BG107929A - Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им - Google Patents

Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG107929A
BG107929A BG107929A BG10792903A BG107929A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A BG 10792903 A BG10792903 A BG 10792903A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
oxo
quinazoline
fluorophenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG107929A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66139B1 (bg
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Elke Baum
Flavio Solca
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7667887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107929(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG107929A publication Critical patent/BG107929A/bg
Publication of BG66139B1 publication Critical patent/BG66139B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до хиназолинови производни с обща формула, в която Rа, Rb и Rc имат значенията, посочени в описанието, до техни тавтомери, стереоизомери и до солите им, по-специално до фармацевтично приемливите им соли с неорганични или органични киселини. Съединенията имат ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху пренасяне на сигнал, предизвикано от тирозин киназа. Изобретението се отнася също до използването им за лечение на заболявания, например на тумори, на заболявания на белите дробове и на дихателните пътища, както и до метод за получаване на съединенията. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Предмет на представеното изоберетение са хиназолинови производни с обща формула:
Rb
(I) техните тавтомери, стереоизомери и соли, по-специално физиологично приемливите им соли с неорганични или органични киселини, които проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху пренасянето на сигнал, медиирано от тирозинкинази, както и приложението им за лечение на заболявания, специално на тумори и на заболявания на белите дробове и дихателните пътища, както и до получаването им.
В дадената по-горе обща формула I:
Ra означава бензилова, 1-фенилетилова или З-хлор-4-флуорфенилна група;
Rb означава една от групите: диметиламино, М-метил-1Ч-етиламино, диетиламино, N-метил-М-изопропиламино, N-метил-М-циклопропиламино, 1М-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-1Ч-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино, 1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-Г\1-(тетрахидропиран-4-илметил)амино и
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, циклобутилокси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-илметокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:
(1) 3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1\1,М-диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген3
1-ил]амино}-7-циклобушлокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]- амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4- ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназол1/1н, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 - ил]амино}-7-((5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин и (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин.
Предпочетени са съединения с дадената по-горе обща формула I, в които Ra, Rb и Rc са както дефинираните по-горе, но с изключение на съединенията:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1М-диетиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-буген-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (9) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(/?)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-буген-1 -ил] амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-((Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{(4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил-М-метиламино]-1-оксо-2-буген-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил) амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-1М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-цикпобутилокси-хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)4М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-ГЧ-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобугилоксихиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1\1-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(1\1-циклопропил-М-метиламино)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Особено предпочетени съединения с обща формула I са тези, в които:
Ra означава една от групите: 1-фенилетил или З-хлор-4-флуорфенил,
Rb означава една от групите: диметиламино, N-метил-М-етиламино, диетиламино, N-метил-М-изопропиламино, М-метил-М-циклопропиламино,
1Ч-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-Г\1-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино,
М-метил-Г4-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, 1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, 1Ч-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-М-(тетрахидропиран-4-илметил)амино и
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, цикл обути локси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-ил метокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1М,1\1-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Г\1-(тетрахидрофуран-3илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофу9 ран-3-ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[Г\1-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Г\1-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(М-циклопропил-1\1-метиламино)-
-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Л)-1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Като примери, могат да се посочат следните особено предпочетени съединения с обща формула I:
(а) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2 бутен-1-ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (б) 44(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (в) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-бис-(2-метоксиетил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (г) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-етиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (д) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (е) 4ф(/^-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидропиран-4-ил)-1Ч-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ж) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидрофуран-3-ил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (з) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-3-ил)метил]-М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (и) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (й) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (к) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-(тетрахидропиран-4-илокси)-х1/1назолин, (л) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (м) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, (о) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,№диетиламино)-1-сжсо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, (п) 4-[(R)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 11 ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ч) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,М-бис-(2-метоксиетил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (р) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-М-метиламино)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин и (т) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1Ч,М-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
Съединенията с обща формула I могат да се получат, например, съгласно следните методи:
а) реакция на съединение с обща формула:
в която:
Ra и Rc са дефинирани както в началото, със съединение с обща формула:
ο (III), в която:
Rb е дефиниран както в началото и
Ζτ означава отцепваща се група, като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом или хидроксилна група.
В дадения случай реакцията се извършва в разтворител или в смес от разтворители вапр. метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлорбензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евен12 туално в присъствие на неорганична или органична база и евентуално в присъствие на дехидратиращ агент, най-добре при температури между
-50°С и 150°С, за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.
При съединение с обща формула III, в която 7.у означава отцепваща се група, реакцията се извършва евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлорбензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, целесъобразно в присъствие на третична органична база като триетиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин; в присъствие на N-етилдиизопропиламин (база на Huenig), при което тези органични бази могат да служат и като разтворител или в присъствие на неорганична база, като натриев карбонат, калиев карбонат или натриев хидроксид, най-добре при температури между -50°С и 150°С, за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.
При съединение с обща формула III, в която f означава хидроксилна група, за предпочитане е реакцията да се извърши в присъствие на дехидратиращ агент, напр. в присъствие на изобутилов естер на хлормравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфорен трихлорид, фосфорен петоксид, хексаметилдисилазан, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, М,1\Г-дициклохексилкарбодиимид/Г\1-хидроксисукцинимид, 1-хидроксибензтриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлорбензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, диетилов етер на етиленгликол или сулфолан и, евентуално в присъствие на катализатор, като 4-диметиламинопиридин, при температури между -50°С и 150°С, но за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.
б) реакция на съединение с обща формула:
Η Ν.
(IV), в която:
Ra и Rc са както дефинираните по-горе и
Z2 означава отцепваща се група като халогенен атом или заместена хидрокси или сулфонилоксигрупа, напр. хлорен или борен атом, метансулфонилокси или р-толуенсулфонилокси група, със съединение с обща формула:
H-Rb (V) в която Rb е както дефинирания по-горе.
