CZ302567B6 - Aminochinazoliny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Bicyklické heterocykly obecného vzorce I, kde R.sub.a.n. až R.sub.c.n. jsou definovány zpusobem uvedeným v popisné cásti, jejich tautomeru, jejich stereoizomeru a jejich solí, zvlášte jejich fyziologicky prijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvlášte inhibicní úcinek na prenos signálu zpusobený tyrosinkinázami, jejich použití pro lécbu onemocnení, zvlášte nádorových onemocnení, onemocnení plic a dýchacích cest, a jejich výroby.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká bicyklických heterocyklů obecného vzorce (I), kde skupiny R_a až fC jsou definované níže, jejich tautomerů, stereoizomerů ajejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmako logické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrosinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zvláště nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest, ajejich výroby.

Dosavadní stav techniky

4-Aminochinazoliny se popisují v dokumentu WO 98/13354 jako inhibitory VEGF pro léčení například rakoviny a revmatoidní artritidy.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou 4—amínochinazoliny obecného vzorce

R_a h ^a\ Z

N ťxx (I)

R, jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrosinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zvláště nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest, a jejich výroba.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I

R_a znamená skupinu 1-fenylethyl nebo skupinu fenyl, substituovanou zbytky R] a R₂, přičemž Ri představuje atom fluoru, chloru nebo bromu a R₂ představuje atom vodíku nebo fluoru, jeden ze zbytků R_b nebo Rc znamená skupinu R3-(CH₂)_m-O a druhý ze zbytků R_b nebo Rc znamená skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklopropy Imethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, tetrahydrofurany Imethoxy nebo tetrahydropyranylmethoxy, přičemž

R₃ představuje skupinu N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)methylamino nebo skupinu 2oxomorfolin—4~yl, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl a m představuje Číslo 2, 3 nebo 4,

- I CZ 302567 B6 s podmínkou, že sloučeniny

4-[(3-brom feny l)amino|-6-[2(6,6-dimethv 1-2-oxomorfolin-4~y l)ethoxy ]-7-methoxychinazolin,

4-[(3-bromfenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl}-N-methylamino]ethoxy}-75 methoxychinazolin.

4-[(3-bromťenyl)amino]-6-[2-(3-methyl~2-ox0morfdlin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin,

4-[(3-bromfenyl)am i no]-6~[2-(5,5-dimethy l-2-oxomorfol in^4-y l)ethoxy]-7-methoxyehinazolin,

4-1(3—chlor—4-fluorfenyl)amino]—6-(2-(6,6—d i methyl 2--oxomorfolin—4—yl)ethoxy]-7io methoxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]--6-[2-(6,6—dimethyl-2-oxomorfolin—4—yl)ethoxy]-7-cyklobutyloxychinazolin,

4L(3ehlor-4-tluorfenyf)amino|-6-[2(6,6-dimcthyl-2-oxomorfolin-4-yl)cthoxy]-7-cyklopentyloxychinazolin,

4-[(3chlor-4-tluorfenyl)aminoJ6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolÍn-4-yl)ethoxy J-7-cyklopropylmethoxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-t1uorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin--4-~yl)ethoxy]-7-eyklope nty 1 methoxy ch i nazo l i η,

4-[(3-chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxytetrahydrofuran—4-yl)-N-methylamino]ethoxy }-7-methoxychinazolin,

4-((3-chlor—¹4-fluorťenyl)amino]--6-{2-[N-(2-oxytetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-7-cyklopentyloxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)am i no ]-6- {2-[N-( 2-o xytetrahydro furan^k-yl)-N-methyl amino ]ethoxy }-7-cyklopentyl methoxychinazolin,

4-l(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]6-[3-(6,6—dimethyl-2-oxornorfolin^l-yl)propyloxy]-7methoxychinazolin, [(3-ehk)r-4-ÍIuorfenyl)amino|-6-13-{6.6-dimethyl 2 oxomorfolin^-yl)propyloxy]-7cyklopentyloxychinazolin,

4[(3-chlor-4-f1uorfényl)aminoJó-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfc>lin—4-yl)propyloxy]-730 cyklopentylmethoxychinazolin, (/?)-4-[( l-fenylethyl)amino]-6-[3-(6,6dimethyl-2-oxomorfolin-^l-yl)propyloxyl-7-cyklopentyloxychinazolin,

4-| (3-chlor-4-fl uorfeny l)am i no]--7f2(6,6—dimethyl- 2oxomorfol in-4-yl (ethoxy J - 6methoxychinazolin,

4 [(3-chlor-4 fluorfenyl)amino]-7-|2-(6.6-dimelhyl-2 -oxomorťolin—4-yl)ethoxy]-6 cyklobutyloxychinazolin, [(3-chlor—4-f1uorťenyl)aminoJ 7-[2 (6,6- dimethyl-2-oxomorfolin-4 yl)ethoxyJ-6—eyklopentyloxychinazolin,

4-|(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-7-[2(6,6--dimethyl-2-oxornorfolin^1—yl)ethoxy']-6-cykloid propylmethoxychinazolin,

4—[(3 --chlor 4 fluorfenyl)arnino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfblin—4—yI)ethoxy]-6-cyklopen tyl methoxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-fluorfenyI)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-methoxychinazolin,

4-[( 3-chlor-4-fluorfenyl)am i no]-7-{2-[N-(2-oxo tetrahydrofuran ·4-yl}-N-methy lam i no] ethoxy}-6-cyklopentyloxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-11uorfenyl)amino]-7-{2-[N-(2-uxotctrahydroíuran-4-yl)“N--methy lamino]ethoxy}'6-eyklopentylmethoxychinazolin,

4-[(3-chlor-4-fl uorfeny l)amino]-7-[3-(6,6--dimethy i^Oxomorfolin—4-yl)propyloxy]-6methoxychinazolin,

4[( 3-chlor—4-fIuorfenyl)amino]-7-[3-{6,6-dimethy l-2-oxomorťolin-4~yl)propyloxy]-6cyklopentyloxychinazolín,

4-[(3-chlor—4-fl uorfenyl)amino]-7-[3-(6,6-dÍmethyl-2-oxomorfolin-4-yl)propy loxy ]-6cyklopentylmethoxychinazolin a (7?)-4-[(lfenylethyl)arnino]-7-[3-(6,6-dimethy l-2-oxomorfolin-4-yl)pfopyloxy]-6-cykloio pentyloxychinazolin jsou vyloučeny, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli.

Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde

R_a znamená skupinu líenylethvl, 3-bromfenyl nebo 3-chlor—4-fluorfenyl,

R_b znamená skupinu R₃-(CH₃)_m-O, kde

R₃ představuje skupinu 2-oxomorfolin-4—yl, substituovanou jednou nebo dvěma skupi námi methyl a m představuje číslo 2 nebo 3, a

R_€ znamená skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklopropylmethoxy, tetra hydrofuran-3-yloxy nebo tetrahydrofurany Imethoxy s podmínkou, že sloučeniny

4-[(3-bromťenyl)aminoJ-6~[2--(6,6—dimethyl-2—oxomorfolin—4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin,

4[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(3methyl-2-c)xomorfoIin-4--yl)ethoxyi-'7-methoxychinazolin,

4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin—4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin,

3o 4—[(3-chlor—4—fluorfenyl)amino]-6—[2-(6,6—dimethy 1-2-oxomorfolin—4-yl)cthoxyj-7methoxychinazolin,

4—[(3—chlor—4-fl uorfeny l)amino]-6-[2~(6,6-d i methy 1-2-oxomorfol i n-4—yl)ethoxy]--7-eyklobutyloxychinazolin,

4-[( 3-chlor—4-fluorfenyl)am i no]-6- [2-{6,6--dimethy 1-2oxomorfo li n-4-yl)ethoxy]~7-cyklo35 propylmethoxychinazolin,

4[(3-eh]or-4-íluorfenyl)amino]-6—[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfblin—4-yljpropyloxy)-7methoxychinazolin,

4-((3-ch lor-A-fl uorfeny Ijamino]-6- [2—(6,6—di methy l-2-oxomorfo li n-4—yl)ethoxy]-7-cyklopentyloxychinazolin,

4—[(3—chlor—4—fluorťenyljamino]—6—[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin—4-yl)propyloxv]—7cyklopentyloxychinazolin a (7?)—4-[(l-fenvlethyl jam i noh 6-[3-(6,6—dimethy 1-2-oxomorfol i n—4—yl)propy loxy |-7cyklopenty loxych inazol in jsou vyloučeny, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli.

Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou také sloučeniny, kde R_a znamená skupinu 3-chlor-^-fluorfenyl,

- j CZ 302567 B6

R_tl znamená skupinu cyklopentyloxy, cyklopropylmethoxy, cyklopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy nebo tetrahydroťuranylmethoxy a

R_c znamená skupinu R;-(CH2)_lt,-O, kde

Rt představuje skupinu 2-oxomorfolin-4-yl, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl a m představuje číslo 2, io s podmínkou, že sloučeniny

4-1(3 chlor-4-tluorťenyl)amino|7 [2~(6.6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxyp6-cyklopentyloxychinazolin,

4-f(3-chlor-4-f1uorfenyl)amino]-7-f2-(6,6-dimethy 1-2-oxomorfolin—t-yOethoxyj-ó-cyklopropyhncthoxychinazoIin a is 4 [(3-chlor-4 tluoríenyl)amino]-7 [2-{6.ó-<)imethyl 2-<)\omorfolin 4-vl)ethoxy] 6 eyk!opentylmethoxychinazolin, jsou vyloučeny, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli.

2(t Jako nej výhodnější sloučeniny lze například uvést následující sloučeniny:

(4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxomorfolin—4yl)propyloxy]chinazolin, (5) 4-((3-chlor^J-tluorfenyl)amino]-7 cyklopropylmethoxy-6-[3-(2.2 dimethy 1—6—oxomorfolin-4-yl)propyloxy]chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran—4-yl} N methylarnino]ethoxy‘chinazolin, (7) 4 [(3 bromfenvl)aminol-6-[2-((₁S’)-6-methv!-2 oxomoríblin—4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin, (8) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-((/č)-6-methyl~2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxy30 ehinazolín, (9) 4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-[2-((/?)-6-methyl-2-oxomorfolin-4-y1)ethoxy]-7methoxychinazolin, (10) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]6- [3--((7Q-6-methy 1-2-oxomorfolin-4-yl)propvloxyj7-methoxy ch inazo 1 i n, (11) 4—[(/?)—< 1-fenylethyl)amino]-6-[3-((S)-6-methy]-2-oxomorfolin^-yl)propyloxy]-7methoxychinazolin (12) 4-[(/ř)-( 1 -feny lethy l )am i no]-6-[2-((5)-6-methy l-2-oxomorfo I i n -4-v l)ethoxy]-7methoxychinazolin a (13) 4-[(chlor-4_fluorfenyl)amino]-ó-[2-((S)-6-methyl-2-oxomorfolÍn-4-yl)ethoxy]-740 methoxychinazolin, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli.

Sloučeniny obecného vzorce 1 lze například vyrobit následujícími způsoby:

a) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce II

-4 CZ 302567 B6

kde s R_a je definován výše, jeden ze zbytků Rb' nebo R_c' představuje skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy nebo cyklopentylmethoxy a druhý ze zbytků Rb' nebo R_c' představuje skupinu ZHCfhk-O, kde m je definováno výše a

Zi znamená odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu nebo skupina sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluolsulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce III

H-R₃ (III), kde

R, je definován výše.

Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methy lenchlorid, 25 acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan podle účelu za přítomnosti terciární organické báze, jako je triethylamín nebo N-ethyl-diisopropylamin, přičemž tyto organické báze zároveň slouží jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný podle potřeby při teplotách -20 až 200 °C, výhodně při teplotách 0 až 150 °C. 30

b) Provede se cyklizace sloučeniny případně vzniklé v reakční směsi obecného vzorce IV

(IV), kde

R_a je definován výše, jeden ze zbytků R_b nebo R_c” představuje skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, 40 cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy nebo cyklopentylmethoxy a druhý ze zbytků Rb” nebo R_c” představuje skupinu R^CHi^-O, kde

- 5 CZ 302567 B6 m je definováno výše a

Rf znamená skupinu R4-O-CO--CH2-N-CH_?CH₂-OH, substituovanou na skupinách methylen jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo ethyl, kde R,_t představuje atom vodíku nebo skupinu C, ₄ alkyl.

Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, sulfolan, benzen, toluen, chlor benzen, tetrahydrofuran, ben ze n/tetra hydro furan nebo dioxan podle účelu za přítomnosti bezvodé kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina sírová, nebo za přítomni nosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thíonylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,Ndicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodíimidu/N-hydroxysukcínimidu nebo 1hydroxybenztriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu, při teplotách -20 až 200 °C, výhodně však při teplotách -10 až 160 °C.

Při výše popsaných reakcích se případně mohou existující reaktivní skupiny, jako je skupina hydroxy, karboxy nebo imino, během reakce chránit obvyklými ochrannými skupinami, které se mohou po reakci opět odštěpit.

Jako ochranný zbytek pro skupinu hydroxy přichází například v úvahu skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranný zbytek pro skupinu karboxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranný zbytek pro skupinu imino přichází v úvahu skupina formyl, acetyl, trifluoracetyl, ethoxykarbonyl, tcrc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4dimethoxybenzyl.

Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolytíčky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetra50 hyd rofu ran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 až 100 °C.

Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium/aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, pri teplotách 0 až 100 °C, výhodně však pri pokojových teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (0,1 až 0,7 MPa), výhodně však 3 až 5 bar (0,3 až 0,5 MPa). Odštěpení zbytku 2,4-d i methoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení zbytků terc-butyl nebo terc-buty loxy karbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethyletheru.

Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetra50 hydrofuran, pří teplotách 0 až 50 °C.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například směsi cis/trans rozdělit na izomery

-6CZ 302567 Β6 cis a trans a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku se mohou rozdělit na své enantiomery.

Tak se mohou například získané směsi cis/trans rozdělit chromatograficky na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují ve formě racemátů, se mohou známými způsoby (viz AllingerN, L. A Eliel E. L. V „Topics in Stereochemistry“, svazek 6, Wiley Interscience, 1971) rozdělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou na základě rozdílných fyzikálně—chemických vlastností známými způsoby, například chromatograficky a/nebo frakční destilací, rozdělit na své diastereomery, které se mohou, pokud se vysráží v racemické formě, následně rozdělit na enantiomery, jak je uvedeno výše.

Dělení enantiomeru probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří sracemickou sloučeninou solí nebo deriváty, jako například estery nebo amidy, zvláště kyseliny nebo jejich aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením směsi solí nebo derivátů na diastereomery získané tímto způsobem, například na základě různých rozpustností, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů se mohou působením vhodných prostředků uvolnit volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D a L formy kyseliny vinné nebo kyselina dibenzoylvinná, kyselina di-o-tolylvinná, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina glutamová, kyselina asparagová nebo kyselina chinová. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+) nebo (-) mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) nebo (-) methyloxykarbonyl.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Kromě toho se mohou takto získané sloučeniny obecného vzorce I, pokud obsahuji skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo nebo 5-tetrazolyl, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexy lamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny obecných vzorců II až IV, použité jako výchozí látky, jsou částečně známé z literatury nebo se získají způsobem známým z literatury (viz příklady I až XIV).

Jak je již výše uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu způsobený receptorem epidermálního růstového faktoru (EGF-R), přičemž může být způsoben inhibici vazby ligandu, dimerizace receptorů nebo samotné tyrosinkinázy. Kromě toho je možné, že se zablokuje přenos signálu na další sestupné složky.

Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány následujícím způsobem:

Inhibici přenosu signálu způsobenou EGF-R lze například dokázat buňkami, které exprimují lidský EGF-R a jejichž přežití a proliferace závisí na stimulaci pomocí EGF popřípadě TGF-alfa. Zde se použila buněčná linie myšího původu závislá na interleukinu 3 (IL-3), která byla takovým způsobem geneticky pozměněna, že exprimuje, funkční lidský EGF-R. Proliferace těchto buněk zvaných F/L-HERc lze proto stimulovat buď myším IL-3, nebo pomocí EGF (viz od Ríiden, T. et al. V EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) a Pierce, J. H. et al. v Science 239, 628-631 (1988)).

- 7 CZ 302567 B6

Jako výchozí materiál pro buňky F/L-HERc sloužila buněčná linie FDC-P|, jejíž výroba byla popsána Dexter, T. M. et al. v J. Exp. Med. £52, 1037 1047 (1980). Alternativně se ale také mohou použít jiné buňky závislé na růstovém faktoru (viz například Pierce, J. H. et al. v Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. v Cell 70, 57-67 (1992) a Alexander, W. S. et al.

v EMBO J. 10, 3683-3691 (1991). Pro expresi lidského EGF-R cDNA (viz UUrích, A. et al. v Nátuře 309, 418—425 (1984)) byly použity rekombinantní retroviry, které jsou popsány v Růden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), s tím rozdílem, že pro expresi EGF-R cDNA byl použit retrovirový vektor LXSN (viz Miller, A. D. et a., v BioTechniques 7, 980-990 (1989) a jako obalová buňka sloužila linie GP+E86 (viz Markowitz, D. et al., v J. Virol. 62, 1120-1124 io (1988)).

Test byl proveden následujícím způsobem:

Buňky F/L-HERc byly v prostředí RPMI/1640 (BioWhittaker) suplementovány 10% fetálním hovězím sérem (FCS, Boehringer Mannheim), 2mM glutaminem (BioWhittaker), standardním antibiotíkem a 20ng/ml lidským EGF (Promega) a kultivovány pří teplotě 37 °C a 5% CO?. Pro vyšetření inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu bylo ve výše uvedeném prostředí (200 μΐ) v triplikátech v destičkách s 96 jamkami kultivováno 1,5 χ 10⁴ buněk na jamku, přičemž proliferace buněk byla stimulována buď EGF (20 ng/ml), nebo myší IL-3. Zdrojem IL-3 sloužily pře20 bytky kultury buněčné linie X63/0 mIL-3 (viz Karasuyama, H. et al., v Eur. J. Immunol. 18, 97104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) a v různých zředěních přidány ke kulturám, přičemž maximální koncentrace DMSO činila 1 %. Kultury byly inkubovány 48 hodin při teplotě 37 °C.

Pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk pomocí Cell Titer 96TM Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) v jednotkách O.D. Relativní počet buněk byl přepočten na procento kontroly (buňky F/LHERc bez inhibitoru) a odvozena koncentrace účinné látky, která inhibuje proliferaci buněk z 50 % (lC₅o). Tím byly získány následující výsledky:

Sloučenina (příklad č.)	Inhibice proliferace závislá na EGF IC50 [nM]
1	59
1(1)	29
1(2)	29
2(1)	36

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 tak inhibují přenos signálu tyrosinkínázamí, jak bylo ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou proto použitelné pro léčbu patoťyziolo35 gických procesů, které jsou vyvolány nadměrnou funkcí tyrosinkináz. Jsou to například benigní nebo maligní nádory, zvláště nádory epitelového a neuroepitělového původu, metastáze a abnormální proliferace vaskulárních endotelových buněk (neoangiogeneze).

Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic, při kterých dochází ke zvýšené nebo změněné produkci hlenu, která je vyvolána stimulací tyrosinkinázami, jako například při zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma, bronchiektázie, alergická nebo nealergická rinitida nebo sinusitida, cystická ftbróza, nedostatek αΐ-antitrypsinu, nebo pri kašli, plicním emfyzému, plicní fibróze a hyperreaktivních dýchacích cestách.

-8CZ 302567 B6

Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku, které souvisejí s poruchou aktivity tyrozinkináz, které lze nalézt například při chronicky zánětlivých změnách, jako je cholecystitida, M. Crohn, Colitis ulcerosa a potížích v trávicím traktu nebo které se nacházejí při onemocněních trávicího traktu, která souvisejí se zvýšenou sekrecí, jako například M. Ménétrier, secem ují adenom a syndrom ztráty proteinu, dále pro léčbu nosních polypů a polypů gastrointestinálního traktu různého vývoje, jako jsou například vilózní nebo adenomatózní polypy tlustého střeva, ale také polypů při familiární polyposis coli, při střevních polypech v rámci Gardnerova syndromu, při polypech v celém trávicím traktu při Peutz-Jeghersově syndromu, při zánětlivých pseudopolypech, při juvenilních polypech, při collitis cystica profunda a při pneumatosis cystoides intestinales.

Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli použít pro léčbu onemocnění ledvin, zvláště při cystických změnách, jako při vzniku ledvinových cyst, pro léčbu ledvinových cyst, které mohou být idiopatického vývoje nebo nastat v rámci syndromů, jako například při tuberózní skleróze, při syndromu Hipple-Lindau, při nefronoftíze a dospělé formě ledvinových cyst a jiných onemocněních, které mají příčinu v aberantní funkci tyrosinkináz, jako jsou například epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hepatopoetických buněk atd.

Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samotné nebo v kombinaci sjinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při léčbě nádorů při monoterapii nebo v kombinaci sjinými léčivy proti nádorům, například v kombinaci s inhibitory topoizomerázy (např. etoposid), inhibitory mitózy (např. vinblastin), se sloučeninami, které vzájemně reagují s nukleovými kyselinami (např. cis-p latina, cyklofosfamid, adrtamycin), hormonovými antagonisty (např, Tamoxifen), inhibitory metabo líc kých procesů (např. 5—FU atd.), cytokiny (např. interferony), protilátkami atd. Pro léčbu onemocnění dýchacích cest se mohou tyto sloučeniny použít samostatně nebo v kombinaci sjinými léčivy dýchacích cest, jako jsou například sekretolytícky, broncholyticky a/nebo protizánětlivé působící látky. Pro léčbu onemocnění v oblasti trávicího traktu se mohou tyto sloučeniny rovněž podávat samostatně nebo v kombinaci s látkami, které ovlivňují motilitu nebo sekreci, nebo s protizánětlivými látkami. Tyto kombinace se mohou podávat buď simultánně, nebo následně.

Použití těchto sloučenin buď samostatně, nebo v kombinaci sjinými účinnými látkami může probíhat intravenózně, subkutánně, intramuskulámě, intrarektálně, intraperitoneálně, intranasálně, inhalací nebo transdermálně nebo orálně, přičemž pro inhalaci jsou vhodné zvláště aerosolové formulace.

Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně při 0,1 až 15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují sjedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/póly ethylenglykol, propylenglykol, stearylalkoholem, karboxy methy (celulózou nebo s látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodné směsi, do obvyklých galenických prostředků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady mají předkládaný vynález blíže objasnit, aniž by jej omezily.

Příklady provedení vynálezu

Výroba výchozích sloučenin:

-9 C7, 302567 B6

Příklad I

4-[(3-Chlor-4-fiuorfenyl)amino]-6-cyklopentylmethoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolin

Ke 3,50 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)annino]-6-cyklopentylmethoxy-7-hydroxychinazolinu a 6,89 ml 1,2-dibromethanu ve 40 ml Ν,Ν-dímethylformamidu se přidá 4,84 g uhličitanu draselného. Reakční směs se pod atmosférou dusíku míchá 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Olejový, hnědý zbytek se ochladí v ledové lázni a rozetře s malým množstvím methanolu, přičemž vykrystalizuje io žlutá pevná látka. Sraženina se odsaje, následně promyje studeným methanolem a suší ve vakuovém exsikátoru.

