HRP20030138A2 - Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compound, their use, and methods for the production thereof - Google Patents

Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compound, their use, and methods for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20030138A2
HRP20030138A2 HR20030138A HRP20030138A HRP20030138A2 HR P20030138 A2 HRP20030138 A2 HR P20030138A2 HR 20030138 A HR20030138 A HR 20030138A HR P20030138 A HRP20030138 A HR P20030138A HR P20030138 A2 HRP20030138 A2 HR P20030138A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
quinazoline
oxo
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
HR20030138A
Other languages
English (en)
Inventor
Himmelsbach Frank
Langkopf Elke
Jung Birgit
Blech Stefan
Solca Flavio
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Publication of HRP20030138A2 publication Critical patent/HRP20030138A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Predloženi izum odnosi se na bicikličke heterocikle opće formule
[image]
na njihove tautomere, stereoizomere i njihove soli, posebno njihove fiziološki podnošljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama. Ovi spojevi imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno inhibicijsko djelovanje na prijenos signala posredovanih s tirozin kinazama. Izum se odnosni, nadalje, na njihovu upotrebu za liječenje bolesti, posebno tumorskih bolesti, bolesti pluća i dišnih puteva, i na njihovu proizvodnju.
U gornjoj općoj formuli I
Ra predstavlja benzilnu ili 1-feniletilnu skupinu ili fenilnu skupinu supstituiranu s radikalima R1 i R2, gdje
R1je vodik, fluor, klor ili atom broma, metil, trifluormetil, cijano ili etinilna skupina i
R2 je vodik ili atoma fluora,
jedan od radikala Rb i Rc predstavlja skupinu R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb ili Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidrofuranilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje
R3predstavlja N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metil-amino ili N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-etilamino skupinu, skupinu R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je na metilenskim skupinama supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, u kojoj
R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, ili skupinu 2-okso-morfolin-4-il koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, i
m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom, da su isključeni slijedeći spojevi:
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino}-etoksi)-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin i
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Prednosni spojevi gornje opće formule I su oni u kojima
Ra je benzilna ili 1-feniletilna skupina ili fenilna skupina supstituira s radikalima R1 i R2, gdje
R1je vodik, fluor, klor ili atom broma, metilna, trifluormetilna, cijano ili etinilna skupina i
R2 je vodik ili atom fluora,
jedan od radikala Rb i Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb i Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidro-furanilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje
R3predstavlja N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metil-amino ili N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-etilamino skupinu, skupinu R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je supstituirana na metilenskim skupinama s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine,
R4 je vodikov atom ili C1-4-alkilna skupina, ili 2-okso-morfolin-4-ilna skupina koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, i
m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom, da su isključeni spojevi:
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino}-etoksi)-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)metil]-amino}-etoksi)-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin i
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli,
posebno oni u kojima
Ra je 1-feniletilna skupina ili fenil skupina koja je supstituirana s radikalima R1 i R2, gdje
R1predstavlja fluor, klor ili atom broma, metilnu ili etinilnu skupinu i
R2 je vodik ili atom fluora,
jedan od radikala Rb i Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, adrugi od radikala Rb i Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidrofuran-ilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje
R3je skupina N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metilamino, skupina R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH supstituirana na metilenskim skupinama s jednom ili dvije metilne skupine,
R4 je C1-4-alkilna skupina, ili 2-okso-morfolin-4-ilna skupina supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i
m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom da su isključeni spojevi:
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino}-etoksi)-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)metil]-amino}-etoksi)-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il) etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4- [ (3-brom-fenil) amino] -6- [2--(5, 5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil) amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi] -6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-1)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin i
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Posebno prednosni spojevi opće formule I su oni u kojima
Ra je 1-feniletilna skupina ili fenilna skupina supstituirana s radikalima R1 i R2, gdje
R1predstavlja fluor, klor ili atom broma, i
R2 je vodik ili atoma fluora,
jedan od radikala Rb ili Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb ili Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidrofuran-ilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje
R3 predstavlja skupinu N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metilamino ili 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i
m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom da su isključeni spojevi:
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-t(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-oksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin i
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Posve posebnu prednost daje se spojevima opće formule I u kojima
Ra predstavlja 1-feniletil, 3-bromfenil ili 3-klor-4-fluorfenilnu skupinu,
Rb je skupina R3-(CH2)m-O- u kojoj
R3 predstavlja 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i m je broj 2 ili 3, i
Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentilmetoksi, ciklopropilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi ili tetra-hidrofuranilmetoksi skupina, pod uvjetom da su isključeni spojevi:
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, i
(R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Posve posebnu prednost također se daje spojevima opće formule I u kojoj
Ra predstavlja 3-klor-4-fluor-fenilnu skupinu,
Rb je ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklo-pentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi ili tetrahidro-furanilmetoksi skupina i
Rc je skupina R3-(CH2)m-O- u kojoj
R3 predstavlja 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i
m je broj 2,
pod uvjetom, da su isključeni spojevi:
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin, i
4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Kao spojevi kojima se daje posve posebnu prednost mogu se navesti, na primjer, slijedeći:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin,
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[2-(2, 2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin,
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-[3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin,
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-[3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin,
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-{2-[N-(2-oksotetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin,
(7) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
(8) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
(11) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin,
(12) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, i
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin,
njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
Spojevi opće formule I mogu se proizvesti, na primjer, slijedećim postupcima:
a) reakcijom spoja opće formule
[image]
u kojoj
Ra je definiran kao uvodno,
jedan od radikal Rb' ili Rc' je metoksi, ciklobutil-oksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutil-metoksi ili ciklopentilmetoksi skupina, i drugi od radikala Rb' ili Rc' je skupina Z1-(CH2)m-O-, u kojoj
m je definiran kao uvodno, i
Z1je izlazna skupina kao halogeni atom ili sulfoniloksi skupina, kao klor ili atom broma, metan-sulfoniloksi ili p-toluolsulfoniloksi skupina, sa spojem opće formule
H-R3(III)
u kojoj
R3je definiran kao uvodno.
Pretvorba se provodi prema potrebi u otapalu ili u mješavini otapala kao što su metilenklorid, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzol, toluol, klorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, svrhovito u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je trietilamin ili N-etil-diizopropilamin, pri čemu te organske baze mogu poslužiti istovremeno također i kao otapalo, ili u prisutnosti anorganske baze kao što je natrijev karbonat ili kalijev karbonat, svrhovito pri temperaturi između -20 i 200°C, ponajprije pri temperaturi između 0 i 150°C;
b) ciklizacijom spoja opće formule IV, nastalog prema potrebi u reakcijskoj smjesi:
[image]
u kojoj
Ra je definiran kao uvodno,
jedan od radikala Rb" i Rc" je metoksi, ciklo-butiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklo-butilmetoksi ili ciklopentilmetoksi skupina, a drugi od radikala Rb" i Rc" je skupina R3'-(CH2)m-O-, u kojoj
m je definiran kao uvodno, i
R3' je skupina R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je supstituirana na metilenskim skupinama s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, gdje
R4 predstavlja vodikov atom ili Ci_4-alkilnu skupinu.
Pretvorba se provodi prema potrebi u otapalu ili u mješavini otapala kao što su metilenklorid, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, sulfolan, benzol, toluol, klorbenzol, tetrahidrofuran, benzol/tetrahidrofuran ili dioksan, svrhovito u prisutnosti bezvodne kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, metansulfonska kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti sredstva koje oduzima vodu, npr. u prisutnosti izobutilestera klormravlje kiseline, tionil klorida, trimetilklorsilana, fosfornog triklorida, fosforpentoksida, N,N'-dicikloheksil-karbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid/N-hidroksi-sukcin-imida ili 1-hidroksi-benztriazola, N,N'-karbonil-diimidazola ili trifenilfosfin/tetraklorugljika, pri temperaturi između -20 i 200°C, ponajprije međutim pri temperaturi između -10 i 160°C.
U gore opisanim reakcijama prema potrebi prisutne reaktivne skupine kao hidroksi, karboksi ili imino skupine mogu se tijekom reakcije zaštititi s uobičajenim zaštitnim skupinama, koje se nakon reakcije ponovno odcjepljuju.
Na primjer, kao zaštitna skupina za hidroksi skupinu može se upotrijebiti trimetilsilil, acetil, benzoil, metil, etil, terc.butil, tritil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina, kao zaštitne skupine za karboksi skupinu mogu se upotrijebiti trimetilsilil, metil, etil, terc.butil, benzil ili tetrahidropiranilna skupina i
kao zaštitna skupina za imino skupinu mogu se upotrijebiti formil, acetil, trifluoracetil, etoksi-karbonil, terc.butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina.
Zatim se, prema potrebi, vrši odcjepljenje upotrijebljenih zaštitnih skupina, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, izopropanol/vodi, octena kiselina/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, solna kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti alkalijske baze kao što je natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid ili aprotonskog sredstva, npr., u prisutnosti jod-trimetilsilana, pri temperaturi između 0 i 120°C, ponajprije pri temperaturi između 10 i 100°C.