Целесъобразно е реакцията да се извърши в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлорбензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, метиленхлорид, монометилов етер на етиленгликол, диетилов етер на етиленгликол, сулфолан или в техни смеси, евентуално в присъствие на неорганична или на третична органична база, напр. натриев карбонат или калиев хидроксид, третична органична база, напр. триетиламин или N-етилдиизопропиламин (база на Huenig), при което тези органични бази могат да служат същевремонно и като разтворители, и евентуално в при-съствие на катализатор на реакцията, като алкален халогенид, при температури между -20°С и 150°С, но за предпочитане при температури между -10°С и 100°С. Реакцията може да се извърши също така и без разтворител или в излишък от използваното съединение с обща формула V.
При представените по-горе взаимодействия, свързаните към хиназолина представен с общи формули II или IV вторични аминогрупи, могат да се защитят по време на реакцията чрез традиционните защитни групи, които след приключване на реакцията, отново ще се отстранят. Като
примери за защитни групи могат да се посочат следните: бензил, ацетил, трифлуорацетил, етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, метоксибензил или 2,4-диметоксибензил.
Последващото отстраняване, в случай на използване на защитна група, се извършва, например, чрез хидролиза във воден разтворител, напр. вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна, солна или сярна или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид или апротонно, напр. в присъствие на йодтриметилсилан, при температури между 0 и 120°С, за предпочитане при температури между 10°С и 100°С.
Отцепването на бензилов, метоксибензилов или бензилоксикарбонилов радикал протича успешно хидрогенолизно, напр. с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител, като метанол, етанол, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с прибавяне на киселина, като солна киселина, при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при стайни температури - между 20°С и 60°С и при налягане на водорода от 1 до 7 бара, за предпочитане, от 3 до 5 бара.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилов радикал протича благоприятно в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на трет.-бутилов или на трет.-бутилоксикарбонилов радикал протича благоприятно чрез обработка с киселина, като трифлуороцетна или солна или чрез обработка с йодтриметилсилан с използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или диетилов етер.
Отцепването на трифлуорацетилния радикал протича благоприятно чрез обработка с киселина, например солна, евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина, при температури между 50 и 120°С или чрез обработка с натриев хидроксид, евентуално в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран, при температури между 0 и 50°С.
Получените съединения с обща формула I могат, както е споменато в началото, да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереомери. Така например цис-/трасн- смесите могат да бъдат разделени на съответните цис- и транс-изомери, а съединенията с най-малко един оптически активен въглероден атом да бъдат разделени на техните енантиомери.
По такъв начин, например, получените цис-/транс- смеси могат да се разделят хроматографски на техните цис- и транс-изомери, получените съединения с обща формула I, които се получават като рацемати, могат да се разделят на техните оптични антиподи по известни методи (вижте Allinger N.L. und Eliel Е. L. in „Topics in Stereochemistry,,, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), а съединенията c обща формула I c най-малко 2 асиметрични въглеродни атома, на базата на физико-химичните им различия, могат да се разделят, съгласно познати методи, напр. чрез хроматография и/или фракционна кристализация, на техните диастереомери, а тези, в случай че се получат в рацемична форма, след това, както е споменато по-горе, да се разделят на съответните енантиомери.
Енантиомерното разделяне протича благоприятно като разделяне в колона върху хирални фази или чрез прекристализация из оптичноактивен разтворител или чрез реакция с оптичноактивно вещество, което образува с рацемичното съединение соли или други производни, напр. естери или амиди, особено киселини и техните активни производни или алкохоли и разделяне на получените по този начин диастереомерни солеви смеси или производни, напр. на базата на различните им разтворимости, при което от чисти диастереомерни соли или производни ще могат да се отделят свободните антиподи, под въздействието на подходящи средства. Особено приложими оптично активни киселини са например, D- и L-формите на винената киселина или на дибензоилвинена киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчна киселина, бадемена киселина, камфор-сулфонова кисе16 лина, глутаминова киселина, аспарагинова киселина или хинова киселина.
Като оптичноактивен алкохол може да се спомене (+)- или (-)-метанол, а като оптично активен ацилов радикал в амидите е напр. (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
По-нататьк, получените съединения с формула I могат да се превърнат в техните соли, специално за приложение във фармацията, в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини могат да се използват солна, бромоводородна, сярна, метансулфонова, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.
Съединенията с общи формули II до V, използвани като изходни материали, са отчасти известни от литературата или могат да се получат по известни от литературата методи.
Например, изходно съединение с обща формула II се получава чрез реакция на подходящо заместено на 4-място 7-флуор-6-нитросъединение с подходящ алкохолат и последваща редукция на така полученото нитросъединение или изходно съединение с обща формула III може да се получи например, чрез реакция на подходящо производно на бромкротоновата киселина с познат от литературата амин с обща формула V или изходно съединение с обща формула IV може да се получи чрез ацилиране на съединение с обща формула II с подходящо производно на кротоновата киселина.
Както беше споменато в началото, съединенията на изобретението с обща формула I и техните физиологично приемливи соли проявяват ценни фармакологични свойства, по-точно инхибиращо действие върху пренасянето на сигнала, медииран от рецептора на епидермалния растежен фак17 тор (EGF-R), като това инхибиращо действие например, може да се прояви в инхибиране на свързването на лиганда, на димеризирането на рецептора или на самата тирозинкиназа. Освен това е възможно да бъде блокирано предаването на сигнала на други елементи надолу по веригата.
Биологичните свойства на новите съединения са изследвани по следния метод:
Инхибирането на човешка EGF-рецепторна киназа се доказва с помощта на цитоплазмени тирозинкиназни домени (метионин 664 до аланин 1186 на базата на публикуваната последователност в сп. Nature 309 (1984), 418). За тази цел протеинът се експресира в Sf9 клетки от насекоми под формата на GST-свързващ протеин с използване на бакуловирусна експресионна система.
