KR100852102B1 - 퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 퀴나졸린 유도체, 이의 토오토머, 이의 입체이성체 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008011953887-pct00009
위의 화학식 1에서,
Ra, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다.
당해 화합물은 유용한 약리학적 성질, 특히 티로신 키나아제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는다. 본 발명은 또한 질환, 특히 종양 질환, 폐 및 기도 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
퀴나졸린 유도체, 불활성 담체, 희석제

Description

퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제{Quinazoline derivatives, method for the production thereof and medicaments containing said compounds}
본 발명은, 유용한 약리학적 성질, 특히 티로신 키나아제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 1의 퀴나졸린 유도체, 이의 토오토머, 이의 입체이성체 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 질환, 특히 종양 질환, 폐 및 기도 질환을 치료하기 위한 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112003021868697-pct00001
위의 화학식 1에서,
Ra는 벤질, 1-페닐에틸 또는 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
Rb는 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-사이클로프로필아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-에 틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 모르폴리노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노 또는 N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)-아미노 그룹이고,
Rc는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일-메톡시, 테트라하이드로피란-4-일-옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일-메톡시 그룹이고,
단, 이하의 화합물들은 제외한다:
(1) 3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2- 부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(8) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(9) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(10) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(11) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(12) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(13) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-에틸-N-(2-메톡시에 틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-퀴나졸린,
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및
(21) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린.
화학식 1의 화합물은 Ra, Rb 및 Rc가 앞서 정의된 바와 같으나, 이하의 화합물은 제외하는 화합물, 이의 토오토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이 바람직하다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥 소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(8) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(9) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(10) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(11) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1- 일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(12) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(13) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-퀴나졸린,
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드 로푸란-2-일-메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(21) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(22) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(23) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(25) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(26) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(29) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-퀴나졸린,
(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로피란-4-일-옥시)-퀴나졸린,
(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-퀴나졸린 및
(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린.
화학식 1의 화합물은,
Ra가 1-페닐에틸 또는 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
Rb가 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-사이클로프로필아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, 비스-(2-메톡시에틸)-아미노, 모르폴리노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노 또는 N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일-메틸)-아미노 그룹이고,
Rc가 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일-메톡시, 테트라하이드로피란-4-일-옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일-메톡시 그룹이고,
단, 이하의 화합물은 제외하는 화합물, 이의 토오토머, 이의 입체이성체 및 이의 염이 특히 바람직하다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(8) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(9) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(10) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(11) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(12) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(13) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-퀴나졸린,
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(21) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(22) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(23) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(25) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(26) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-퀴나졸린,
(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로피란-4-일-옥시)-퀴나졸린,
(29) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-퀴나졸린,
(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메 틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린 및
(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 이하의 예시 화합물, 이의 토오토머, 이의 입체이성체 및 이의 염으로 언급될 수 있다:
(a) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린,
(b) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,
(c) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(d) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(e) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(f) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(g) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(h) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로푸란-3-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(i) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
(j) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
(k) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-퀴나졸린,
(l) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(m) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린,
(o) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥 소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린,
(p) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
(q) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(r) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
(s) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린 및
(t) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 방법(a)으로 제조할 수 있다.
Figure 112003021868697-pct00002
Figure 112003021868697-pct00003
위의 화학식 2 및 3에서,
Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같고,
Z1은 할로겐 원자, 예를 들면, 염소 또는 브롬과 같은 이탈기, 또는 하이드록시 그룹이다.
당해 반응은 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 그리고 임의로 탈수제의 존재하에, 편의상 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 용매 또는 용매들, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산의 혼합물에서 임의로 수행된다.
Z1이 이탈기인 화학식 3의 화합물과 함께, 당해 반응은 편리하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 3급 유기 염기의 존재하에, 이들 유기 염기가 동시에 또한 용매로서 작용할 수도 있는 동안 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기: Hunig base)의 존재하에, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액과 같은 무기 염기의 존재하에, 편의상 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 용매 또는 용매들, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산의 혼합물에서 임의로 수행된다.
