidropiarnilmetoksi - grupa, pri čemu
R3predstavlja N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - metilamino - ili N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - etilamino - grupu,
R4- 0 - CO - CH2- N - CH2CH2- OH - grupu u kojoj su metilen - grupe supstituisane sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe, u kojoj
R4predstavlja atom vodonika ili Ci.4- alkil - grupu,
ili 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe i
m predstavlja broj 2,3 ili 4,
uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fearl)amino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - (2 - {N - (2 - hidroksi - 2 - metil - prop -1 - il) - N - [(etoksikarbonil) - metil] - amino} - etoksi) - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, 4 - [ (3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - brom - fenil) amino] - 6 - 2 - [N - (2 - okso - tetarhidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - (2 - {N - (2 - hidroksi - 2 - metil - prop -1 - il) - N - [ (etoksikarbonil) - metil] - amino} • etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - feni!) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklobutiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniDamino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 ■ dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - {2 - [N - (2 • okso - tetarhidrofuran - 4 - il) - N - meitl - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - amino] - etoksi} - 7 - dklopentilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - dklopentilmetoksi - hinazolin, (R) - 4 - [ (1 - fenil - etil) amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklobutiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [0 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor ■ 4 - fluor - fenil]amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - metoksi - hinazolin, 4-[(3-hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran-4-iI)-N-meitl - amino] - etoksi} - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - arnino] - etoksi} - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) arnino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - dklopentilmetoksi - hinazolin i
(R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin,
a naročito ona u kojima
Rapredstavlja 1 - feniletil - grupu ili fenil - grupu koja je supstituisana sa radikalima Rii R&pri čemu
Ripredstavlja atom fluora, hlora ili broraa, metil - ili etinil - grupu i
R2predstavlja atom vodonika ili fluora,
jedan od radikala Rbili Rcje R3- (CH^m- 0 - grupa i drugi od radikala Rbili Rcje metoksi -, riklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, đklobutilmetoksi -, dklopentilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 4 - iloksi -, tetrahidrofuranilmetoksi - ili tetrahidropiranilmetoksi - grupa, pri čemu
R3predstavlja N- (2- okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - metilamino - grupu,
R4- O - CO - CH2- N - CH2CH2- OH - grupu u kojoj su metilen - grupe supstituisane sa jednom ili dve metil - grupe, u kojoj
R4predstavlja Ci. 4 - alku - grupu,
2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i
m predstavlja broj 2,3 ili 4,
uz odredbu da su isključena jedinjenja
4- [(3- hlor- 4- fluor- fenil) amino] - 6- đklopentiloksi- 7- (2- {N- (2 - hidroksi - 2 - metil - prop -1 - il) - N - [(etoksikarbonil) - metil] - amino} - etoksi) - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - feml)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - telraMdrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} -
7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - (2 - {N - (2 - hidroksi - 2 - metil - prop -1 - il) - N - [(etoksikarbonil) - metil] - amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [0 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [0 - brom - fenil)ainino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - efnU)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklobutiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
? đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - amino] - etoksi} - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, (R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - U) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklobutiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor- feniDamino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 7 - {2 -[N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - dklopentilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniDamino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 -1) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - dklopentilmetoksi - hinazolin i
(R) - 4 - [(1 - fenil - etiĐamino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Naročito su prednosna ona jedinjenja opšte formule I u kojima
Rapredstavlja 1 - feniletil - grupu ili fenil - grupu koja je supstituisana sa radikalima Ri i R2, pri čemu
Ripredstavlja atom fluora, hlora ili broma i
R2predstavlja atom vodonika ili fluora,
jedan od radikala Rbili Rc je R3 - (CH2)m- O - grupa i drugi od radikala Rbili Rc je metoksi -, đklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, dkbbutilmetoksi -, dklopentilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 4 - iloksi -,
tetram'drofuranilmetoksi - ilitetrahidropiranilmetoksi - grupa, pri čemu
R3predstavlja N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - metilamino - grupu ili 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i
m predstavlja broj 2,3 ili 4,
uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, 4 - [ (3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7- metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4-[(3- brom - fenil) amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4- [(3-brom - feiul)amino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklobutiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) arnino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklopentilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - femflamino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - arnino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - arnino] - etoksi} - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - arnino] - etoksi} - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenu) arnino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, (R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklobutiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - efiul)arnino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - amino] - etoksi} - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - meitl - arnino] - etoksi} - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniDamino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenu) arnino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin i
(R) - 4 - [ (1 - fenil - etil) amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Izuzetno su prednosna ona jedinjenja opšte formule I u kojima
Raje 1 - feniletil -, 3- bromfenil - ili 3 - hlor - 4 - fluorfenil - grupa,
Rbje R3- (CH^m- 0 - grupa u kojoj
R3predstavlja 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i m predstavlja broj 2 ili 3,
i Rcje metoksi -, ciklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi - ili tetrahidrofuranilmetoksi - grupa, uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [(3 - brom - fenil)arnino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 • fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklobutiloksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentoksi - hinazolin i
(R) - 4 - [ (1 - fenil - etil) amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Izuzetno su prednosna ona jedinjenja opšte formule I u kojima
Ra je 3-hlor - 4 - fluor - fenil - grupa,
Rbje đklopentiloksi-,đklopropilmetoksi-,dklopenitlmetoksi-,tetrahidrofuran-3-iloksi-ili
tetraludrofuranil - metoksi grupa i
Rc je R3 - (CH2)m - 0 - grupa u kojoj
R3predstavlja 2-okso-morfolin-4-il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i
m predstavlja broj 2,
uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [0 - hlor- 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin, 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor - feml)ainino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopropilmetoksi - hinazolin i 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Kao izuzetno prednosna jedinjenja navode se u vidu primera sledeca jedinjenja:
(1) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - dklopentilmetoksi - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, (2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - ferdl)amino] - 6 - ciklopenitloksi - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - hinazolin, (3) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - U) - etoksi] - hinazolin, (4) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - dklobutiloksi - 6 - [3 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin, \ pj4 --nior - 1 - nuor - iemy arnino j - 1-cuuopropiimeioKsi - o -\ o -?, & - uuucui - o - onau - morfolin-4-il)-propiloksi]-hinazolin, (6) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-đklopropilmetoksi - 7-{2 ■ [N-(2-okso-tetrahidrofuran - 4-il)-N-metil - amino]-etoksi}-hinazolin, (7) 4 - [(3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 - ((£) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - etoksi -
hinazolin,
(8) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((#-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-
hinazolin,
(9) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - [2 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
metoksi-hinazolin,
(10) 4-[(3-hlor-4-fluor-feral)amino]-6-[3-(( Rj-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-
7-metoksi-hinazolin,
(11) 4-[(#-(1 - fenil - etil)amino]-6-[3-((5)-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin, (12) 4 - [(#-(1 - fenil - eitl)amino] - 6 - [2 - (CS) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
metoksi-hinazolin i
(13) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenu) amino] - 6 - [2 - (($ - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
metoksi-hinazolin,
njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I se dobijaju, na primer, prema sledeđm postupđma:
a) Reakdjom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Raje definisano isto kao što je napred navedeno,
jedan od radikala Rb' ili Rc' predstavlja metoksi -, ciklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, đklobutilmetoksi - ili dklopenitlmetoksi - grupu i
drugi od radikala Rb' ili Rc' predstavljaZ\- (CH2)m - O - grupu, u kojoj
m je definisano isto kao što je napred navedeno i
Zije polazna grupa, kao što je atom halogena, ili sulfoniloksi-grupa, kao što je atom hlora ili
broma, metansulfoniloksi - ili p - toluolsulfoniloksi - grupa,
sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
R3je definisano isto kao što je napred navedeno.
Reakđja se, ukoliko je potrebno, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su metilen hlorid, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, na podesan način u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin ili N - etil - diizopropilamin, pri čemu ove organske baze istovremeno mogu služiti i kao rastvarači, ili u prisustvu neorganske baze, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat na podesan način na temperaturama između - 20 i 200 °C, a prvenstveno na temperaturama između 0 i 150 °C.
b) dklizadjom jedinjenja sledeće opšte formule koje se eventualno obrazuje u reakdonoj smeši
u kojoj
Raje definisano isto kao što je napred navedeno,
jedan od radikala Rb" ili Rc" predstavlja metoksi -, ciklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, đklobutilmetoksi - ili dklopentilmetoksi - grupu i
drugi od radikala Rb" ili Rc" predstavlja R3 - (CH^m- 0 - grupu, u kojoj
m je definisano isto kao što je napred navedeno i
Rs' je R4- O - CO - CH2- N - CH2CH2- OH - grupa u kojoj su metilen - grupe supstituisane sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe, u kojoj
R4predstavlja atom vodonika ili Ci. 4 - alkil - grupu.
Reakđja se, ukoliko je potrebno, izvodi u rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su metilen hlorid, acetonitril, dimetilformarnid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzol, toluol, hlorbenzol, tetrahiclroftiran, benzol/tetraMdroluran ili dioksan, na podesan način u prisustvu kiseline koja ne sadrži vodu, kao što su trifluorsirćetna kiselina, metansulfonska kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu sredstva za apsorpciju vode, npr. u prisustvu izobutil estra hlor mravlje kiseline, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N, N' - (lidkloheksilkarboćUimida, N, N' - di(^oheksilkarbodiimida/N - hidroksisukcinimida ili 1 - hidroksi - benztriazola, N, N' - karbonildiimidazola ili trifem^sfina/tetrahlorugljenika, na temperaturama između - 20 i 200 °C, a prvenstveno na temperaturama između -10 i 160 °C.
Kod napred opisanih reakcija eventualno prisutne reaktivne grupe, kao što su hidroksi -, karboksi - ili imino - grupe, u toku reakcije mogu biti zaštićene sa uobičajenim zaštitnim grupama koje se posle reakcije ponovo odvajaju.
Na primer, kao zaštitni radikal za hidroksi - grupu u obzir dolaze trimetilsilil -, acetil -, benzoil •, metil -, etil -, terc. butil -, tritil -, benzil - ili tetrahidropiranil - grupa,
kao zaštitni radikal za karboksi - grupu trimetilsilil -, metil -, etil -, terc. butil -, benzil - ili tetrahidorpiranil - grupa i
kao zaštitni radikal za imino - grupu formil -, acetil -, trifluoracetil etoksikarbonil -, terc. butoksikarbonil -, benziloksikarbonil -, benzil -, metoksibenzil ■ ili 2,4 - dimetoksibenzil - grupa.
Konačno odvajanje eventualno upotrebljenog zaštitnog radikala vrši se, na primer, hidrolitički u vodenom rastvoru rastvarača, npr. vodi, izopropanolu/vodi, sirćetnoj kiselini/vodi, tetrahidrofuranu/vodi ili dioksanu/vodi, u prisustvu kiseline, kao što je trifluor sirćetna kiselina, sona kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu alkalne baze, kao što su natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid ili aprotične baze, npr. u prisustvu jod trimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120 °C, a
prvenstveno na temperaturama između 10 i 100 °C.