Измерването на ензимната активност се извършва в присъствие или отсъствие на изследваните съединения в сериини разреждания. Полимерът рЕУ (4:1) от фирма SIGMA е използван като субстрат. Биотинилирания pEY (био-pEY) ще се използва като трейсер-субстрат. Всеки 100 мкл (микролитра) реакционен разтвор съдържа 10 мкл от инхибитора в 50% ДМСО (диметилсулфоксид), 20 мкл субстратен разтвор (200 ммола HEPES, pH 7.4, 50 ммола магнезиев ацетат, 2.5 мг/мл p-EY, 5 мкг/мл био-pEY и 20 мкл ензимен препарат. Ензимната реакция стартира с внасяне на 50 мкл от 100 мкмола разтвор на АТф в 10 ммола магнезиев хлорид. Разреждането на ензимния препарат е такова, че включването на фосфат в био-pEY спрямо времето и количеството ензим да бъде линейно. Ензимният препарат се разрежда в 20 ммола HEPES, pH 7.4, 1 ммол ЕДТА, 130 ммола натриев хлорид, 0.05% тритон Х-100, 1 ммол ДТТ (дитиотрейтол) и 10% глицерин.
Ензимните тестове се провеждат при стайна температура за време 30 минути и се стопират с прибавяне на стоп-разтвор (250 ммола ЕДТА в 20 ммола HEPES, pH 7.4). 100 мкл се нанасят върху плака за микротитруване, покрита със стрептавидин и се инкубират 60 минути при стайна температура. След това плаката се измива с 200 мкл промивен разтвор (50 ммола Трие (Tris), 0.05% Туиин 20 (Tween)). След прибавяне на 100 мкл HRPO(хрянова пероксидаза) маркирани анти-PY антитела (PY20H Anti-PTyr:HRP от Transduction Laboratories (250 нг/мл), плаката се инкубира 60 минути. След това пробите се смесват с 100 мкл на ТМВ-пероксидазен разтвор (А:В = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). След 10 минути реакцията се стопира. Екстинкцията се измерва при OD45oHM (оптична плътност) с Елайза (ELISA)устройство. Всички данни се определят трикратно.
Данните се обработват чрез итеративно уравнение с използване на анализираща програма за сигмоидални криви (Graph Pad Prism Version 3.0) c променлив наклон на Hill. Всички освободени итеративни данни показват корелационни коефициенти над 0.9 и всички максимални и минимални стойности на кривите показват разсейване най-малко с фактор 5. От кривите е изведена концентрацията на активната съставка, която инхибира действието на EGF-рецепторната киназа с 50% (1С50).
Получени са следните резултати:
Съединение (Пример №) Инхибиране на EGFрецепторна киназа 1С50 [наномол]
1 0.7
1 (2) 0.6
1 (3) 4.0
1 (5) 3.0
1 (Ю) 0.5
1 (22) 1-0
1 (32) 0.3
1 (33) 0.5
1 (34) 0.4
Следователно, съединенията на изобретението с обща формула I инхибират предаването на сигнала от тирокинази, както е показано например при човешки EGF-рецептор, поради което са полезни за третиране на патофизиологични процеси, предизвикани от свръхдействието на тирозинкинази. Това са напр. доброкачествени или злокачествени тумори, особено тумори с епителен и невроепителен произход, метастазиране, както и анормална пролиферация на съдови ендотелни клетки (неоангиогенеза).
Съединенията на изобретението са полезни също така за профилактика и лечение на заболявания на дихателните пътища и на белите дробове, протичащи със засилено или променено производство на слуз, което е предизвикано от стимулиране чрез тирозинкинази, напр. при възпалителни заболявания на дихателните пътища като хроничен бронхит, хроничен обструктивен бронхит, астма, бронхиектазии, алергичен или неалергичен ринит или синузит, диетична фиброза, липса на а1-антитрипсин или при кашлица, белодробен емфизем, фиброза на белите дробове и хиперактивни дихателни пътища.
Съединенията на изобретението са подходящи също така за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт и на жлъчните пътища и мехур, произтичащи от нарушена активност на тирозинкинази, напр. при които се откриват хронични възпалителни изменения, като холецистит, болест на Crohn, улцерозен колит и оплаквания в стомашно-чревния тракт или при такива, които протичат с повишена секреция, като болест на Menetrier, сецерниращ аденом и синдром на загуба на протеини.
Освен това, съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват за лечение на други заболявания, които са предизвикани от нарушена функция на тирозинкиназите, напр. епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболявания на имунната система, хиперпролиферация на хематопоетични клетки и др.
Поради техните биологични свойства, съединенията на изобретението могат да бъдат използвани отделно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, напр. в туморната терапия, като монотерапия или в комбинация с други противотуморни терапевтични агенти, напр. в комбинация с инхибитори на топоизомераза (напр. етопозид), митозни инхибитори (напр. винбластин), със съединения, реагиращи с нуклеинови киселини (напр. цис-платина, циклофосфамид, адриамицин), хормонни антагонисти (напр. тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (напр. 5-FU и др.), цитокини (напр. интерферони), антитела и др. При лечение на заболявания на дихателните пътища, тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични агенти за такива заболявания, напр. секретолитични, бронхолитични и/или противовъзпалително действуващи субстанции. За лечение на заболявания в областта на стомашно-чревния тракт, тези съединения могат да се използват също така самостоятелно или в комбинация със субстанции, повлияващи върху мотилитета или секрецията. Тези комбинации могат да се дават едновременно или последователно.
Прилагането на тези съединения, самостоятелно или в комбинация с други активни съставки може да се извърши интравенозно, подкожно, мускулно, интраперитонеално, интраназално, чрез инхалиране или трансдермално, при което за инхалиране особено подходящи са аерозолните състави.
За фармакологично приложение, по правило съединенията на изобретението се използват при топлокръвни гръбначни, специално при човека, в дози от 0.01-100 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 0.1-15 мг/кг. За получаване на фармацевтичен състав, тези съединения се смесват с един или повече традиционни инертни носители и/или разредители, напр. царевично нишесте, млечна захар, сурова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена кисе лина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или мастни съединения като твърда мазнина или техните подходящи смеси, от които се получават обичайни форми за приемане, като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.