Z1이 하이드록시 그룹인 화학식 3의 화합물과 함께, 당해 반응은 편의상 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜 디에틸에테르 또는 설폴란 속에서, 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸 클로로실란, 삼염화인, 포스포러스 펜톡사이드, 헥사메틸디실라잔, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 임의로 반응 촉진제, 예를 들면, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키는 방법(b)으로 제조할 수 있다.
Figure 112003021868697-pct00004
H-Rb
위의 화학식 4 및 5에서,
Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같고,
Z2는 이탈기, 예를 들면, 할로겐 원자, 치환된 하이드록시 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이다.
당해 반응은 편의상 임의로 유기 염기가 동시에 또한 용매로서 기능할 수도 있는 동안 무기 또는 3급 유기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨, 3급 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에, 임의로 알칼리 금속 할라이드와 같은 반응 촉진제의 존재하에, -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸에테르 또는 설폴란 또는 이들의 혼합물 속에서 수행된다. 그러나, 당해 반응은 또한 용매없이 수행되거나 사용되는 과량의 화학식 5의 화합물 중에서 수행될 수도 있다.
위에서 언급한 반응에서는, 화학식 2 또는 4의 퀴나졸린에 결합된 2급 아미노 그룹이, 반응 후 재차 분해되는 통상의 보호기에 의해 반응중에 보호될 수 있다. 보호기의 예로, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹을 들 수 있다.
사용되는 일부 보호기는 임의로 차후에, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에, 또는 비양성자적으로(aprotically), 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 수성 용매 속에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서의 가수분해에 의해 분해된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들어, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산 속에서 임의로 염산과 같은 산의 첨가에 의해 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력으로, 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에 가수소분해적으로, 예를 들면, 수소를 사용하여 분해된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 분해된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나 요오도트리메틸실란으로 처리함으로써 분해된다.
트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는 임의로 50 내지 120℃의 온도에서 아세트산과 같은 용매의 존재하에 염산과 같은 산으로 처리하거나, 임의로 0 내지 50℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 수산화나트륨 용액으로 처리함으로써 분해된다.
또한, 수득된 화학식 1의 화합물은 앞서 언급된 바와 같이, 이의 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트란스 혼합물은 이의 시스 및 트란스 이성체로 분리될 수 있고, 광학 활성 탄소 원자를 하나 이상 함유하는 화합물은 이의 거울상이성체로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 수득된 시스/트란스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트란스 이성체로 분리될 수 있고, 라세미체로서 발생하는 수득된 화학식 1의 화합물은 그 자체로 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]으로 이의 광학 대장체(antipode)로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 1의 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이의 물리-화학적 차이점에 기초하여 이들의 부분입체이성체로 분리될 수 있으며, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이들은 이어서 상술한 바와 같이 거울상이성체로 분리될 수 있다.
거울상이성체는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는, 예를 들면, 라세미 화합물을 함유하는 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체, 특히 산 및 활성화된 유도체 또는 이의 알콜을 형성하는 광학 활성 물질과 반응시키고, 예를 들면, 이의 용해도 차이에 기초하여 이런식으로 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 분리함으로써 분리될 수 있으며, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 통상 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D-형 및 L-형이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들어, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 수득된 화학식 1의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도로, 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다.
출발 물질로서 사용된 화학식 2 내지 5의 화합물은 어떤 경우에는 문헌에 공지되거나, 문헌에 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
예를 들면, 화학식 2의 출발 화합물은 4위치에서 상응하게 치환된 7-플루오로-6-니트로 화합물을 상응하는 알콕사이드와 반응시키고 나서 수득된 니트로 화합물을 환원시켜 수득하거나, 화학식 3의 출발 화합물은, 예를 들면, 적당한 브로모크로톤산 유도체를 문헌에 공지된 화학식 5의 아민류 중 하나와 반응시켜 수득하거나, 또는 화학식 4의 출발 화합물은 화학식 2의 화합물을 적당한 크로톤산 유도체로 아실화시켜서 수득한다.