Výtěžek: 2,60 g (58 % teoretického výtěžku)

Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494, 496, 498 [M+H]'

Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:

(1) 4- [(3 Chlor- 4-fiuorťenyl)amíno]-6--cyklopropylmethoxy 7 -(2-brometho\y)chinazolin (reakce se provede v acetonitrilu jako rozpouštědle)

2o Hodnota Rf. 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z - 464, 466, 468 [M-H] (2) 4 f(3 <hlor—4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopentylmethoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolin

Hodnota Rf 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok čpavku - 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z - 478, 480, 482 [M-H]’ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyIoxy-6-(3-brompropyloxy)chinazolin (reak30 ce se provede v acetonitrilu jako rozpouštědle)

Hodnota Rf 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 478, 480, 482 [M-H]” (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]~7-cyklopropylmethoxy-6-(3-brompropyloxy)chinazolin (reakce se provede v acetonitrilu jako rozpouštědle)

Hodnota Rf 0,74 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 478, 480, 482 [M-HJ” (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7“methoxychinazolin

Teplota tání: 244 °C

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 452, 454, 456 [M+H]⁺ (6) 4-[(/?)-(1-l'enylethvDamino]- 6-<3-brompropvloxy)-7-methoxychinazolin (reakce se provede s terc-butylátem draselným jako báze)

Hodnota Rf 0,60 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (7) 4-[(A)-(l-Fenylethyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7-methoxychinazolin (reakce se provede s terc-butylátem draselným jako báze)

Teplota tání: 255 °C

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 402, 404 [M+H]⁺

- 10CZ 302567 B6 (8) 4-[3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-(3-hydroxypropyloxy)-7-cyklobutyloxychinazolin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418, 420 [M+H]⁺ (9) 4-[(3-Chlor-4-f1uorfenyl)amino]-6-(3-hydroxy propy loxy )-7-cyklopropy Imethoxychinazolin

Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 95:5)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418, 420 [M+H]⁺ (10) 4—f(3—Chlor-4-fluorfeny 1 )amino]-6-(2-bromethoxy)-7-cyklopentyloxychinazolin Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 480, 482,484 [M+Hf (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)arnino]-6-(2-bromethoxy)-7-cyklopropylmethoxychinazolÍn Hodnota R_t: 0,68 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 466, 468, 470 [M+H]⁺ (12) 4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopropylmethoxy-7-(3-hydroxypropyl)chínazolin Hodnota Rp 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 418, 420 [M+Hf (13) 4-[(3-Chlor-+1-fluorfenyl )am ino]-6-(4-hydroxy buty loxy )-7-cyklopenty loxych i nazolin Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, ethylacetát) (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6 42-bromethoxy)-7 ((Á>- tetrahydrofuran-3-y loxy)chinazolín

Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 480, 482, 484 [M-H]“ (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-(2-bromethoxy)-7-[(7?)-(tetrahydrofuran-2y 1 )methoxy ch inazol in

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 494,496, 498 [M-H]' (16) 4~[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(2-brotnethoxy)-6-[(5')-(tetrahydrofijran-2yl)methoxychinazolÍn

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 494, 496. 498 [M-H]“

Příklad II

4-[(3-Chlor-^-ťluorfenyl)amino]-6—cyklopentylmethoxy-7-hydroxychinazolin

4,99 g4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)am i no]-6-cyklo penty lmethoxy-7-methyl karbony loxych i nazolinu se suspenduje v 80 ml methanolu a smíchá s 1,80 ml koncentrovaného, vodného roztoku čpavku. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs zředí 500 ml methylenchloridu, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořeČnatým a zkoncentruje. Získá se 4,30 g nahnědlé pevné látky. Surový produkt se smíchá s terc-butylmethy(etherem, odsaje, následně se promyje malým množstvím terc-butylmethyletheru a suší ve vakuu při pokojové teplotě.

-IICZ 302567 B6

Výtěžek; 3,59 g (80 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI'); m/z = 388, 340 [M+H]'

Analogicky k příkladu II se získají následující sloučeniny:

(1) 4—[(3—Ch lor-4--fluorfenyl)aminoj-6-cyklopropylmcthoxy-7-hydroxychinazolin Hodnota R_t: 0,56 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ -9:1) io Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 358, 360 [M-H] (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-hydroxychinazolin

Hodnota R_f: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku - 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 374, 376 [M+H]' (3) 6 Benzylox\M-l(3-ehlor 4--í1uorťenyl)amino]-7 4iydro\ychinazolin

Hodnota R_t-: 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:1:0,1)

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 396, 398 [M+H]' (4) 4-[(3-Bromťenyl)arnino]-6-7-nriethoxychinazolin (reakce se provede hydroxidem sodným v ethanolu jako rozpouštědlu)

Hodnota R_t-: 0,23 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 346, 348 [M+H]' (5) 4-[3 Chlor—4-fluorfenyl)amino]-7-hydroxy-6-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin Hodnota R_f·: 0,57 (silikagel, methylenchlorid/methanol — 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 376, 378 [M+H]⁺ (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-hydroxy-6-((5)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazolin

Hodnota R_f: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Příkladní

4-[(3 Chlor-4-tluorfenyl)amino]-6 cyklopentylmethoxy-7-niethylkarbonyloxychinazolin

4.03 g 4-Chlor-6-cyklopentyloxy-7-methylkarbonyloxychinazolinu se suspenduje v 70 ml isopropanolu a smíchá s 1,95 g 3-chlor-4-fluoranilinu. Reakční směs se dvě hodiny refluxuje pod atmosférou dusíku. Po ochlazení na pokojovou teplotu se vzniklá světlá sraženina odsaje, následně promyje malým množstvím isopropanolu a suší na vzduchu.

Výtěžek: 4,99 g (92 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol, koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 430, 432 [M+H]⁺

Analogicky k příkladu III se získají následující sloučeniny:

- 12CZ 302567 B6 (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopropylmethoxy-7-methy(karbonyloxychinazolin Hodnota Rf 0,86 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 402, 404 [M+Hf (2) 4-[(3--Chlor-4-fl uorfeny 1 )am i no]-6-cyklopentyloxy-7~methyl karbony loxychinazolin

Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 416, 418 [M+H]⁺ io (3) 6-Benzyioxy-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]--7-methvlkarbonyloxychinazolin

Hodnota R_f: 0,76 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:1:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 438, 440 [M+H]’ ¹⁵ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]“6“methylkarbonyloxy-7-methoxychinazolin

Hodnota R_f: 0,50 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 388, 390 [M+H]⁺ (5) 4-[(7?)-(l-Fenylethy l)amino]-6“hydroxy-7-methoxy chinazolin (ochranná skupina acetoxy se již odštěpí za reakčních podmínek)

Hodnota R_f: 0,47 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 296 [M+H]⁺ (6) 6-Benzyloxy—4—[(S^chlor—4-ťluorfěnyl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolin (jako pomoc 25 ná báze se přidá pyridin)

Hodnota R_f: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 464, 466 [M+H]⁺ (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfeny 1 )amino]-7-methy 1 karbonyloxy-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy30 chinazolin

Hodnota R_f: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 416, 418 [M-H]” (8) 4-[(3-€hlor—4-fluorfenyl)amino]-7-methylkarbonyloxy“6“[(S)-(tetrahydrofuran-235 yl)methoxy]chinazolin~hydrochlorid

Teplota tání: 274 až 276 °C

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 432, 434 [M+H]⁺

Příklad IV

4-C h I or-6-cy k lo penty 1 methoxy-7-methy I karbony loxych i n azo I i n

3,80 g 4-hydroxy-6-cyklopentylmethoxy-7-methylkarbonyloxychinazolinu se suspenduje v

90 ml thionylchloridu a pod atmosférou dusíku se zahřeje k varu. Po přídavku čtyř kapek N,N~ dimethylformamidu se reakční směs ještě dvě hodiny zahřívá pod zpětným tokem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přebytečný thionylchlorid oddestiluje ve vakuu vodního toku. Hnědý zbytek se smíchá s 30 ml toluenu. Rozpouštědlo se oddestiluje a zůstane 4,30 g šedohnědé pevné látky, který dále bez dalšího čištění reaguje.

- 13 CZ 302567 B6

Hodnota R_ť: 0,89 (silikagel, methylenehlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:

(1) I Chlor 6 cyklopropylinetlioxy-7-methylkarbonyloxychinazolin I lodnota R_t: 0,84 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ = 9:1) (2) 4 Chlor 6-cyklopenty!o\y-7-methylkarbonyloxychina/olin ío Hodnota R_f: 0,69 (silikagel, methylcnchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1) (3) 6-Benzyloxy-4-ch lor-7-methy (karbony loxych inazol in

Hodnota R_t: 0,77 (silikagel, methylenchlorid/methanoI/koncentrovaný, vodný roztok Čpav15 ku = 90:1:0,1) (4) 6-Benzyloxv4chlor-7-eyklopentyloxychinazolin

Hodnota R,: 0,91 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

2o (5) 4-Chlor-7-methylkarbonyloxy-6-((S)-tetrahydrofuran-3--yloxychinazolin I lodnota R_ř: 0.83 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (6) 4-Chlor-7-methylkarbonyloxy-6-L(SHtetrahydroťuran-2-yl)methoxyJchinazolin

Hodnota R_t: 0,48 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =1:1)

Příklad V

4-Hydroxy-6-cy klopen ty lmethoxy-7-methy 1 karbony loxych inazol in

4,30 g 4.7-dihydroxyO-eyklopentylmethoxych inazol inu ve 100 ml pyridinu se pod atmosférou dusíku zahřeje na teplotu 80 °C, Ke tmavě hnědé suspenzi se přidá 1,80 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C, přičemž vniká úplný roztok. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalije na ca. 800 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odsaje a následně důkladně promyje vodou. Světle Šedá pevná látka se suší ve vakuovém exsikátoru.

Výtěžek: 3,82 g (77 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z — 301 [M-H]

Analogicky k příkladu V se získají následující sloučeniny:

(1) 4 -Hydroxy-6—cyklopropy i methoxy-7-methyl karbony loxych inazol i n Hodnota R_f: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ = 9:1)

4? Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 273 [M-H] (2) 4-Hydroxy-6-cyklopentyloxy-7-methylkarbonyloxychinazolin Teplota tání: 209 až 212 °C

Hmotnostní spektrum (ESI“): m/z = 287 [M-H]” (3) 6-Benzyloxy-4-hydroxy-7-methyl karbony loxych inazol in

- 14CZ 302567 B6

Hodnota R_f: 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:1:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 309 [M-H]~ (4) 4-Hydroxy-7-methy!karbonyloxy-6-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin

Hodnota Rf: 0,62 (reverzní fáze destiček DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)

Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 291 [M+H]⁺ io (5) 4-Hydroxy-7-methylkarbonyloxy-6“[(5)-(t^et^rahydrofuran 2-yl)iTiethoxyJchinazolin Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 305 [M+H]^T ís Příklad VI

4,7-Dihydroxy-6-cyklopentylmethoxychinazolin

5,76 g 2—amino—5-cyklopentylmethoxy-4-hydroxy benzoové kyseliny a 6,52 g formamidinace20 tátu ve 140 ml ethanolu se cca 3 hodiny zahřívá pod zpětným tokem. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje na asi 100 ml a smíchá s 300 ml ledové vody, přičemž se vysráží hnědá sraženina. Sraženina se odsaje, následně promyje vodou a suší ve vakuovém exsikátoru.

Výtěžek: 4,57 g (77 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0.25 (silikagel, methylenchlorid/methanol - 95:5)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 259 [M-H]~

Analogicky k příkladu VI se získají následující sloučeniny:

(1) 4,7-Dihydroxy-6-cyklopropylmethoxychinazolin

Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI^-): m/z = 231 [M-H]' (2) 4,7-Dihydroxy-6-cyklopentyloxychinazolin

Hodnota R_f: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku =90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (El): m/z = 246 [M]⁺ (3) 6-Benzyloxy—4.7-dihydroxychinazolin

Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok ěpavku = 90:l:0,l)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 267 [M-H]~ (4) 4-Benzyloxy-7-cyklopentyloxy-4_hydroxychinazolin

Teplota tání: 221 až 223 °C

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 337 [M+H]⁺ (5) 4,7-Dihydroxy-6-((5)-tetrahydrofuran-3-yíoxy)chinazolin

Hodnota R_t: 0,69 (reverzní fáze destičky DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluor50 octová = 50:50:1)

- 15 CZ 302567 B6

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 247 [M-H] (6) 4,7-Dihydroxy-6-(GV)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazolin Hodnota R_r: 0.56 (silíkagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) > Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 261 [M-H]

Příklad VII io 2 -Amino-5-cyklopentylmcthoxy—4-hydroxybenzoová kyselina

6,50 g 5-cy klopen ty lmethoxy-4-hydroxy-2-nitrobenzoové kyseliny se rozpustí ve 130 ml methanolu, smíchá s 2,00 g Raneyova niklu a pod tlakem vodíku 50 psi (1 psi = 6,89 kPa) hydrogenovalo 3 hodiny při pokojové teplotě, dokud se nepohltí vypočtené množství vodíku. Kataly15 zátor se odfiltruje a následně promyje horkou vodou. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zůstane nahnědlá pevná látka, která bez dalšího čištění dále reaguje.