Дадените по-долу примери трябва да пояснят по-добре представеното изобретение, без да го ограничават:
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Получаване на изходните съединения Пример I
3-метиламинотетрахидрофуран
Към 25 мл тетрахидрофуран, при охлаждане в ледена баня, се прибавят на порции 3.43 г литиевоалуминиев хидрид. След това към сместа се прибавя на капки разтвор на 5.00 г 3-[(бензилоксикарбонил)амино]тетрахидрофуран в 20 мл тетрахидрофуран, при което температурата се поддържа под 10°С. След 10 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се нагрява около 3 часа под обратен хладник. За дообработка към реакционната смес се прибавят на капки, при охлаждане с ледена баня, 3.7 мл вода, 3.7 мл 15%-ов разтвор на натриев хидроксид и още веднъж 3 мл вода. Накрая се прибавя малко тетрахидрофуран и сместа се разбърква още 15 минути. Получената утайка от алуминиев хидроксид се отделя с филтруване под вакуум и се промива с общо 150 мл тетрахидрофуран. филтратът се концентрира в ротационен изпарител. Получава се безцветно масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Масспектър (ЕСЙ+=електроспрей йонизация): m/z = 102 [М+Н]+ Rf: 0.20 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
Пример II
3-[(бензилоксикарбонил)амино]тетрахидрофуран
12.36 мл тетрахидрофуран-3-карбоксилна киселина и 27.84 мл дифенилфосфорилазид в 500 мл диоксан се смесват с 41.91 г бензилов алкохол и 35.81 мл триетиламин. Реакционната смес се нагрява в продължение на около седем часа при 100°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се улавя в 500 мл метиленхлорид и се промива двукратно с по 100 мл 1N натриев хидроксид. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху колона със силикагел и елуент циклохексан/етилацетат (3:1 до 1:2).
Добив: 15.60 г (55% оттеорет.) Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 220 [М-Н]’ Rf: 0.78 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
Пример III
6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин
Смес от 12.80 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, 200 мл етанол, 100 мл вода и 17.20 мл ледена оцетна киселина се загрява до температура на кипене под обратен хладник. Прибавят се на порции общо 7.00 г желязо на прах. Реакционната смес се нагрява около 4 часа под обратен хладник, след което през нощта се охлажда до стайна температура. За дообработка, сместа се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се улавя в смес метиленхлорид/метанол (9:1), смесва се с 20 мл концентриран амонячен разтвор и се филтрува през слой силикагел. Промива се обилно със смес метиленхлорид/метанол (9:1) и събраните филтрати също така се концентрират. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и се отделя с филтруване под вакуум.. Добив: 8.59 г (73% от теорет.)
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 373, 375 [M-H]'
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
Аналогично на Пример III се получават следните съединения:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин
Масспектьр (ЕСЙ'): m/z = 373, 375 [М-Н]'
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]'
Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат);
(3) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]’
Rf: 0.55 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);
(4) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]'
Rf: 0.40 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);
Пример IV
4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин
Към разтвор на 10.80 г (Я)-3-хидрокситетрахидрофуран в 100 мл Ν,Νдиметилформамид се прибавят на порции, при охлаждане с ледена баня, 13.80 г калиев трет.-бугилат. Реакционната смес се разбърква около 1 час, след което към нея се прибавят на порции 10.40 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-флуорхиназолин. Накрая охлаждащата баня се отстранява и тъмночервената реакционна смес се разбърква два часа при стайна температура. В последващата обработка реакционната смес се излива в около 500 мл вода и се неутрализира с 2 N солна киселина. Получената жълта утайка се отделя с филтруване под вакуум и се суши в сушилна с циркулация на въздуха при 70°С.
Добив: 12.80 г
Точка на топене:244°С
Масспектър (ЕСЙ’): m/z = 403, 405 [М-Н]‘
Аналогично на Пример IV са получени следните съединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 403, 405 [М-Н]' W Rf: 0.45 (силикагел, етилацетат);
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]’
Rf: 0.42 (силикагел, етилацетат);
(3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]'
Rf: 0.47 (силикагел, етилацетат);
(4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]'
Rf: 0.41 (силикагел, етилацетат);
(5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 433, 435 [М+Н]+
Rf: 0.79 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);
(6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(Я)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 419, 421 [М+Н]+
Rf: 0.44 (силикагел, етилацетат);
(7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 419, 421 [М+Н]+
Rf: 0.44 (силикагел, етилацетат).
Пример V (/й-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1-метиламин
21.10 г (Я)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламин (суровият продукт от пример VI) се разтварят в 200 мл метанол и се хидрогенират в присъствие на 4.00 г паладий върху активен въглен (10% Pd) при стайна температура, докато престане поглъщането на водород. След това катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира в ротационен изпарител. Получава се рядко жълтеникаво масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 8.60 г (73% от теорет.)
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 116 [М+Н]+
Аналогично на Пример V са получени следните съединения:
(1) (5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1Ч-метиламин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 116 [М+Н]+;
(2) М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]-Г\1-метиламин Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 130 [М+Н]+.
Пример VI (Я)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламин
Към 17.00 г литиевоалуминиев хидрид в 150 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки разтвор на 24.60 г N-бензил-М-метиламид на (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина в 90 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес кипи 2 часа под обратен хладник. Накрая се охлажда в ледена баня до 0°С, смесва се с 20 мл вода и 10 мл 15N натриев хидроксид и се разбърква още 20 минути. След това се филтрува през слой магнезиев сулфат и се промива с общо около 500 мл тетрахидрофуран. филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава жълтеникаво масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Добив: 21.10 г (92% от теорет.) Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 206 [М+Н]+.
Аналогично на Пример VI са получени следните съединения:
(1) (5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1-бензил-М-метиламин Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);
(2) М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламин Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 220 [М+Н]+.