앞서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약리학적 성질, 특히 표피 성장 인자 수용체(EGF-R; Epidermal Growth Factor receptor)에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 가지며, 이는, 예를 들면, 리간드 결합, 수용체 이량체화 또는 티로신 키나제 자체를 억제함으로서 성취할 수 있다. 더욱 아래에 위치하는 성분에의 신호 전달을 차단하는 것도 또한 가능하다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사했다:
사람 EGF-수용체 키나제의 억제는 세포질 티로신 키나제 영역을 이용하여 측정했다[참조: methionine 664 to alanine 1186, based on the sequence published in Nature 309(1984), 418]. 이를 수행하기 위해, 단백질은 바쿨로바이러스(Baculovirus) 발현 시스템을 사용하여 GST 융합 단백질로서 Sf9 곤충 세포에서 발현된다.
효소 활성도는 일련의 희석물 중의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 측정했다. SIGMA에 의해 제조된 중합체 pEY(4:1)가 기질로서 사용된다. 바이오티닐화 pEY(bio-pEY)가 추적자 기질로서 첨가된다. 반응액 100㎕마다 50% DMSO 중의 억제제 10㎕, 기질 용액(200mM HEPES pH 7.4, 50mM 마그네슘 아세테이트, 2.5mg/ml 폴리(EY), 5㎍/ml bio-pEY) 20㎕ 및 효소 제제 20㎕를 포함한다. 효소 반응은 10mM 염화마그네슘에 100μM ATP 용액 50㎕를 첨가하여 개시했다. 효소 제제의 희석물은 인산염의 bio-pEY에의 혼입이 시간과 효소의 양에 대하여 선형으로 되도록 조절된다. 효소 제제는 20mM HEPES pH 7.4, 1mM EDTA, 130mM 식염, 0.05% 트리톤 엑스(Triton X)-100, 1mM DTT 및 10% 글리세롤로 희석된다.
효소 분석은 30분에 걸쳐서 주위 온도에서 수행하고, 중지액(20mM HEPES pH 7.4 중의 250mM EDTA) 50㎕의 첨가에 의해 종결했다. 스트렙타비딘(streptavidin) 피복된 미세적정판에 100㎕를 놓고, 주위 온도에서 60분 동안 배양시켰다. 이후 판을 세척액(50mM 트리스, 0.05% Tween 20) 200㎕로 세척했다. HRPO-라벨화된 anti-PY 항체[PY20H Anti-PTyr:트란스덕션 래보러토리즈(Transduction Laboratories)에 의해 생성된 HRP, 250ng/ml] 100㎕를 첨가한 후, 이를 60분 동안 배양시켰다. 이후 미세적정판을 200㎕의 세척액으로 3회 세척했다. 이어서, 시료를 100㎕의 TMB-퍼옥시다제 용액[A:B = 1:1, 키르케가아드 페리 래보러토리즈(Kirkegaard Perry Laboratories)]과 배합했다. 10분 후, 반응을 중지했다. ELISA 판독기를 사용하여 OD450nm에서 흡광도를 측정했다. 모든 데이터 점은 3회 측정한다.
데이터는 S자형 곡선의 분석 프로그램(그래프 패드 프리즘 버젼 3.0)을 사용한 반복 계산에 의해 가변 힐 피치(Hill pitch)와 적합화시킨다. 방출된 모든 반복 데이터는 0.9 이상의 상관 계수를 나타내고, 곡선의 상한값과 하한값은 계수 5 이상의 확산을 나타낸다. EGF-수용체 키나제의 활성도를 50%(IC50)까지 억제하는 활성 물질의 농도는 곡선으로부터 유도된다.
이하의 결과가 수득되었다:
화합물 (실시예 번호) EGF-수용체 키나제의 억제 IC50[nM]
1 0.7
1(2) 0.6
1(3) 4.0
1(5) 3.0
1(10) 0.5
1(22) 1.0
1(32) 0.3
1(33) 0.5
1(34) 0.4
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 사람 EGF 수용체의 예로 입증된 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하므로, 티로신 키나제의 기능항진에 의해 야기되는 병태생리학적 과정을 치료하는 데 유용하다. 이들은, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 특히 상피 및 신경상피 기원의 종양, 혈관 내피 세포의 전이 및 이상 증식(혈관 신생)이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들면, 기도의 염증성 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 기관지염, 천식, 기관지 확장증, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 낭섬유증, α1-항트립신 결핍증, 또는 기침, 폐공기증, 폐섬유증 및 과민성 기도에 있어서 티로신 키나제에 의한 자극으로 야기되는 점액의 생산 증가 또는 변경된 제조가 수반되는 기도 및 폐 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
당해 화합물은 또한, 예를 들면, 쓸개염, 크론병, 궤양결장염 및 위장관의 궤양과 같은 만성 염증성 변화에서 발견될 수 있거나, 예를 들면, 메네트리에병, 분비 아데노마 및 단백질 결핍 증후군과 같은 분비 증가와 관련있는 위장관 질환에서 발생할 수 있는, 티로신 키나제의 분열 활성도와 관련있는 위장관과 쓸개관 및 담낭 질환을 치료하는 데 적합하다.
또한, 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은, 예를 들면, 표피 과다증식(건선), 염증 과정, 면역계 질환, 조혈 세포의 과다증식 등과 같은 티로신 키나제의 이상 기능에 의해 야기된 기타 질환들을 치료하는 데 사용될 수 있다.
이의 생물학적 성질에 의해, 본 발명에 따른 화합물은, 종양 치료에서 그 자체로 또는 기타 약리학적으로 활성인 화합물과 함께, 예를 들면, 단일 요법으로 또는 기타 항암 치료제와 함께, 예를 들면, 토포아이소머라제 억제제(예를 들면, 에톱포시드), 유사분열 억제제(예를 들면, 빈블라스틴), 핵산과 상호작용하는 화합물(예를 들면, 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예를 들면, 타목시펜), 대사 과정 억제제(예를 들면, 5-FU 등), 사이토카인(예를 들면, 인터페론), 항체 등과 배합하여 사용한다. 기도 질환을 치료하기 위해, 이들 화합물은 그 자체로 또는 기타 기도 치료제, 예를 들면, 분비 용해 활성, 기관지 용해 활성 및/또는 소염 활성을 갖는 물질과 함께 사용할 수 있다. 위장관 부위의 질환을 치료하기 위해, 이들 화합물은 또한 그 자체로 또는 운동이나 분비에 영향을 미치는 물질과 함께 투여될 수 있다. 이들 배합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
이들 화합물은 자체로 또는 기타 활성 물질과 함께 정맥내, 피하내, 근육내, 복강내 또는 비강 경로, 흡입 또는 경피 또는 경구로, 투여될 수 있으며, 에어로졸 제형은 흡입에 특히 적합하다.
약제학적 용도로, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 0.01 내지 100mg/kg체중, 바람직하게는 0.1 내지 15mg/kg의 투여량으로 온혈 척추동물, 특히 사람에게 사용된다. 투여하기 위해, 이들은 통상의 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 경지방과 같은 지방 물질 또는 적당한 이의 혼합물과 함께 종래의 갈레노스 제제, 예를 들면 플레인 또는 제피정, 캡슐, 분말, 현탁액, 용액, 스프레이 또는 좌약으로 제형화한다.
이하의 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 설명하고자 한다.
출발 화합물의 제조:
실시예 I
3-메틸아미노-테트라하이드로푸란
수소화알루미늄리튬 3.43g을 빙욕으로 냉각하면서 테트라하이드로푸란 50ml에 뱃치방식으로 가한다. 이어서, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 테트라하이드로푸란 20ml 중의 3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-테트라하이드로푸란 5.00g의 용액을 적가한다. 10분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 환류시킨다. 후처리하기 위해, 물 3.7ml, 15% 수산화나트륨 용액 3.7ml 및 추가의 물 3ml를 빙욕으로 냉각하면서 반응 혼합물에 조심스럽게 적가한다. 이후, 일부의 테트라하이드로푸란을 가하고 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 침전된 수산화알루미늄 슬러리를 흡인 여과하고 테트라하이드로푸란 총 150ml로 세척한다. 여액을 회전 증발기를 사용하여 증발시킨다. 무색 오일이 잔류하고, 이를 추가 정제없이 반응시킨다.
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 102[M+H]+
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
실시예 II
3-[(벤질옥시카보닐)아미노]-테트라하이드로푸란
디옥산 500ml 중의 테트라하이드로푸란-3-카복실산 12.36ml 및 디페닐포스포릴아지드 27.84ml를 벤질 알콜 41.91g 및 트리에틸아민 35.81ml와 배합한다. 반응 혼합물을 약 7시간 동안 100℃로 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시킨다. 메틸렌 클로라이드 500ml 중에서 잔류물을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 100ml로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(3:1 내지 1:2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 15.60g(이론치의 55%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 220[M-H]-
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
실시예 III
6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(( R )-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 12.80g, 에탄올 200ml, 물 100ml 및 빙초산 17.20ml의 혼합물을 환류 온도로 가열한다. 이후 철 분말 총 7.00g을 뱃치에 가한다. 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류시킨 후, 밤새 주위 온도로 냉각시킨다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시킨다. 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)에 잔류물을 용해시키고, 진한 암모니아 용액 20ml와 혼합하고, 실리카 겔 층을 통해 여과시킨다. 이를 다량의 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)로 세척하고, 배합된 여액을 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르와 교반시키고 흡인 여과한다.
수율: 8.59g(이론치의 73%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 373, 375[M-H]-
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
이하의 화합물들이 실시예 III과 유사하게 수득된다:
(1) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 373, 375[M-H]-
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(2) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 387, 389[M-H]-
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(3) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 387, 389[M-H]-
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(4) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 387, 389[M-H]-
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
실시예 IV
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-(( R )-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
칼륨 3급 부톡사이드 13.80g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml 중의 (R)-3-하이드록시-테트라하이드로푸란 10.80g의 용액에 빙욕으로 냉각시키면서 뱃치방식으로 가한다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-플루오로-퀴나졸린 10.40g을 뱃치방식으로 가한다. 이후 냉각 욕을 제거하고 짙은 붉은색의 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 약 500ml에 붓고, 2N의 염산으로 중화시킨다. 생성된 황색 침전물을 흡인 여과하고, 순환 공기 건조기에서 70℃에서 건조시킨다.
수율: 12.80g
융점: 244℃
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 403, 405[M-H]-
이하의 화합물들이 실시예 IV와 유사하게 수득된다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 403, 405[M-H]-
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 417, 419[M-H]-
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 417, 419[M-H]-
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 417, 419[M-H]-
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 433, 435[M+H]+
Rf 값: 0.79(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(R)-테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 419, 421[M+H]+
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 419, 421[M+H]+
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
실시예 V
( R )-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아민
(R)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-벤질-N-메틸-아민(실시예 6으로부터의 조 생성물) 21.10g을 메탄올 200ml 중에 용해시키고, 수소 흡입이 완료될 때까지 주위 온도에서 활성탄 상의 팔라듐(10% Pd) 4.00g의 존재하에 수소화시킨다. 후처리하기 위해, 촉매를 여과시키고, 여액을 회전 증발기를 사용하여 증발시킨다. 담황색 오일이 잔존하는데, 이를 추가 정제없이 또한 반응시킨다.
수율: 8.60g(이론치의 73%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 116[M+H]+
이하의 화합물들이 실시예 V와 유사하게 수득된다:
(1) (S)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아민
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 116[M+H]+
(2) N-[(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-N-메틸-아민
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 130[M+H]+
실시예 VI
( R )-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-벤질-N-메틸-아민
테트라하이드로푸란 90ml 중의 (R)-테트라하이드로푸란-2-카복실산-N-벤질-N-메틸-아미드 24.60g의 용액을 테트라하이드로푸란 150ml 중의 수소화알루미늄리튬 17.00g에 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 후처리하기 위해, 이를 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 물 20ml 및 15N 수산화나트륨 용액 10ml와 혼합하고, 추가로 20분 동안 교반한다. 이후 이를 황산마그네슘 층을 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란 총 약 500ml로 세척한다. 여액을 진공하에서 증발시키면, 추가 정제없이 또한 반응하는 황색 오일이 잔존한다.
수율: 21.10g(이론치의 92%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 206[M+H]+
이하의 화합물들이 실시예 VI과 유사하게 수득된다:
(1) (S)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-벤질-N-메틸-아민
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(2) N-[(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-N-벤질-N-메틸-아민
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 220[M+H]+
실시예 VII
( R )-테트라하이드로푸란-2-카복실산-N-벤질-N-메틸-아미드
N-벤질-N-메틸-아민 25.30g을 테트라하이드로푸란 200ml 중의 (R)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 20.00ml의 용액에 가한다. 이후 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 총 67.10g을 빙욕으로 냉각하면서 뱃치방식으로 가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 48시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 증발시키고, 물과 혼합하고, 다시 여과한다. 수득된 여액을 탄산수소나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 황색 오일이 잔존하는데, 이를 추가 정제없이 또한 반응시킨다.
수율: 24.60g(이론치의 54%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 220[M+H]+
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
이하의 화합물들이 실시예 VII과 유사하게 수득된다:
(1) (S)-테트라하이드로푸란-2-카복실산-N-벤질-N-메틸-아미드
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 242[M+Na]+
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(2) 테트라하이드로피란-4-카복실산-N-벤질-N-메틸-아미드
(아미드 결합은 테트라하이드로푸란 중의 1,1'-카보닐디이미다졸로 수행된다.)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 256[M+Na]+
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
실시예 VIII
6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린 22.80g을 계산된 수소량이 용해될 때까지 주위 온도에서 이산화백금 3.50g의 존재하에 테트라하이드로푸란 300ml 중에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 여액을 회전 증발기를 사용하여 건조물로 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 주위 온도에서 건조시킨다.
수율: 19.95g(이론치의 93%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 403, 405[M+H]+
융점: 221℃
이하의 화합물들이 실시예 VIII과 유사하게 수득된다:
(1) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 389, 391[M+H]+
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(2) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 389, 391[M+H]+
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
최종 화합물의 제조:
실시예 1
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
옥살릴 클로라이드 4.70ml를 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 브로모크로톤산 4.50g의 용액에 적가한다. 이후 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 가한다. 약 30분 후, 기체의 발생이 종결되고, 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 증발시킨다. 조 브로모크로톤산 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 30ml 중에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-아미노-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 7.00g 및 테트라하이드로푸란 150ml 중의 휘니그 염기 10.20ml의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키면서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 이후 N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아민 5.20g을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 후처리하기 위해, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 완전히 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)로 정제시킨다.
수율: 5.07g(이론치의 51%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 512, 514[M-H]-
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
이하의 화합물들이 실시예 1과 유사하게 수득된다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 468, 470[M-H]-
Rf 값: 0.09(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 482, 484[M-H]-
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(3) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 532[M-H]-
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(4) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미 노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 502[M-H]-
Rf 값: 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(5) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 488[M-H]-
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(6) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 514[M-H]-
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(7) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 500[M-H]-
Rf 값: 0.18(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로푸란-3-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시- 퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 538, 540[M-H]-
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 486, 488[M+H]+
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 486, 488[M+H]+
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1)
(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1)
(12) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1)
(13) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1)
(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530[M+H]+
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(15) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 446[M+H]+
Rf 값: 0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 588, 590[M+H]+
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 542, 544[M+H]+
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530[M+H]+
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{(R)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542[M+H]+
융점: 149-153℃
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{(S)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542[M+H]+
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(21) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 560[M+H]+
Rf 값: 0.17(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(22) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 508, 510[M-H]-
융점: 140℃
(23) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496, 498[M+H]+
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 554, 556[M+H]+
융점: 141℃
(25) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 530[M+H]+
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.5)
(26) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{(R)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 554, 556[M+H]+
융점: 117-121℃
(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{(S)-N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 554, 556[M+H]+
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.5)
(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 514, 516[M+H]+
Rf 값: 0.19 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수성 암모니아 = 95:5:0.05)
(29) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 554, 556[M-H]-
융점: 174℃
(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 602, 604[M+H]+
융점: 100-102℃
(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
융점: 110-112℃
(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.1)
(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-에틸-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502[M+H]+
융점: 154-157℃
(34) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-이소프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 514, 516[M+H]+
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
(35) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530[M+H]+
융점: 184-185℃
(36) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-이소프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512, 514[M+H]+
Rf 값: 0.53(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:0.5)
(37) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-에틸-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 512, 514[M-H]-
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
(38) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 526, 528[M-H]-
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(39) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-이소프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530[M+H]+
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1).
이하의 화합물들이 또한 이전의 실시예 및 문헌에 공지된 기타 방법과 유사하게 제조될 수 있다:
(1) 4-벤질아미노-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)메톡시]-퀴나졸린
(4) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-[(4-{N-[(테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-N-메틸-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
(5) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
(6) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
(7) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
실시예 2
활성 물질 75mg을 함유하는 제피정
1개의 정제 코어가 이하를 함유한다:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 15.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
230.0mg
제조:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 명시된 양의 마그네슘 스테아레이트의 1/2과 혼합한다. 타정기에서 직경 13mm의 블랭크가 제조되고, 이후 이들은 적당한 기계를 사용하여 메쉬 크기 1.5mm의 스크린을 통해 문지르고 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 당해 과립을 타정기에서 압축시켜 정제를 목적하는 형태로 형성한다.
코어의 중량: 230mg
다이: 9mm, 볼록함
이렇게 제조된 정제 코어는 본질적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 이루어진 필름으로 피복한다. 완성된 필름 피복 정제를 밀랍으로 연마한다.
제피정의 중량: 245mg.
실시예 3
활성 물질 100mg을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제가 이하를 함유한다:
활성 물질 100.0mg
락토스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤된 조성물을 스크리닝(메쉬 크기 2.0mm)하고 50℃에서 랙형(rack-type) 건조기로 건조시킨 후, 이를 다시 스크리닝(메쉬 크기 1.5mm)하고 윤활제를 가한다. 가공 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 두 평면, 양면을 깎아서 작은 면을 내고 한면에서 노칭함.
실시예 4
활성물질 150mg을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제가 이하를 함유한다:
활성 물질 150.0mg
분말 락토스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
300.0mg
제조:
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 메쉬 크기 1.5mm의 스크린에 통과시킨다. 45℃에서 건조된 과립을 동일 스크린에 다시 통과시키고, 명시된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물로부터 정제를 압축한다.
정제의 중량: 300mg
다이: 10mm, 편평함
실시예 5
활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
1개의 캡슐이 이하를 함유한다:
활성 물질 50.0mg
옥수수 전분(무수) 약 80.0mg
락토스(분말) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
약 420.0mg
제조:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 크기 0.75mm의 스크린에 통과시키고, 적당한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 가공 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
캡슐 충전: 약 320mg
캡슐 셸: 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐.
실시예 6
활성 물질 150mg을 함유하는 좌약
1개의 좌약이 이하를 함유한다:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조:
좌약 덩어리를 용융시킨 후, 여기에 활성 물질을 균질하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 주형에 붓는다.
실시예 7
활성 물질 50mg을 함유하는 현탁액
100ml의 현탁액이 이하를 함유한다:
활성 물질 1.00g
카복시메틸셀룰로오스-Na-염 0.10g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코스 10.00g
글리세롤 5.00g
70% 소르비톨 용액 20.00g
향미료 0.30g
증류수 100ml가 되도록 하는 양
제조:
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로스의 나트륨 염과 함께 교반하면서 이에 용해시킨다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 가하고, 교반시키면서 이에 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향미료를 가하고 용해시킨 후, 현탁액을 교반하면서 배기시켜 공기를 제거한다.
현탁액 5ml가 활성 물질 50mg을 함유한다.
실시예 8
활성 물질 10mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적당량
재증류수 2.0ml가 되도록 하는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염으로 등장성으로 하여 멸균 여과시키고, 2ml의 앰플로 옮긴다.
실시예 9
활성 물질 50mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적당량
재증류수 10.0ml가 되도록 하는 양
제조:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염으로 등장성으로 하여 멸균 여과시키고, 10ml의 앰플로 옮긴다.
실시예 10
활성 물질 5mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐
1개의 캡슐이 이하를 함유한다:
활성 물질 5.0mg
흡입용 락토스 15.0mg
20.0mg
제조:
활성 물질을 흡입용 락토스와 혼합한다. 혼합물을 캡슐 제조 기계에서 캡슐(빈 캡슐의 중량: 약 50mg)로 충전시킨다.
캡슐의 중량: 70.0mg
캡슐의 크기 3
실시예 11
활성 물질 2.5mg을 함유하는 손 지지 분무기의 흡입용 용액
1개의 스프레이가 이하를 함유한다:
활성 물질 2.500mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.001mg
1N 염산 적당량
에탄올/물(50/50) 15.000mg이 되도록 하는 양
제조:
활성 물질과 벤즈알코늄 클로라이드를 에탄올/물(50/50)에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N의 염산으로 조절한다. 생성된 용액을 여과하고, 손 지지 분무기에 사용하기 위한 적당한 용기(카트리지)에 옮긴다.
용기 함량: 4.5g

Claims (10)

  1. 화학식 1의 퀴나졸린 유도체, 이의 토오토머, R- 또는 S-에난티오머 또는 염.
    화학식 1
    Figure 112008011953887-pct00005
    위의 화학식 1에서,
    Ra는 1-페닐에틸 또는 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
    Rb는 디메틸아미노이고,
    Rc는 테트라하이드로푸란-3-일-옥시, 테트라하이드로푸란-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸란-3-일-메톡시, 테트라하이드로피란-4-일-옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일-메톡시 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra가 3-클로로-4-플루오로페닐 그룹이고,
    Rc가 테트라하이드로푸란-3-일-옥시 또는 테트라하이드로피란-4-일-옥시인 화학식 1의 화합물, 이의 토오토머, R- 또는 S-에난티오머 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
    (b) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,
    (c) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-퀴나졸린,
    (d) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,
    (e) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-퀴나졸린, 또는
    (h) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린인 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, R- 또는 S-에난티오머 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    (b) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린인 화학식 I의 화합물, 이의 토오토머, R- 또는 S-에난티오머 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 이의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘다와 함께 함유하는, 양성 또는 악성 종양을 치료기 위한 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 이의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 112008011953887-pct00006
    화학식 3
    Figure 112008011953887-pct00007
    위의 화학식 2 및 3에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z1은 이탈기 또는 하이드록시 그룹이다.
  10. 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 이의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 4
    Figure 112008011953887-pct00010
    화학식 5
    H-Rb
    위의 화학식 4 및 5에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z2는 이탈기이다.
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