Međutim, odcjepljenje benzilnog, metoksibenzilnog ili benziloksikarbonilnog ostatka vrši se, na primjer, hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora kao što je paladij na ugljenu, u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil ester octene kiseline ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je solna kiselina, pri temperaturi između 0 i 100°C, ponajprije, međutim, pri sobnoj temperaturi, ili između 20 i 60°C, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, ponajprije međutim od 3 do 5 bara. Međutim, odcjepljenje 2,4-di-metoksibenzilnog ostatka vrši se ponajprije u trifluor-octenoj kiselini u prisutnosti anisola.
Odcjepljenje terc.butilne ili terc.butiloksi-karbonilne skupine vrši se ponajprije obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili solna kiselina ili obradom s jodtrimetilsilanom, prema potrebi uz upotrebu otapala kao što su metilenklorid, dioksan, metanol ili dietil eter.
Odcjepljenje trifluoracetilne skupine vrši se ponajprije obradom s kiselinom kao što je solna kiselina, prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je octena kiselina pri temperaturi između 50 i 120°C, ili obradom s natrijevom lužinom, prema potrebi u prisutnosti otapala kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi između 0 i 50°C.
Nadalje, dobiveni spojevi opće formule I, kako je već uvodno spomenuto, mogu se rastaviti na njihove enantiomere i/ili diastereomere. Tako se, na primjer, cis/trans smjesu može rastaviti na cis i trans izomere, a spojevi s najmanje jednim optički aktivnim ugljikovim atomom mogu se rastaviti na njihove enantiomere.
Tako se, na primjer, dobivene cis/trans smjese mogu rastaviti kromatografijom na njihove cis i trans izomere, dobiveni spojevi opće formule I, koji se pojavljuju kao racemati, mogu se rastaviti poznatim metodama (vidi Allinger N.L. i Eliel E.L. u "Topics in Stereochemistry", sv. 6, Wiley Interscience, 1971)) na njihove optičke antipode, a spojevi opće formule I s najmanje 2 asimetrična ugljikova atoma mogu se rastaviti na njihove diastereomere poznatim metodama na osnovi njihovih fizičko kemijskih razlika, npr. kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, koji, ako se dobiju u racemičnom obliku, se zatim mogu rastaviti na enantiomere kao što je gore spomenuto.
Rastavljanje enantiomera vrši se ponajprije na stupcima na kiralnim fazama ili prekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivnom tvari koja tvori soli ili derivate kao npr. estere ili amide s racemičnim spojem, posebno s kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i rastavljanjem tako dobivene smjese diastereomera ili derivata, npr. na osnovi razlika topivosti, dok se slobodni antipodi mogu osloboditi iz čistih diastereomernih soli ili derivata djelovanjem prikladnih sredstava. Optički aktivne kiseline koje se najčešće upotrebljavaju jesu npr. D i L oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamfor-sulfonske kiseline, glutaminske kiseline, aspartinske kiseline ili kininske kiseline. Kao optički aktivan alkohol može se upotrijebiti na primjer (+)-ili (-)-mentol i kao optički aktivna acilna skupina u amidima može se upotrijebiti, na primjer, (+)-ili (-)-mentiloksikarbonil.
Nadalje, dobiveni spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline ovdje se mogu upotrijebiti, na primjer, solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina.
Osim toga, ako tako dobiveni novi spojevi formule I sadrže karboksi, hidroksifosforilnu, sulfo ili 5-tetrazolilnu skupinu, oni se po želji mogu zatim prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku primjenu u njihove fiziološki prihvatljive soli. Kao baze ovdje dolaze u obzir, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Spojevi općih formula II do IV koji su upotrijebljeni kao polazni materijali, su djelomično poznati iz literature ili se mogu proizvesti postupcima koji su poznati iz literature (vidi primjere I do XIV).
Kako je već uvodno spomenuto, spojevi opće formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno inhibicijski učinak na prijenos signala posredovan s receptorom epidermnog faktora rasta (e. Epidermal Growth Factor receptor, EGF-R), pri čemu se to može postići, na primjer, inhibicijom vezanja liganda, dimerizacijom receptora ili sa samom tirozin kinazom. Osim toga, prijenos signala se također može blokirati na komponentama koje se nalaze dalje silazno.
Biološka svojstva novih spojeva ispitana su kako slijedi:
Inhibiciju s EGF-R posredovanog prijenosa signala može se dokazati npr. sa stanicama koje eksprimiraju humani EGF-R i čije preživljavanje i proliferacija ovise o stimulaciji s EGF, odnosno TGF-alfa. Ovdje je bila upotrijebljena stanična linija mišjeg porijekla ovisna o interleukinu-3 (IL-3) koja je genetički bila promijenjena tako da eksprimira funkcionalan humani EGF-R. Proliferaciju tih stanica koje su poznate kao F/L-HERc može se stoga stimulirati s mišjim IL-3 ili s EGF (vidi von Rüden, T. et al. u EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) i Pierce, J.H. et al. u Science 239, 628-631 (1988)).
Kao polazni materijal za stanice F/L-HERc poslužila je stanična linija FDC-P1, čiju pripravu su opisali Dexter, T.M. et al. u J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). Međutim, alternativno se također mogu upotrijebiti i druge stanice koje ovise o faktoru rasta (vidi, na primjer, Pierce, J.H. et al. u Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. u Cell 70, 57-67 (1992) i Alexander, W.S. et al. u EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Za ekspresiju humanene EGF-R cDNA (vidi Ullrich, A. et al. u Nature 309, 418-425 (1984)) upotrijebljeni su rekombinantni retrovirusi, kako su opisali von Rüiden, T. et al., u EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), osim što je za ekspresiju EGF-R cDNA upotrijebljen vektor LKSSN retrovirusa (vidi Miller, A.D. et al. u BioTeknigues 7, 980-990 (1989)) i kao stanica pakiranja je upotrijebljena linija GP+E86 (vidi Markowitz, D. et al. u J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)).
Ispitivanje je provedeno kako slijedi:
Stanice F/L-HERc su uzgajane u mediju RPMI/1640 (BioWhittaker), nadopunjenom s 10% fetalnog goveđeg seruma (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamina (BioWhittaker), standardnim antibioticima i 20 ng/ml humanog EGF (Promega), pri 37°C i s 5% CO2. Za ispitivanje inhibitorskog djelovanja spojeva prema izumu, u gornjem mediju je uzgajano je 1,5x10 stanica po jamici u triplikatima u pločicama s 96 jamica (200 μl), pri čemu je proliferacija stanica stimulirana s EGF (20 ng/ml) ili s mišjim IL-3. Kao izvor za IL-3 poslužili su ostaci kulture stanične linije X63/0 mIL-3 (vidi Karasuyama, H. et al. u Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Spojevi prema izumu otopljeni su u 100% dimetilsulfoksidu (DMSO) i u dodani su kulturama u različitim razrjeđenjima, pri čemu je maksimalna DMSO koncentracija bila 1%. Kulture su inkubirane 48 sati pri 37°C.
Za određivanje inhibitorskog djelovanja spojeva prema izumu, relativan broj stanica je izmjeren s garniturom za stanični titar 96™, za pokus vodene ne radioaktivne proliferacije stanica (Promega) u jedinicama O.D. Relativan broj stanica je izračunat u postocima prema kontroli (stanice F/LHERc bez inhibitora) i utvrđena je koncentracija aktivne tvari koja proliferaciju stanica inhibira za 50% (IC50) . Pri tome su dobiveni slijedeći rezultati:
[image]
Spojevi opće formule I prema izumu inhibiraju na taj način prijenos signala posredovan s tirozin kinazama, kako je pokazano na primjeru humanih EGF-receptora, i oni se stoga mogu upotrijebiti za liječenje patofizioloških procesa koji su uzrokovani s prekomjernom funkcijom tirozin kinaza. To su, npr. benigni ili maligni tumori, posebno tumori epitelnog i neuroepitelnog porijekla, metastaziranje kao i nenormalna proliferacija vaskularnih endotelnih stanica (neoangiogeneza).
Spojevi prema izumu se također mogu iskoristiti za prevenciju i liječenje bolesti dišnih puteva i pluća, koje su povezane s povećanim ili promijenjenim stvaranjem sluzi, a koja je uzrokovana stimulacijom sa tirozin kinazama, kao npr. kod upalnih bolesti dišnih puteva, kao što je kronični bronhitis, kronični opstrukcijski bronhitis, astma, bronho-ektazija, alergijski ili nealergijski rinitis ili sinusitis, cistička fibroza, deficijencija α1-antitripsina, ili kod kašlja, plućnog emfizema, plućne fibroze i hiper-reaktivnih dišnih puteva.