Пример VII
N-бензил-М-метиламид на (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 20.00 г (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина в 200 мл тетрахидрофуран се прибавят 25.30 г N-бензил-М-метиламин. След това на порции и при охлаждане с ледена баня се прибавят общо 67.10 г О(бензотриазол-1-ил)-М,М,М’,М’-тетраметилурониев тетрафлуорборат и реакционната смес се разбърква 48 часа при стайна температура. Образуваната утайка се отделя с филтруване под вакуум, филтратът се концентрира, смесва се с вода и отново се филтрува. Полученият филтрат се алкализира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират. Получава се жълтеникаво масло, което се използва без допълнително пречистване.
Добив: 24.60 г (54% от теорет.) Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 220 [М+Н]+;
Rf: 0.62 (силикагел, етилацетат).
Аналогично на Пример VII са получени следните съединения:
(1) N-бензил-М-метиламид на (5)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 242 [M + Na]+;
Rf: 0.62 (силикагел, етилацетат).
(2) N-бензил-М-метиламид на тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина (Извършва се амидно свързване с 1,Г-карбонилдиимидазол в тетрахидрофуран)
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 256 [М+Na]+;
Rf: 0.45 (силикагел, етилацетат).
Пример VIII 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]хиназолин
22.80 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидропиран-4ил)метокси]хиназолин се хидрогенират при стайна температура в 300 мл тетрахидропиран в присъствието на 3.50 г платинов диоксид, до поглъщане на изчисленото количество водород. Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира до сухо в ротационен изпарител. Остатъкът се разбърква с диетилов етер, отделя се с филтруване под вакуум, промива се с диетилов етер и се суши при стайна температура.
Добив: 19.95 г (93% оттеорет.);
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 403, 405 [М+Н]+;
Точка на топене: 221 °C.
Аналогично на Пример VIII са получени следните съединения:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(/?)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 389, 391 [М+Н]+;
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат).
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(8)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 389, 391 [М+Н]+;
Rf: 0.33 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
Получаване на крайните съединения Пример 1
4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[Н-(2-метоксиетил)-Н-метиламино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин
Към разтвор на 4.50 г бромкротонова киселина в 60 мл метиленхлорид, се прибавят на капки 4.70 мл оксалилхлорид. Накрая се прибавя една капка N,N-диметилформамид. След около 30 минути отделянето на газ е приключило и риакционната смес се концентрира в ротационен изпарител. Суровият хлорид на бромкротоновата киселина се улавя в 30 мл метилехлорид и при охлаждане с ледена баня се прибавя на капки към разтвор на 7.00 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-амино-7циклопропилметоксихиназолин и 10.20 мл база на Huenig в 150 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква 1.5 часа с охлаждане с ледена баня и още 2 часа при стайна температура. След това се прибавят
5.20 г Н-(2-метоксиетил)-И-метиламин и реакционната сме се разбърква една нощ при стайна температура. След това се разрежда с метиленхлорид и се промива основно с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху колона със силикагел, като се елуира с етилацетат, последван от смес етилацетат/метанол (19:1).
Добив: 5.07 г (51% оттеорет.) Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 512, 514 [М-Н]';
Rf. 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
Аналогично на Пример 1 са получени следните съединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,Н-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 468, 470 [М-Н]';
Rf: 0.09 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 482, 484 [М-Н]';
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(3) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(1М,М-бис-(2-метоксиетил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]-амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 532 [М-Н]';
Rf: 0.40 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(4) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(2-метоксиетил)-М-етиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 502 [М-Н]’;
Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(5) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 488 [М-Н]';
Rf: 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(6) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(тетрахидропиран-4-ил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 514 [М-Н]';
Rf: 0.15 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(7) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[(|\1-(тетрахидрофуран-3-ил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 500 [М-Н]';
Rf: 0.18 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(8) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-3-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,
Масспектър (ЕСЙ’): m/z = 538, 540 [М-Н]';
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(9) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1\1-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 486, 488 [М+Н]+.
(10) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 486, 488 [М+Н]+;
Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).
(11) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-Диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-(тетрахидропиран-4-илокси)-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).
(12) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(Г\1,1\1-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Rf: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).
(13) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Rf: 0.50 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).
(14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;
Rf: 0.31 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(15) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 446 [М+Н]+;
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,1\1-бис-(2-метоксиетил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 588, 590 [М+Н]+;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси)]-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 542, 544 [М+Н]+;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).
(18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1\1-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;
Rf: 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(Л)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 540, 542 [М + Н]+;
Точка на топене: 149-153°С.
(20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 540, 542 [М+Н]+;
w Rf: 0.29 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(21) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 560 [М+Н]+;
Rf: 0.17 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил)-1М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ-): m/z = 508, 510 [М-Н]-;
Точка на топене: 140°С.
(23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-М-метилами но)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 496, 498 [М+Н]+;
Rf: 0.42 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).
(24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М + Н]+;
Точка на топене: 141°С.
(25) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидропиран-4-ил)-метил]-Мметиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 530 [М+Н]+;
Rf: 0.32 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).
(26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(Я)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)- метил]-М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М+Н]+;
Точка на топене: 117 -121 °C.
(27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(5)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-буген-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М+Н]+;
Rf: 0.32 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).
(28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 514, 516 [М+Н]+;
Rf: 0.19 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).
(29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
-ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 554, 556 [М-Н]’;
Точка на топене: 174°С.
(30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,1М-бис-(2-метоксиетил)амино]1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 602, 604 [М+Н]+;
Точка на топене: 100-102°С.
(31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1\1,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-[(Я)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Точка на топене: 110-112°С.
(32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1Ч-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Rf: 0.23 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.1).
(33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-етил-М-метиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;
Точка на топене: 154-157°С.
(34) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 514, 516 [М+Н]+;
Rf: 0.34 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1).
(35) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(б)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;
Точка на топене: 184-185°С.
(36) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 512, 514 [М+Н]+;
Rf: 0.53 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).
(37) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 512, 514 [М-Н]’;
Rf: 0.15 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1).
(38) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 526, 528 [М-Н];
Rf: 0.27 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 90:1).
(39) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;
Rf: 0.31 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 90:1).