Výtěžek: 5,79 g (100 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_t: 0,67 (silíkagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 250 [M-H]

Analogicky k příkladu VII se získají následující sloučeniny:

(1) 2-Arnino-5-cyklopropylmethoxy-4-hydroxybenzoová kyselina

Hodnota R_f: 0,51 (silíkagel. methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 222 [M-H]“ (2) 2-Amino-5-cyklopentyloxy-4-hydroxybenzoová kyselina

Hodnota Rf-: 0,38 (silíkagel, methy lenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1) so Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 238 [MH1]' (3) 2-Amino-5-benzyloxy-4-hydroxybenzoová kyselina

Hodnota R_f: 0,52 (silíkagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:1:0,l)

Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 258 [M-H]“ (4) Cyklopentylester kyseliny 2-amíno-5-benzyloxy~4~cyklopenty loxy benzoové (reakce se provede ve směsi methanoí a tetrahydrofuran v poměru 1:1)

Hodnota Rf: 0,84 (silíkagel, ethylacetát/cyklohexan = 1:1)

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 396 [M+H]⁺ (5) 2 Amino 4-hydroxy-5-((5')-tctrahydrofuran-3-yloxy)bcnzoová kyselina

Hodnota Rf: 0,70 (reverzní fáze destičky DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 238 [M-H]“ (6) 2-Amino 4-hydroxy--5- [(5)-(tetrahydrofuran -2-yl)rnethoxy]benzoová kyselina Hodnota R_t: 0,59 (reverzní fáze destičky DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)

- 16CZ 302567 B6

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z~ 252 [M-H]

Příklad VIII

5-Cyklopentylmethoxy-4-hydroxy--2n itrobenzoová kyselina

15,37 g 4,5—methylendioxy-2-nitrobenzoové kyseliny a 51,84 ml cyklopentylmethanolu se rozpustí ve 100 ml dimethylsulfoxidu a pod atmosférou dusíku se ochladí v ledové lázni. Potom se po částech přidává 3,90 g sodíku. Reakční směs se míchá 30 minut za současného chlazení ledovou lázní, potom krátce zahřeje na 35 až 40 °C a následně se ještě tři hodiny míchá za současného chlazení ledovou lázní. Následně se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá pres noc při pokojové teplotě. Tmavě hnědočervený reakční roztok se nalije na cca 800 ml acetonu, přičemž se vysráží tmavě hnědá sraženina. Sraženina se odsaje, následně promyje acetonem, rozpustí ve 300 až 400 ml vody a 60 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se nastaví pH na hodnotu 2. Vodný roztok se několikrát extrahuje methy lenchloridem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Tmavě hnědý, olejový zbytek v baňce se rozpustí v 800 ml methylenchloridu a čistí směsí methy lenchlorid/methanol (9:1) pres silikagel. Získá se hnědý olej, který smícháním s vodou za chlazení ledovou lázní krystalizuje. Vzniklá nahnědlá usazenina se odsaje, následně promyje malým množstvím vody a suší ve vakuovém exsikátoru.

Výtěžek: 9,55 g (47 % teoretického výtěžku)

Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octová - 90:10:10:6) Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 280 [M+H]“

Analogicky k příkladu VIII se získají následující sloučeniny:

(1) 5-Cyklopropy Imethoxy—4-hydroxy-2-nitrobenzoová kyselina

Hodnota Rf: 0,61 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octová = 90:10:10:6) Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 252 [M-H]“ (2) 5-Cyklopentyloxy-4—hydroxy-2-nitrobenzoová kyselina

Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octová-³ 90:10:10:6) Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 266 [M-H]“ (3) 5-benzy loxy—4-hydroxy-2-nitrobenzoová kysel ína Teplota tání: 176 až 178 °C

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 288 [M-H]“ (4) 4-hydroxy-2-nitro-5-((5')-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoová kyselina

Hodnota Rf: 0,58 (reverzní fáze destičky DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 268 [M-H]“ (5) 4-Hydroxy-2-nitro-5-[(S)-(tetrahydrofuran-2-y!)methoxy]benzoová kyselina

Hodnota Rf: 0,53 (reverzní fáze destičky DC (E. Merck), acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová = 50:50:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 282 [M-H]“

- 17 C7. 302567 Bó

Příklad IX (2-1 Iydroxy-2 methy lpropy!amino)ethylacetát

K 50,00 g glycinylethylester-hydrochloridu ve 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného se za chlazení přidá 100,00 g uhličitanu sodného. Vzniklá hmota se několikrát extrahuje celkem cca 600 ml diethyletheru. Spojené etherové extrakty se suší nad síranem sodným a zkoncentruje na sušinu. Zůstane 28,60 g glycinethylesteru, který se smíchá s 26,00 ml isobutylenoxidu a 40 ml io absolutního ethanolu a zahřívá v Rothově bombě šest hodin na teplotu 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zkoncentruje, přičemž zůstane řídký olej.

Výtěžek; 45,80 g (73 % teoretického výtěžku)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z - 176 [M+H]¹ ts

Příklad X

4-Methylaminodihydrofuran-2-on

2o 2,00 g 4-(N-Benzyl-N-methyl_amino)dihydrofuran-2-onu ve 25 ml methanolu se za přítomnosti 250 mg palladia (10% na aktivním uhlí) ph tlaku vodíku 50 psi (I psí — 6,80 kPa) cca dvě hodiny hydrogenuje při pokojové teplotě, dokud se nepohltí vypočtené množství vodíku. Pro zpracování se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zůstane bezbarvý olej, který se bez dalšího čištění ihned dále zpracuje.

Výtěžek: 3,20g

Hodnota R_t: 0,13 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z —116 [M+H]^b .to Příklad XI

4-(N-Benzyl-N-methylamino)dihydrofuran-2-on

K 15,00 g 5//-furan-2-onu ve 150 ml methylenchloridu se přidá 23,20 ml N-methylbenzyl35 aminu. Reakční směs se cca 48 hodin míchá při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje a po částech se chromatografuje přes silikagelovou kolonu směsí ethylacetát/petrolether (3:1) jako mobilní fáze. Žádaný produkt se získá ve formě nažloutlého oleje. Výtěžek: 19,77 g (54 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 9,67 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 228 [M+Na]^

Příklad XII

4-[(3-Chlor-4-f!uorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-hydroxychinazolin

K 5,60 g 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)aminol-7-cyklobutyloxychinazolinu se za míchání při kapalo 10 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se přitom zahřála na cca 40 °C. Po 20hodinách míchání při pokojové teplotě se ještě jednou přidaly 3 ml kyseliny trifluoroctové.

Jestliže reakce po dalších třech hodinách míchání při pokojové teplotě také nepokročila, zahřeje se reakční směs na teplotu 50 °C. Po čtyřech hodinách je reakce dokončena a přebytečná kyselina trifluoroctová se následně oddestiluje na rotačním odparováku. Zbytek se smíchá s vodou a alka- 18CZ 302567 B6 licky nastaví koncentrovaným, vodným roztokem čpavku. Vzniklá světle hnědá sraženina se odsaje, následně promyje dostatečným množstvím vody a suší vexsikátoru. Získaný produkt obsahuje ještě kyselinu trifluoroctovou.

Výtěžek: 5,82 g

Hodnota Rf: 0,61 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 360, 362 [M+H]⁺

Analogicky k příkladu XII se získají následující sloučeniny:

ίο (1) 4--[(3-Chlor—4-fluor feny l)aminoJ-7—cyklopropylmethoxy-6-hydroxychinazolin Hodnota R_f: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 360, 362 [M+H]⁺ (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-ó-hydroxychinazolin

Hodnota R_r: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 374, 376 [M+H]⁺ (3) 4—[(3-Chlor-4—fluorfenyl)amino]-6-hydroxy-7- ((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxychinazolin

Hodnota R_f: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (4) 4-[(3-Ch Ior—4-fluorfeny 1 )amino]-6-hy droxy-7-[(Á)-(tetrahydrofuran-2-y 1 )methoxy]chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 388, 390 [M-H]'

Příklad XIII

6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolin

K 7,00 g 6-benzyloxy-4-[(3-chlor-H_fluorfenyI)amÍno]-7-hydroxychinazolinu v 60 ml Ν,Νdimethylformamidu se přidá 7,50 g uhličitanu draselného a 4,50 g cyklobutylesteru kyseliny methansulfonové. Reakční směs se dvě hodiny míchá při teplotě 80 °C. Potom se ještě jednou přidá 2,00 g cyklobutylesteru kyseliny methansulfonové a 3,00 g uhličitanu draselného a směs se míchá přes víkend při teplotě 60 °C. Protože reakce ještě není stále dokončena, přidá se opět

3,50 g cyklobutylesteru kyseliny methansulfonové a 5,00 g uhličitanu draselného. Po dalších 20.

hodinách při teplotě 80 °C je reakce téměř ukončena. Pro zpracování se reakční směs smíchá s 300 ml ethylacetátu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se smíchá s methanolem, přičemž vznikne nahnědlá sraženina, která se odsaje, následně promyje methanolem a suší v exsikátoru.

Výtěžek: 5,10 g (64 % teoretického výtěžku)

Hodnota Rf-: 0,69 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 448, 450 [M-H]’

Analogicky k příkladu XIII se získají následující sloučeniny:

(1) 6-Benzyloxy-4-[(3-chlor-H-fl uorfeny l)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (použije se brommethylcyklopropan)

Hodnota Rf: 0,72 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 448, 450 [M-H]’

- 19CZ 302567 B6 (2) 6- Benzyloxy—4--[(3-ehlor“4-fluorfenyl)amÍnoj-7-cyklopenty]oxychinaz0lín (použije se hroincyklopentan)

Hodnota R_t: 0,78 (silikagel, methylenehlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 464, 466 [M+H]

Příklad XIV /ťre-Butylester kyseliny (S)-(2-liydroxypropylamino)octové io

15,00 g (5H+)-l -a m i no-2-propanolu se rozpustí ve 100 ml N,N-d i methyl formamidu a smíchá s 6,97 ml diisopropylethylaminu. Potom se za chlazení ledovou lázní během 30. minut přikape /tre-hutylester kyseliny bromoctové. Chlazení se odstraní a reakční směs se míchá přes noc pri pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek v baňce se roz15 pustí v 50 ml vody a nasytí 15 g chloridu sodného. Vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a /.koncentrují ve vakuu, přičemž zůstane nažloutlý olej.

Výtěžek: 7,36 g (97 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_r: 0,46 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 190 [M+H]'

Analogicky k příkladu XIV se získají následující sloučeniny:

(1) terc-Butylester kyseliny (A)-(2-hydroxypropylamino)octové

Hodnota R_f: 0,46 (silikagel, ethylacetát/methanol/ = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 190 [M+H]¹ (2) terc-Butyiester kyseliny (1, l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)octové

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 204 [M+H] * to Hodnota R_f: 0,47 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:1:0,l)

Příklad XV

4-[(3-Clilor-4-fluorfenyl)amino]-6-<3-methansulfonyloxypropyloxyy-7-cyklobutyloxychinazolin

Sloučenina se získá reakcí 4-[(3-chlor^4-t1iJorfenyl)aminoJ -6--(3- hvdroxypropyloxy>-7-cykloid butyloxychinazoiinu s chloridem kyseliny methansulfonové v methylenchloridu za přítomnosti diisopropylethylaminu při pokojové teplotě.