Ovi spojevi su također prikladni za liječenje bolesti želučano-crijevnog trakta i žučnih kanala i žučnog mjehura, koje su povezane s poremećenim djelovanjem tirozin kinaza, koje se mogu sresti npr. kod kroničnih upalnih promjena, kao što je kolezistitis, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis, i čirevi u gastrointestinalnom traktu ili kod bolesti gastrointestinalnog trakta koje su povezane s pojačanim sekrecijama, kao što je M. Menetrirova bolest, sekrecijski adenom i sindrom gubitka proteina, i nadalje, također za liječenje nosnih polipa kao i polipa gastrointestinalnog trakta različite geneze, kao npr. kosmatih ili adenomatoznih polipa debelog crijeva, ali također i polipa iz porodice poliposis coli, kod crijevnih polipa u opsegu Gardnerovog sindroma, kod polipa u cijelom gastrointestinalnom traktu kod Peutz-Jeghersovog sindroma, kod upalnih pseudopolipa, mladenačkih polipa, kod Colitis cistica profunda i kod pneumatosis cγstoides intestinales.
Osim toga, spojevi opće formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli mogu se upotrijebiti za liječenje bubrežnih bolesti, posebno kod cističkih promjena bubrega, kao kod bubrežnih cisti, za liječenje renalih cisti koje mogu biti idiopatske geneze ili se pojavljuju u okviru sindroma, kao npr. kod tuberkulozne skleroze, kod von-Hippel-Lindau sindroma, kod nefronoftize i spužvastih bubrega kao i drugih bolesti uzrokovanih s nenormalnom funkcijom tirozin kinaza, kao npr. epidermne hiper-proliferacije (psorijaza) , upalnih procesa, bolesti imunosnog sistema, hiperproliferacije hematopojetskih stanica, itd.
Zbog njihovih bioloških svojstava, spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti sami ili u kombinaciji s drugim farmakološki učinkovitim spojevima, na primjer u terapiji tumora, u monoterapiji ili u zajedno s drugim anti-tumorskim terapeuticima, na primjer u kombinaciji s inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozidi), inhibitorima mitoze (npr. vinblastin), sa spojevima koji reagiraju s nukleinskim kiselinama (npr. cis-platin, ciklofosfamid, adriamicin), antagonistima hormona (npr. tamoksifen), inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5-FU itd.), citokinima (npr. interferoni), antitijelima, itd. Za liječenje bolesti dišnih puteva ovi se spojevi mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s drugim terapeuticima dišnih puteva, kao što su npr. sekretolitici, bronholitici i/ili tvari koje imaju protuupalno djelovanje. Za liječenje bolesti u području gastrointestinalnog trakta, ovi spojevi se također mogu upotrijebiti sami ili u kombinaciji s tvarima koje djeluju na pokretljivost ili sekreciju ili koje djeluju protuupalno. Te kombinacije se mogu dati istovremeno ili uzastopno.
Ovi spojevi se mogu dati sami ili u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima intravenski, supkutano, intra-muskularno, intrarektalno, intraperitonealno, intranazalno, inhalacijom ili transdermalno ili oralno, pri čemu su za inhalaciju posebno prikladne formulacije aerosola.
Spojevi prema izumu upotrebljavaju se za farmaceutsku primjenu u pravilu za toplokrvne kralježnjake, posebno za ljude, u dozama od 0,01-100 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od 0,1-15 mg/kg. Za aplikaciju oni se formuliraju s jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, npr. s kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristaliničnom celulozom, magnezijevim stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, voda/etanolom, voda, glicerinom, voda/sorbitolom, voda/polietilenglikolom, propilenglikolom, stearil alkoholom, karboksimetilcelulozom ili s masnim tvarima kao što je tvrda mast ili s njihovim prikladnim mješavinama u obliku uobičajenih galenskih pripravaka kao što su tablete, dražeje, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, sprej, ili čepići.
Slijedeći primjeri su predviđeni za pobliže objašnjenje izuma, bez namjere da ga oni ograničavaju na bilo koji način.
PRIPRAVA POLAZNIH SPOJEVA
Primjer I
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-(2-brom-etoksil-kinazolin
K 3,50 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklo-pentilmetoksi-7-hidroksi-kinazolina i 6,89 ml 1,2-dibrom-etana u 40 ml N,N-dimetilformamida doda se 4,84 g kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesa se miješa u atmosferi dušika 1,5 sata pri 80°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesa se profiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Uljasti smeđi ostatak se ohladi na ledenoj kupelji i promiješa s malo metanola, pri čemu izkristalizira žućkasta kruta tvar. Talog se odsisa, ispere se s malo hladnog metanola i osuši se u vakuumskom egzikatoru. Iskorištenje: 2,60 g (58% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,82 (silika gel, metilenklorid/metanol 9:1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 494, 496, 498 [M+H]+.
Analogno primjeru I dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(2-brom-etoksi)-kinazolin
(Reakcija se provodi u acetonitrilu kao otapalu). Rf vrijednost: 0,72 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1).
Maseni spektar (ESI-): m/z = 464, 466, 468 [M-H]-.
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-brom-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-(3-brom-propiloksi)-kinazolin
(Reakcija se provodi u acetonitrilu kao otapalu). Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, metilenklorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-(3-brom-propiloksi)-kinazolin
(Reakcija se provodi u acetonitrilu kao otapalu). Rf vrijednost: 0,74 (silika gel, metilenklorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 478, 480, 482 [M-H]-
(5) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-metoksi-kinazolin Talište: 244°C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 452, 454, 456 [M+H]+
(6) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(3-brom-propiloksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s kalijevim terc.butilat kao bazom). Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, etil acetat/metanol 9:1)
(7) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s kalijevim terc.butilatom kao bazom). Talište: 255° C
Maseni spektar (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-hidroksi-propiloksi)-7-ciklobutiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H]+
(9) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-hidroksi-propil-oksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 418, 420 [M+H]+
(10) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, metilen kloride/metanol 90:10)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 480, 482, 484 [M+H]+
(11) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 466, 468, 470 [M+H]+
(12) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(3-hidroksi-propiloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI + ) : m/z = 418, 420 [M+H]+
(13) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{4-hidroksi-butil-oksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat)
(14) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 480, 482, 484 [M-H]-
(15) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Maseni spektar (ESI-): m/z - 494, 496, 498 [M-H]-
(16) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-1-(2-brom-etoksi)-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Maseni spektar (ESI-): m/z = 494, 496, 498 [M-H]-
Primjer II
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-hidroksi-kinazolin
4,99 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentil-metoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolina se suspendira u 80 ml metanola i pomiješa se s 1,80 ml koncentrirane vodene otopine amonijaka. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu razrijedi s 500 ml metilen klorida, ispere se s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobije se 4,30 g smeđkaste krute tvari. Sirov proizvod se promiješa s terc-butil metil eterom, odsisa se, ispere se s malo terc-butil metil etera i osuši se pri sobnoj temperaturi u vakuumu. Iskorištenje: 3,59 g (80% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 388, 340 [M+H]+
Analogno primjeru II dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, metilenklorid/metanol 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 358, 360 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 396, 398 [M+H]+
(4) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s natrijevom lužinom u etanolu kao otapalu).
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+): m/z = 346, 348 [M+H]+
(5) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-hidroksi-6-((5)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 376, 378 [M+H]+
(6) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-hidroksi-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Primjer III
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
4,03 g 4-klor-6-ciklopentilmetoksi-7-metilkarbonil-oksi-kinazolina se suspendira u 70 ml izopropanola i pomiješa se s 1,95 g 3-klor-4-fluor-anilina. Reakcijsku smjesu se refluktira dva sata u atmosferi dušika. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, nastali svjetlo obojeni talog se odsisa, ispere se s malo izopropanola i osuši se na zraku.
Iskorištenje: 4,99 g (92% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+
Analogno primjeru II dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,86 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil) amino] -6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
(3) 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-metil-karboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,76 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+
(4) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-metilkarboniloksi-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+): m/z - 388, 390 [M+H]+
(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-hidroksi-7-metoksi-kinazolin
(Acetoksi zaštitna skupina se već odcijepi pod uvjetima reakcije) .
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(6) 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklo-pentiloksi-kinazolin
(Piridin se doda kao pomoćna baza). Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 464, 466 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7~metilkarboniloksi-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kiriazolin
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 416, 418 [M-H]-
(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-metilkarboniloksi-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin-hidroklorid
Talište: 274-276°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 432, 434 [M+H] +
Primjer IV
4-klor-6-ciklopentilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
3,80 g 4-hidroksi-6-ciklopentilmetoksi-7-metil-karboniloksi-kinazolina se suspendira u 90 ml tionil klorida i zagrije se u atmosferi dušika do vrelišta. Nakon dodatka četiri kapi N,N-dimetilformamida, reakcijsku smjesu se grije dva sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu suvišak tionil klorida se izdestilira u vakuumu vodenog mlaza. Smeđi ostatak se promiješa s 30 ml toluola. Otapalo se izdestilira, iza čega ostane 4,30 g sivo smeđe krute tvari, koja se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja. Rf vrijednost: 0,89 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1) Analogno primjeru IV dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-klor-6-ciklopropilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
(2) 4-klor-6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,69 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
(3) 6-benziloksi-4-klor-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,77 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
(4) 6-benziloksi-4-klor-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,91 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(5) 4-klor-7-metilkarboniloksi-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,83 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(6) 4-klor-7-metilkarboniloksi-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 1:1)
Primjer V
4-hidroksi-6-ciklopentilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
4,30 g 4,7-dihidroksi-6-ciklopentilmetoksi-kinazolina u 100 ml piridina zagrije se pod atmosferom dušika na 80°C. K tamno smeđoj suspenziji doda se 1,80 ml anhidrida octene kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa tri sata pri 80°C, pri čemu se sve otopi. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesa se prelije na pribl. 800 ml ledene vode. Nastali talog se odsisa i temeljito se ispere s vodom. Svjetlo sivu krutu tvar se osuši u vakuumskom egzikatoru. Iskorištenje: 3,82 g (77% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 301 [M-H]-
Analogno primjeru V dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-hidroksi-6-ciklopropilmetoksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 273 [M-H]-
(2) 4-hidroksi-6-ciklopentiloksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Talište: 209-212°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
(3) 6-benziloksi-4-hidroksi-7-metilkarboniloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z - 309 [M-H]-
(4) 4-hidroksi-7-metilkarboniloksi-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,62 (gotove TLC pločice s reverznom fazom (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 291 [M+H] +
(5) 4-hidroksi-7-metilkarboniloksi-6-[(S)- (tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z - 305 [M+H]+
Primjer VI
4,7-dihidroksi-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin
5,76 g 2-amino-5-ciklopentilmetoksi-4-hidroksi-benzojeve kiseline i 6,52 g formamidin acetata u 140 ml etanola grije se pribl. tri sata pod refluksom. Za obradu reakcijsku smjesu se koncentrira na pribl. 100 ml i pomiješa se s 300 ml ledene vode, pri čemu se izluči sivi talog. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši u vakuumskom egzikatoru.
Iskorištenje: 4,57 g (77% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, metilenklorid/metanol = 95:5) Maseni spektar (ESI-): m/z = 259 [M-H]-
Analogno primjeru VI dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4,7-dihidroksi-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 231 [M-H]-
(2) 4,7-dihidroksi-6-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (EI): m/z = 246 [M]+
(3) 6-benziloksi-4,7-dihidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
(4) 6-benziloksi-7-ciklopentiloksi-4-hidroksi-kinazolin
Talište: 221-223°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 337 [M+H] +
(5) 4, 7-dihidroksi-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,69 (gotova TLC pločica za reverznu fazu (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 247 [M-H]-
(6) 4,7-dihidroksi-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 261 [M-H]-
Primjer VII
2-amino-5-ciklopentilmetoksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
6,50 g 5-ciklopentilmetokši-4-hidroksi-2-nitro-benzojeve kiseline otopi se u 130 ml metanola, pomiješa se 2,00 g Raney-nikla i hidrida se pod tlakom vodika od 50 psi otprilike tri sata pri sobnoj temperaturi, dok se potroši proračunata količina vodika. Katalizator se odfiltrira i ispere s vrućim metanolom. Filtrat se koncentrira u vakuumu. Zaostalu smeđkastu krutu tvar se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 5,79 g (100% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 250 [M-H]-
Analogno primjeru VII dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 2-amino-5-ciklopropilmetoksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 222 [M-H]-
(2) 2-amino-5-ciklopentiloksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
(3) 2-amino-5-benziloksi-4-hidroksi-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilenklorid/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 258 [M-H]-
(4) Ciklopentil 2-amino-5-benziloksi-4-ciklopentiloksi-benzoat
(Reakcija je provedena u 1:1 mješavini metanola i tetrahidrofurana).
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 1:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 396 [M+H] +
(5) 2-amino-4-hidroksi-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,70 (gotova TLC pločica za reverznu fazu (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 238 [M-H]-
(6) 2-amino-4-hidroksi-5-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)-metoksi]-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,59 (gotova TLC pločica za reverznu fazu (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 252 [M-H]-
Primjer VIII
5-ciklopentilmetoksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
15,37 g 4,5-metilendioksi-2-nitro-benzojeve kiseline i 51,84 ml ciklopentilmetanola se otopi u 100 ml dimetil-sulfoksida i ohladi se u ledenoj kupelji pod atmosferom dušika. Zatim se u obrocima doda 3,90 g natrija. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta uz hlađenje na ledenoj kupelji, zatim se kratkotrajno zagrije na 35-40°C i zatim se još tri sata miješa uz hlađenje na ledenoj kupelji. Zatim se ledenu kupelj odstrani i reakcijsku smjesu se preko noći miješa pri sobnoj temperaturi. Tamno smeđu do crvenkastu reakcijsku otopinu se prelije na pribl. 800 ml acetona, pri čemu se izluči tamno smeđi talog. Talog se odsisa, ispere se s acetonom, otopi se u 300-400 ml vode i sa 60 ml 2 N solne kiseline se namjesti na otprilike pH 2. Vodenu otopinu se više puta ekstrahira s metilen kloridom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko natrijevog sulfata i koncentriraju. Tamno smeđi, uljasti ostatak u tikvici se otopi u 800 ml metilen klorida i očisti se preko stupca silika gela s metilen klorid/metanolom (9:1). Dobije se smeđe ulje, koje se dovede do kristalizacije miješanjem s vodom i hlađenjem na ledenoj kupelji. Nastali smeđkasti talog se odsisa, ispere se s malo vode i osuši u vakuumskom egzikatoru.
Iskorištenje: 9,55 g (47% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, toluol/dioksan/etanol/ledena octena kiselina = 90:10:10:6) Maseni spektar (ESI-): m/z = 280 [M-H]-
Analogno primjeru VIII dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 5-ciklopropilmetoksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, toluol/dioksan/etanol/ledena octena kiselina = 90:10:10:6)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 252 [M-H]-
(2) 5-ciklopentiloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, toluol/dioksan/etanol/ ledena octena kiselina = 90:10:10:6)
Maseni spektar (ESI-): m/z - 266 [M-H]-
(3) 5-benziloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeva kiselina
Talište: 176-178°C
Maseni spektar (ESI-): m/z = 288 [M-H]-
(4) 4-hidroksi-2-nitro-5-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,58 (gotova TLC pločica reverzne faze (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina -50:50:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 268 [M-H]-
(5) 4-hidroksi-2-nitro-5-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)-metoksi]-benzojeva kiselina
Rf vrijednost: 0,53 (gotova TLC pločica reverzne faze (E. Merck), acetonitril/voda/trifluoroctena kiselina = 50:50:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 282 [M-H]-
Primjer IX
(2-hidroksi-2-metil-propilamino)-octena kiselina etil ester
K 50,00 g glicin etil ester hidroklorida u 100 ml zasićene otopine kalijevog karbonata doda se uz hlađenje 100,00 g natrijevog karbonata. Nastalu mase se više puta ekstrahira s ukupno pribl. 600 ml dietil etera. Sjedinjeni eterski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i koncentriraju do suhog. Zaostane 28,60 g glicin etil estera. On se pomiješa s 26,00 ml izobutilenoksida i 40 ml apsolutnog etanola i grije se 6 sati u Rothovoj bombi pri 90°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu koncentrira, nakon čega zaostane tamno žitko ulje. Iskorištenje: 45,80 g (73% od teorijskog), maseni spektar (ESI + ) : m/z = 176 [M+H] +
Primjer X
4-metilamino-dihidrofuran-2-on
2,00 g 4-(N-benzil-N-metil-amino)-dihidrofuran-2-ona u 25 ml metanola hidrira se u prisutnosti 250 mg paladija (10%-tni na aktivnom ugljenu) pod tlakom vodika od 50 psi, pribl. dva sata pri sobnoj temperaturi, dok se potroši proračunatu količinu vodika. Za obradu se katalizator odfiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Zaostane bezbojno ulje, koje se bez daljnjeg čišćenja odmah koristi za daljnju pretvorbu. Iskorištenje: 1,20 g
Rf vrijednost: 0,13 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 116 [M+H] +
Primjer XI
4-(N-benzil-N-metil-amino)-dihidrofuran-2-on
K 15,00 g 5H-furan-2-ona u 150 ml metilen klorida doda se 23,20 ml N-metilbenzilamina. Reakcijsku smjesu se miješa pribl. 48 sati pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesa koncentrira i u obrocima se kromatografira na stupcu silika gela s etil acetat/ petrol eterom (3:1) kao protočnim sredstvom. Željeni proizvod se dobije kao žućkasto ulje.
Iskorištenje: 19,77 g (54% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 228 [M+Na] +
Primjer XII
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-hidroksi-kinazolin
K 5,60 g 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-kinazolina dokaplje se uz miješanje 10 ml trifluoroctene kiseline. Reakcijska smjesa se pri tome zagrije na pribl. 40°C. Nakom 20 sati miješanja pri sobnoj temperaturi, doda se još jednom 3 ml trifluoroctene kiseline. Budući da također i nakon daljnja tri sata miješanja pri sobnoj temperaturi reakcija jedva napreduje, reakcijsku smjesu se zagrije na 50°C. Nakom četiri sata pretvorba je gotova i suvišak trifluoroctene kiseline se izdestilira na rotacijskom isparivaču. Ostatak se pomiješa s vodom i koncentrira, i zaluži se s vodenom otopinom amonijaka. Nastali svjetlo smeđi talog se odsisa, ispere s mnogo vode i osuši se u egzikatoru. Dobiveni proizvod sadrži trifluoroctenu kiselinu. Iskorištenje: 5,82 g Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
Analogno primjer XII dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopentilmetoksi-6-hidroksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-hidroksi-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,32 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-hidroksi-7-[(R)-(tetrahidrofuran-3-il)-metoksi)-kinazolin
Maseni spektar (ESI-): m/z = 388, 390 [M+H]-
Primjer XIII
6-benziloksi-4-4[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklo-butiloksi-kinazolin
K 7,00 g 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-hidroksi-kinazolina u 60 ml N,N-dimetilformamida doda se 7,50 g kalijevog karbonata i 4,50 g ciklobutil estera metansulfonske kiseline. Reakcijsku smjesa se miješa dva sata pri 80°C. Zatim se još jednom doda 2,00 g ciklobutil estera metansulfonske kiseline i 3,00 g kalijevog karbonata i smjesu se miješa preko vikenda pri 60°C. Kako pretvorba još uvijek nije potpuna, ponovno se doda 3,50 g ciklobutil estera metansulfonske kiseline i 5,00 g kalijevog karbonata. Nakon daljnjeg miješanja 20 sati pri 80°C, pretvorba je skoro potpuna. Za obradu, reakcijsku smjesa se pomiješa s 300 ml octenog estera i ispere se s vodom i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se promiješa s metanolom, pri čemu nastane smeđkasti talog. On se odsisa, ispere se s metanolom i osuši se u egzikatoru. Iskorištenje: 5,10 g (64% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,69 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
Analogno primjeru XIII dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklo-propilmetoksi-kinazolin
(Upotrijebljen je brom-metilciklopropan). Rf vrijednost: 0,72 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 448, 450 [M-H]-
(2) 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklo-pentilmetoksi-kinazolin
(Upotrijebljen je brom-ciklopentan). Rf vrijednost: 0,78 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 464, 466 [M-H]+
Primjer XIV
(S)-(2-hidroksi-propilamino)-octena kiselina-terc.butil ester
15,00 g (S)-(+)-1-amino-2-propanola se otopi u 100 ml N,N-dimetilformamida i pomiješa se sa 6,97 ml diizopropil-etilamina. Zatim uz hlađenje na ledenoj kupelji tijekom 30 minuta dokaplje 5,91 ml terc.butil estera bromoctene kiseline. Rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu koncentrira u vakuumu. Ostatak u tikvici se otopi u 50 ml vode zasiti se s 15 g natrijevog klorida. Vodenu otopinu se više puta ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, osuše se preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu, nakon čega ostane žućkasto ulje. Iskorištenje: 7,36 g (97% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analogno primjeru XIV dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) (R)-(2-hidroksi-propilamino)-octena kiselina-terc-butil ester
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 190 [M+H]+
(2) terc.butil (1,1-dimetil-2-hidroksi-etilamino)-acetat
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 204 [M+H]+
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, metilen klorid/metanol/konc. vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Primjer XV
4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-metansulfoniloksi-propiloksi)-7-ciklobutiloksi-kinazolin
Ovaj spoj je dobiven reakcijom 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6- (3-hidroksi-propiloksi)-7-ciklobutiloksi-kinazolina s kloridom metansulfonske kiseline u metilen kloridu u prisutnosti diizopropiletilamina pri sobnoj temperaturi. Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5) Maseni spektar (ESI-) : m/z = 494, 496 [M-H]-
Analogno primjeru XV dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-metansulfoniloksi-propiloksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 494, 496 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(3-metansulfoniloksi-propiloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,73 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(4-metansulfoniloksi-butiloksi)-7-ciklapentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,76 (silika gel, metilen klorid/metanol = 90:10)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H]+
Primjer XVI
4-[(3-klor-4-fluorfenil)-amino]-6-hidroksi-7-ciklopropil-metoksi-kinazolin
Ovaj spoj je dobiven hidrogeniranjem 6-benziloksi-4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolina u prisutnosti 10% Pd/C u mješavini metilen klorida, etanola i konc. solne kiseline. (500:210:3,5) u Parrovom aparatusu.
Iskorištenje: 73 % od teorijskog
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 360, 362 [M+H]+
Primjer XVII
Ciklopentil-5-benziloksi-4-ciklopentiloksi-2-nitro-benzoat
Ovaj spoj je dobiven reakcijom 5-benziloksi-4-hidroksi-2-nitro-benzojeve kiseline s 2,2 ekivalenta brom-ciklopentana u prisutnosti kalijevog karbonata kao pomoćne baze u dimetil sulfoksidu pri sobnoj temperaturi. Iskorištenje: 87 % od teorijskog. Rf vrijednost: 0,92 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 1:1) Maseni spektar (ESI+): m/z = 426 [M+H]+
Primjer XVIII
4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-benziloksi-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)kinazolin
5,03 ml dietil azodikarboksilata doda se kap po kap u otopinu od 8,00 g 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-benziloksi-7-hidroksi-kinazolina (vidi W0 0055141 Al) i 2,42 ml (S)-(+)-3-hidroksi-tetrahidrofurana i 7,95 g trifenil-fosfina u 160 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari na rotacijskom isparivaču. Ostatak u tikvici se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s metilen klorid/etil acetatom (gradijent od 2:1 do 1:2) kao eluantom.
Iskorištenje: 7,34 g (78 % od teorijskog)
Talište: 165-168°C
Maseni spektar (ESI + ) : m/z = 466, 468 [M+H] +
Slijedeći spojevi su dobiveni analogno primjeru XVIII:
(1) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-benziloksi-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 480, 482 [M+H]+
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 15:1)
(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(2-brom-etoksi)-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, metilen klorid/metanol = 20:1)
PRIPRAVA KRAJNJIH SPOJEVA
Primjer 1
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
250 mg 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentil-metoksi-7-(2-brom-etoksi)-kinazolina i 341 mg (2-hidroksi-2-metil-propilamino)-octena kiselina-etil estera se otopi u 20 ml acetonitrila i pomiješa se s 50 mg natrijevog jodida, 275 mg kalijevog karbonata i 0,70 ml diizopropiletilamina. Reakcijsku smjesu se grije pribl. 90 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak u tikvici se kromatografira preko stupca silika gela s petrol eter/octenim esterom (50:50, zatim 0:100) kao protočnim sredstvom. Dobije se ciklizirani proizvod kao krutu tvar bež boje.
Iskorištenje: 62 mg (23% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI-) : m/z = 541, 543 [M-H]-
Analogno primjeru 1 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, metilenklorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6-[3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
Talište: 212-214°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-[3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
Talište: 200-202°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(4) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(2, 2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
Talište: 222-224°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 487, 489 [M-H]-
Primjer 2
4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin
300 mg 4-[ (3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropil-metoksi-7-(2-brom-etoksi)-kinazolina i 400 mg 4-metilamino-dihidrofuran-2-ona u 20 ml acetonitrila se pomiješa s 240 mg kalijevog karbonata i 70 mg natrijevog jodida i 24 sata se grije pod refluksom. Kad se ohladi ma sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak u tikvici se kromatografira na stupcu silika gela s metilenklorid/metanol/koncentriranom vodenom otopinom amonijaka (97:3:0,05) kao protočnim sredstvom. Naslovni spoj je dobiven kao kruta tvar svjetlo bež boje. Iskorištenje: 70 mg (22% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, metilenklorid/metanol/koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H]+
Analogno primjeru 2 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilenklorid/metanol/koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 90:10:0,1)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{3-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-propiloksi}-7-ciklo-butiloksi-kinazolin
Talište: 147,5-151°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H] +
Primjer 3
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
K 380 mg 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino-etoksi)-7-metoksi-kinazolina u 8 ml acetonitrila doda se 90 μl metansulfonske kiseline. Reakcijsku smjesu se grije pribl. tri sata pod refluksom, zatim se doda još jedan ekvivalent metansulfonske kiseline i dalje se grije pod refluksom do završetka reakcije. Za obradu, reakcijsku smjesu se razrijedi s octenim esterom i ispere se sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i sa zasićenom otopinom natrijevog klorida. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira u vakuumu. Ostatak u tikvici se promiješa s dietil eterom i odsisa. Naslovni sloj se dobije kao bijela kruta tvar. Iskorištenje: 280 mg (85% od teorijskog), Talište: 190°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 485, 487 [M-H]-
Analogno primjeru 3 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((R) -6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
Talište: 193°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 487, 489 [M+H]+
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Talište: 208°C Maseni spektar (ESI-): m/z - 459, 461 [M-H]-
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI-): m/z = 473, 475 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Rf vrijednost: 0,41 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 449 [M-H]-
(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 9:1:0,1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
(6) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-{(R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 185,5-189,5°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(7) 4-[(3-klor-4-fluorfenil) amino]-6-[3-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Talište: 214-216°C
Maseni spektar (ESI-): m/z = 527, 529 [M-H]-
(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenil) amino] -6-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Talište: 160,5-163°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+
(9) 4-[(3-klor-4-fluorfenil) amino] -6-[3-((S) -6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 160-162°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(10) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(11) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 176-178°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(12) 4-[{3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-((S) -6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H] +
(13) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z - 501, 503 [M+H]+
(14) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[2-((5)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom uacetonitrilu).
Rf vrijednost: O,.48 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H]+
(15) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 501, 503 [M+H]+
(16) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(17) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI-): m/z = 513, 515 [M-H]-
(18) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 529, 531 [M+H]+
(19) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(20) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Maseni spektar (ESI+) : m/z = 515, 517 [M+H]+
(21) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[4-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 543, 545 [M+H]+
(22) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Maseni spektar (ESI + ) : m/z = 543, 545 [M+H]+
(23) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Talište: 183-186°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 475, 477 [M+H]+
(24) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI-): m/z = 487, 489 [M-H]-
(25) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu). Talište: 212-213°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 461, 463 [M+H]+
(26) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-{2-[N-(karboksi-metil)-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin
(Sporedni proizvod iz priprave 3(25)).
Talište: 187-190°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 479, 481 [M+H]+
(27) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 229-232°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 473, 475 [M-H]-
(28) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 195-196°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H] +
(29) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
(Reakcija se provodi s trifluoroctenom kiselinom u acetonitrilu).
Talište: 184°C Maseni spektar (ESI+) : n/z = 545, 547 [M+H]+
(30) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Talište: 202-205°C Maseni spektar (ESI+) : m/z = 531, 533 [M+H]+
(31) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Talište: 182°C Maseni spektar (ESI+): m/z = 545, 547 [M+H]+
Primjer 4
4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-N-[(terc-butiloksikarbonil)-metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
K 650 mg 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-brom-etoksi)-7-metoksi-kinazolin i 1,10 g (S)-(2-hidroksi-propilamino)-octena kiselina-terc.butilestera u 15 ml acetonitrila doda se 0,25 ml diizopropiletilamina. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 50°C. Budući da se ne može dokazati nikakvu reakciju, reakcijsku smjesu se koncentrira, pomiješa se s 20 ml N,N-dimetilformamida i miješa se osam sati pri 60°C. Zatim se temperaturu povisi na 80°C. Nakon daljnjih osam sati, reakcija je gotova. Reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira preko stupca silika gela s octenim esterom kao protočnim sredstvom. Željeni proizvod se dobije kao bijelu krutu tvar. Iskorištenje: 410 mg (51% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
Analogno primjeru 4 dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-N-[(terc.butiloksi-karbonil)-metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
Talište: 130°C Maseni spektar (ESI-): m/z = 559, 561 [M-H]-
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(2-N-[(terc.butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi u N,N-dimetilformamidu).
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, etil acetat/petrol eter = 4:1)
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-(3-N-[(terc.butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino-propiloksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi u N,N-dimetilformamidu). Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, etil acetat/petrol eter = 4:1)
Maseni spektar (ESI-): m/z = 547, 549 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(3-N-[(terc.butiloksi-karbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino-propiloksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi u N,N-dimetilformamidu). Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 524 [M]+
(5) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(2-N-[(terc.butiloksi-karbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
(Reakcija se provodi u N,N-dimetilformamidu). Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, etil acetat/metanol/ koncentrirana, vodena otopina amonijaka = 9:1:0,1)
(6) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino}-propiloksi)-7-ciklobutiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)
(7) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-(1,1-dimetil-2-hidroksi-etil)-amino}-propiloksi)-7-ciklobutiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,29 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 603, 605 [M+H] +
(8) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino}-propiloksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, metilen klorid/metanol = 95:5)
(9) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-propiloksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, etil acetat)
(10) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 9:1)
(11) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, etil acetat)
(12) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino}-6-(2-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin Rf vrijednost: 0,60 (silikca gel, etil acetat)
(13) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil}-amino}-etoksi)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, etil acetat)
(14) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(2-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil )-amino}-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat)
(15) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(2-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi}-kinazolin
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat)
(16) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(3-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil )-amino}-propiloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, etil acetat)
(17) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-(3-{N-[(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino]-propiloksi])-kinazolin
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, etil acetat)
(18) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino}-etoksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,64 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 575, 577 [M+H] +
(19) 4-[(3-klor-4-fluorfenil) amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-fN-[ (terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, etil acetat)
(20) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-t(terc-butiloksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, etil acetat)
(21) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(4-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-butiloksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, etil acetat)
(22) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(4-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroksi-propil}-amino}-butiloksi)-7-ciklopentiloksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,61 (silika gel, etil acetat)
(23) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-propiloksi}-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat) Maseni spektar (ESI-): m/z = 547, 549 [M-H]-
(24) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(3-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-H-(1,1-dimetil-2-hidroksi-etil)-amino(-propiloksi)-7-metoksi-kinazolin Maseni spektar (ESI+) : m/z = 563, 565 [M+H]+
(25) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(terc-butil-oksikarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroksi-propil)-amino}-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1) Maseni spektar (ESI+) : m/z = 535, 537 [M+H]+
(26) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino}-etoksi)-7-metoksi-kinazolin
(Nastaje kao smjesa sa spojem koji je već ciklizirao). Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 521, 523 [M+H] +
(27) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino}-etoksi)-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(Nastaje kao smjesa sa spojem koji je već ciklizirao). Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(28) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino}-etoksi)-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]kinazolin
Maseni spektar (ESI-): m/z - 589, 591 [M-H]-
(29) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino}-etoksi)-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, metilen klorid/metanol = 20:1)
(30) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-(2-{N-[(etoksi-karbonil)metil]-N-(2-hidroksi-2-metil-propil)-amino)-etoksi)-6-E(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, etil acetat/metanol = 15:1)
Analogno prethodnim primjerima i u skladu s postupcima koji su poznati iz literature mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
(1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin
(3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(9) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(10) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin
(11) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[4-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-6-metoksi-kinazolin
(12) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin
(13) 4-[ (3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[4-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-7-metoksi-kinazolin
(14) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(15) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidropiran-3-iloksi)-kinazolin
(16) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidropiran-4-iloksi)-kinazolin
(17) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidrofuran-2-il-metoksi)-kinazolin
(18) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidropiran-4-il-metoksi)-kinazolin
(19) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6/6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(20) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(21) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il}-butiloksi]-7-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(22) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-{tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
(23) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[3-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
(24) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-6-[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
(25) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(26) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-kinazolin
(27) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-kinazolin
(28) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidrofuran-2-il-metoksi)-kinazolin
(29) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidropiran-4-il-metoksi)-kinazolin
(30) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(31) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(32) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin
(33) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
(34) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
(35) 4-[(3-klor-4-fluorfenil)amino]-7-[4-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-kinazolin
Primjer 5
Dražeje sa 75 mg aktivne tvari
1 jezgra tablete sadrži:
aktivna tvar 75,0 mg
kalcijev fosfat 93,0 mg
kukuruzni škrob 35,5 mg
polivinilpirolidon 10,0 mg
hidroksipropilmetilceluloza 15,0 mg
magnezijev stearat 1,5 mg
230,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s kalcijevim fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom, hidroksipropil-metilcelulozom i pola navedene količine magnezijevog stearata. Na stroju za tabletiranje se izrade tablete promjera pribl. 13 mm i one se zatim protaru na prikladnom situ veličine oka od 1,5 mm i pomiješaju s preostalom količinom magnezijevog stearata. Taj granulat se ispreša na stroju za tabletiranje u tablete željenog oblika. Masa jezgre: 230 mg Žig: 9 mm, konveksan
Tako proizvedene jezgre dražeja se prevuku s filmom koji se sastoji uglavnom iz hidroksipropilmetilceluloze. Gotove i s filmom prevučene dražeje se poliraju s pčelinjim voskom.
Masa dražeje: 245 mg.
Primjer 6
Tablete koje sadrže 100 mg aktivne tvari
Sastav
1 tableta sadrži:
aktivna tvar 100,0 mg
laktoza 80,0 mg
kukuruzni škrob 34,0 mg
polivinilpirolidon 4,0 mg
magnezijev stearat 2,0 mg
220,0 mg
Postupak priprave
Aktivna tvar, mliječni šećer i škrob se pomiješaju i jednoliko se navlaže s vodenom otopinom polivinil-pirolidona. Mokru masu se prosije (veličina sita 2,0 mm) i osuši u sušilici s pomičnom trakom pri 50°C, ponovno se prosije (sito veličine oka 1,5 mm) i u smjesu se doda lubrikant. Gotovu smjesu se preša u tablete.
Masa tablete: 220 mg
Promjer: 10 mm, biplanarne, zarubljene s obje strane i zarezane na jednoj strani.
Primjer 7
Tablete koje sadrže 150 mg aktivne tvari
Sastav
1 tableta sadrži:
aktivna tvar 50,0 mg
praškasta laktoza 89,0 mg
kukuruzni škrob 40,0 mg
koloidna silicijeva kiselina 10,0 mg
polivinilpirolidon 10,0 mg
magnezijev stearat 1,0 mg
300,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s laktozom, kukuruznim škrobom i silicijevom kiselinom i navlaži se s 20%-tnom vodenom otopinom polivinilpirolidona i prosije se kroz sito veličine oka 1,5 mm. Granule se osuše pri 45°C, prosiju se ponovno kroz isto sito i pomiješaju s navedenom količinom magnezijevog stearata. Iz ove smjese se prešaju tablete.
Masa tablete: 300 mg Žig: 10 mm, ravne
Primjer 8
Kapsule u tvrdoj želatini koje sadrže 150 mg aktivne tvari
1 kapsula sadrži:
aktivna tvar 50,0 mg
kukuruzni škrob (osušen) pribl. 80,0 mg
laktoza (praškasta) pribl. 87,0 mg
magnezijev stearat 3,0 mg
pribl. 420,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s dodacima, prosije se kroz sito veličine oka 0,75 mm i u prikladnom uređaju se homogeno prmiješa. Gotovu smjesu se pakira u kapsule od tvrde želatine veličine 1. Punjenje kapsule: pribl. 320 mg
Košuljica kapsule: tvrde želatinske kapsule veličine 1.
Primjer 9
Čepići koji sadrže 150 mg aktivne tvari
1 čepić sadrži:
aktivna tvar 150,0 mg
polietilenglikol 1550 150,0 mg
polietilenglikol 6000 460,0 mg
polioksietilen sorbitan monostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Priprava
Masu za izradu čepića se rastali i u nju se homogeno umiješa aktivnu tvar. Talinu se izlije u pothlađenje kalupe.
Primjer 10
Suspenzije koje sadrže 50 mg aktivne tvari
100 ml suspenzije sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
Na sol karboksimetilceluloze 0,10 g
metil p-hidroksibenzoat 0,05 g
propil p-hidroksibenzoat 0,01 g
glukoza 10,00 g
glicerin 5,00 g
70%-tna otopina sorbitola 20,00 g
začin 0,30 g
dest. voda ad 100 ml
Priprava
Dest. vodu se zagrije na 70°C. U njoj se uz miješanje otope metil i propil p-hidroksibenzoat, te glicerin i Na sol karboksimetilceluloze. Otopinu se ohladi se na sobnu temperaturu i u njoj se uz miješanje homogeno dispergira aktivnu tvar. Doda se šećer, otopinu sorbitola i začin i otopi se, i suspenziju se odzrači uz miješanje da se odstrani zrak.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne tvari.
Primjer 11
Ampule koje sadrže 10 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 10,0 mg 0,01
N solna kiselina q.s.
dvostruko destilirana voda ad 2,0 ml
Priprava
Aktivnu tvar se otopi u potrebnoj količini 0,01 N HCl, namjesti se izotonično s kuhinjskom soli, sterilno se profiltrira i puni se u ampule od 2 ml.
Primjer 12
Ampule koje sadrže 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50,0 mg
0,01 N solna kiselina q.s.
dvostruko destilirana voda ad 10,0 ml
Priprava
Aktivnu tvar se otopi u potrebnoj količini 0,01 N HCl, namjesti se izotonično s kuhinjskom soli, sterilno se profiltrira i puni se u ampule od 10 ml.
Primjer 13
Kapsule za inhalaciju praha s 5 mg aktivne tvari
1 kapsula sadrži
aktivna tvar 5,0 mg
laktoza za inhalaciju 15,0 mg
20,0 mg
Priprava
Aktivnu tvar se pomiješa s laktozom za inhalaciju. Smjesu se pakira u kapsule na stroju za izradu kapsula (masa prazne kapsule pribl. 50 mg).
Masa kapsule: 70,0 mg
Veličina kapsule: 3
Primjer 14
Otopina za inhalaciju za ručni atomizer s 2,5 mg aktivne tvari
Jedno aktiviranje spreja sadrži:
aktivna tvar 2.500 mg
benzalkonijev klorid 0,001 mg
1N solna kiselina q.s.
etanol/voda (50/50) ad 15.000 mg
Priprava
Aktivnu tvar i benzalkonijev klorid se otopi u etanol/vodi (50/50). pH vrijednost otopine se namjesti s 1N solnom kiselinom. Dobivenu otopinu se profiltrira i puni u prikladne spremnike za upotrebu u ručnom atomizeru (kartuše).
Sadržaj spremnika: 4,5 g.

Claims (12)

1. Biciklički heterocikli opće formule [image] naznačeni time, da Ra predstavlja benzilnu ili 1-feniletilnu skupinu ili fenilnu skupinu supstituiranu s radikalima R1 i R2, gdje R1je vodik, fluor, klor ili atom broma, metil, trifluormetil, cijano ili etinilna skupina i R2 je vodik ili atoma fluora, jedan od radikala Rb i Rc predstavlja skupinu R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb ili Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklo-butilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetra-hidrofuranilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje R3predstavlja N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metil-amino ili N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-etilamino skupinu, skupinu R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je na metilenskim skupinama supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, u kojoj R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, ili skupinu 2-okso-morfolin-4-il koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, i m je broj 2 ili 3, pod uvjetom, da su isključeni slijedeći spojevi: 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin i 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
2. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra je benzilna ili 1-feniletilna skupina ili fenilna skupina supstituira s radikalima R1 i R2, gdje R1je vodik, fluor, klor ili atom broma, metilna, trifluormetilna, cijano ili etinilna skupina i R2 je vodik ili atom fluora, jedan od radikala Rb i Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb i Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidro-furanilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje R3 predstavlja N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metil-amino ili N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-etilamino skupinu, skupinu R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je supstituirana na metilenskim skupinama s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, gdje R4 je vodikov atom ili C1-4-alkilna skupina, ili 2-okso-morfolin-4-ilna skupina koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, i m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom, da su isključeni spojevi: 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino}-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)metil]-amino}-etoksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-t(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin i (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
3. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra je 1-feniletilna skupina ili fenilna skupina koja je supstituirana s radikalima R1 i R2, gdje R1i predstavlja fluor, klor ili atom broma, metilnu ili etinilnu skupinu i R2 je vodik ili atom fluora, jedan od radikala Rb i Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb i Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidrofuran-ilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje R3je skupina N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metilamino, skupina R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je supstituirana na metilenskim skupinama s jednom ili dvije metilne skupine, gdje R4 je C1-4-alkilna skupina, ili 2-okso-morfolin-4-ilna skupina supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom da su isključeni spojevi: 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)-metil]-amino}-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-(2-{N-(2-hidroksi-2-metil-prop-1-il)-N-[(etoksikarbonil)metil]-amino}-etoksi)-7-me toksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2~okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi- : kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, (R)-4-[(l-fenil-etil)amino]-6-[3-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-1)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin i (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
4. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra je 1-feniletilna skupina ili fenilna skupina supstituirana s radikalima R1 i R2, gdje R1 predstavlja fluor, klor ili atom broma, i R2 je vodik ili atoma fluora, jedan od radikala Rb ili Rc je skupina R3-(CH2)m-O-, a drugi od radikala Rb ili Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi, tetrahidropiran-3-iloksi, tetrahidropiran-4-iloksi, tetrahidrofuran-ilmetoksi ili tetrahidropiranilmetoksi skupina, gdje R3 predstavlja skupinu N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-metilamino ili 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i m je broj 2, 3 ili 4, pod uvjetom da su isključeni spojevi: 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimeti1-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-oksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-7-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentilmetoksi-kinazolin, (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-{2-[N-(2-okso-tetra-hidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-6-ciklopentil-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il) -propiloksi]-6-ciklope.ntilmetoksi-kinazolin i (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-7-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
5. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra predstavlja 1-feniletil, 3-bromfenil ili 3-klor-4-fluorfenilnu skupinu, Rb je skupina R3-(CH2)m-O- u kojoj R3predstavlja 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i m je broj 2 ili 3, i Rc je metoksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi ili tetrahidrofuranilmetoksi skupina, pod uvjetom da su isključeni spojevi: 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(3-metil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6, 6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklobutiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[ (3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, i (R)-4-[(1-fenil-etil)amino]-6-[3-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-ciklopentiloksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
6. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ra predstavlja 3-klor-4-fluor-fenilnu skupinu, Rb je ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklo-pentilmetoksi, tetrahidrofuran-3-iloksi ili tetrahidro-furanilmetoksi skupina i Rc je skupina R3-(CH2)m-O- u kojoj R3 predstavlja 2-okso-morfolin-4-ilnu skupinu koja je supstituirana s jednom ili dvije metilne skupine, i m je broj 2, pod uvjetom, da su isključeni spojevi: 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopropilmetoksi-kinazolin, i 4-[(3-klor-4-fluor-fenil]amino]-7-[2-(6,6-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-ciklopentilmetoksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
7. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su to: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentilmetoksi-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, (2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopentiloksi-7-{2-[N-(2-okso-tetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin, (3) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-kinazolin, (4) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklobutiloksi-6- [3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin, (5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-7-ciklopropilmetoksi-6-[3-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-kinazolin, (6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-ciklopropilmetoksi-7-{2-[N-(2-oksotetrahidrofuran-4-il)-N-metil-amino]-etoksi}-kinazolin, (7) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, (8) 4-[(3-brom-fenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, (9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, (10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, (11) 4-[(R)-(l-fenil-etil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-propiloksi]-7-metoksi-kinazolin, (12) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, i (13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenil)amino]-6-[3-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, njihovi tautomeri, stereoizomeri i njihove soli.
8. Fiziološki podnošljive soli spojeva prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 7, naznačene time, da su to soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
9. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan spoj prema zahtjevima 1 do 7 ili fiziološki podnošljivu sol prema zahtjevu 8 zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
10. Upotreba spoja prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji je prikladan za liječenje benignih ili malignih tumora, za prevenciju i za liječenje bolesti dišnih puteva i pluća, za liječenje polipa, bolesti gastrointestinalnog trakta, žučnih kanala i žučnog mjehura, kao i bubrega i kože.
11. Postupak za pripravu farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 9, naznačen time, da se spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 8 nekemijskim postupkom umiješa u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
12. Postupak za pripravu spojeva opće formule I prema zahtjevima 1 do 8, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj Ra je definiran kao u zahtjevima 1 do 7, jedan od radikal Rb' ili Rc' je metoksi, ciklobutil-oksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklobutil-metoksi ili ciklopentilmetoksi skupina, i drugi od radikala Rb' ili Rc' je skupina Z1-(CH2)m-O-, u kojoj m je definiran kao u zahtjevima l do 7, i Z1 je izlazna skupina, reagira sa spojem opće formule H-R3(III) u kojoj R3 je definiran kao u zahtjevima 1 do 7, ili b) spoj opće formule IV, [image] koji prema potrebi nastaje u reakcijskoj smjesi, u kojoj formuli IV Ra je definiran kao u zahtjevima 1 do 7, jedan od radikala Rb" i Rc" je metoksi, ciklo-butiloksi, ciklopentiloksi, ciklopropilmetoksi, ciklo-butilmetoksi ili ciklopentilmetoksi skupina, a drugi od radikala Rb" i Rc" je skupina R3'-(CH2)m-O-, u kojoj m je definiran kao u zahtjevima 1 do 7, i R3' je skupina R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH koja je supstituirana na metilenskim skupinama s. jednom ili dvije metilne ili etilne skupine, gdje R4 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu, se ciklizira, i prema potrebi, sve zaštitne skupine upotrijebljene tijekom gornjih reakcija se ponovno odcjepe, i/ili po želji, tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na njegove stereoizomere, i/ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u njegove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu, u njegove fiziološki prihvatljive soli.
HR20030138A 2000-08-26 2003-02-24 Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compound, their use, and methods for the production thereof HRP20030138A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10042058A DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2000-08-26 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/009532 WO2002018351A1 (de) 2000-08-26 2001-08-18 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030138A2 true HRP20030138A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=7653945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030138A HRP20030138A2 (en) 2000-08-26 2003-02-24 Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compound, their use, and methods for the production thereof

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1315705A1 (hr)
JP (1) JP4834282B2 (hr)
KR (1) KR100862873B1 (hr)
CN (1) CN100404517C (hr)
AR (1) AR033562A1 (hr)
AU (2) AU2001287694B2 (hr)
BG (1) BG107559A (hr)
BR (1) BR0113519A (hr)
CA (1) CA2417897C (hr)
CZ (1) CZ302567B6 (hr)
DE (1) DE10042058A1 (hr)
EA (1) EA005679B1 (hr)
EC (1) ECSP034464A (hr)
EE (1) EE05269B1 (hr)
HK (1) HK1057557A1 (hr)
HR (1) HRP20030138A2 (hr)
HU (1) HUP0300819A3 (hr)
IL (2) IL154602A0 (hr)
ME (1) MEP58708A (hr)
MX (1) MXPA03001483A (hr)
MY (1) MY126132A (hr)
NO (1) NO324866B1 (hr)
NZ (1) NZ524668A (hr)
PL (1) PL360248A1 (hr)
RS (1) RS52279B (hr)
SK (1) SK287747B6 (hr)
TW (1) TWI294422B (hr)
UA (1) UA73004C2 (hr)
UY (1) UY26903A1 (hr)
WO (1) WO2002018351A1 (hr)
ZA (1) ZA200300991B (hr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1492536B1 (de) * 2002-03-30 2012-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
NZ545913A (en) 2003-09-19 2009-01-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2599210A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR100673775B1 (ko) * 2005-04-08 2007-01-24 엘지전자 주식회사 냉장고용 홈바
WO2007023073A2 (de) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP2009529511A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ES2392639T3 (es) 2008-02-07 2012-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
PL2964638T3 (pl) 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
SI3126354T1 (sl) * 2014-04-04 2020-04-30 H. Lundbeck A/S Halogenirani kinazolin-THF-amini kot PDE1 inhibitorji
US20170176028A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lg Electronics Inc. Air conditioner
EP3541832A4 (en) 2016-11-17 2020-09-30 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY AGAINST CANCER CELLS CARRIER OF EGFR OR HER2 MUTATIONS EXON 20
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL154602A0 (en) 2003-09-17
AU2001287694B2 (en) 2007-09-06
CN1449390A (zh) 2003-10-15
JP4834282B2 (ja) 2011-12-14
EA200300219A1 (ru) 2003-08-28
EP1315705A1 (de) 2003-06-04
KR100862873B1 (ko) 2008-10-15
NO20030870L (no) 2003-02-25
UY26903A1 (es) 2002-03-22
SK287747B6 (sk) 2011-08-04
CN100404517C (zh) 2008-07-23
CA2417897A1 (en) 2003-01-30
RS52279B (en) 2012-10-31
AR033562A1 (es) 2003-12-26
ECSP034464A (es) 2003-03-31
NO324866B1 (no) 2007-12-17
MEP58708A (en) 2011-05-10
CA2417897C (en) 2009-03-31
MY126132A (en) 2006-09-29
WO2002018351A1 (de) 2002-03-07
UA73004C2 (uk) 2005-05-16
SK2312003A3 (en) 2003-10-07
CZ302567B6 (cs) 2011-07-13
BR0113519A (pt) 2003-07-01
PL360248A1 (en) 2004-09-06
NZ524668A (en) 2006-06-30
TWI294422B (en) 2008-03-11
JP2004507529A (ja) 2004-03-11
NO20030870D0 (no) 2003-02-25
HK1057557A1 (en) 2004-04-08
HUP0300819A2 (hu) 2003-09-29
IL154602A (en) 2008-07-08
YU14003A (sh) 2006-01-16
KR20030024914A (ko) 2003-03-26
EA005679B1 (ru) 2005-04-28
HUP0300819A3 (en) 2008-03-28
MXPA03001483A (es) 2003-06-06
ZA200300991B (en) 2004-04-16
DE10042058A1 (de) 2002-03-07
EE05269B1 (et) 2010-02-15
EE200300077A (et) 2004-12-15
AU8769401A (en) 2002-03-13
BG107559A (bg) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030138A2 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compound, their use, and methods for the production thereof
US6656946B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US6740651B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DK1731511T3 (en) Bicyclic heterocyclic structures, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
HRP20030504A2 (en) Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
HRP20010617A2 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
HRP20040898A2 (en) 4-(n-phenylamino)-quinazolines/quinolines as tyrosine kinase inhibitors
JP2004517048A (ja) キナゾリン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
AU2006326157A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof
CA2417042A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CA2417955A1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110816

Year of fee payment: 11

OBST Application withdrawn