Аналогично на дадените по-горе примери и съгласно други известни от литературата методи, могат да се получат също така и следните съединения:
(1) 4-бензиламино-6-{[4-(1\1,М-диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7циклопропилметокси-хиназолин;
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]1Ч-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин;
(3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин;
(4) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин;
(5) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,1\1-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин;
(6) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-(М,М-бис-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-
2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин;
(7) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 35 ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин.
Пример 2
Дражета с 75 мг активна съставка ядро на драже съдържа:
активна съставка 75.0 мг калциев фосфат 93.0 мг царевично нишесте 35.5 мг поливинилпиролидон 10.0 мг хидроксипропилметилцелулоза 15.0 мг магнезиев стеарат 1.5 мг /*'*·
230.0 мг
Получаване:
Активната съставка се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и с половината от даденото количество магнезиев стеарат. На таблетираща машина се получават пресовки с диаметър около 13 мм, които след това се стриват и пресяват в подходящо устройство с размер на ситото 1.5 мм и се смесват с останалото количество магнезиев стеарат. Този гранулат се пресова в таблетираща машина в таблетки с желаната форма.
Тегло: 230 мг
Поансон: 9 мм, изпъкнал.
Така получените ядра на дражетата се покриват с филм, който в основната си част е съставен от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите филм-дражета се гланцират с пчелен восък.
Тегло на дражето: 245 мг.
Пример 3
Таблетки със 100 мг активна съставка
Състав:
1 таблетка съдържа:
активна съставка 100.0 мг
млечна захар 80.0 мг
царевично нишесте 34.0 мг
поливинилпиролидон 4.0 мг
магнезиев стеарат 2.0 мг
220.0 мг
Метод за получаване:
Активната съставка, млечната захар и нишестето се смесват и се овлажняват равномерно с воден разтвор на пиливинилпиролидона. След пресяване на влажната маса (2.0 мм размер на ситото) и сушене в рафтова сушилня при 50°С, материалът се пресява отново (1.5 мм сито) и се смесва със смазващото средство. Готовата за пресоване смес се преработва в таблетки.
Тегло на таблетката: 220 мг
Диаметър: 10 мм, с две равнини, двустранна фаска и едностранен канал за разделяне.
Пример 4
Таблетки със 150 мг активна съставка
Състав:
таблетка съдържа:
активна съставка 150.0 мг млечна захар на прах 89.0 мг царевично нишесте 40.0 мг колоидна силициева киселина 10.0 мг поливинилпиролидон 10.0 мг магнезиев стеарат 1.0 мг
300.0 мг
Метод за получаване:
Активната съставка се смесва с млечната захар, царевичното нишесте и с колоидната силициева киселина и сместа се овлажнавя с 20% воден разтвор на поливинилпиролидон, след което се прекарва през сито с размер 1.5 мм. Гранулатът се суши при 45°С и отново се стрива през същото сито, след което се смесва с даденото количество магнезиев стеарат. От тази смес се пресоват таблетки.
Тегло на таблетката: 300 мг
Поансон:
мм, плосък.
Пример 5
Капсули от твърд желатин с 150 мг активна съставка капсула съдържа:
активна съставка
150.0 мг царевично нишесте, стрито млечна захар на прах магнезиев стеарат ок.
ок. 180.0 мг ок. 87.0 мг
3.0 мг
420.0 мг
Получаване:
Активната съставка се смесва с помощните материали, прекарва се през сито 0.75 мм и се хомогенизира в подходящо устройство. С крайната смес се запълват капсули от твърд желатин № 1.
Пълнеж на капсулата: ок. 320 мг
Капсула: капсули от твърд желатин N91.
Пример 6
Свешички със 150 мг активна съставка свещичка съдържа:
активна съставка 150.0 мг полиетиленгликол 1500 550.0 мг полиетиленгликол 6000
460.0 мг
Полиоксиетиленсорбитан моностеарат 840.0 мг
2000.0 мг
Получаване:
След стопяване на масата за свещички, активната съставка се разпределя хомогенно в нея и стопилката се излива в предварително охладени форми.
Пример 7
Суспензия с 50 мг активна съставка
100 мл суспензия съдържа:
активна съставка 1.00 г карбоксиметилцелулоза Na-сол 0.10 г метилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.05 г пропилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.01 г сурова захар 10.00 г глицерин 5.00г сорбитолов разтвор 70% 20.00г аромати 0.30г дестилирана вода до 100.00 мл
Приготвяне:
Дестилираната вода се нагрява до 70°С. В нея се разтварят с разбъркване метиловият и пропилов естер на р-хидроксибензоената киселина, както и глицерина и натриевата сол на карбоксиметилцелулозата. Сместа се охлажда до стайна температура и при постоянно разбъркване се прибавя активната съставка, която се диспергира равномерно. След прибавяне и разтваряне на захарта, сорбитоловия разтвор и ароматите, суспензията се евакуира с разбъркване, за да се отстрани въздуха.
мл суспензия съдържат 50 мг активна съставка.
Пример 8
Ампули с 10 мг активна съставка
Състав:
активна съставка 10.0 мг
0.01 η солна киселина s.q.
бидестилирана вода до 2.0 мл Получаване:
Активната съставка се разтваря в необходимото количество 0.01 η HCI, разтворът се прави изотоничен с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се напълва в ампули от 2 мл.
Пример 9
Ампули с 50 мг активна съставка
Състав:
активна съставка 50.0 мг
0.01 η солна киселина s.q.
бидестилирана вода до 10.0 мл Получаване:
Активната съставка се разтваря в необходимото количество 0.01 η HCI, разтворът се прави изотоничен с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се напълва в ампули от 10 мл.
Пример 10
Капсули за прахово инхалиране с 5 мг активна съставка капсула съдържа активна съставка 5.0 мг лактоза за инхалиране 15.0 мг
20.0 мг
Получаване:
Активната съставка се смесва с лактоза за инхалиране. С тази смес, на капсуловаща машина се напълват капсули (тегло на празната капсула: ок. 50 мг).
Тегло на капсулата: 70.0 мг. Размер на капсулата: 3.