Hodnota R_f: 0,37 (silikagel, methylenehlorid/methanol = 95:5)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 494, 496 [M-H]“

Analogicky k příkladu XV se získají následující sloučeniny:

(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-(3-methansulfonyloxypropyloxy)-7-cyklopropylmethoxychinazolin

Hodnota R_t: 0,65 (silikagel, methylenehlorid/methanol/ = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESE): m/z = 494, 496 [M-H]“

-20CZ 302567 B6 (2) 4-[(3—Chlor-4~fl uorfenyl)amino]-ó-<yklopropylmethoxy-7-(3 · methansulfonv loxy propyloxy)chinazolin

Hodnota R_f: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 496, 498 [M+H] (3) 4-[(3-Chlor—f-fluorfenyl)amino]-6-(4-methansulfonyloxybutyloxy)-7-cyklopentyloxychinazolin

Hodnota Rf: 0,76 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 90:10)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 524, 526 [M+H]⁺

Příklad XVI

4-{(3-Chlor—4—tluoren\l)amino]-6—hydroxy~7eyklopropylmetho\ychinazolin

Sloučenina se získá hydrogenací 6-benzyloxy-4-[(3-chlor—4-fluorfěnyl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolinu za přítomnosti 10% Pd/C ve směsi methy lenchloridu, ethanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (500:210:3,5) v Parrově aparatuře.

Výtěžek: 73 % teoretického výtěžku

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z - 360, 362 [M+H]⁺

Příklad XVII

Cyklopentylester kyseliny 5—benzyloxy—4-cy klopen tyloxy-2-n i trobenzoovč

Sloučenina se získá reakcí 5--benzyloxy 4-hydroxy-2-nítrobenzoové kyseliny s 2,2 ekvivalenty bromcyklopentanu za přítomnosti uhličitanu draselného jako pomocné báze v dimethylsulfoxidu pri pokojové teplotě.

Výtěžek: 87 % teoretického výtěžku

Hodnota R_f: 0,92 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan =1:1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 426 [M~H]’

Příklad XVIII

4-[(3-Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-benzyloxy-7-((/ř)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin

Do roztoku z 8,00 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amíno]-6-benzyloxy-7-hydroxychinazolinu (víz WO 00/55141 Al) a 2,42 ml (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu a 7,95 g trifenylfosfinu ve 160 ml tetrahydrofuranu se přikape 5,03 ml diethylesteru kyseliny azodikarboxylové. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a následně se zkoncentruje na rotačním odpařováku. Zbytek v baňce se čistí chromatografícky na silikagelové koloně směsí methylenchlorid/ethylacetát (gradient 2:1 až 1:2) jako mobilní fáze.

Výtěžek: 7,34 g (78 % teoretického výtěžku)

Teplota tání: 165 až 168 °C

Hmotnostní spektrum (ES1⁺): m/z = 466, 468 [M+H]⁺

Analogicky k příkladu XVIII se získají následující sloučeniny:

-21 CZ 302567 B6 (1) 4-[(3-Chlor-4-fiuorfenyl)amino]-6-benzyloxy-7-[(R)-{tetrahydrofuran-2yl)methoxy Jchinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 480, 482 [M+HJ^!

Hodnota R_r: 0,38 (silikagel· methylenchlorid/methanol = 15:1) (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(2-bromethoxy)-6-((S)-tetrahydroťuran-3-yloxy)chinazolin

Hodnota Rc 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1) io Výroba konečných sloučenin:

Příklad 1 is 4—| (3 -Chlor-4-fiuorťenyI)amino]-6-cyklopentylmethoxy-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxomorťolÍn4-yl)ethoxy Jchinazolin

250 mg 4--[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopentylmethoxy-7-(2-bromethoxy)chinazoltnu a 341 mg ethylesteru kyseliny (2-hydroxy-2-methylpropylamino)octové se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a smíchá s 50 mg jodidu sodného, 275 mg uhličitanu draselného a 0,70 mí diisopropylethylaminu. Reakční směs se zahřívá cca 90 hodin pod zpětným tokem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek v baňce se chromatografuje silikagelovou kolonou směsí petrolether/ethylacctát (50:50, později 0:100) jako mobilní ťáze. Získá se cyklizovaný produkt ve formě béžově zbarvené pevné látky.

Výtěžek: 62 mg (23 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,29 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 541, 543 [M-H]

Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:

(1) 4-|(3--C4ilor 4-fluoríenyl)aniino]-6--cvklopropylmethoxy-7-[2-(2,2--dirneth\T 6—οκόmortblin--4-yl)ethoxyjchinazolin

Hodnota R₍: 0,58 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESÍ): m/z = 513, 515 [M-H] (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amÍno]-7-cyklobutyloxy-6-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo)inorfolÍn4-y I )propy loxy ]c h i nazo I i n

Teplota tání: 212 až 214 °C

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H] (3) 4-[(3- Chlor-4-fluorťenyfiamino]-7 cyklopropylmethoxy-6-[3-(2.2—dimethyl-6—oxomorfolÍn-4-yl)propyloxy]chinazolin

Teplota tání: 200 až 202 °C

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 527, 529 [M-H]“ (4) 4-[(3-Chlor- 4-fluorfeny i )amino]6[3 (2,2--dimethyi-ó oxo)rnorfolin 4-yl )propyloxyj7-methoxychinazolin

Teplota tání: 222 až 224 °C

Hmotnostní spektrum (EST): m/z - 487, 489 [M-H]“

- 77 _

Příklad 2

4[(3--Ch lor-4-fl uorfeny I )am i no]-6-cyklopropv I methoxy--7-{ 2-[N~(2-oxotetrahydrofuran—4s yl)-N-methylamino]ethoxy}chinazolin

300 mg 4-[(3-chlor-4—fluorfenyl)amino]-6-cyklopropylmethoxy-7-{2-bromethoxy)chinazolinu a 400 mg 4-methylaminodihydrofuran-2-onu ve 20 ml acetonitrilu se smíchá s 240 mg uhličitanu draselného a 70 mg jodidu sodného a zahřívá 24 hodin pod zpětným tokem. Po ochlazení na io pokojovou teplotu se reakční směs zfiltruje a filtrát se ve vakuu zkoncentruje. Zbytek v baňce se chromatografuje silikagelovou kolonou směsí methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku (97:3:0,05) jako mobilní fáze. Titulní sloučenina se získá ve formě světle šedě zbarvené pevné látky.

Výtěžek: 70 mg (22 % teoretického výtěžku)

Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI⁺): m/z = 501, 503 [M+H]⁺

Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny:

(1) 4-[(3-ChIor-4-fluorfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy~7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran^4yl)-N-methylamino]ethoxy}chinazolin

Hodnota R_ř·: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku - 90:10:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 515, 517 [M+H]^T (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{3-[N-(2-oxotetrahydrofiiran—4-yl)-N-methylamino]propyloxy}-7-cyklobutyloxychinazolin

Teplotatání: 147,5 až 151 °C

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 515, 517 [M+H]⁺

Příklad 3

4-[(3-Bromťenyl)aminoj-6-[2-((S>6-rnethyl-2oxomorťoiin^4-yl)ethoxy]--7-methoxychinazolin

Do 380 mg 4“[(3-bromfenyl)amino]-6-(2-{N-[terc-butyloxykarbonyl)methyl}-N-((_lS')-2-hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolinu v 8 ml acetonitrilu se přidá 80 μΙ kyseliny methansulfonové. Reakční směs se cca tri hodiny zahřívá pod zpětným tokem, potom se ještě jednou přidá jeden ekvivalent kyseliny methansulfonové a dále zahřívá pod zpětným tokem, dokud reakce není dokončena. Pro zpracování se reakční směs zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a zkoncentruje ve vakuu. Zbytek v baňce se smíchá s diethyletherem a odsaje. Získá se titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 280 mg (85 % teoretického výtěžku)

Teplotatání: 190 °C

Hmotnostní spektrum (ESI^-): m/z - 485, 487 [M-H]^-

Analogicky k příkladu 3 se získají následující sloučeniny:

-23 CZ 302567 B6 (1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-[2—<(/£)—6--methy l-2-oxomorfolin-4-yl)cthoxy |-7-methoxyehinazolin

Teplota tání: 193 °C

Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 487, 489 [M+H]' (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorenyl)amino]-6-[2-((/?)-6-inethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou trifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplota tání: 208 °C

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 459, 461 [M-H] io (3) 4-[(3“Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-((/?)-6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)propy!oxy]7-methoxychÍnazolin (reakce se provede s kyselinou tri fluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_f: 0,33 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 473, 475 [M-H] (4) 4—[(/?)—( I-feny I et hy I )a m i no]-6-[ 3-( (.S>-6-methy l-2-o xornorfo lín—4-yl) pro pyloxy]?-methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou ti fluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_t: 0,41 (silikagel, ethylacetát/methanol -9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 449 [M-H] (5) 4-[(/?)-(1 -Fenylethyl)amino]-6-[2-((5)—6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota Rf 0,49 (silikagel, ethylacetát/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku = 9:1:0,1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 435 [M-H]' (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-((/?)-6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]7-cyklobutyloxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Teplota tání: 185,5 až 189,5 °C ϊο Hmotnostní spektrum (ESP): m/z — 515,517 [M+H] * (7) 4-[(3-Chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-[3-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin—4-yl)propyloxy]-7cyklobutyloxychinazolin reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplota tání: 214 až 216 °C

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 527, 529 [M-H] (8) 4-[(3-(4ilor-G-íluorfenyl)amino]-6-[3 ((/?)-6-methyl-2-o\omorfolin-4-y0propyloxy]7-cyklopropylmethoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v aceto nitrilu)

Teplota tání: 160,5 až 163 °C

Hmotnostní spektrum (ESI⁴): m/z -515,517 [M+H]⁴ (9) 4-[(3—Chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-[3-((5}-€—methy 1-2—oxomorfolinX-yl)propyloxy]7-cyklopropylmethoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v aceto nitrilu)

Teplota tání; 160 až 162 °C

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z -515,517 [M+H]⁺

-24CZ 302567 B6 (10) 4-[(3-Ch lor-4-fl uorfeny l)amino]-6-[2-((5)-6-methyl~2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7cyklopentyloxychínazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hodnota R_f: 0,31 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 515, 517 [M+H]⁺ (11) 4-[(3-Ch!or—4-fluorfenyl)amino]-6-[2-((/ř)-6-methyl-2-oxomorfo!in—4-yl)ethoxy]-7cyklopentyloxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Teplota tání: 176 až 178 °C

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 515, 517 [M+H] (12) 4- [(3-Chlor-4-fl uorfeny l)am i no]-6-[2-((5)-6-m ethy 1-2-oxomorfo li n-4-yl)ethoxy ]-7cyklopropylmethoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hodnota R_f: 0,37 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 501, 503 [M+H]* (13) 4-[(3—Chlor—4—fl uorfeny l)amino]-6—[2-((/?)—6-methyl-2—oxomorfolín-4-yl)ethoxy]-7cyklopropylmethoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hodnota R_f: 0,37 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 501, 503 [M+H]⁺ (14) 4—[(3—Chlor—4—fluorfenyl)amino]-6-cykiopropylmethoxy-7-[2-((₍S)-6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]chinazolin reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_f: 0,48 (silikagel, ethyl acetát/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 501, 503 [M+H]* (15) 4-[(3-Chlor-4—fluorfenyl)amino]-6—cyklopropylmethoxv-7- [2-((A}- 6 methyl-2-oxomorfolin—4—yl)ethoxy]chinazolín (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z= 501, 503 [M+H]⁺ (16) 4-[(3—Chlor—4-fl uorfeny l)am ino]—6—cyklopropylmethoxy-7-[3-((/?)—6-methv 1-2—oxomorťolin—4-yl)propyloxy]chinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_f: 0,67 (silikagel, ethylacetát/methanoí = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z =513,515 [M-H]“ (17) 4—[(3—Chlor—4—fluorfeny l)am i no]—6—cyklopropylmethoxy-7-[3-((_tS^r)-6-methyl-2-oxomorfolin-4—yI)propyloxy]chinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_f: 0,67 (silikagel, ethylacetát/methanoí = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 513, 515 [M-H]“ (18) 4~[(3-Chlor—4~fluorfenyl)amino]-ó-[2-(2,2-dimethyl-6-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-745 cyklopentyloxychínazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_f: 0,56 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESC): m/z = 529, 531 [M+H]