Odvajanje benzil -, metoksibenzil - ili benziloksikarbonil radikala vrši se, na primer, hidrogenolitički,
npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/ugalj, u podesnom rastvaraču, kao što
su metanol, etanol, etil acetat ili ledeno sirće, ukoliko je potrebno uz dodavanje kiseline, kao što je sona kiselina, na temperaturama između 0 i 100 °C, a prvenstveno na sobnim temperaturama između 20 i 60 °C, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, a prvenstveno od 3 do 5 bar. Odvajanje 2,4 -
ciimetoksibenzil - radikala prvenstveno se izvodi u trifluor sirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Odvajanje terc. butil - ili terc. butiloksikarbonil - radikala se prvenstveno vrši tretiranjem sa kiselinom, kao što je trifluor sirćetna kiselina ili sona kiselina ili tretiranjem sa jod trimetilsilanom, ukoliko je potrebno, uz primenu rastvarača, kao što su metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.
Odvajanje trifluoracetil - radikala prvenstveno se vrši tretiranjem sa kiselinom, kao što je sona kiselina,
u prisustvu rastvarača, kao što je sirćetna kiselina, na temperaturama između 50 i 120 °C ili tretiranjem
sa natrijum hidroksidom, ukoliko je potrebno, u prisustvu rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, na
temperaturama između 0 i 50 °C.
Dalje, dobijena jedinjenja opšte formule I, koja su već bila napred navedena, mogu biti razdvojena na
svoje enantiomere i/ili dijastereomere. Tako, na primer, cis - /trans-smeše mogu biti razdvojene na
svoje cis-i trans-izomere, dok jedinjenja sa najmanje jednim optički aktivnim atomom ugljenika mogu
biti razdvojena na svoje enantiomere.
Tako se, na primer,navedene cis - /trans - srne se mogu razdvojiti pomoću hromatografije na svoje cis - i trans - izomere, dok se dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se pojavljuju u racematima, mogu razdvojiti na svoje optičke antipode pomoću postupaka poznatih po sebi (vidi Allinger N.L i Eliel E.L u 'Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)), a jedinjenja opšte formule I sa najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika se zbog svojih različitih fizikohemijskih svojstava mogu razdvojiti pomoću postupaka poznatih po sebi, npr. hromatografije i/ili frakcione kristalizacije na svoje dijastereomere, koji se, ukoliko se pojavljuju u racemskom obliku, mogu konačno razdvojiti na svoje enantiomere.
Razdvajanje enantiomera prvenstveno se vrši stubnim razdvajanjem na hiralne faze ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja sa racemskim jedinjenjem obrazuje soli ili derivate, kao što su npr. estri ili amidi, a naročito sa kiselinama i njihovim aktivnim derivatima ili njihovim alkoholima, a razdvajanje smeše soli koja sadrži dijastereomere se vrši, na primer, na bazi njihovih različitih rastvorljivosti, pri čemu se iz čistih dijastereomernih soli ili derivata pod dejstvom podesnog sredstva mogu osloboditi slobodni antipodi. Posebno primeidjive, optički aktivne kiseline su npr. D - i L - oblici vinske kiseline ili dibenzoil vinske kiseline, di - o - tolil vinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamforne sulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili hinske kiseline. Kao optički aktivan alkohol u obzir dolazi, na primer, (+) - ili (-) - mentol, a kao optički aktivan acil radikal u amidima u obzir dolazi, na primer, (+) - ili (-) - mentiloksikarbonil.
Dalje, dobijena jedinjenja opšte formule I mogu biti prevedena u svoje soli, a naročito u svoje fiziološki prihvatljive soli za farmaceutsku upotrebu sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiselineovde dolaze u obzir, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina,
metansulfonska kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, đlibarna kiselina, mlečna kiselina,
limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Osim toga, tako dobijena nova jedinjenja opšte formule I ukoliko sadrže karboksi-,hidroksifosforil -,
sulfo-ili 5-tetrazolil - grupu, mogu se, ukoliko je poželjno, konačno prevesti u svoje soli sa
neorganskim ili organskim bazama, a naročito u svoje fiziološki prihvatljive soli za farmaceutsku primenu. Kao baze ovde, na primer, dolaze u obzir natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, arginin,
cikloheksilamin, etanolamin, ctietanolamin i trietanolamin.
Jedinjenja opšte formule U do IV koja se primenjuju kao polazne materije su delimično poznata iz literature ili se dobijaju pomoću postupaka koji su poznati iz literature kao takvi (vidi Primere I do
XIV).
Kao što je već napred navedeno, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku i njihove fiziološki
prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva, a naročito inhibitirajuće dejstvo na transdukciju
signala posredstvom Epidermal Growth Factor - receptora (EGF - R), pri čemu se to vrši, na primer,
inhibicijom vezivanja liganda, dimerizacijom receptora ili same tirozin kinaze. Osim toga takođe je moguće i da se blokira prenos signala na komponente koje se nalaze niže.
Biološka svojstva novih jedinjenja bila su ispitana kao što sledi:
Inhibicdjaprenosa signala posredstvom EGF- R može biti dokazana npr. pomoću ćelija koje izražavaju humani EGF - R i čije preživljavanje i proliferacija zavise od stimulacije sa EGF odn. TGF - alfa. Ovde je upotrebljena ćelijska linija mišjeg porekla zavisna od interleukina - 3 (IL - 3), koja je bila genetički izmenjena tako da je funkcionalno izražavala humani EGF - R. Proliferacija ovih ćelija koje su nazvane F/L- HERc ćelijama mogla je zato biti stimulisana bilo pomoću mišjeg IL- 3 ili pomoću EGF (vidi von Riiden, T. et al. u EMBO J. Z, 2749 - 2756 (1988) i Pierce, J.H. et al. u Science 232,628 - 631 (1988)).
Kao polazni materijal za F/L - HERc ćelije poslužila je ćelijska linija FDC - Pi, čije dobijanje su opisali von Dexter, T.M. et al. u J. Exp. Med. 152,1036 -1047 (1980). Alternativno mogu biti primenjene i druge ćelije koje zavise od faktora rasta (vidi na primer Pierce, J.H. et al. u Science 239.628 - 631
(1988), Shibuva, H. et al. u Cell ZQ, 57 - 67 (1992) i Alexander, W.S. et al. u EMBO J. 10_, 3683 - 3691
(1991)). Za ekspresiju humane EGF - R cDNK (vidi Ullrich, A. et al. u Nature 3Q9_, 418 - 425 (1984)) bili su primenjeni rekombinantni retro virusi, kao što je opisano u von Riiden, T. et al., EMBO J. Z. 2749 - 2756 (1988), sa tom razlikom što je za ekspresiju EGF - R cDNK bio upotrebljen retroviralni vektor LXSN (vidi Miller, AD. et al. u BioTechniques Z, 980 - 990 (1989)) i što je kao ćelija za pakovanje služila linija GP+E86 (vidi Markowitz, D. et al. u J. Virol. 62,1120 -1124 (1988)).
Test je bio izveden kao što sledi:
F/L - HERc ćelije su kultivisane u RPMI/1640 medijumu (BioVThittaker) kome je bilo dodate 10 % fetalnog goveđeg seruma (FCS, Boehringer Manhajm), 2 mM glutamina (BioWhittaker), standardni antibiotici i 20 ng/ml humanog EGF (Promega), na 37 °C i sa 5% C02. Za ispitivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema pronalasku bilo je kultivisano 1,5 x IO<4>ćelija po udubljenju u
triplikatu u pločama sa po 96 udubjjenja u gore navedenom medijumu (200 \ xl), pri čemu je proliferacija
ćelija bila stimulisana bilo sa EGF (20 ng/ml) ili sa mišijim IL - 3. Kao izvor IL - 3 služile su izbistrene točnosti sa površine kultura ćelijskih linija X63/0 mIL- 3 (vidi Karasuvama, H. et al. u Eur. J. Immunol. 18,97 -104 (1988)). Jedinjenja prema pronalasku bila su rastvorena u 100% - nom dimetilsulfoksidu (DMSO) i bila su dodavana kulturama u različitim koncentracijama, pri čemu je maksimalna koncentracija DMSO iznosila 1%. Kulture su bile inkubirane u toku 48 sati na 37 °C.
Za određivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema pronalasku bio je meren relativni broj ćelija sa Cell Titer 96 TM Aaueous Non - Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) u O.D. jedinicama. Relativni broj ćelija je bio izračunat u procentima od kontrole (F/LHERc ćelije bez inhibitora) i od koncentracije aktivne materije koja je inhibirala proliferadju ćelija za 50% (IC50). Pri tome su bili dobijeni sledeći rezultati:
Time je pokazano da jedinjenja prema pronalasku opšte formule I inhibiraju transdukcrju signala posredstvom tirozin kinaza, kao što je pokazano na primeru humanih EGF - receptora, a time i to da su ona primenljiva za tečenje patofizioloskih procesa koji su uzrokovani prekomernom funkcijom tirozin kinaza.
To su, na primer, benigni ili maligni tumori, a naročitotumori epitelijalnog i neuroepitelijalnog porekla, metastaze, kao i abnormalna proliferacija vaskularnih endotelijalnih ćelija (neoangiogeneza).
Jedinjenja prema pronalasku su takođe primenljiva za prevenciju i lečenje bolesti disajnih puteva i pluća, koje su praćene sa povećanim ili izmenjenim stvaranjem sluzi, koje je uzrokovana stimulacijom tirozin kinazama, kao npr. kod zapaljenskih bolesti disajnih puteva, kao što su hronični bronhitis, hronični optruktivni bronhitis, astma, bronhiektazija, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinusitis, cistična fibroza, deficijencija (nedostatak) al - antitripsinaili kod kašlja, emfizema pluća, fibroze pluća i hiperreaktivnih disajnih puteva.
Ova jedinjenja su takođe podesna za lečenje poremećaja želudačno - crevnog trakta i žučnih kanala i žučne kese, koji su uzrokovani poremećenom aktivnosti tirozin kinaza, koje se mogu pojaviti, npr. kod hroničnih zapaljenskih promena kao što su holecistitis, Kronova bolest, ulcerozni kolitis i čirevi u želudačno - crevnom traktu ili kao što su one koje se pojavljuju kod poremećaja želudačno - crevnog trakta koji su uzrokovani povećanom sekrecijom, kao što je Menetrier - ova bolest, sekretirajući adenom i sindrom gubljenja proteina,
a isto tako i za lečenje nosnih polipa, kao i polipa gastrointestinalnog trakta različite geneze, npr. kao što su vilozni ili adenomatozni polipi debelog creva, ali takođe i polipa koji su uobičajeni kod polvposis coli, kod polipa creva koji se javljaju kod Gardnerovog sindroma, kod polipa u ćelom želudačno - crevnom traktu kod Feutz - Jeghers - ovog sindroma, kod zapaljenskih pseudopolipa, kod juvenilnih polipa, kod colitis cvstica profunda i kod pneumatosis cvstoides intestinales.
Osim toga jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli se mogu primeniti za lečenje bubrežnih bolesti, a naročito dstičnih promena, kao npr. kod dstičnih bubrega, za lečenje bubrežnih dsti sa idiopatskom genezom ili onih koje se javljaju u vezi sa smdromima kao npr. kod skleroze bubrežnih kanalića kod von - Hippel - Lindau - ovog sindroma, kod nephronophthisisa i sunđerastih bubrega, kao i kod drugih bolesti koje su uzrokovane poremećenom funkdjom tirozin kinaza, kao što su npr. epidermalna hipeiproliferadja (psorijaza), zapaljenski procesi, bolesti imunog sistema, hiperproliferadja hematopoetskih ćelija itd.
Zbog svojih bioloških svojstava jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati sama ili u kombinadji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima, na primer, u terapiji tumora mogu se primenjivati u monoterapiji ili u kombinadji sa drugim tekovima protiv tumora, na primer u kombinadji sa mhibitorima topoizomeraze (npr. etoposid), mhibitorima mitoze (npr. vinblastin), sa jedinjenjima koja interaguju sa nukleinskim kiselinama (npr. ds - platin, ciklofosfamid, adriamidn), antagonistima hormona (npr. tamoksfen), inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5 - FU itd.), dtokinima (npr. interferonima), antitelima itd. Za lečenje bolesti disajnih puteva ova jedinjenja se mogu primenjivati sama ili u kombinadji sa drugim tekovima za disajne putove, kao što su npr. supstance koje deluju sekretolitički, bronholitički i/ili antiinflamatorno. Za lečenje poremećaja u području želudačno - crevnog trakta ova jedinjenja se mogu davati eventualno sama ili u kombinadji sa supstancama koja utiču na motilitet ili sekredju ili koje deluju antiinflamatorno. Ove kombinađje se mogu davati bilo istovremeno, bilo jedna za drugom.
Primena ovih jedinjenja, bilo samih ili u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama može se vršiti intravenski, subkutano, intramuskularno, intrarektalno, intraperitonealno, intranazalno, inhalacijom ili transdermalno ili oralno, pri čemu su za inhalaciju naročito podesne formulacije za aerosole.
Kod farmaceutske primene jedinjenja prema pronalasku se po pravilu daju toplokrvnim kičmenjađma, a naročito ljudima u dozama od 0,01 -100 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0,1 -15 mg/kg. Za davanje se pomenuta jedinjenja mogu formulisati sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili razredivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, saharozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, pirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerinom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilenglikolom, propilenglikolom, stearil alkoholom, karboksimetil celulozom ili masnim materijama, kao što je parafin ili sa njihovim pogodnim smešama u uobičajenim galenskim preparatima, kao što su tablete, dražeje, kapsule, praškovi, suspenzije, rastvori, sprejovi ili supozitorije.
Sleded primeri su namenjeni za detaljnije objašnjenje predmetnog pronalaska, ali on nije ograničen samo na njih:
Dobijanje polaznih jedinjenja
Primeri
4- f(3-hlor-4-fluor-feninaminol-6-dklopenn^etoksi- 7-( 2 - brom - etoksi)- hinazolin
U 3,50 g 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - dklopentilmetoksi - 7 - hidroksi - hinazolina i 6,89 ml 1,2 - dibrommetana u 40 ml N, N - dimetilformamida je dodate 4,84 g kalijum karbonata. Reakdona smeša je mešana pod atmosferom azota u toku 1,5 sati na 80 °C. Posle hlađenja na sobnutemperaturu reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Uljasti, smeđi ostatak je
ohlađen u ledenom kupatilu i ispran je sa malo metanola, pri čemu se iskristalizovala žućkasta čvrsta
materija. Talog je isisan, ponovo ispran sa hladnim metanolom i osušen u vakuumskom sušaču.
Prinos: 2,60 g(58%teorijskog),
Rf - vrednost 0,82 (silika gel, metilen hlorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 494,496,498 [M + H]<+>
Analogno Primeru I se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)arnino]-6-đklopropilmetoksi-7-(2-brom-etoksi)-hinazolin
(reakcija se izvodi u acetonitrilu kao rastvaraču)
Rf-vrednost 0,72 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI"): m/z-464,466,468 [M-H]-
(2) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-brom-etoksi)-hinazolin
Rf - vrednost 0,65 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI•):m/z-478,480,482 [M-H]-
(3) 4-[(3-hlor - 4-fluor - feniI)amino] - 7-dklobutiloksi-6 - (3-brom - propiloksi)-hinazolin
(reakcija se izvodi u acetonitrilu kao rastvaraču)
Rf-vrednost 0,62 (silikagel, metilen hlorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI):m/z-478,480,482 [M-H]-
(4) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)arnino]-7-đklopropilmetoksi-6-0-brom-propiloksi)-hinazolin
(reakcija se izvodi u acetonitrilu kao rastvaraču)
Rf - vrednost 0,74 (silika gel, metilen hlorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z-478,480,482 [M-H]-
(5)4- [(3 - brom - fenil) amino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 • metoksi - hinazolin
Tačka topljenja: 244 °C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 452,454,456 [M + H]<+>
(6) 4 - [(R) - (1 - fenil - etU) arnino] - 6 - (3 - brom - propiloksi) - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija se izvodi sa kalijum - terc. butilatom kao bazom)
Rf - vrednost 0,60 (silika gel, etil acetat/metanol 9:1)
(7) 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)arnino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija se izvodi sa kalijum - terc. butilatom kao bazom)
Tačka topljenja: 255 °C
Maseni spektar (ESI+): m/z - 402,404 [M + H]+
(8) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (3 - hidroksi - propiloksi) - 7 - ciklobutiloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,50 (silika gel, metilen hlorid/metanol 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 418,420 [M + H]<+>
(9) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - (3 - hidroksi - propiloksi) - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin Rf - vrednost 0,21 (silika geL metilen hlorid/metanol 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 418,420 [M + H]<+>
(10) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,67 (silika gel, metilen hlorid/metanol 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>):m/z - 480,482,484 [M + H]<+>
(11) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniDamino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin Rf - vrednost 0,68 (silika gel, metilen hlorid/metanol 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 466,468,470 [M + H]<+>
(12) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - (3 - hidroksi - propiloksi) - hinazolin
Rf-vrednost 0,53 (silikagel, metilen hlorid/metanol 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 418,420 [M + H]<+>
(13) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenU)amino] - 6 - (4 - hidroksi - butiloksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,46 (silika gel, etil acetat) (14) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - ((# - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
Rf - vrednost 0,37 (silika gel, metilen hlorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI •): m/z - 480,482,484 [M - H] -
(15) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - [(# - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi)] - hinazolin Maseni spektar (ESI •): m/z - 494,496,498 [M - H] - (16) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) airiino] - 7 - (2 - brom - eotksi) - 6 - [(5) - (tetoamdrofuran - 2 - il)metoksi)] - hinazolin
Maseni spektar (ESI •): m/z - 494,496,498 [M - H]"
Primer n
4 - T(3 - hlor - 4 ■ fluor - femDaminol - 6 - dklonentilmetoksi - 7 - hidroksi - hinazolin
4,99 g 4-[(3-hlor-4-fluor-feml)amino]-6-dklopentilmetoksi-7-metilkarboniloksi-hinazolina je
suspendovano u 80 ml metanola i pomešano sa 1,80 ml koncentrovanog, vodenog rastvora amonijaka.
Reakdona smeša je mešana preko nod na sobnoj temperaturi. Radi obrade reakdona smeša je
razblažena sa 500 ml metilen hlorida, isprana je sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida,
osušena je iznad magnezijum sulfata i koncentrovana je. Dobijeno je 4,30 g smeđkaste čvrste materije.
Sirovi proizvod je mešan sa terc. butilmetiletrom, isisan je, ponovo je ispran sa malo terc. butilmetiletra
i osušen je na sobnoj temperaturi.
Prinos: 3,59 g (80% teorijskog),
Rf - vrednost 0,48 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z-388,340 [M + H]<+>
Analogno Primeru II se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-đklopropilmetoksi-7-hidroksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,56 (silika gel, metilen hlorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI): m/z-358,360 [M-H]-
(2) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-hidroksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,53 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90 : 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z=374,376 [M + H]<+>
(3) 6-benziloksi-4-[0-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-hidroksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,54 (silika geL metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z-396,398 [M + H]<+>
(4) 4-[ (3-brom- feml)amino] - 6 - hidroksi - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija se izvodi sa natrijum hidroksidom u etanolu kao rastvaraču)
Rf - vrednost 0,23 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 346,348 [M + H]<+>
(5) 4-[(3-hlor-4-fluor-feml)aniino]-7-hidroksi-6- ((5) - (tetrahidrofuran-3-iloksi) -hinazolin Rf - vrednost 0,57 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 376,378 [M + H]<+>
(6) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - hidroksi - 6 - [(5) - (tetrahidrofuran - 2 - il) metoksi] - hinazolin
Rf - vrednost 0,42 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Primer m
4 - T(3 - hlor - 4 - fluor - feniDaminol - 6 - aklopentilmeto ka - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin
4,03 g 4 - hlor - 6 - dklopentilmetoksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolina je suspendovano u 70 ml izopropanola i pomešano je sa 1,95 g 3 - hlor - 4 - fluor - anilina. Reakdona smeša je refluksovana u toku dva sata pod atmosferom azota. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dobijeni svetli talog je isisan, ponovo je ispran sa malo izopropanola i osušen je na vazduhu.
Prinos: 4,99 g (92% teorijskog),
Rf - vrednost 0,80 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka = 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 430,432 [M + H]<+>
Analogno Primeru II se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor-4 - fluor- fenu)amino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,86 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 402,404 [M + H]<+>
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,73 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 416,418 [M + H]<+>
(3) 6 - benziloksi - 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - metil - karboniloksi - hinazolin Rf - vrednost 0,76 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 438,440 [M + H]<+>
(4) 4 - [(3 - brom - feml)arnino] - 6 - metilkarboniloksi - 7 - metoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,50 (silika gel, etil acetaf)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 388,390 [M + H]<+>
(5) 4 - [(R) - (1 • fenil - etil)arnino] - 6 - hidroksi - 7 - metoksi - hinazolin (acetoksi - zaštitna grupa se već odvojila pod uslovima reakcije)
Rf - vrednost 0,46 (silika gel, etil acetaf)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 296 [M + H]<+>
(6) 6 - benziloksi-4-[(3-hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
(acetoksi - zaštitna grupa se već odvojila pod uslovima reakcije)
Rf - vrednost 0,51 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
Maseni spektar (ESI+): m/z - 464,466 [M + H]+
(7) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - metilkarboniloksi - 6 - ((5) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
Rf - vrednost: 0,67 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z - 416,418 [M - H] -
(8) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - metilkarboniloksi - 6 - [(5) - (tetrahidrofuran - 2 - il) metoksi] - hinazolin - hidrohlorid
Tačka topljenja: 274 - 276°C
Maseni spektar (ESI<4>): m/z- 432,434 [M + H]<+>
Primer IV
4-hlor-6-cMonentilmetoksi-7-metilkarboniloksi-hinazolin
3,80 g 4-hidroksi-6-dklopenitlmetoksi-7-metilkarboniloksi-hinazolina je suspendovano u 90 ml
tionilhlorida i zagrevano je do ključanja pod atmosferom azota. Posle dodavanja četiri kapi N, N-
dimetilformamida reakdona smeša je refluksovana još dva sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu
višak tionilhlorida je izdestilovan u vakuumskom uređaju sa mlaznom pumpom. Smeđi talog je mešan
sa 30 ml toluola. Rastvarač je izdestilovan i preostalo je 4,30 g sivo-smeđe čvrste materije, koja je
reagovala bez daljeg prečišćavanja.
Rf - vrednost 0,89 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Analogno Primeru rV se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-hlor-6-đklopropilmetoksi•7-metilkarboniloksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,84 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
(2) 4-hlor-6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,69 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
(3)6-benziloksi- 4 - hlor - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,77 (silika gel, metilen hlorid/metanolAoncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
(4) 6 - benziloksi - 4 - hlor - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,91 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
( 5) 4- hlor - 7 - metilkarboniloksi - 6 - ((5) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin Rf - vrednost 0,83 (silika gel, etil acetat /metanol -9:1)
(6) 4 - hlor - 7 - metilkarboniloksi - 6 - [(.S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin Rf - vrednost 0,48 (silika gel, dkloheksan/etil acetat -1:1)
Primer V
4 - hidroksi - 6 - dklopentilmetoksi - 7 ■ metilkarboniloksi - hinazolin
4,30 g 4,7 - dihidroksi - 6 - dklopentilmetoksi - hinazolina u 100 ml piridina je zagrevano pod atmosferom azota na 80 °C. Tamnosmeđoj suspenziji je dodato 1,80 ml anhidrida sirćetne kiseline. Reakdona smeša je mešana u toku tri sata na 80 °C, pri čemu je nastao potpuni rastvor. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakdona smeša je prelivena sa oko 800 ml ledene vode. Dobijeni talog je isisan i ponovo temeljno ispran sa vodom. Svetlosiva čvrsta materija je osušena u vakuumskom sušaču. Prinos: 3,82 g (77% teorijskog),
Rf - vrednost 0,49 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI): m/z - 301 [M - H]'
Analogno Primeru V se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4 - hidroksi - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin
Rf- vrednost 0,53 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z = 273 [M - H] -
(2) 4 - hidroksi - 6 - ciklopentiloksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin
Tačka topljenja: 209 - 212 °C
Maseni spektar (ESI"): m/z - 287 [M - H] ■
(3) 6 - benziloksi - 4 - hidroksi - 7 - metilkarboniloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,48 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI): m/z - 309 [M - H] -
(4) 4 - hidroksi - 7 - metilkarboniloksi - 6 - ((f) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin Rf-vrednost 0,62 (Reversed Phase DC- pripremljena ploča (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor sirćetna kiselina - 50:50:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z - 291 [M + H]+
5) 4 - hidroksi - 7 - metilkarboniloksi-6-[(£) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin Rf - vrednost 0,50 (silika geL metilen hlorid/metanol - 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 305 [M + H]<+>
Primer VI
4.7 - dihidrokai - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin
5,76 g 2 - amino - 5 - dklopenitlmetoksi - 4 - hidroksi - benzojeve kiseline i 6,52 g formamidin acetata u 140 ml etanola su refluksovani oko tri sata. Radi obrade reakdona smeša je koncentrovana na oko 100 ml i razblažena je sa 300 ml ledene vode, pri čemu je dobijen sivi talog. Talog je isisan, ponovo je ispran sa vodom i osušen je u vakuumskom sušaču.
Prinos: 4,57g(77% teorijskog),
Rf - vrednost 0,25 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
Maseni spektar (ESI -): m/z - 259 [M - H] -
Analogno Primeru VI se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4,7 - dihidroksi - 6 - đklopropilmetoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 231 [M - H]"
(2) 4,7 - dihidroksi - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,42 (silika gel metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (EI): m/z - 246 [M]<+>
(3) 6 - benziloksi - 4,7 - dihidroksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,44 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI ): m/z - 267 [M - H] -
(4)6 - benziloksi - 7 - ciklopentiloksi - 4 - hidroksi - hinazolin
Tačka topljenja: 221 - 223°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 337 [M + H]<+>
(5) 4,7 - dihidroksi - 6 - ((f5 - (tetiahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
Rf - vrednost0,68(Reversed Phase DC - pripremljena ploča (E. Merck), acetomtril/voda/trifluor sirćetna kiselina - 50:50:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z - 247 [M - H] -
(6) 4,7-dihidroksi-6-[(5)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin
Rf-vrednost 0,56 (silikagel, metilen hlorid/metanol - 9:1)
Maseni spektar (ESI *)'- m/z=261 [M-H]-
Primer VII
2 - amino-5-oklopentilmetoksi-4-hidroksi-benzoieva kiselina
6,50 g 5-dklopentilmetoksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeve kiseline je rastvoreno u 130 mL
metanola, mešano je sa 2,00 g Rejni-nikla i hidrirano je pod pritiskom vodonika od 50 psi oko tri sata
na sobnoj temperaturi, sve dok nije primilo proračunatu količinu vodonika. Katalizator je isfiltriran i
ponovo je izvršeno ispiranje sa toplim metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijena je
smedkasta čvrsta materija, koja je dalje reagovala bez dodatnog prečišćavanja.
Prinos: 5,79 g (100% teorijskog),
Rf - vrednost 0,67 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z-250 [M-H]-
Analogno Primeru VII se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 2-amino-5-đklopropilmetoksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,51 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 222 [M - H] "
(2) 2-amino-5-ciklopentiloksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf-vrednost 038 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>):m/z-238 [M + H]<+>
(3) 2-amino-5-benziloksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z-258 [M-H]-
(4) ciklopentil estar 2-amino-5-benziloksi-4-ciklopentiloksi-benzojeve kiseline
(reakcija se izvodi u smeši metanola i tetrahidrofurana u razmeri 1:1)
Rf - vrednost 0,84 (silika gel, etil acetat/cikloheksan-1:1)
Maseni spektar (ESI<+>):m/z-396 [M + H]<+>
(5) 2-amino-4-hidroksi-5-((5)-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,70 (Reversed Phase DC-pripremljena ploča (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor
sirćetna kiselina-50:50:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z-238 [M-H]-
(6) 2-amino-4-hidroksi-5-[(5)-(tetrahidrofuran-2-il) metoksi]-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,59 (Reversed Phase DC-pripremljena ploča (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor
sirćetna kiselina - 50:50:1)
Maseni spektar (ESI*): m/z -252 [M -H]-
Primer VUJ
5-ciklopentilmetoksi - 4-hidroksi-2 - nitm-benzoieva kiselina
15,37 g 4,5-metilendioksi-2-nitro-benzojeve kiseline i 51,84 mldklo<p>entilmetanola je rastvoreno u
100 ml dimetilsulfoksida i ohlađeno je pod atmosferom azota u ledenom kupatilu. Sada je deo po deo
dodato 3,90 g natrijuma. Reakdona smeša je mešana u toku 30 minuta uz hlađenje u ledenom kupatilu,
a onda je kratko zagrejana na 35-40 °C i na kraju je mešana još naredna tri sata uz hlađenje u ledenom
kupatilu. Konačno je ledeno kupatilo uklonjeno i reakdona smeša je mešana preko nod na sobnoj
temperaturi. Tamnosmeđe-crvenkasti reakdoni rastvor je preliven sa 800 ml acetona,
pri čemu je dobijen tamno smeđi talog. Talog je isisan, ponovo je ispran sa acetonom, rastvoren je u
300-400 ml vode i sa 60 ml 2 N sone kiseline je podešena pH vrednost na oko 2. Vodeni rastvor je više
puta ekstrahovan sa metilen hloridom. Pomešani ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum
hlorida, osušeni su iznad natrijum sulfata i koncentrovani su. Tamnosmeđi, uljasti ostatak u posudi je
rastvoren u 800 ml metilen hlorida i prečišćen je iznad pakovanja silika gela sa metilen
hloridom/metanolom (9:1). Dobijeno je smeđe ulje, do čije kristalizacije je došlo mešanjem sa vodom,
uz hlađenje u ledenom kupatilu. Dobrjeni smeđi talog je isisan, ponovo je ispran sa malo vode i osušen
je u vakuumskom sušaču.
Prinos: 9,55 g (47% teorijskog),
Rf - vrednost 0,67 (silika gel, toluol/dioksan/etanol/ledena sirćetna kiselina-90:10:10:6)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 280 [M - H] -
Analogno Primeru Vm se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 5-đklopropilmetoksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,61 (silika gel, toluol/dioksan/etanol/ledena sirćetna kiselina-90:10:10:6)
Maseni spektar (ESI-):m/z-252 [M-H]-
(2) 5-ciklopentiloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Rf - vrednost 0,62 (silika geL toluol/dioksan/etanol/ledena sirćetna kiselina-90:10:10:6)
Maseni spektar (ESI-): m/z-266 [M-H]"
(3) 5-benziloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Tačka topljenja-176-178°C
Maseni spektar (ESI'): m/z-288 [M-H]-
(4) 4 - hidroksi - 2 - nitro - 5 - ((S) - (tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - benzojeva kiselina Rf - vrednost 0,58 (Reversed Phase DC - pripremljena ploča (E. Merck), acetonitril/voda/trifluor sirćetna kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI"): m/z - 268 [M - H] '
(5) 4 - hidroksi - 2 - nitro -5 - [(S) - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - benzojeva kiselina Rf - vrednost 0,53 (Reversed Phase DC - pripremljena ploča (E. Merck), acetoriitril/voda/trifluor sirćetna kiselina - 50:50:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 282 [M - H]'
Primer<g>
Etil estar ( 2 - hidroksi - 2 - metil - propilamino) - sirćetne kiseline
U 50,00 g glicinetil estar - hidrohlorida u 100 ml zasićenog rastvora kalijum karbonata dodato je uz hlađenje 100,00 g zasićenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena masa je više puta ekstrahovana sa ukupno oko 600 ml dietiletra. Pomešani ekstrakti etra su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani su radi sušenja. Preostalo je 28,60 g glicinetil estra. Ovo je mešano sa 26,00 ml izobutilenoksida i 40 ml apsolutnog etanola i zagrevano u Roth - ovoj bombi šest sati na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakdona smeša je koncentrovana, pri čemu je preostalo retko ulje. Prinos: 45,80g(73% teorijskog),
Maseni spektar (ESI<+>): m/z -176 [M + H]<+>
Primer X
* - r^tilfM™™ - flhidro - furan - 2 - on
2,00 g 4 - (N - benzil - N - metil - amino) - dihidrofuran - 2 - ona u 25 ml metanola je hidrirano u prisustvu 250 mg paladijuma (10% - ni na aktivnom uglju) pod pritiskom vodonika od 50 psi oko dva
sata na sobnoj temperaturi, sve dok nije bila primljena proračunata količina vodonika. Kadi obrade je isfiltriran katalizator i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je bezbojno ulje, koje je dalje reagovalo bez dodatnog prečišćavanja.
Prinos: 1,20 g
Rf - vrednost 0,13 (silika geL etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z -116 [M + H]<+>
Primer XI
4-(N-benzil-N-metil-ammo)-dimdro-furan-2-on
U 15,00 g 5/7- furan - 2 - ona u 150 ml metilen hlorida dodato je 23,20 ml N - metilbenzilarnina. Reakdona smeša je mešana u toku oko 48 sati na sobnoj temperaturi. Radi obrade reakdona smeša je koncentrovana i deo po deo je hromatografisan kroz stub sa silika gelom sa etil acetatom/petroleum etrom (3:1) kao eluentom. Željeni proizvod je dobijen u vidu žućkastog u]ja.
Prinos: 19,77 g (54% teorijskog),
Rf. vrednost 0,67 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 228 [M+Na]<+>
Primer Xn
4 - T f3 - hlor - 4 - fluor - fenffl amino] - 7 - dklobutiloksi - 6 - hidroksi - hinazolin
U 5,60 g 6 - benziloksi - 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - dklobutiloksi - hinazolina je uz mešanje dodato kap po kap 10 ml trifluor sirćetne kiseline. Pri tome je reakdona smeša zagrevana na oko 40 °C. Posle 20 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodato je još 3 ml trifluor sirćetne kiseline. Pošto se reakdja i posle tri sata na sobnoj temperaturi jedva odvijala, reakdona smeša je zagrejana na 50 °C. Posle četiri sata reakcija je u potpunosti okončana i višak trifluor sirćetne kiseline je dalje izdestilovan sa rotacionim isparivačem. Ostatak je mešan sa vodom i podešen je da bude alkalan sa konrentrovaiiim, vodenim rastvorom amonijaka. Dobijeni svetlosmeđi talog je isisan, ponovo je ispran sa destilovanom vodom i osušen je u sušaču. Dobijeni proizvod je još uvek sadržao trifluor sirćetnu kiselinu.
Prinos: 5,82 g
Rf - vrednost 0,61 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 360,362 [M + H]<+>
Analogno Primeru XII se dobrjaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 7 - đklopropilmetoksi - 6 - hidroksi - hinazolin Rf - vrednost 0,65 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 360,362 [M + H]<+>
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - ciklopenitlmetoksi - 6 - hidroksi - hinazolin Rf - vrednost 0,65 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 374,376 [M + H]<+>(3) 4-[(3- hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - hidroksi - 7 - ((# - tetraMdrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin Rf - vrednost 032 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1) (4) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - hidroksi - 7 - [ (# - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin
Maseni spektar (ESI): m/z = 388,390 [M - H] -
Primer Xni
6 - benziloksi - 4 - f (3 - hlor - 4 - lfuor - fenl ffa mino] - 7 - dklobuitloksi - hinazolin
U 7,00 g 6 - benziloksi - 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feiul)arnino] - 7 - hidroksi - hinazolina u 60 ml N, N - dimetilformamida je dodato 7,50 g kalijum karbonata i 4,50 g ciklobutilestra metansulfonske kiseline. Reakdona smeša je mešana u toku dva sata na 80 °C. Onda je još jednom dodato 2,00 g dklobutilestra metansulfonske kiseline i 3,00 g kalijum karbonata i smeša je mešana preko vikenda na 60 °C. Pošto reakdja još uvek nije bila završena, onda je opet dodato 3,50 g ciklobutilestra metansulfonske kiseline i 5,00 g kalijum karbonata. Posle narednih 20 sati na 80 °C reakdja je završena. Radi obrade reakdona smeša je pomešana sa 300 ml etil acetata i isprana je sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida Organska faza je osušena iznad magnezij um sulfata i koncentrovana je. Ostatak je mešan sa metanolom, pri čemu je dobijen smeđkasti talog. Isti je isisan, ponovo je ispran sa metanolom i osušen je u sušaču.
Prinos: 5,10 g (64% teorijskog),
Rf - vrednost 0,69 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z - 448,450 [M - H] -
Analogno Primeru XIII se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 6-benziloksi-4- [(3-hlor-4-fluor-fenil) amino] - 7-dUopropilmeotksi - hinazolin (dodat je brom metildklopropan)
Rf - vrednost 0,72 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI): m/z - 448,450 [M - H]"
(2) 6 - benziloksi - 4 - [(3 - hlor • 4 - fluor - feml)arnino] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin (dodat je brom dklopentan)
Rf - vrednost 0,78 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar(ESI<+>): m/z - 464,466 [M + H]<+>
Primer XIV
Terc. butilestar( Si- ( 2 - hidroksi -<p>rorilamino) - sirćetne kiseline
15,00 g (5) - (+) -1 - amino - 2 - propanola je rastvoreno u 100 ml N, N - dimetilformamida i pomešano je sa 6,97 ml diizopropiletilamina. Onda je uz hlađenje u ledenom kupatilu dodato kap po kap 5,91 ml terc. butilestra brom sirćetne kiseline u toku 30 minuta. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakdona smeša je mešana preko nod na sobnoj temperaturi. Radi obrade reakdona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak u posudi je rastvoren u 50 ml vode i zasićen je sa 15 g natrijum hlorida. Vodeni rastvor je više puta ekstrahovan sa etil acetatom. Pomešani ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni su iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu, pri čemu je preostalo žućkasto ulje.
Prinos: 7,36 g (97% teorijskog),
Rf - vrednost 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z -190 [M + H]+
Analogno Primeru XIV se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) terc. butilestar( R)- (2 - hidroksi - propilamino) - sirćetne kiseline
Rf - vrednost 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI +): m/z -190 [M + H]+
(2) terc. butilestar - (1,1 - dimetil - 2 - hidroksi - etilamino) - sirćetne kiseline
Maseni spektar (ESI+): m/z - 204 [M + H]+
Rf - vrednost 0,47 (silika gel, metilen hlorid/metanol /koncentrovani vodeni rastvor amonijaka - 90: 10:0,1)
Primer XV
4 - fft - hlor - 4 - fluor - femnaminol - 6- ( 3- metansufoniloksi - propiloksi) - 7 - dklobutiloksi - hinazolin
Jedinjenje je dobijeno reakcijom 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)atnino] - 6 - (3 - hidroksi - propiloksi) - 7 - dklobutiloksi - hinazolina sa hloridom metansulfonske kiseline u metilen hloridu u prisustvu dnopropiletilamina na sobnoj temperaturi.
Rf - vrednost 0,37 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
Maseni spektar (ESI -): m/z - 494,496 [M - H] -
Analogno Primeru XV se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (3 - metan sulfoniloksi - propiloksi) - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin
Rf-vrednost 0,65 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 90:10)
Maseni spektar (ESI ): m/z - 494,496 [M - H] -
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - (3 - metansulfoniloksi - propiloksi) - hinazolin
Rf-vrednost 0,73 (silikagel, metilen hlorid/metanol - 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 496,498 [M + H]<+>
(3) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - femĐamino] - 6 - (4 - metansulfoniloksi - butiloksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,76 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 90:10)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 524,526 [M + H]<+>
Primer XVI
4 - [( 3■hlor- 4 - fluor - ferinamino] - 6 - hidroksi ■ 7 - riMoornnilmetoksi - hinazolin
Jedinjenje je dobijeno hidriranjem 6 - benziloksi - 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolina u prisustvu 10% Pd/C u smeši metilen hlorida, etanola i konc. sone kiseline (500:210:3,5) u Parr - ovoj aparaturi.
Prinos: 73 % teorijskog
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 360,362 [M + H]<+>
Primer XVII
Ciklonentilestar 5■benziloksi-4-ciklopentiloksi - 2-nitro-benzoieve kiseline
Jedinjenje je dobijeno reakcijom 5-benziloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeve kiseline sa 2,2
ekvivalenta brom ciklopentana u prisustvu kalijum karbonata kao pomoćne baze u dimetilsulfoksidu na
sobnoj temperaturi.
Prinos: 87% teorijskog
Rf - vrednost 0,92 (silika gel, etil acetat/cikloheksan-1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z-426 [M+H]<+>
Primer XVm
4-r(3-hlor-4-fluor-femDaimno]-6 -benziloksi-7-(( Ri-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin
U rastvoru 8,00 g 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-benziloksi-7-hidroksi-hinazolina (vidi WO 0055141 Al) i 2,42 ml (5)-(+)-3-hidroksi-tetrahidrofurana i 7,95 g trifenilfosfina u 160 ml
tetrahidrofurana je dodat kap po kap 5,03 ml dietil estar azodikarboksilne kiseline. Reakdona smeša je
mešana preko nod na sobnoj temperaturi i konačno je koncentrovana sa rotadonim isparivačem.
posudi je prečišćen hromatografski kroz stub sa silika gelom sa metilen hloridom/etil acetatom
(gradijent od 2:1 na 1:2) kao eluentom.
Prinos: 7,34 g (78 % teorijskog),
Tačka topljenja: 165-168°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 466,468 [M + H]+
Analogno Primeru XVIII se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - benziloksi - 7 - [(# - (tetrahidrofuran - 2 - il)metoksi] - hinazolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 480,482 [M + H]+
Rf- vrednost 0,38 (silika geL metilen hlorid/metanol -15:1)
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 7 - (2 - brom - etoksi) - 6 - ((5) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) -
hinazolin
Rf- vrednost 0,35 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 20:1)
Dobijanje krajnjih jedinjenja
Primeri
4 - T(3 - hlor - 4 - fluor - feniDaminol - 6 - ciklonentilmetoksi - 7 - \ 2 - (2.2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 -
il)-etoksi! - hinazolin
250 mg 4 - [ (3 - hlor -4- fluor - fenil) amino] - 6 - dklopentilmetoksi - 7 - (2 - brom - etoksi) - hinazolina i341 mg etil estra (2-hidroksi-2-metil - propilamino)-sirćetne kiseline rastvoreno je u 20 mlacetonitrila i pomešano je sa 50 mg natrijum jodida, 275 mg kalijum karbonata i 0,70 ml diizopropiletilamina. Reakdona smeša je refluksovana u toku oko 90 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakdona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je
hromatografisan kroz stub sa silika gelom sa petroleum etrom/etil acetatom (50:50, kasnije 0:100) kao eluentom. Dobijen je cdklizovani proizvod u vidu čvrste materije bež boje.
Prinos: 62 mg (23% teorijskog),
Rf - vrednost: 0,29 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 541,543 [M - H] -
Analogno Primeru 1 se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin
Rf - vrednost 0,58 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 513,515 [M - H] -
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fer^)arnino] - 7 - dklobuitloksi - 6 - [3 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin
Tačka topljenja: 212-214 °C
Maseni spektar (ESI): m/z-527,529 [M-H]"
(3) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-đklopropilmetoksi-6-[3-(2,2-dimetil - 6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-hinazolin
Tačka topljenja: 200-202 °C
Maseni spektar (ESI'): m/z - 527,529 [M - H]'
(4) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(2,2-dimetil - 6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-hinazolin
Tačka topljenja: 222-224 °C
Maseni spektar (ESI'): m/z-487,489 [M-H] "
Primer 2 4 - ff3 - hlor - 4 - fluor - fenl ffarnino] - 6 - dklorjronilmetoksi - 7 ■ ( 2 - TN - (2 - okso - tetrahidrofiiran- 4 ■
iD -N- metil - aminol-etoksi)-hinazolin
300 mg 4- [(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-đklopropilmetoksi-7-(2-brom-etoksi)-hinazolina i 400 mg 4-metilamino-dihidrofuran-2-ona u 20 ml acetonitrila je pomešano sa 240 mg kalijum
karbonata i 70 mg natrijum jodida i refluksovano je 24 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu
reakdona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan kroz stub
sa silika gelom sa metilen hloridom/metanolomAoncentrovanim, vodenim rastvorom amonijaka (97:
3:0,05). Dobijeno je jedinjenje prema pronalasku u vidu svetlobež čvrste materije.
Prinos: 70 mg (22% teorijskog),
Rf- vrednost 0,47 (silika gel, metilen hlorid/metanol/ koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 501,503 [M + H]<+>
Analogno Primeru 2 se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil - amino]-etoksi}-hinazolin
Rf - vrednost 0,42 (silika gel, metilen hlorid/metanol/ koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka-90: 10:0,1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z-515,517 [M + H]<+>(2) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {3 - [N - (2 - okso - tetiamdrofuran - 4 - il) - N - metil -
amino]-propiloksi} - 7-dklobutiloksi-hinazolin
Tačka topljenja: 1473-151°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H]<+>
Primer 3
4 - T(3 - brom - fenfflaminol - 6 - \ 2 - f ( 5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin ■ 4 - il) - etoksil - 7 - metoksi -
hinazolin
U 380 mg 4 - [(3 - brom - fenU)arnino] - 6 - (2 - N -[(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolina u 8 ml acetonitrila je dodato 90 ul metansulfonske kiseline. Reakdona smeša je refluksovana oko tri sata, a onda je dodat još jedan ekvivalent metansulfonske kiseline i refluksovanje je vršeno dalje sve dok reakdja nije bila završena Radi obrade
reakdona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana je sa zasićenim rastvorom natrijum
bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida Organska faza je osušena iznad magnezijum
sulfata i koncentrovana je u vakuumu. Ostatak je pomešan sa dietiletrom i isisan je. Dobijeno je
jedinjenje prema pronalasku u vidu bela čvrste materije.
Prinos: 280 mg (85% teorijskog),
Tačka topljenja: 190 °C
Maseni spektar (ESI-):m/z-485,487 [M-H]'
Analogno Primeru 3 se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((#-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-
hinazolin
Tačka topljenja: 193 °C
Maseni spektar (ESI+): m/z - 487,489 [M + H]+
(2) 4-[(3-hlor- 4-fluor-fenU)amino]-6-[2-((#-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-etoksi] - 7 -
metoksi-hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 208 °C
Maseni spektar (ESI"): m/z-459,461 [M-H]"
(3) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((#-6-metil - 2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-
7-metoksi-hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf-vrednost 0,33 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI): m/z - 473,475 [M - H]_
(4) 4 - [(# - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf-vrednost 0,41 (silikagel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z-449 [M-H]"
(5) 4 - [(# - (1 - fenil - eitl)amino] - 6 - [2 - (( S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,49 (silika gel, etil acetat/metanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka -9:1:0,1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 435 [M - H]"
( 6) 4- [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (C$ - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
7 - dklobutiloksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)Tačka topljenja: 185,5- 189,5°C Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H]<+>(7) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [3 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - dklobutiloksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 214-216°C
Maseni spektar: (ESI -): m/z - 527,529 [M - H] • (8) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 160,5 - 163°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H] -
(9) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - US) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Tačka topljenja: 160- 162°C Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H]<+>(10) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [2 - ((5 - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
đklopentiloksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,31 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 515,517 [M + H]<+>
(11) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Tačka topjjenja: 176- 178°C Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H]<+>(12) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [2 - US) - 6 - metil • 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Rf - vrednost 0,37 (silika gel, etil acetaf)
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 501,503 [M + H]<+>(13) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,37 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 501,503 [M + H]<+>
(14) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - [2 - (( S) - 6 - meitl - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)Rf -vrednost 0,48 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 501,503 [M + H]<+>(15) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - [2 - ((# - 6 - meitl - 2 - okso -morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 501,503 [M + H]<+>(16) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - [3 - ((# - 6 - meitl - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,67 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 531,515 [M - H] -
(17)4- [(3 - hlor - 4 - fluor - feniDamino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - [3 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,67 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI -): m/z-513,515 [M-H] -
(18) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniĐamino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,56 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 529,531 [M + H]<+>
(19) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenu)amino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - [2 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin -
4- il) - etoksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Rf - vrednost 0,60 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 515,517 [M + H]<+>
(20) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - [2 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin -
4 - il) - etoksi] - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z-515,517 [M+H]<+>(21) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenu) amino] - 6 - [4 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Rf - vrednost 0,51 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z-543,545 [M + H]<+>
(22) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [4 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543,545 [M + H]<+>(23) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - femOamino] - 6 - [3 - (( S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
7 - metoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 183 - 186°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 475,477 [M + H]<+>
(24) 4-[(3-hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [3 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu) Rf - vrednost 0,43 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI'): m/z - 487,489 [M - H] - (25) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 212 - 213°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 461,463 [M + H]<+>
(26) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (karboksimetil) - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin (nusproizvod pri dobijanju 3 (25))
Tačka topljenja: 187 - 190°C
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 479,481 [M + H]<+>(27) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - ferul)arnino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
metoksi - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 229 - 232°C
Maseni spektar (ESI"): m/z - 473,475 [M - H] - (28) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(( R)- tetratodrofuran-3-iloksi) - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 195 - 196°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 531,533 [M + H]<+>(29) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
[( R) • tetrahidrofuran - 2 - il) - metoksi] - hinazolin (reakdja je izvedena sa trifluor sirćetnom kiselinom u acetonitrilu)
Tačka topljenja: 184°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 545,547 [M + H]<+>(30) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
((5) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
Tačka topljenja: 202 - 205°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 531,533 [M + H]<+>
(31) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 -[2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
[(5) - tetrahidrofuran - 2 - il) metoksi] - hinazolin
Tačka topljenja: 182°C
Maseni spektar (ESI +): m/z - 545,547 [M + H]+
Primer 4
4 - [(3 - brom - femDaminol - 6 -( 2- f N - rfterc. butilokakarbornDmetii] - N - (( Si - 2 - hidroksi - propil) -
amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin
U 650 mg 4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - (2 - brom - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolina i 1,10 g terc. butilestra ( S) - (2 - hidroksi - propilamino) - sirćetne kiseline u 15 ml acetonitrila je dodato 0,25 ml diizopropiletilamina. Reakdona smeša je mešana preko nod na 50 °C. Pošto se nije moglo uočiti da se odvija reakdja, reakdona smeša je koncentrovana, pomešana je sa 20 ml N, N - dimetilformamida i mešana je osam sati na 60 °C. Konačno je temperatura podignuta na 80 °C. Posle slededh osam sati reakdja je u potpunosti završena. Reakdona smeša je koncentrovana i hromatografisana kroz stub sa silika gelom sa etil acetatom kao eluentom. Dobijen je željeni proizvod u vidu bele čvrste materije. Prinos: 410 mg (51% teorijskog),
Rf - vrednost 0,27 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI"): m/z - 559,561 [M - H] -
Analogno Primeru 4 se dobijaju sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [0 - brom - feml)amino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarbonil) - metil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin
Tačka topljenja: 130 °C
Maseni spektar (ESI"): m/z-559,561 [M-H]"
(2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butilokakarbonil)metil] - N - ((# - 2 ■ hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija se izvodi u N, N -
dimetilformamidu)
Rf - vrednost 0,40 (silika gel, etil acetat/petroleurn etar -4:1)
(3) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(3-{N-[(terc. butiloksikarbonil)metil]-N-((#-2- hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - 7 - metoksi - hinazolin (reakcija se izvodi u N, N -
dimetilformamidu)
Rf - vrednost 0,37 (silika gel, etil acetat/petroleurn etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI'): m/z-547,549 [M-H]"
(4) 4 - [(# - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((£) - 2 - hidroksi -propil)-amino}-propiloksi)-7-metoksi-hinazolin (reakcija se izvodi u N, N-dimetilformamidu)
Rf - vrednost 0,65 (silika gel, etil acetat/metanol -9:1)
Maseni spektar (ED: m/z-524 [M]<+>
(5) 4-[(#-(1 - fenil - etil)amino]-6-(2-{N-[(terc. butiloksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi) - 7- metoksi-hinazolin (reakcija se izvodi u N, N-dimetilformamidu)
Rf - vrednost 0,57 (silika gel, etil aceWmetanol/koncentrovani, vodeni rastvor amonijaka -9:1:0,1)
(6) 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(3-{N-[ (terc. butiloksikarbonil)metil]-N-(( £)-2 - hidroksi-propil)-amino}-propiloksi)-7-dklobutiloksi-hinazolin
Rf - vrednost 0,31 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
(7) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarboiw)metil] - N - (1,1 - dimetil -
2 - hidroksi - etil) - ainino} - propiloksi) - 7 - dklobutiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,29 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
Maseni spektar: (ESI<+>): m/z - 603,605 [M + H]<+>
(8) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin
Rf-vrednost 037 (silikagel, metilen hlorid/metanol - 95:5)
(9) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (3 - {N - [ (terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - 7 • ciklopropilmetoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,50 (silika gel, etil acetat)
(10) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feiiu)amino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - (CS) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf-vrednost 0,54 (silikagel, etil acetat/dkloheksan -9:1)
(11) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - (2 - {N - [ (terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - đklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,66 (silika gel, etil acetat)
(12) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((S) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,60 (silika gel, etil acetat)
(13) 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,60 (silika gel, etil acetat)
(14) 4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- feniI)amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - hinazolin Rf - vrednost 0,30 (silika gel, etil acetat) (15) 4-[(3-hlor-4-lfuor-fenu)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7- (2- {N-[(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - (( £) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - hinazolin Rf - vrednost 0,30 (silika gel, etil acetat) (16) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - hinazolin Rf. vrednost 0,35 (silika gel, etil acetat) (17) 4 - [(3 - hlor - 4 - lfuor - feniOarnino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarbonil)metil] - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - hinazolin Rf - vrednost 0,35 (silika gel, etil acetat) (18) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)ainino] - 6 - (2 - {N - [(etoksikarbonil)metil] - N - (2 - hidroksi - 2 - metil - propil) - amino} - etoksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,64 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 575,577 [M + H]<+>
(19)4- [(3 - hlor -4 -fluor - feml)amino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - ((5) -2-hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - hinazolin Rf - vrednost 0,51 (silika gel, etil acetat) (20) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - (($ - 2 - hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - hinazolin Rf-vrednost 0,51 (silikagel, etil acetat) (21) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)aimno] - 6 - (4 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - (($ - 2 - hidroksi - propil) - amino} - butiloksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,61 (silika gel, etil acetat)
(22) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 6 - (4 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - ((# - 2 - hidroksi - propiO - amino} - butiloksi) - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,61 (silika gel, etil acetat)
(23) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenU)amino] - 6 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - ((5) - 2 - hidroksi - propil) - amino} - propiloksi) - 7 - metoksi - hinazolin
Rf - vrednost 0,46 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI'): m/z - 547,549 [M - H] -
(24) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feim)amino] - 6 - (3 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] - N - (1,1 - dimetil - 2 - hidroksi - etiO - amino} - propiloksi) - 7 - metoksi - hinazolin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 563,565 [M + H]<+>
(25) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)araino] - 6 - (2 - {N - [(terc. butiloksikarboniOmetil] -N - (C5J - 2-hidroksi - propil) - amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin Rf - vrednost 0,66 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI +): m/z - 535,537 [M + H]+ (26) 4 - [0 - hlor- 4 - fluor - feml)amino] - 6 - (2 - {N - [(etoksikarboniOmetil] - N - (2 - hidroksi - 2 - metil - propil) - amino} - etoksi) - 7 - metoksi - hinazolin
(javlja se kao smeša sa već ciklizovanom supstancom)
Rf - vrednost 0,44 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI +): m/z - 521,523 [M + H]+
(27) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feitf)amino] - 6 - (2 - {N - [(etoksikarboniOmetil] - N - (2 - hidroksi - 2 - metil - propil) - amino} - etoksi) - 7 -(( R)- tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(javlja se kao smeša sa već ciklizovanom supstancom)
Rf - vrednost 0,30 (silika gel, metilen hlorid/metanol -9:1)
(28) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - (2 - {N - [(etoksikarbonil)metil] - N - (2 - hidroksi - 2 -metil - propil)-arnino}-etoksi)-7-[( R)-tetrahidrofuran-2-U) metoksi]-hinazolin
Maseni spektar (ESI'): m/z = 589,591 [M-H] -
(29) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 7 - (2 - {N - [(etoksikarboniOmetil] - N - (2 - hidroksi - 2 - metil - propil) - amino} - etoksi) - 6 - ((5) - tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
Rf - vrednost 0,16 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 20:1)
(30) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 7 - (2 - {N - [(etoksikarboniOmetil] - N - (2 - hidroksi - 2 - metil - propil) - amino} - etoksi) - 6 - [( S) - tetrahidrofuran - 2 - il) - metoksi - hinazolin Rf - vrednost 0,68 (silika gel, etil acetat/metanol -15:1)
Analogno navedenim Primerima i drugim postupcima koji su poznati iz literature dobijaju se sledeća jedinjenja: (1) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - metoksi - hinazolin (2)4- [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin(3) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -metoksi - hinazolin (4) 4 - [ 0 - hlor - 4 - fluor - fenil) ainino] - 6 - [3 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
7 - metoksi - hinazolin
(5) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [3 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin (6) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin (7) 4 - [(3 - hlor -4- fluor - feniOamino] - 6 - [3 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin -4- il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin (8) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenu) amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin (9) 4 - [(R) - (1 - fenil - etiOamino] - 6 - [3 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin(10) 4 - [ ( Rj - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - [2 - ((# - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -metoksi - hinazolin (11) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [4 - ( 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - buitloksi] - 6 - metoksi - hinazolin (12) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin (13) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feril)airrino] - 6 - [4 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin (14) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetramdrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(15) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] ■ 7 -
(tetrahidropiran - 3 - iloksi) - hinazolin
(16) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetrahidropiran -4- iloksi) - hinazolin
(17) 4 - [ 0 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
(18) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetrahidropiran - 4 - ilmetoksi) - hinazolin
(19) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(20) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feiul) amino] - 6 -[3- (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
7 - (tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(21) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniĐairdno] - 6 - [4 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 7 -
(tetramdroturan - 3 - iloksi) - hinazolin
(22) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fer^)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 -
(tetrahidrofuran - 2- ilmetoksi) - hinazolin
(23) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
7 - (tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
(24) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - [4 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 7 -
(tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
(25) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrarddrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(26) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrahidropiran - 3 - iloksi) - hinazolin
(27) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrahidropiran - 4 - iloksi) - hinazolin
(28) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6 - metil ■ 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrahidrofuran - 2- ilmetoksi) - hinazolin
(29) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrahidropiran -4- ilmetoksi) - hinazolin
(30) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 -
(tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(31) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
6 - (tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(32) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feml)airiino] - 7 - [4 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 6 -
(tetrahidrofuran - 3 - iloksi) - hinazolin
(33) 4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) ■ etoksi] - 6 -
(tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
(34) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] -
6 - (tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
(35) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [4 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - butiloksi] - 6 -
(tetrahidrofuran - 2 - ilmetoksi) - hinazolin
Primer 5
Dražeie sa 75 mg aktivne materije
1 dražeja sadrži:
Dobiianie:
Aktivna materija je pomešana sa kalcijum fosfatom, kukuniznim škrobom, poUvMpirolidonom, hidroksipropilmetilcelulozom i polovinom navedene količine magnezijum stearata. Na mašini za
tabletiranje su izrađivani otpresci sa prečnikom od oko 13 mm, koji su zatim na podesnoj mašini protisnuti kroz sito sa otvorima od 1,5 mm i pomešani su sa preostalom količinom magnezijum stearata. Ovaj granulat je presovan na mašini za tabletiranje u tablete željenog oblika.
težina jezgra: 230 mg
kalup: 9 mm, ispupčen
Tako izrađena jezgra dražeja su prevučena sa filmom koji se u suštini sastojao od hidroksipropilmetilceluloze. Gotove dražeje prevučene filmom su uglačane sa pčelinjim voskom, težina dražeje: 245 mg.
Primer 6
Tablete sa 100mgaktivne materije
Sastav:
1 tableta sadrži:
Postupak za dobiianie
Aktivna materija, laktoza i škrob su pomešani i istovremeno su navlaženi sa vodenim rastvorom potivinilpirolidona. Posle prosejavanja vlažne mase (otvor sita od 2,0 mm) i sušenja u sušaču sa
policama na 50 °C ponovo je vršeno prosejavanje (otvor sita od 1,5 mm) i primešano je sredstvo za
podmazivanje. Smeša koja je bila pripremljena za presovanje je zatim prerađena u tablete,
težina tablete: 220 mg
prečnik: 10 mm, biplanarna sa fasetom sa obe strane i sa delimičnim urezom na jednoj strani.
Primer 7
Tablete sa 150 mg aktivne materije
Sastav:
1 tableta sadrži:
Pobijanje;
Aktivna materija pomešana sa laktozom, kukuruznim škrobom i silidjumovom kiselinom je navlažena
sa 20%-nim vodenim rastvorom polivinilpirolidona i protisnuta kroz sito sa otvorima od 1,5 mm.
Granulat koji je bio osušen na 45 °C je još jednom protisnut kroz isto sito i izmešan se sa navedenom
količinom magnezijum stearata. Od ove smeše su presovane tablete.
težina tablete: 300 mg
kalup: 10 mm, ravan
Primer 8
Ka<p>sule od tvrdog želatina sa 150 mg aktivne materije
1 kapsula sadrži:
Pobijanje:
Aktivna materija je pomešana sa pomoćnim materijama, prosejana je kroz sito sa otvorima od 0,75 mm
i mešana je u podesnom uređaju do okončanja homogenizacije.
Pobijenom finalnom smešom su punjene kapsule od tvrdog želatina veličine 1.
punjenje kapsule: oko 320 mg
omotač kapsule: kapsula od tvrdog želatina, veličina 1.
Primer 9
Su<p>ozitoriie sa 150 mg aktivne materije
1 supozitorija sadrži:
Pobijanje:
Posle rastapanja mase za supozitorije aktivna materija se homogeno raspodelila u njoj i rastopljena
masa je izlivena u ohlađene kalupe.
Primer 10
Suspenzija sa 50 mg aktivne materije
100 ml suspenzije sadrži:
Dobiiante:
Destvoda je zagrejana na 70 °C. U njoj su uz mešanje rastvoreni metil - i propil - estar p -
hidroksibenzojeve kiseline, kao i glicerin i natrijumova so karboksimeitlceluloze. Onda je ovo
ohlađeno na sobnu temperaturu, pa je uz mešanje dodata aktivna materija i homogeno je dispergovana.
Posle dodavanja i rastvaranja šećera, rastvora sorbitola i arome suspenzija je uz mešanje evakuisana
radi odstranjivanja vazduha.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne materije.
Primer 11
Ampule sa 10 mg aktivne materije
Sastav:
Dpbijajije;
Aktivna materija je rastvorena u potrebnoj koBčini 0,01 N HC1, izotoničnost je podešena sa kuhinjskom soli, sterilno je filtrirana i njome su napunjene ampule od 2 ml.
Primeri
Amnule sa 50 mg a ktivne materije
Sastav:
Ppbiianje;
Aktivna materija je rastvorena u potrebnoj količini 0.01N HC1, njena izotoničnost je podešena sa Icuhinjskom soli, sterilno je filtrirana i njome su napunjene ampule od 10 ml.
Primer 13
Kansule za inhaliranj e praha sa 5 mg aktivne materije
1 kapsula sadrži:
Dobiianie:
Aktivna materija je pomešana sa laktozom namenjenom za inhalaciju. Tom smešom su punjene kapsule na mašini za kapsuliranje (težina prazne kapsule oko 50 mg),
težina kapsule: 70,0 mg
veličina kapsule: 3
Primer 14
Ttofgtgftr »a ;nhf*frffljv «?a 2.5 mg aktivne materije za ručne rasoršivače
1 hod raspršivača sadrži:
Pobijanje:
Aktivna materija i benzalkonijumhlorid su rastvoreni u etanolu/vodi (50/50). pH - vrednost rastvora je podešena sa 1N - sone kiseline. Tako dobijeni rastvor je filtriran i njime je napunjena podesna posuda
(patrona) za ručne rasprsrvače.
masa kojom je napunjena posuda: 43 g

Claims (9)

1. Jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rapredstavlja 1 - feniletil - grupu ili fenil - grupu koja je supstituisana sa radikalima Rii R2, pri čemu Ri predstavlja atom fluora, hlora ili broma i R2predstavlja atom vodonika ili fluora, jedan od radikala Rbili Rcje R3- (CH2)m - O - grupa i drugi od radikala Rbili Rcje metoksi -, dklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, dklobutilmetoksi -, dklopentilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 3 - iloksi -, tetrahidropiran - 4 - iloksi -, tetrahidrofuranilmetoksi - ili tetrahidropiranilmetoksi - grupa, pri čemu R3predstavlja N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - metilamino - grupu ili 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i m predstavlja broj 2,3 ili 4, uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - đklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin,
4 - [(3 - brom - feniOamino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 ■ metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklobutiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - ciklopropilmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniljamino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklopentilmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniOamino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 7 - đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino ] - etoksi} - 7 - dklopenitlmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)arnino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - ciklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - dklopentilmetoksi - hinazolin, (R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 ■ fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklobutiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - đklopropilmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil]amino] - 7 - [2 - (6.6 - dimetil - 2 - okso ■ morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - dklopenitlmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenujamino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - u) - N - metil - aminoj - etoksi} - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - 6 - ciklopenitlmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso ■ morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - ciklopenitlmetoksi - hinazolin i (R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 7 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
2. Jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1, u kojoj Raje 1 - feniletil -, 3 - bromfenil - ili 3 - hlor - 4 - fluorfenil - grupa, Rbje R3- (CH2)m- 0 - grupa u kojoj R3predstavlja 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i m predstavlja broj 2 ili 3, i Rcje metoksi -, dklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi - ili tetrahidrofuranilmetoksi - grupa, uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [ (3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (3 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - brom - fenil)amino] - 6 - [2 - (5,5 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il)etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor- 4 - fluor- fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - dklobutiloksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi]- 7 - đklopropilmetoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin,
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - đklopentiloksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - ciklopentoksi - hinazolin i (R) - 4 - [(1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi]- 7 - đklopentiloksi - hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
3. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Raje 3 - hlor - 4 - fluor - fenil - grupa, Rb je ciklopentiloksi -, ciklopropilmetoksi-, ciklopentilmetoksi -, tetrahidrofuran - 3 - iloksi - ili tetrahidrofuranil - metoksi grupa i Rc je R3 - (CH2)m - 0 - grupa u kojoj R3predstavlja 2 - okso - morfolin - 4 - il - grupu koja je supstituisana sa jednom ili dve metil - grupe i m predstavlja broj 2, uz odredbu da su isključena jedinjenja
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) arnino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - ciklopentiloksi - hinazolin,
4 - [ (3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - ciklopropilmetoksi - hinazolin i
4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - feniljamino] - 7 - [2 - (6,6 - dimetil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 6 - ciklopenitlmetoksi - hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
4. Sledeća jedinjenja opšte formule I prema zahtevu 1: (1) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ciklopentilmetoksi - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, (2) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ciklopentiloksi - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - hinazolin, (3) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - ciklopropilmetoksi - 7 - [2 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - hinazolin, (4) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - dklobutiloksi - 6 - [3 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin, (5) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 7 - đklopropilmetoksi - 6 - [3 - (2,2 - dimetil - 6 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - hinazolin, (6) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - đklopropilmetoksi - 7 - {2 - [N - (2 - okso - tetrahidrofuran - 4 - il) - N - metil - amino] - etoksi} - hinazolin, (7) 4 - [(3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 - ((5) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - etoksi - hinazolin, (8) 4 - [(3 - brom - fenil) amino] - 6 - [2 -{( R)- 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin,(9) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - (( Rj - 6 - metil - 2 - okso - moroflin - 4 - il) - etoksi] - 7 -metoksi - hinazolin, (10) 4 - [(3 - hlor - 4 - fluor - fenil)amino] - 6 - [3 - (( £) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, (11) 4 - [(# - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - [3 - (( S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - propiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin, (12) 4 - [(R) - (1 - fenil - etil)amino] - 6 - [2 - (($ - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etiloksi] - 7 - metoksi - hinazolin i (13) 4 - [0 - hlor - 4 - fluor - fenil) amino] - 6 - [2 - ((S) - 6 - metil - 2 - okso - morfolin - 4 - il) - etoksi] - 7 - metoksi - hinazolin, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri i njihove soli.
5. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevima 1 do 4 sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
6. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 5, eventualno uz jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
7. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju ili lečenje bolesti disajnih puteva i pluća, za lečenje polipa, za lečenje bolesti želudačno - crevnog trakta, bolesti žučnih kanala i žučne kese, kao i bubrega i kože.
8. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 6, naznačen time, što se jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5 formuliše nehemijskim putem sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I prema zahtevima 1 do 5, naznačen time, što a) jedinjenje opšte formule u kojoj Raje definisano isto kao u zahtevima 1 do 4, jedan od radikala Rb' ili Rc' predstavlja metoksi -, dklobutiloksi -,đklo<p>entiloksi -, đklopropilmetoksi -, ciklobuitlmetoksi - ili dklopenitlmetoksi - grupu i drugi od radikala Rb' ili Rc' predstavlja Zi - (CH2)m- 0 - grupu, u kojoj m je definisano isto kao u zahtevima 1 do 4 i Zi je polazna grupa, reaguje sa jedinjenjem opšte formule u kojoj R3je definisano isto kao u zahtevima 1 do 4, ili b) ciklizira se jedinjenje sledeće opšte formule koje se eventualno obrazuje u reakđonoj smeši u kojoj Raje definisano isto kao u zahtevima 1 do 4, jedan od radikala Rb" ili Rc" predstavlja metoksi -, dklobutiloksi -, đklopentiloksi -, đklopropilmetoksi -, ciklobuitlmetoksi - ili dklopenitlmetoksi - grupu i drugi od radikala Rb" ili Rc" predstavlja R3<*>- (CH2)m - 0 - grupu, u kojoj m je definisano isto kao u zahtevima 1 do 4 i R3<*>je R* - O - CO - CH2- N - CH2CH2- OH - grupa u kojoj su metilen - grupe supstituisane sa jednom ili dve metil - ili etil - grupe, u kojoj R4predstavlja atom vodonika ili Ci.4- alkil - grupu, i ukoliko je potrebno, ponovo se odvaja zaštitni radikal upotrebljen u prethodno opisanim reakdjama i/ili ukoliko je poželjno, tako dobijeno jedinjenje opšte formule I se razdvaja na svoje stereoizomere i/ili tako dobijeno jedinjenje opšte formule I se prevodi u svoje soli, a naročito u svoje fiziološki prihvatljive soli za farmaceutsku primenu.
YU14003A 2000-08-26 2001-08-18 Biciklična heterociklična jedinjenja, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo dobijanje RS52279B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10042058A DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2000-08-26 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU14003A YU14003A (sh) 2006-01-16
RS52279B true RS52279B (sr) 2012-10-31

Family

ID=7653945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU14003A RS52279B (sr) 2000-08-26 2001-08-18 Biciklična heterociklična jedinjenja, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo dobijanje

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1315705A1 (sr)
JP (1) JP4834282B2 (sr)
KR (1) KR100862873B1 (sr)
CN (1) CN100404517C (sr)
AR (1) AR033562A1 (sr)
AU (2) AU2001287694B2 (sr)
BG (1) BG107559A (sr)
BR (1) BR0113519A (sr)
CA (1) CA2417897C (sr)
CZ (1) CZ302567B6 (sr)
DE (1) DE10042058A1 (sr)
EA (1) EA005679B1 (sr)
EC (1) ECSP034464A (sr)
EE (1) EE05269B1 (sr)
HR (1) HRP20030138A2 (sr)
HU (1) HUP0300819A3 (sr)
IL (2) IL154602A0 (sr)
ME (1) MEP58708A (sr)
MX (1) MXPA03001483A (sr)
MY (1) MY126132A (sr)
NO (1) NO324866B1 (sr)
NZ (1) NZ524668A (sr)
PL (1) PL360248A1 (sr)
RS (1) RS52279B (sr)
SK (1) SK287747B6 (sr)
TW (1) TWI294422B (sr)
UA (1) UA73004C2 (sr)
UY (1) UY26903A1 (sr)
WO (1) WO2002018351A1 (sr)
ZA (1) ZA200300991B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
IL164167A0 (en) * 2002-03-30 2005-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(N-phenylamino)-quinazolines/ quinolines as tyrosine kinase inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7569577B2 (en) 2003-09-16 2009-08-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
PL1667992T3 (pl) 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
ES2651730T3 (es) 2003-09-26 2018-01-29 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
MX2007010399A (es) 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
KR100673775B1 (ko) * 2005-04-08 2007-01-24 엘지전자 주식회사 냉장고용 홈바
US20100234371A1 (en) * 2005-08-22 2010-09-16 Frank Himmelsbach Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007101782A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2758030C (en) 2009-01-16 2019-01-08 Exelixis, Inc. Malate salt of n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quin0lin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
HRP20191005T1 (hr) 2009-07-06 2019-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postupak sušenja bibw2992, njegovih soli i čvrstih farmaceutskih formulacija koje sadrže taj djelatni sastojak
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
SI2964638T1 (sl) 2013-03-06 2017-11-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski inhibitorji aktiviranja mutantnih oblik receptorja epidermalnega rastnega faktorja
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3126354B1 (en) * 2014-04-04 2020-01-22 H. Lundbeck A/S Halogenated quinazolin-thf-amines as pde1 inhibitors
US20170176028A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lg Electronics Inc. Air conditioner
CN117599061A (zh) 2016-11-17 2024-02-27 得克萨斯州大学系统董事会 具有针对携带egfr或her2外显子20突变之癌细胞的抗肿瘤活性的化合物
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU719327B2 (en) * 1996-03-05 2000-05-04 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
EA001595B1 (ru) * 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1449390A (zh) 2003-10-15
AR033562A1 (es) 2003-12-26
MEP58708A (en) 2011-05-10
KR20030024914A (ko) 2003-03-26
EP1315705A1 (de) 2003-06-04
AU2001287694B2 (en) 2007-09-06
EE200300077A (et) 2004-12-15
UY26903A1 (es) 2002-03-22
EE05269B1 (et) 2010-02-15
JP2004507529A (ja) 2004-03-11
CA2417897C (en) 2009-03-31
ZA200300991B (en) 2004-04-16
SK2312003A3 (en) 2003-10-07
DE10042058A1 (de) 2002-03-07
NO324866B1 (no) 2007-12-17
AU8769401A (en) 2002-03-13
CA2417897A1 (en) 2003-01-30
EA005679B1 (ru) 2005-04-28
HRP20030138A2 (en) 2005-04-30
IL154602A (en) 2008-07-08
HK1057557A1 (zh) 2004-04-08
MY126132A (en) 2006-09-29
CZ302567B6 (cs) 2011-07-13
WO2002018351A1 (de) 2002-03-07
JP4834282B2 (ja) 2011-12-14
BR0113519A (pt) 2003-07-01
YU14003A (sh) 2006-01-16
SK287747B6 (sk) 2011-08-04
NZ524668A (en) 2006-06-30
MXPA03001483A (es) 2003-06-06
PL360248A1 (en) 2004-09-06
HUP0300819A2 (hu) 2003-09-29
NO20030870D0 (no) 2003-02-25
CN100404517C (zh) 2008-07-23
UA73004C2 (uk) 2005-05-16
HUP0300819A3 (en) 2008-03-28
KR100862873B1 (ko) 2008-10-15
NO20030870L (no) 2003-02-25
ECSP034464A (es) 2003-03-31
EA200300219A1 (ru) 2003-08-28
BG107559A (bg) 2003-10-31
TWI294422B (en) 2008-03-11
IL154602A0 (en) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52279B (sr) Biciklična heterociklična jedinjenja, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupak za njihovo dobijanje
DE60022866T2 (de) Bizyklische heterozyklen, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
US6656946B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6403580B1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
HRP20030504A2 (en) Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof
HRP20010617A2 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2006326157A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
CA2417955A1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE19908567A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HK1057557B (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use, and methods for the production thereof