Пример 11
Разтвор за инхалиране с ръчен небулатор с 2.5 мг активна съставка 1 порция съдържа:
активна съставка 2.500 мг
бензалкониев хлорид 0.001 мг
1N солна киселина q.s.
етанол/вода (50/50) до 15.000 мг
Получаване:
Активната съставка и бензалкониевият хлорид се разтварят в сместа етанол вода (50/50). pH на разтвора се настройва с 1N солна киселина. Така приготвеният разтвор се филтрува и се напълва в подходящи контейнери (патрони) за ръчни небулатори.
Общо тегло на контейнера: 4.5 г

Claims (9)

1. Хиназолинови производни с обща формула в която:
Ra означава бензилова, 1-фенилетилова или З-хлор-4-флуорфенилна група;
Rb означава една от групите: диметиламино, N-метил-М-етиламино, диетиламино, N-метил-М-изопропиламино, М-метил-И-циклопропиламино, М-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-1\1-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, 1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино, Н-метил-1\1-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, 1\1-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-М-(тетрахидропиран-4-илметил)амино и
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, циклобутилокси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-илметокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:
(1) 3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1 -оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, f' (10) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6*({4-[бис-(2-метсжсиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин и (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин. техните тавтомери, стереоизомери и соли.
2. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:
Ra, Rb и Rc са както дефинираните в претенция 1, но с изключение на съединенията:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(\1-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил-1\1-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-]\1-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобугилокси-хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(/:?)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(М-циклопропил-М-метиламино)-
1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
3. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:
Ra означава една от групите: 1-фенилетил или З-хлор-4-флуорфенил,
Rb означава една от групите: диметиламино, N-метил-М-етиламино, диетиламино, 1\1-метил-М-изопропиламино, N-метил-М-циклопропиламино, 1\1-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-1Ч-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, М-метил-1Ч-(тетрахидрофуран-3-ил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, 1Ч-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-М-(тетрахидропиран-4-илметил)амино и
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, циклобутилокси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-илметокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1\1-диетиламино)-1 -оксо-2буген-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{(4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(0)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-((3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(М-(2-метоксиетил-1\1-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-((3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобугилокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобугилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(8)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(/^-1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(1\1-циклопропил-М-метиламино)-
1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1М-метил-1Ч-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-М-метил-Г4-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-1М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобугилоксихиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
4. Следните съединения с обща формула I, съгласно претенция 1:
(а) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2 бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (б) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (в) 4-[( /7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-бис-(2-метоксиетил)амино)-1 оксо-2-бутен-1 -ил]амино}~7-циклопропилметокси-хиназолин, (г) 4-[(/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-етиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (д) 4-[(/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (е) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидропиран-4-ил)-М-метилчрг амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ж) 4-[(/7)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидрофуран-3-ил)-Г\1-метиламино]-1-сжсо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (з) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-3-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (и) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (й) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (к) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-(тетрахидропиран-4-илокси)-хиназолин, (л) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (м) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин) (о) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,Н-диетиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, (п) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ч) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,М-бис-(2-метоксиетил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (р) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-1\1-метиламино)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин и (т) 4-[(3-хпор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.
/.....
5. физиологично приемливи соли на съединенията, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 4 с неорганични или органични киселини или бази.
6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 4 или негова физиологично приемлива сол съгласно претенция 5 и евентуално заедно с един или повече носители и/или разредители.
7. Използване на съединение, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5 за получаване на лекарствено средство, пригодно за лечение на доброкачествени или злокачествени тумори, за профилактика и лечение на заболявания на дихателните пътища и на белите дробове, както и за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт и на жлъчните пътища и жлъчен мехур.
8. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение съгласно наймалко една от претенциите от 1 до 5, се включва в един или повече носители и/или разредители.
9. Метод за получаване на съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че:
а) съединение c обща формула:
в която:
(II).
Ra и Rc са дефинирани както в в претенции 1 до 5, реагира със съединение с обща формула:
(III).
в която:
Rb е дефиниран както в претенции 1 до 5 и
Zj означава отцепваща се или хидроксилна група или
б) съединение с обща формула в която:
Ra и Rc са както дефинираните в претенции 1 до 5 и
Z2 означава отцепваща се група, реагира със съединение с обща формула:
Н - Rb (V) в която Rb е дефиниран какТо в претенции 1 до 5 и в случай, че е необходимо, един от използваните защитни радикали в описаните по-горе реакции, се отцепва и/или в случай, че е необходимо, един от използваните защитни радикали в описаните по-горе реакции, се отцепва и/или в случай, че е желателно, едно получено по този начин съединение с обща формула I се разделя на стереоизомерите му и/или едно получено по този начин съединение с обща формула I се превръща в солите му, по-специално за фармацевтично приложение - в неговите физиологично приемливи соли.