-25CZ 302567 B6 (19) 4 [(3-Chlor-4--tluorfenyl)annno|-(> evklopentyloxy- 7 -[2-(C5^v) -6- methy 1-2 -nxomorfolin4-y!)ethoxy]chinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota Rf 0,60 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 515,517 [M+H]' (20) 4-|(3-Chlor-4 -fluorfenyl)amino]-6-cyklopentyloxy-7-[2-((/ř)-6-methyl-2-oxomorfolin4 -yl)etho\y [chinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 515,517 [M+H]' io (21) 4- [(3 Chlor-4-tluorfenyl)amino]-6-[4-((₁V)-6-methyl-2-oxomoríolin—4-yl)butyloxy]-7 cyklopentyloxyehinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hodnota R_r: 0,51 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 543, 545 [M+H]‘ is (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-ó-[4-((/?)-6-methyl-2-oxomorfolin^l-yl)butyloxy]-7cyklopentyloxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu) Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 543, 545 [M+Hf (23) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-((5)-6-methyl-2-oxomorfolin-4~yl)propyloxy]2o 7-methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplota tání: 183 až 186 °C

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 475,477 [M+H]¹ (24) 4-[(3-Chlor-H-fluorfenyl)amino]-6-[3-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-725 methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Hodnota R_t: 0,43 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESI^-): m/z = 487, 489 [M-H] (25) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-((5)-ú-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-730 methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplotatání: 212až213°C

Hmotnostní spektrum (ES1⁺): m/z = 461,463 [M+H]⁺ (26) 4-[( 3 ~Ch 1 or-4-fl uorfeny I )am i n o]-6- {2-[N-( karboxy methy 1 )-N-((.S3-2-hy droxv propy 1 )35 am i no]ethoxy}-7-methoxychinazolin (vedlejší produkt pri výrobě 3(25))

Teplota tání: 187 až 190 °C

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 479, 481 [M+H]⁺ (27) 4-[(3-Chlor—4 -fluorfenyl)aminoj-6 [2-(2,2-dimethyl-6-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]_740 methoxychinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplotatání: 229 až232 °C

Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 473, 475 [M-H]“ (28) 4-[(3-C hlor-4-fl uorfeny l)am i nof-6-[2-(2,2-d i methyl--6-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-745 ((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin (reakce se provede s kyselinou tifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplota tání: 195 až 196 °C

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 531, 533 [M+H]⁺

- 26CZ 302567 B6 (29) 4-[(3-C'hior-4-fluorťenyl)amino]-6-[2-(2.2-dimethyf-6-oxo-morťolin-4-yl)ethoxyj-7[(/ř)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazol in (reakce se provede s kyselinou trifluoroctovou v acetonitrilu)

Teplota taní: 184 °C s Hmotnostní spektrum (ESf): m/z ~ 545, 547 [M+H]⁺ (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amÍno]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-6((S)-tetrahydrofuran-~3-yloxy)chinazolin

Teplota tání: 202 až 205 °C ío Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 531, 533 [M+Hf (30) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfenyI)amino]-7-[2-(2,2-di methy 1-6-oxomorfolin—4-yl)ethoxy]-6((5)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin

Teplota tání: 202 až 205 °C

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 531, 533 [M+H]⁺ (31) 4-[(3-Chlor-4-nuorfeny[)amino]-7-[2-(2.2 dimethyl-6-oxomorfolin 4 -yl)ethoxy] -6[(5f-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]chinazolin

Teplota tání: 182 °C

2o Hmotnostní spektrum (ESf): m/z - 545, 547 [M+H]⁺

Příklad 4

4-[(3-Bromíenyl)amino]-ó--{2{ N-[(terc-buty loxy karbony l)methyl]~N-((S)-2-hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin

K 650 mg 4-[(3-brornfenyl)amino]-6—(2-bromethoxv)-7-rnethoxych inazol inu a 1,10 g tercbutylesteru kyseliny (S)-(2-hydroxypropylamino)octové v 15 ml acetonitrilu se přidá 0,25 ml di isopropy lethy laminu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Protože není znatelná žádná reakce, reakční směs se zkoncentruje, smíchá s 20 ml Ν,Ν-dimethyl formamidu a míchá osm hodin při teplotě 60 °C. Následně se teplota zvýší na 80 °C. Za dalších osm hodin je reakce dokončená. Reakční směs se zkoncentruje a chromatografuje na silikagelově koloně ethylacetátem jako mobilní fáze. Získá se žádaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 410 mg (51 % teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,27 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 559, 561 [M-H]“

Analogicky k příkladu 4 se získají následující sloučeniny:

(1) 4-[(3-Bromfeny l)aminoj-6—(2-{ N-[( terc-buty loxykarbony l)methy l]-N-((/?)-2-hydro xypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin

Teplota tání: 130°C

Hmotnostní spektrum (ESf): m/z = 559, 561 [M-H]“ (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-(2-{N-[(terc-butyIoxykarbonyl)methyl]-N-((/?)-2hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin (reakce se provede v Ν,Ν-dimethylformamidu)

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/petrolether = 4:1)

-27 CZ 302567 B6 (3) 4-[(3-C h lor-4-fl uorfeny l)am i no ]-6-(3-{N-[(terc-buty loxy karbony l)methyl]-N-((^)-2hydroxypropyI)annino} propyloxy)-7--melhoxychinazolin (reakce se provede v Ν,Ν-dime thylíormamidu)

Hodnota R_f: 0,37 (siIikagef ethylacetát/petrolether = 4:1) > Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 547, 549 [M-H] (4) 4-[(/í)-(l-Fenylethyl)amino]-6-(3-{N-[(lerc-butyloxykarbonyl)-methyl]-N-((₁V)-2hydroxypropyl)amino}propyloxy)-7-metlioxyehinazolin (reakce se provede v N,Ndiinethylťormamidu) io Hodnota R₍: 0,65 (silíkagel, ethylacetát/methanol = 9:1)

Imotnostní spektrum (El): m/z = 524 [M]' (5) 4—[(/?)—(l-Fenylethyl)amino]-6~(2-{N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-(GV)-2hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychinazolin (reakce se provede v Ν,Ν-dimethyl formám idu)

Hodnota R_f: 0,57 (silíkagel, ethylacetát/methanol/koncentrovaný, vodný roztok čpavku^; 9:1:0,1) (6) 4-[ (3-C hlor-4-íl uorfeny l)am i no]-6-( 3-(N-[(terc-buty loxy kar bony l)methyl]-N-(( R)-22o hydroxypropyl)amino] propyloxy )-7—cyklobutyloxychinazolin

Hodnota R_t: 0,31 (silíkagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (7) 4[(3Ch lor—4-fl uorfeny l)amino]-6-(3-{N-[(terc-buty loxy karbony l)methyl]-N-( 1,1 — d i methy l-2-hy droxy ethy l)am ino) propy loxy )-7-cyklobuty loxy chinazo lín

Hodnota R_t; 0,29 (silíkagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)

Hmotnostní spektrum (ESI¹): m/z = 603, 605 [M+H]* (8) 4-[(3-Chlor-^-fluorfenyl)amino]-6-(3-{N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-((/?)-2hydroxypropyl)amino] propy loxy )-7-cyklopropylmethoxychinazolin

Hodnota R_t: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) (9) 4-[(3=Chlor—4-fl uorfeny l)amino]-6-(3-{ N-[(terc-buty loxy karbony l)methyl]-N-((5)-2hydroxypropyl)amino} propy loxy )-7-cyklopropylmethoxychinazolin

Hodnota R_f: 0,50 (silíkagel, ethylacetát) (10) 4-[(3-Ch lor--4-ťluoríenyl)am ino ]-6—(2- {N-[(terc-buty loxy karbony l)methy l]-N-((S)-2hydroxypropyl)amino]ethoxy)-7-cyklopentyloxychinazolin

Hodnota R_f: 0,54 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 9:1) (11) 4-[(3-C hlor-4-fluorfenyl)amino]-6—(2-{N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-((/?)-2hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-cyklopentyloxychinazolin Hodnota R_f: 0,66 (silikagel, ethylacetát) (12) 4-[(3-Chlor-4-fl uorfeny l)amino]-6-( 2-{N-[(terc-buty loxy karbony l)methyl]-N-{(5)-245 hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-cyklopropyimethoxychinazolin

Hodnota R_f: 0.60 (silikagel, ethylacetát) (13) 4-[(3=Ch lor-4-fl uorfeny l)am i no]-6-(2-{N-[(terc-buty loxy karbony l)m ethyl ]-N-(( Λ )-2hydroxypropyI)amino}ethoxy)-7-cyklopropylmethoxychinazolin

Hodnota R_f: 0.60 (silikagel, ethylacetát)

-28CZ 302567 B6 (14) 4-[(3-Chior—4-ť1iiorfenyl)arriino]-6—cyklopropylmethoxy-7-(2-{N-[(terc-butyloxykarbony Ijmethyll-N-ÍGSb^-hydroxypropyOarn i no} ethoxy )ch i nazolin

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, ethylacetát) (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-<yklopr0pylmethoxy-7-(2-{N-[(terc-buty loxykarbony l)methyl]-N-((/?)-2-hydroxypropyl)amÍno} ethoxy )chinazolin

Hodnota R_f: 0,30 (silikagel, ethylacetát) io (16) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)aminoj- 6--cyk!opropylmethoxy-7-(3- {N [(terc-butyloxykarbony l)methy l]-N-((R}-2-hydroxy propy l)amino) propy loxy )chinazolin Hodnota R_f: 0,35 (silikagel, ethylacetát) (17) 4-|(3—Chlor^l-fluorfényl)amino] -ó-cyklopropylmethoxv-7-(3-{N-[(terc-butyloxy15 karbonyl)methyl]-N-((5)-2-hydroxypropyl)amino}propyloxy)chinazolin

Hodnota Rp 0,35 (silikagel, ethylacetát) (18) 4-[(3-(4iIor^4-fluortěnyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)iTiethyl]--N-(2-hydroxy-2 methy lpropyl)amino}ethoxy)-7-cyklopentyloxychinazolin

2o Hodnota Rf-: 0,64 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 9:1)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 575, 577 [M+H]⁺ (19) 4-[(3-Chlor-4-fluorfeny l)amino]-6-cy klopenty loxy-7-(2-{N-[(terc-buty loxy karbony 1) methy I ]-N-((5)-2-hyd roxy pro py I )am i no} ethoxy )c h i n azo 1 i n

Hodnota R_f: 0,51 (silikagel, ethylacetát) (2 0) 4—[(3—<2 h! or4 11 uorfe ny I )am i no]-6-cy k 1 ope nty I oxy-7-( 2- {N-[( terc-buty 1 oxy kar bony I) methy 1 ]-N—((/?)-2-hyd roxy propy I )am i n o} ethoxy )ch inazo 1 i n

Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát) (21) 4-[(3-Ch lor-4-fluorfenyl)amino]-6-(4-{N-[( terc-buty loxy karbony l)methyl ]-N-((S)-2hydroxypropyl)amino}butyloxy)-7-cyklopentyIoxychinazolÍn Hodnota R_f: 0,61 (silikagel, ethylacetát) (22) 4-[(3-Chlor-A-fluorfenyl)amino]-6-(4-{N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-((/?)-2hydroxypropyl)amino}butyloxy)-7-cyklopentyloxychinazolin Hodnota R_t: 0,61 (silikagel, ethylacetát) (23) 4-[(3-Chlor- 4 -fluorfenyl)amino]—6H3-{N-[(tcrc- butytoxykarbonyl)methylJ -N ((S>-2 hydroxypropyl)amino}propyloxy)-7-methoxychinazolin

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, ethylacetát)

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 547, 549 [M-Hp (24) 4-[(3-Chlor-4_fluorfenyl)amino]-6-(3-{'N-[(terc-butyloxykarbonyl)methyl]-N-( 1,145 d i m ethy 1-2-hydroxy ethy I )am i no} p ropy I oxy )-7-methoxych i n azo I i n

Hmotnostní spektrum (ESP): m/z - 563, 565 [M+H]⁺ (25) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-(2-{N-[(terc-butyioxykarbonyl)methyl]-N-((₁5^,)-2hydroxypropyl)amino}ethoxy)-7-methoxychÍnazolin

Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)

- 29 CZ 302567 B6

Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 535, 537 [M+H]¹ (26) 4-[(3T?hlor-4-fluorfenyl)aminoj-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)rnethyl]-N-(2-hydroxy-2methylpropyl)amino}ethoxy)-7-methoxyehÍnazolm (existuje jako směs sjiž cyklízovanou látkou)

Hodnota Re 0,44 (silikagel, ethylacetát)

IImotnostní spektrum (ESI¹); m/z = 521, 523 [M+H]¹ (27) 4-[(3-Clilor 4 lluoríenyi)amino]-6-(2-]N-[(ethoxykarbonyl)methyl] -N-(2-hydroxy-2to methy lpropyl)amino}ethoxy)-7-{(/ř)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin (existuje jako směs sjiž cyklízovanou látkou)

Hodnota Re 0,30 (silikagel, methylenehlorid/methanol = 9:1) (28) 4-L(3-Chlor~4-f1uorfenyl)amino]-6-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2υ methy lpropyl)am i no [ethoxy )-7-((/?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] chinazolin

Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 589, 591 [M-H] (29) 4-[(3-Chlor-+l-fiuorfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2methylpropyl)amino[ ethoxy )-6-((5)-( tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin

2o Hodnota R_t: 0,16 (silikagel, methylenehlorid/methanol = 20:1) (30) 4-[3-Chlor-T-fluorfenyl)amino]-7-(2-{N-[(ethoxykarbonyl)methyl]-N-{2-hydroxy-2methylpropyl)amino}cthoxv)—6-((.S)-(tetrahvdroťuríin-2 yl)rnetho\vehinazolin Hodnota Re 0,68 (silikagel. ethylacetát/methanol = 15:1)

Analogicky k výše uvedeným příkladům a podle způsobů známých z literatury se mohou vyrobit následující sloučeniny:

(1) 4 [(3 -Chlor 4 fluorfenyl)amino]-7 -(2 -(6-methyl-2-oxomorfolin—4-yl)ethoxy]-6methoxychinazolin, (2) 4-[(3-chlor~4-f]uorfenyl)amino]-7-(3-(6-methyl-2-oxomorfblin^^:t-yÍ)propyloxy]—7methoxychinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorťenyl)amino]-6-[2-((,S)-6-methyl-2 oxomorfolin^4-yl)ethoxy]-7methoxychinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-((5')-6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)pr0pyloxy]-735 methoxychinazolin, (5) 4-j(3-chlor—l_fluorfenyl)amino]-6-[3-(5,5-dimethyl-2-oxomorfolin—4-yl)propyloxy]-7methoxychinazolin, (6) 4-[(3-chlor~4~fluorfenyl)amino]-6-[2-{5,5—di methyl-2-oxomorfolin-4~y I)ethoxy]-7methoxychinazolin, (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-(3-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-7methoxychinazolin, (8) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-(3-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7methoxychinazolin, (9) 4-[(/?}--(( 1-fenylethyl)am ino]-6-[3-((/?)-6-methy 1-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-745 methoxychinazolin, (10) 4-|(/?)-( 1-fenylethyl)amino]-6--[2 ((A)—6-iTiethy 1-2- oxomorfolin-4-yl)ethoxy]- 7methoxychinazolin,

-30CZ 302567 B6 (11) 4-[3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7~[4-(6~methyl-2-oxomorfolin-4-yl)butyloxy]-6methoxychinazolin, (12) 4-[(3-chlor~4-fluorfenyl)amino]-7-[3~{6-methy l-2-oxomorfolin-4-yl)propy loxy]-6methoxych inazol in, (13) 4-[(3-chlor-4-f1uorfeny l)amtno]-6-[4-(6-methyl-2-oxomorfolÍn-4-y l)butyloxy]-7methoxych i nazolin, (14) 4-[(3-chlor—4—fluorfenyl)amino]-6-[2-(6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4~fluorfenyl)amino]-6-[2-(6-methyl-2-oxomorťoIin—4-vl)ethoxy]-7—(tetraio hydropyran-3-yloxy)chinazolin, (16) 4-[(3-chIor-4—fluorfeny l)amino]-6-[2-(6-methyI-2-oxo morfo li n—4-y Oethoxyj-J-Oetrahydropyran-4—yloxy)chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4—fluorfeny l)amino]-6-[2-(6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-(tetrahydrofuran-2-y (methoxy )chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-{6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-(tetrahydropyran-4-ylmethoxy)chinazolin, (19) 4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4—yl)ethoxy]-7(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-^4-fluorfenyl)amino]-6-[3-{6,6-dimethy l-2-oxomorfolin-4-yl)propy loxy ]-72o (tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (21) 4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-6-[4-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)butyloxy]-7(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (22) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7(tetrahy drofuran-2-y 1 methoxy )c h i nazo lín, (23) 4-[(3-ehlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin—4-yl)propyloxy]-7(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)chinazolin, (24) 4-[(3—chlor—4-fluorfeny l)am i no J-6-[4—(6,6—d i methy 1-2 ^oxotno r foli n-4--yl)buty loxy ]-7(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)chinazolin, (25) 4—[(3—chlor-4-fluorfenyi)aminoJ-7-[2-(6-methyl-2-o\oniorfolin^4-y!}ethox\j-6-(tetra30 hydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (26) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[2-(6-methyl-2-oxomorfolin^4-yl)ethoxy]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)chinazolin, (27) 4-[(3-chlor-4- fluorfeny l)amino]-7-[2-(6-methyl-2~oxomorfolÍn-4-yl)ethoxy]-6-( tetrahydropyran—4-yloxy )chinazolin, (28) 4-[(3-chlor=l— fluorfenyl)amino]-7-[2-(6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-6-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)chinazolin, (29) 4-[(3-chlor—4-41 uorfenyl)amino]-7-[2--(6-methy 1-2-oxomorfoiin-4-yl)ethoxy]-6-(tetrahy dropy ran^l—y I methoxy )ch inazo 1 in, (30) 4-[(3-chlor-^-fluorfenyl)amino]-7-[2-{6,6-dimethy l-2-oxomorťolin-4~yl)ethoxy]-640 (tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (31) 4-[(3-chlor-^f-fluorfenyl)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin^í-yl)propyloxy]-6(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin, (32) 4-[(3-chlor—4- fluorfeny l)am i no]-7-[4-(6,6-d i methy 1-2-oxo morfo li n-4-yl)buty loxy J-6(tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin,

-31 CZ 302567 B6 (33) 4-[(3-chlor-^-rtuorfenyl)ainino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4- y|)ethoxyJ-6 (tetrahydrofuran-2--ylmethoxy)chinazolin, (34) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(6,6Hdimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-6(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)chinazolin, (35) 4 [(3 chlor-4-(luorfenyl)aniino]-7 [4-(6.6-dimethyl-2--oxomorfolin-4-yl)butyloxy]-6(tetrahydroťuran-2-ylmethoxy)chinazolÍn.

Příklad 5 io

Dražé s obsahem 75 mg účinné látky

Dražé obsahuje:

Účinnou látku 75,0 mg

Fosforečnan vápenatý 93,0 mg

Kukuřičný škrob 35,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Hydroxypropylmethylcelulózu 15,0 mg

Stearan hořečnatý 1,5 mg

230,0 mg

Výroba:

2s Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným Škrobem, polyvinylpyrrolidonem hydroxypropylmethy(celulózou a polovinou uvedeného množství stearanu horečnatého. Na tabletovacím zařízení se vyrobí výlisky s průměrem cca 13 mm, které se na vhodném přístroji se sítem o velikosti oka 1,5 mm rozdrtí, prošijí a následně smíchají se zbytkem stearanu hořečnatého. Tento granulát se na tabletovacím stroji vylisuje na tablety se žádaného tvaru.

H motnost jádra: 23 0 mg

Káznice: 9 mm, klenutá

Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá hyd roxy propy 135 methylcelulózy. Hotová dražé s povrchovou úpravou se leští včelím voskem.

Hmotnost dražé: 245 mg

Příklad 6

Tablety s obsahem 100 mg účinné látky

Složení:

Tableta obsahuje:

Účinnou látku 100,0 mg

Mléčný cukr 80,0 mg

Kukuřičný škrob 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0mg

Stearan horečnatý 2,0 mg

220,0 mg

-32 CZ 302567 B6

Způsob výroby:

Účinná látka, mléčný cukr a Škrob se smíchají a rovnoměrně navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (velikost oka 2,0 mm) a sušení v lískové sušárně při teplotě 50 °C se opět prošije (velikost ok 1,5 mm) a přimísí mazivo. Směs pro lisování se zpracuje na tablety.

Hmotnost tablety Průměr:

220 mg mm, biplan s oboustrannou fasetou a s drážkou na jedné straně

Příklad 7 i? Tablety s obsahem 150 mg účinné látky

Složení:

Tableta obsahuje:

Účinnou látku 150,0 mg

Mléčný cukr, prásek 89,0 mg

Kukuřičný škrob 40,0 mg

Koloidní kyselinu křemičitou 10,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

Stearan hořečnatý 1.0 mg

300,0 mg

Výroba:

Směs účinné látky s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se navlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm).

Granulát usušený při teplotě 45 °C se ještě jednou protlačí stejným sítem a smíchá s uvedeným 35 množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se vylisují tablety.

Hmotnost tablet: 300 mg

Raznice: 10 mm, plochá

Příklad 8

Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky

1 Kapsle obsahuje:

Účinnou látku	150,0 mg
Kukuřičný Škrob, sušený	cca 180,0 mg
Mléčný cukr, prášek	cca 87,0mg
Stearan hořečnatý	. .1,0 mg cca 420,0 mg

Výroba:

- jj

Účinná látka se spojí s pomocnou látkou, projde sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenně smíchá ve vhodném přístroji.

Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.

Náplň kapsle: eea 320 mg

Obal kapsle: Kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1 io Příklad 9

Čípky s obsahem 150 mg účinné látky

Čípek obsahuje:

Účinnou látku 150,0 mg

Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyethylensorbitan monostearát 840,0 mg

2o 2000,0 mg

Výroba:

Po roztavení ěípkové hmoty se účinná hmota homogenně rozptýlí a taven i na se nalije do předem vychlazených forem.

Příklad 10

Čípky s obsahem 50 mg účinné látky

100 ml Suspenze obsahuje:

Účinnou látku 1,00 g

Karboxymethylcelulózu, sodnou sůl 0,lOg

Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g

Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g

Surový cukr 10,00g

Glycerol 5,00 g

Roztok sorbitu 70 % 20,00 g

Vonná látka 0,30 g

Voda, destilovaná ad 100 ml

Výroba:

Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C, ve které se za míchání rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidává a homogenně disperguje účinná látka. Po přídavku a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a vonné látky se suspenze za míchání pomocí eva50 kuace odvzdušní. 5 ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.

Příklad 11

Ampule s obsahem 10 mg účinné látky

-34CZ 302567 B6

Složení:

Účinná látka 10,0 mg

0,01 N kyselina chlorovodíková s.q.

Voda, bidest. ad 2,0 ml

Výroba:

Účinná látka se rozpustí v potřebném množství 0,01 N HCI, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, io sterilně zfiltruje a naplní do 2 ml ampulí.

Příklad 12

Ampule s obsahem 50 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka 50,0 mg

0,01 N kyselina chlorovodíková s.q.

Voda, bidest. ad 10,0 ml

Výroba:

2? Účinná látka se rozpustí v potřebném množství 0,01 N HCI, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilně zfiltruje a naplní do 10 ml ampulí.

Příklad 13

Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 5 mg účinné látky I Kapsle obsahuje:

Účinnou látku 5,0 mg

Laktózu pro inhalační účely 15,0 mg

20,0 mg

Výroba:

Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalační účely. Směs se na kapslovacím stroji naplní do kapslí (hmotnost prázdné kapsle cca 50 mg).

Hmotnost kapsle: 70,0 mg

Velikost kapsle: 3

Příklad 14

Inhalační roztok pro ruční rozprašovač s obsahem 2,5 mg účinné látky 1 Zdvih obsahuje:

Účinnou látku 2,500 mg

Benzalkoniumchlorid 0,001 mg

-35Q7. 302567 B6

1N—kyselina chlorovodíková q.s.

Ethanol/voda (50/50) ad 15,000 mg

Výroba:

s

Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve směsi ethanol/voda. Hodnota pH roztoku se nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou. Nastavený roztok se zfiltruje a naplní do zásobníku (kartuš), který je vhodný pro ruční rozprašovač.

io Plnicí materiál zásobníku: 4,5 g

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Aminochinazoliny obecného vzorce I
2. 2o kde

   R_:, znamená skupinu 1—fenylethyl nebo skupinu fenyl, substituovanou skupinami Rj a R₂, přičemž

   Ri představuje atom fluoru, chloru nebo bromu a

   25 R₃ představuje atom vodíku nebo fluoru, jeden ze zbytků R_b nebo R._c znamená skupinu Rj-fC^jm-O a druhý ze zbytků R_b nebo R< skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cykiopentyloxy, cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yioxy, tetrahydropyran -3 yloxy, tetrahydropyran—4-yloxy, tetrahydrofuranylmethoxy nebo tetrahydropyranylmethoxy, přičemž

   30 Rj představuje skupinu N—(2~oxotetrahydrcfuran—4-yl)methylamino nebo skupinu 2oxomorfolin—4-yl, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl a m představuje číslo 2, 3 nebo 4, jejich tautomery, stereoizomery ajejich soli, s podmínkou, že sloučeniny

   4-[(3-chlor-4-fluorfenyI)amino]-6-cyklopentyloxy-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfoIin^4yl)ethoxyljchínazo!in,

   4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dÍmethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin,

   40 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methylamino]ethoxy}~7methoxych inazol in,

   4-[(3-bromfenyl)amíno]-6-[2-(3-methyÍ-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolÍn,

   4-[(3-bromfenyl)amino] -6-[ 2—(5,5—di methy 1-2-oxomorfo lín—4-yl )ethoxy]-7-methoxychinazolin,

   -36CZ 302567 B6

   4-[(3-chlor-A-fl uorfeny l)amino]--6-[2J6.6--dirnethy]-2-oxomorfolÍrb-4--yl)ethoxy]-7methoxych i nazo lin,

   4-[(3-chlor—4-fl uorfeny l)amino]-6-f2(6,6-dimethyl-2--oxomorfoIin-4-yl)ethoxy]-7-cyklobuty loxyc h i nazo lin,

   5 4-[(3-chlor-4-f1uorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-cyklopentyloxychinazolin,

   4-[( 3-chlor—4-fl uorfeny l)am i no]—6-(2-(6,6—dimethyl-2—oxomorfolin—4—yl)ethoxy]—7—cyklopropylmethoxychinazolin,

   4-[(3-chlor-4~fluorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4—yl)ethoxy]-7-cyklom pentylmethoxychinazolin,

   4-[( 3-c h lor—4-fl uorfeny l)am i no]-6- {2-[N-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl)-N-methy lamino] ethoxy} -7—methoxyc h i nazo lin,

   4-[(3-ch lor—4-fl uorfeny l)amino]-6-{2-[N-(2—oxytetrahvdrofuran—4—yl)-N-methy lam ino]ethoxy}-7-cyklopentyloxychinazolin,

   15 4-[(3-chlor-4—fl uorfeny l)amino]-6—{2-[N-(2-oxytetrahydrofuran-^4—yl)-N-methy lam i no]ethoxy }-7-cyklopentylmethoxychinazolin,

   4-[(3-chlor~4-fl uorfeny l)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-^l—yl)propy loxy]-7methoxychinazolin,

   4-[(3-chlor—t-fluorfeny l)amino|-6—|3-(6,6—dimethy l-2-oxomorfolin4-yl)propy loxy ]-720 cyklopentyloxychinazolin,

   4-[( 3-ch I or~4~fl uorfeny 1 )am i n o]-6-[3 A 6,6-d i methy l-2-oxomorfo 1 i n—4—y l )pro py 1 oxy]-7— cyklopentylmethoxychinazolin, (A)-4—[(1 -feny lethyl)amino]—6—[3—(6,6—d i methyl—2-oxomorfolin—4—yl)propyloxy]-7-cy klopentyloxychinazolin,

   25 4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]-7-[2-(6,6—dimethy i-2-oxomorfolin—4—yl)ethoxy]-6— methoxy ch i nazo lin,

   4-[( 3-chlor—4-f1uorfenyl)amino]-7-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin4--yl)ethoxy]6-eyklobutyloxychinazolin,

   4—[(3-ch lor—4-fi uorfeny l)am ino]-7-[2-(6,6-di methy l-2-oxomorfo lin—4-yl)ethoxy [-6—cvklo.30 propylmethoxychinazolin,

   4-[(3ehlor-4—fluorfenyl)arnino]-7-[2-(6,6—dimethyl-2-oxornorfolm—4-yl)ethoxy]ó-cyklopentylmethoxychinazolin,

   4-[(3-chlor-4—fl uorfeny l)amino]-7-{ 2-[N-(2-oxotetrahydrofuran—4_yl)-N-methy lam i no] ethoxy }-6—methoxych inazo lin,

   35 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran—4-yl)-N-methylamino]ethoxy}-6-cyklopentyloxychinazolin,

   4—[(3-chlor—4-fl uorfeny l)am i no ]-7-{2-[N-(2-oxotetrahydrofuran—4-yl)-N~methylamino]ethoxy}-6~cyklopentylmethoxychinazolin,

   4-[(3-chlor—4-fliiorfenyl)amino]-7-[3-(6,6—dimethy 1-2-oxQmorťofin-4·y l)propy loxy]—640 methoxych i nazolin,

   4-[(3—chlor—4-fl uorfeny l)amino]-7-[ 3—(6,6-dimethyl--2oxomorfol i n-4-yl)propy[oxy]-6— cyklopentyloxychinazolin,

   4-[(3-chIor-4~ťl uorfenyl)amino]-7-[3-(6,6—dimethy l-2-oxomorfolin-4-yl)propyloxy]-6cyklopentylmethoxychinazolin a

   45 (7?)-4-[(l-feny lethy l)amino]-7-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolÍn-4-yl)propyloxy]-6-cyklopenty 1 oxy c h inazo 1 i n jsou vyloučeny.

   - 37 CZ 302567 116

   2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku I, kde

   R_;i znamená skupinu 1 - feny lethy!, 3-broinfenyl nebo 3-ehlor-4-ftuor fenyl,

   5 Rb znamená skupinu R_t4CH₂)_m-O, kde

   Ri představuje skupinu 2-oxomorfolin-4-yl, substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl a in představuje ěíslo 2 nebo 3 a io R_c znamená skupinu methoxy, cyklobutyloxy, eyklopentyloxy, eyklopropylmethoxy, tetrahydroítiran-3-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy jejich tautomery, jejich stereoizomery a jejich soli, s podmínkou, že sloučeniny

   15 4-[(3-bromťenyl)amino]-6-[2--(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin,

   4-|(3-bromfenyl)aminoJ-6-|2(3-methy l-2-oxomorfolin~4-yl)ethoxy ]-7-methoxychinazolin.

   4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2- (5,5-d i methy l-2-oxomor Ibli n-4-yl)ethoxv ]7meihoxyehinazolín, ao 4-[(3-ehlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxyJ-7methoxychinazolin,

   4-[(3-ehlor-4-ťIuorťenyl)amino]-6-[2-(6,6-dimethy]-2“OxomorfolÍn-4-yl)ethoxy]-7-cyklobuty loxychinazolin,

   4-|(3-clilor-^-ťluorfenyl)amino]-6 12--(6.6-dimethyl--2-oxomoríolin-4yl)ethoxy j-7-cyklo25 propy Imethoxychinazolin,

   4-[(3-chlor-4-fluorfeny!)amino]-6-[3-(6,6-dimethyl-2-oxomorfo]in-4-yl)propyloxy]-7methoxychinazolin,

   4 [(3<hlor-4-fluorícnyl)amuiol-6-[2-<6.6-dirnethyj-2-oxornorfolin—4-yl)ethoxy]-7-cyklopenty loxychinazolin,

   30 44(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[3-(6,6“'dimethyl-2-oxomorfolin-4-yl)piOpyloxy]-7eyklopentyloxychinazolin a (/?)—4—[(](ěnylethyl)amino]6[3---(6,6-dimethyl-2-oxomorfolin4yl)propy]oxy)-7<yklopenty loxych inazol in jsou vyloučeny.
3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_:, znamená skupinu 3-chlor—4-fluorfenyl,

   40 R_b znamená skupinu eyklopentyloxy, eyklopropylmethoxy, cy klopen tyl methoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy a

   R_c znamená skupinu R₃-(CH2)_in-O, kde

   R₃ představuje skupinu 2-o\omorfolin 4-vl, substituovanou jednou nebo dvěma skupi45 námi methyl a m představuje číslo 2, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli, s podmínkou, že sloučeniny
4. 4--[(3-chlor4-fluorfenyl)amino]-6—cyklopentyloxy-7-[2-(6,6—dimethyl-2--oxomorfolin-4yl)ethoxy]chinazolin.

   -38CZ 302567 Β6

   4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[2-(6,6“dimethyl-2-oxomorfolÍn-4-yl)ethoxy]-6-cyklopropylmethoxychinazolin a

   4-[(3-chlor—4—fluorfenyI)amino]-7-[2-(6.6-dimethyl-2-oxomorťolin^l—yl)ethoxy]-6—cyklopentylmethoxychinazoíin jsou vyloučeny.

   4. Sloučeniny vzorce 1 podle nároku 1:

   (1) 4—[(3-chlor—4—fluorfenyl)aminof-7-cyklobutyloxy-ó-[3-(2,2-dimethy 1-6-oxomorfolin—4yl)propyloxy]chinazolin, (2) 4-[(3-chlor—4-fluorfenYl)amino'|-7-cyklopropylmethoxy-6--[3-(2,2-dimethyl—6—oxomorfolin-4-yl)propyloxy]chinazolin, (3) 4-[(3~ohlor-^í-f1 uorfenyl)amino]-6-cyklopropylmethoxy-7-{2-[N~(2-oxotetrahydrofuran—4-y l)-N-methylamino]ethoxy}ch inazo lin, (4) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-((5)-6-methyl-2-oxomorfolin~4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin, (5) 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[2-{U0“6-methyl-2-oxomorfolín—4-yl)ethoxy]-7-methoxychinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4~f1uorfenyl)amino]-6-[2-((/?)-6-methyi-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7methoxy ch i nazo 1 in, (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-j3-((7?>-6-methyl-2 oxomorfolin—4-v!)propyloxyj7-methoxychinazolin, (8) 4—[(Z?)—( 1 -feny(ethyl)amino]-6-[3-((5)-6-methyl-2-oxomorfolin—4-yl)propyloxy]-7met hoxy c h i nazo lin, (9) 4-[(Λ)-( l-feny]ethyl)amÍno]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxomorfolin-4-yl)ethoxy]-7methoxychinazolin a (10) 4-[(ch lor-4-fluorfeny l)am ino ]—6—[2 -(0$)-6-methy 12-oxomorťolin—4-y l)ethoxy]-7methoxychinazolin, jejich tautomery, jejich stereoizomery ajejich soli.
5. 5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 případně spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředivy.
7. 7. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku, kterýje vhodný pro léčbu benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic, pro léčbu polypů, onemocnění trávicího traktu, žlučových cest a žlučníku, stejnějako ledvin a pokožky.
8. 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny obecného vzorce II

   -39 CZ 302567 Β6 (II).

   Ν kde

   R, je definován v nárocích 1 až 3, jeden ze zbytků R_b' nebo R/ představuje skupinu methoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklopropyl methoxy, cyklobutylmethoxy nebo cyklopentylmethoxy a druhý ze zbytků R_b' nebo R_t' představuje skupinu ZHCH₂)_m-O, kde m je definováno v nárocích 1 až 3, a Z| znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce 111

   H-R (ΙΠ), kde

   Ri je definován v nárocích 1 až 3.