BG107929A 2000-12-20 2003-06-19 Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им Active BG66139B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063435A DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2000-12-20 Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107929A true BG107929A (bg) 2005-01-31
BG66139B1 BG66139B1 (bg) 2011-07-29

Family

ID=7667887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107929A Active BG66139B1 (bg) 2000-12-20 2003-06-19 Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им

Country Status (40)

Country Link
EP (2) EP1345910B9 (bg)
JP (1) JP3827641B2 (bg)
KR (1) KR100852102B1 (bg)
CN (1) CN1277822C (bg)
AR (1) AR040524A1 (bg)
AT (1) ATE430136T1 (bg)
AU (2) AU1917402A (bg)
BE (1) BE2014C009I2 (bg)
BG (1) BG66139B1 (bg)
BR (1) BRPI0116266B8 (bg)
CA (1) CA2432428C (bg)
CY (2) CY1109290T1 (bg)
CZ (1) CZ302721B6 (bg)
DE (2) DE10063435A1 (bg)
DK (1) DK1345910T3 (bg)
EA (1) EA006317B1 (bg)
EE (1) EE05244B1 (bg)
ES (1) ES2326617T3 (bg)
FR (1) FR14C0009I2 (bg)
HK (1) HK1060571A1 (bg)
HR (1) HRP20030504B1 (bg)
HU (2) HU228874B1 (bg)
IL (2) IL156277A0 (bg)
LT (1) LTC1345910I2 (bg)
LU (1) LU92370I2 (bg)
ME (1) ME02777B (bg)
MX (1) MXPA03005559A (bg)
MY (1) MY136086A (bg)
NO (2) NO325672B1 (bg)
NZ (1) NZ526918A (bg)
PL (1) PL214798B1 (bg)
PT (1) PT1345910E (bg)
RS (1) RS50860B (bg)
SI (1) SI1345910T1 (bg)
SK (1) SK287573B6 (bg)
TW (1) TWI295992B (bg)
UA (1) UA74614C2 (bg)
UY (1) UY27078A1 (bg)
WO (1) WO2002050043A1 (bg)
ZA (1) ZA200304141B (bg)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US20090306101A1 (en) * 2005-11-11 2009-12-10 Flavio Solca Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
CA2639936C (en) * 2006-01-26 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8507502B2 (en) 2008-11-10 2013-08-13 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法
US20120136004A1 (en) * 2009-05-14 2012-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
CN102686581B (zh) * 2009-12-21 2015-08-26 张强 喹唑啉衍生物
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2012027445A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of administering an egfr inhibitor
JP5808818B2 (ja) * 2010-11-25 2015-11-10 ラツィオファーム・ゲーエムベーハー アファチニブの新規塩及び多形形態
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2013108754A1 (ja) 2012-01-17 2013-07-25 アステラス製薬株式会社 ピラジンカルボキサミド化合物
CN103772380A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
US20150368230A1 (en) 2013-02-01 2015-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA3175715A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103254182A (zh) * 2013-05-10 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN103254183B (zh) * 2013-05-10 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
WO2014183560A1 (zh) * 2013-05-16 2014-11-20 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN104513229A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103755688B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种阿法替尼化合物的制备方法
US9242965B2 (en) * 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EA031059B1 (ru) 2014-01-02 2018-11-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
JP6704422B2 (ja) * 2015-03-20 2020-06-03 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドＣｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
CN106442793B (zh) * 2016-10-21 2019-05-24 河北神威药业有限公司 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2019126136A2 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN110437163A (zh) * 2018-05-03 2019-11-12 斯特恩格林公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590682A (zh) * 2019-10-14 2019-12-20 重庆医科大学 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0892789T2 (sl) * 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ID29800A (id) * 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911366A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2375259C (en) * 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CA2403152C (en) * 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP1345910B9 (de) 2014-06-04
AU2002219174B2 (en) 2007-09-06
TWI295992B (en) 2008-04-21
KR20030071787A (ko) 2003-09-06
DK1345910T3 (da) 2009-07-20
NO20032726L (no) 2003-06-16
BR0116266A (pt) 2004-02-17
NO2014003I2 (no) 2015-10-19
WO2002050043A1 (de) 2002-06-27
NO20032726D0 (no) 2003-06-16
BE2014C009I2 (bg) 2021-02-04
CY1109290T1 (el) 2014-07-02
ATE430136T1 (de) 2009-05-15
HRP20030504B1 (en) 2011-09-30
ZA200304141B (en) 2004-04-15
BG66139B1 (bg) 2011-07-29
EP1345910A1 (de) 2003-09-24
HRP20030504A2 (en) 2005-06-30
CA2432428A1 (en) 2002-06-27
LTPA2014005I1 (lt) 2022-05-25
FR14C0009I1 (fr) 2014-03-07
EE200300300A (et) 2003-10-15
YU49603A (sh) 2006-05-25
CZ20031930A3 (cs) 2003-10-15
IL156277A0 (en) 2004-01-04
AR040524A1 (es) 2005-04-13
HU228874B1 (en) 2013-06-28
NO2014003I1 (no) 2014-06-02
KR100852102B1 (ko) 2008-08-13
EE05244B1 (et) 2009-12-15
EA006317B1 (ru) 2005-10-27
LU92370I9 (bg) 2019-01-17
DE10063435A1 (de) 2002-07-04
IL156277A (en) 2009-12-24
UA74614C2 (en) 2006-01-16
SK287573B6 (sk) 2011-03-04
NZ526918A (en) 2006-11-30
PT1345910E (pt) 2009-07-14
ES2326617T3 (es) 2009-10-16
HUP0301852A2 (hu) 2003-09-29
ES2326617T9 (es) 2014-09-10
LU92370I2 (fr) 2014-03-31
MY136086A (en) 2008-08-29
AU1917402A (en) 2002-07-01
JP3827641B2 (ja) 2006-09-27
DE50114874D1 (de) 2009-06-10
MXPA03005559A (es) 2004-10-14
NO325672B1 (no) 2008-07-07
FR14C0009I2 (fr) 2014-11-14
UY27078A1 (es) 2002-07-31
CZ302721B6 (cs) 2011-09-21
SI1345910T1 (sl) 2009-08-31
EP2112140A1 (de) 2009-10-28
LTC1345910I2 (lt) 2022-06-10
HK1060571A1 (en) 2004-08-13
HUS1400005I1 (hu) 2017-08-28
PL361798A1 (en) 2004-10-04
SK7712003A3 (en) 2003-10-07
CY2014008I2 (el) 2015-12-09
CN1481370A (zh) 2004-03-10
ME02777B (me) 2011-10-10
RS50860B (sr) 2010-08-31
CY2014008I1 (el) 2014-07-02
MEP59508A (en) 2011-05-10
EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
CA2432428C (en) 2009-09-01
EP1345910B1 (de) 2009-04-29
CN1277822C (zh) 2006-10-04
JP2004516283A (ja) 2004-06-03
BRPI0116266B8 (pt) 2021-07-27
HUP0301852A3 (en) 2008-03-28
PL214798B1 (pl) 2013-09-30
BRPI0116266B1 (pt) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107929A (bg) Хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им
US7019012B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP4527406B2 (ja) 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法
DE10307165A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung