MXPA03005559A - Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de quinazolina de la formula general (I) (Ver formula) en donde Ra, Rb y Rc estan definidos como en la reivindicacion 1, a sus tautomeros, sus estereoisomeros y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos u organicos, que presentan valiosas propiedades farmacologicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transduccion de senales inducida por tirosina quinasas, a su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vias respiratorias, y a su preparacion.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA , MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS, SU EMPLEO Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Son objeto de la presente invención derivados uinazolína de la fórmula general sus tan torneros , sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentar, valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas , su empleo para el. tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumora.les, enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su preparación. En la fórmula general I anterior Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofcnilo, R significa un grupo dimetilamino , N-metil-N-etilamino, diot.i Lamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino , N-metil-N- (2-metoxietil ) -amino, N-etil-N- ( 2 -metoxietil) -amino, bis- (2-metoxietil) -amino, morfolino, N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino, N-metil-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran- 3-il-metil) -amino, N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il ) -amino o N-metil-N- ( tetrahidropiran-4-il-metil) -amino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, tetrahidrofuran-3-il-raetoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción de los compuestos (1) 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] mino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-{ [4- (morfolin- 4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7-ciclobutilo i-quinazolina, (5) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) mino] -6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina (6) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) mino] -6-{ [4- (morfolin-4 il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (9) 4- [ {R) - (l-fenil-etil) mino] -6-{ [4- (morfolin-4 il) - l-oxo-2-buten- 1- l] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (11) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ (R) - { 1-fenil-etil ) amino ] -6- { [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-1-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2 metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il Jamino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (15) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- [N-etil N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( (4- [N-metil N- (tetrahidropiran-4-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quin zolina, (17) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ ( tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, (18) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) - ( tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina/ (19) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -quinazolina, (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- ({ - [N-metil- N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } araino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y (21) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( [4- [N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolin . Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra ¾ y Re están definidos como se ha mencionado precedentemente, pero con excepción de los compuestos (1) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluoro enil ) amino] -6- { [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [ (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (4 ) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin^ 4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (5) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin 4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (6) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) aminoj -6- { [4 (dietilamino) -oxo-2-buten- 1-il ] mino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- f [R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (9) 4- [ (i?) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il ) - 1 -oxo-2-buten- 1-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (11) 4- [ (i?) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) 1-oxo-2-buten- 1-il] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ {R) - (1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2 metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il) amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (15) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-etil N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil N- (tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (17) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ] -quinazolina, (18) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, (19) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -quinazolina, (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil N- (tetrahidrofuran-2-il-metil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (21) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil N- (tetrahidrofuran-3-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -?-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (22) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({4- [N- (2 metoxietil) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropiilmetoxi-quinazolina, (23) 4- [ (3-Cloro-4*fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2· metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (24) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quin zolina, (25) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (26) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (i?) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (27) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil N- ( tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il]amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (28) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (R) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (29) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-metil-N- (tetra idrofuran-2-ilmetil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (30) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( (4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7- (tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina, (31) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { - [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-( tetrahidropiran-4-il-oxi ) -quinazolina, (32) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil- N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-( tetrahidrofuran-2-il-metoxi) -quinazolina y (33) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- [N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra significa un grupo 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb significa un grupo dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N- (2-metoxietil ) -amino, N-etil-N-(2-metoxietil) -amino, bis- (2-metoxietil) -amino, morfolino, N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino, N-metil-N-( tetrahidrofuran-2-il-metil ) -amino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il-metil) -amino, N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino o N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il-metil) -amino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-?1-metoxi , tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción de los compuestos (1) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ (3-Cloro-4-flurofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l^oxo-2-buten-l-il] mino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazoilna, (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (5) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin- 4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (6) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- ( dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-clclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il ) - l-oxo-2-buten- 1-i1 ] mino } -7-clclobutiloxi-quinazolina, (9) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) - l-oxo-2 -buten-1-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il ) - l-oxo-2-buten- 1-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (11) 4-[ (K)-(l-fenil-etil)amino]-6-{ [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino]-6-{ [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (dietilamino) l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2 metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmeto i-quinazolina, (15) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- [N-etil N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil N- ( tetra idropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (17) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina, (18) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) - ( tetrahidrofuran-3-il ) oxi] -quinazolina, (19) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -quinazolina, (20) 4~ [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (21) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxietil ) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten- 1-il } mino ) -7-ciclopropilmetoxi-quin zolina, (22) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (23) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6~ ( {4- [N-metil N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (24) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- ({4- [ (S)-N metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (25) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (R) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (26) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclobu iloxi-quinazolina, (27) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- ( tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina, (28) 4- [ (3~Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- ( tetrahidropiran-4-il-oxi ) -quina olina, (29) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil- N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- ( tetrahidrofuran-2-il-metoxi) -quinazolina, (30) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- [N-ciclopropil-N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il ] amino }-7-clclopropilmetoxi-quinazolina, (31) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N~ ( tetrahidrof ran-2-il-metil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (32) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [ (R) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina y (33) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Como compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes: (a) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (b) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopentiloxi~ quinazolina, (c) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (N,N-bis- (2-metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopro i lmetoxi-quinazolina, (d) 4- [ {R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (e) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten- 1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (f ) 4- [ [R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N-(tetrahidropiran-4-il ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (g) 4-[ (j¾) - (l-fenil-etil)amino]-6- ({4- [N-( tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (h) 4- [ (3~Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{N- [ (tetrahidrofuran-3-il)metil] -N-metil-amino} -l-oxo-2-buten-l-il ) mino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (i) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4-(N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (i?) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina, ( ) - [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino) -7- ( (£) -tetrahidrof ran- 3-iloxi) -quinazolina, (k) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -quinazolina, (1) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7- [ ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ] -quinazolina/ (m) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ 4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (tetrahidrofuran-3-il) metoxi ] -quinazolina, (o) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (?,?-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7- [ ( tetrahidrofuran- 3-il ) metoxi ] -quinazolina, (p) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) - l-oxo-2-buten-1-i1 ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (q) 4- [ (3-Cloro-4-flurofenil) amino] -6- ( {4- [N, N-bis-(2-metoxi-etil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-[ ( tetrahidrofuran-2-i1) metoxi] -quinazolina, (r) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin- 4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ ( tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina, (s) 4- [ ( 3-Cloro- 4- fluorofenil) amino] -6- { [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il } amino] -7-ciclopentiloxi-quinazolina y (t) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimeti lamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metoxi] -quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos: a) Reacción de un compuesto de la fórmula general en la que Ra y R están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general en la que Rb está definido como se menciona al comienzo y Zi representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi .
La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que ZL representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o en una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina o 4-dimetílaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) , pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o le ia de sosa, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150°c, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutilico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano, ?,?' -diciclo exilcarbodiimida, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-benzotriazol, N, N 1 -carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicoldietiléter o sulfolano, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -50 y 150°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80°C. b) Reacción de un compuesto de la fórmula general en la que Ra y Rc están definidos como se menciona al comienzo, Y Z2 representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o sulfoniloxi sustituido tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general H - Rb (V) , en la que ¾ está definido como se menciona al comienzo . La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, cloruro de metileno, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolano o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciaria, por ejemplo trietilamina o N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) , pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal alcalino, a temperaturas entre -20 y 150°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 100°C. Sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o en un exceso del compuesto de la fórmula general V empleado. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, el grupo amino secundario unido a la quinazolina de la fórmula general II o IV se puede proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales los cuales, después de la reacción, se separan de nuevo. Como radicales protectores entran en consideración, por ejemplo, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2 , 4-dimetoxibencilo . La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por vía aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100°C. La separación de un radical bencilo , metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por ejemplo, por hidrogenólisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100°C, pero preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. La separación de un radical 2, 4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La separación de un radical ter-butilo o ter-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente con empleo de un disolvente, tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter. La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120°C, o por tratamiento con lejia de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50°C. Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros . Asi, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros. Asi, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry" , vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación, como se ha mencionado antes, en los enantiómeros . La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres i aminas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómera o del derivado obtenidos de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+ )- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-) -mentiloxicarbonilo . Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Los compuestos de las fórmulas generales II a V utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía. Por ejemplo, un compuesto de partida de la fórmula general II se obtiene por reacción de un compuesto de 7-fluoro-6-nitro correspondientemente sustituido en posición 4 con un correspondiente alcoholato, y subsiguiente reducción del compuesto nitro así obtenido, o un compuesto de partida de la fórmula general III, por ejemplo por reacción de un derivado de ácido bromocrotónico adecuado con una de las aminas de la fórmula general V conocidas por la bibliografía, o un compuesto de partida de la fórmula general IV, por acilación de un compuesto de la fórmula general II con un derivado de ácido crotónico adecuado. Como ya se ha mencionado al principio, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R) , pudiendo provocarse ésta, por ejemplo, por una inhibición de la unión al ligando, de la dimerización del receptor o de la propia tirosina-quinasa . Además, es posible bloquear la transmisión de señales en componentes situados más abajo. Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se examinaron como sigue: La inhibición de la quinasa de receptor de EGF humana se determinó con ayuda del dominio citoplasmático de tirosina-quinasa (metionina 664 hasta alanina 1186 basado en la secuencia publicada en Nature 309 (1984), 418). Para ello, la proteina se expresó en células de insecto Sf9 como proteina de fusión GST con utilización del sistema de expresión de Baculovirus. La medición de la actividad enzimática se llevó a cabo en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo en diluciones en serie. El polímero pEY (4:1) de SIG A se utilizó como sustrato. pEY biotinilado (bio-pEY) se añadió como sustrato trazador. Cada 100 µ? de solución de reacción contenían 10 µ? del inhibidor en DMSO al 50%, 20 µ? de la solución de sustrato (HEPES 200 mM pH 7.4, acetato de magnesio 50 mM, 2.5 mg/ml de poli (EY) , 5 g/ml de bio-pEY) y 20 µ? de preparación enzimática. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 50 µ? de una solución de ATP 100 µ? en cloruro de magnesio 10 mM. La dilución de la preparación enzimática se ajustó de manera que la incorporación de fosfato en el bio-pEY era lineal en lo que se refiere al tiempo y a la cantidad de enzima. La preparación enzimática se diluyó en HEPES 20 mM pH 7.4, EDTA 1 mM, sal de cloruro de sodio 130 mM, Tritón X-100 al 0.05%, DTT 1 mM y glicerol al 10%. Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente a lo largo de un espacio de tiempo de 30 minutos y se finalizaron mediante la adición de 50 µ? de una solución de detención (EDTA 250 mM en HEPES 20 mM pH 7.4). 100 µ? se dispusieron sobre una placa de microtitulación revestida con estreptavidina y se incubaron durante 60 minutos a la temperatura ambiente. Después, la placa se lavó con 200 µ? de una solución de lavado (Tris 50 mM, Tween 20 al 0.05%). Después de la adición de 100 µ? de un anticuerpo anti-py marcado con HRPO (PY20H anti-PTyr:HRP de Transduction Laboratories, 250 ng/ml) , se incubó durante 60 minutos. Después, la placa de microtitulación se lavó tres veces en cada caso con 200 µ? de solución de lavado. Las muestras se mezclaron entonces con 100 µ? de una solución de TMB-peroxidasa (A: B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories) . Al cabo de 10 minutos, se detuvo la reacción. La extinción se midió a una D0450r,m con un lector ELISA. Todos los puntos de datos se determinaron como triplicados . Los datos se adaptaron mediante un cálculo iterativo con utilización de un programa de análisis para curvas sigmoideas (Graph Pad Prism Versión 3.0) con una pendiente de Hill variable. Todos los datos iterativos liberados presentaban un coeficiente de correlación superior a 0.9, y los valores superiores e inferiores de las curvas mostraban una diversificación de al menos un factor de 5. A partir de las curvas se derivó la concentración de sustancia activa que inhibe la actividad de la quinasa de receptor de EGF en un 50% (CIi0) . Se obtuvieron los siguientes resultados: Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben por consiguiente la transducción de señales por parte de tirosina-quinasas tal como se mostró en el ejemplo del receptor de EGF humano y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son provocados por una sobrefunción de tirosina-quinasas. Estos son, por ejemplo, tumores benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y neuroepitelial, metastatización, así como la proliferación anormal de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis) . Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones que van acompañadas de una producción de mucus incrementada o alterada que es provocada por estimulación de tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, en el caso de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, fibrosis quística, carencia de ccl-antitripsina, o en el caso de tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vías respiratorias hiperreactivas. Los compuestos son también adecuados para el tratamiento de enfermedades del tracto qastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar que van acompañadas de una actividad perturbada de las tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, se encuentran en el caso de alteraciones inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal, o tal como se presentan en el caso de enfermedades del tracto gastrointestinal que van acompañadas de una secreción incrementada tal como la enfermedad de Ménétrier, adenomas secretores y síndrome de pérdida de proteínas. Además, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades que son provocadas por una función aberrante de tirosina-quinasas tales como, por ejemplo, hiperproliferación epidermal (psoriasis) , procesos inflamatorios, enfermedades del sistema inmunológico, hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc. En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores en la monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos antitumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etopósidos) , inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina) , compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina) , antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen) , inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones ) , anticuerpos, etc. Para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, estos compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, sustancias de acción secretolitica, broncolitica y/o inhibidora de inflamaciones. Para el tratamiento de enfermedades en la zona del tracto gastrointestinal, estos compuestos se pueden administrar asimismo solos o en combinación con sustancias que influyen sobre la motilidad o la secreción o inhibidoras de la inflamación. Estas combinaciones pueden administrarse simultánea o secuencialmente . La administración de estos compuestos solos o en combinación con otros principios activos se puede efectuar por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por vía transdermal u oral, siendo adecuadas para la inhalación, en especial, formulaciones de aerosol . En el caso de la aplicación farmacéutica, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan, por norma general, en el caso de vertebrados de sangre caliente, en particular en el ser humano, en dosificaciones de 0.01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0.1-15 mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, espraís o supositorios con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes usuales, por ejemplo con almidón de maiz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearilico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas. Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la presente invención sin limitarla: Preparación de los Compuestos de Partida: Ejemplo I 3-Met 1amino- e rahidrofurano A 50 mi de tetrahidrofurano se añaden, bajo enfriamiento en un baño de hielo y en porciones, 3.43 g de hidruro de litio y aluminio. A continuación, se añade gota a gota una solución a base de 5.00 g de 3- [ (benciloxicarbonil) -amino] -tetrahidrofurano en 20 mi de tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura por debajo de 10°C. Al cabo de 10 minutos se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente tres horas. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se añade cuidadosamente gota a gota, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 3.7 mi de agua, 3.7 mi de lejia de sosa al 15% y, de nuevo, 3 mi de agua. A continuación, se añade algo de tetrahidrofurano y se continúa agitando durante 15 minutos. La suspensión de idróxido de aluminio precipitada se filtra con succión y se continúa lavando con un total de 150 mi de tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en el evaporador rotatorio. Queda un aceite incoloro que se hace reaccionar sin purificación ulterior. Espectro de mesas (ESIT) : m/z = 102 [M+H] 1 Valor de ¾: 0.20 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1).
Ejemplo II 3- [ (Benciloxicarbonil) amino] -tetrahidrofurano 12.36 mi de ácido tetrahidrofurano-3-carboxilico y 27.84 mi de difenilfosforilazida en 500 mi de dioxano se mezclan con 41.91 g de alcohol bencílico y 35.81 mi de trietilamina . La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente siete horas hasta 100°C. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en 500 mi de cloruro de metileno y se lava dos veces en cada caso con 100 mi de lejia de sosa 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (3:1 a 1:2) en calidad de agente eluyente. Rendimiento: 15.60 g (55% del teórico) Espectro de masas (ESI") : m/z = 220 [M-H]~ Valor de Rf: 0.78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) .
E emplo III 6-Amino-4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil)amino] -7- ( (R) -tetrahidro- uran-3-iloxi) -quinazolina Una mezcla a base de 12.80 g de 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-nitro-7- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina, 200 mi de etanol, 100 mi de agua y 17.20 mi de ácido acético glacial se calienta hasta la temperatura de reflujo. Entonces se añaden en porciones, en total, 7.00 g de polvo de hierro. La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente cuatro horas a reflujo y, a continuación, se enfría durante una noche hasta la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en cloruro de metileno/metanol (9:1), se mezcla con 20 mi de solución amoniacal concentrada y se filtra sobre una capa de gel de sílice. Se continúa lavando con abundante cloruro de metileno/metanol (9:1) y los filtrados reunidos se concentran. El residuo se mezcla agitando con dietiléter y se filtra con succión.
Rendimiento: 8.59 g (73% del teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H] ~ Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Análogamente al Ejemplo III se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6-amino-4- [ ( 3~Cloro-4-fluorofenil ) amino] -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 373, 375 [M-H] ~ Valor de Rt: 0.27 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (2) 6-amino-4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -7- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -quinazolina Espectro de masas (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]" Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo) (3) 6-amino-4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H] " Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (4) 6-amino-4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -7-[ (tetrahidrofuran-3-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H] ~ Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Ejemplo IV 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7- ( (R) -tetrahidro-furan-3-iloxi) -quinazolina A una solución a base de 10.80 g de (R) -3-hidroxi-tetrahidrofurano en 100 mi de N, -dimetilformamida se añaden en porciones, bajo enfriamiento en un baño de hielo, 13.80 g de ter-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente una hora y luego se añaden en porciones 10.40 g de 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7-fluoro-quinazolina. A continuación, se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción roja oscura se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre aproximadamente 500 mi de agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado amarillento resultante se filtra con succión y se seca a 70°C en la estufa de secado por aire circulante. Rendimiento: 12.80 g Punto de fusión: 244°C Espectro de masas (ESI-) : m/z = 403, 405 [M-H] ~ Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 403, 405 [M-H] ~ Valor de Rf : 0.45 (gel de sílice, acetato de etilo) (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7 ( tetrahidropiran-4-iloxi ) -quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 417, 419 [M-H] " Valor de Rt : 0.42 (gel de sílice, acetato de etilo) (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7 [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H] " Valor de Rf: 0.47 (gel de sílice, acetato de etilo) (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6-nitro-7 [ (tetrahidrofuran-3-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI ) : m/z = 417, 419 [M-H] ~ Valor de Rf : 0.41 (gel de sílice, acetato de etilo) (5) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7 [ (tetrahidropiran-4-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI') : m/z = 433, 435 [M+H] + Valor de Rf: 0.79 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) (6) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-7- [ (R) (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 419, 421 [M+H] + Valor de Rf 0.44 (gel de sílice, acetato de etilo) (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-nitro-7- [ (S) ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 419, 421 [M+H] + Valor de Rf: 0.44 (gel de sílice, acetato de etilo) Ejemplo V (iR) -N- [ (Tetrahidrofuran-2-il) metil] -N-metil-amina 21.10 g de {R) -N- [ (tetrahidrofuran-2-il) metil] -N-bencil-N-metil-amina (producto bruto del Ejemplo VI) se disuelven en 200 mi de metanol y se hidrogenan en presencia de 4.00 g de paladio sobre carbono activo (Pd al 10%) a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado la absorción de hidrógeno. Para el tratamiento, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en el evaporador rotatorio. Queda un aceite amarillento muy fluido que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. Rendimiento: 8.60 g (73% del teórico) Espectro de masas (ESI1) : m/z = 116 [M+H] + Análogamente al Ejemplo V se obtienen los siguientes compuestos : ( 1 ) (S) -N- [ ( tetrahidrofuran-2-il ) metil ] -N-metil-amina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 116 [M+H] + (2) N- [ ( tetrahidropiran-4-il ) metil ] -N-metil-amina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 130 [M+H] 1 Ejemplo VI (iR) -N- [ (tetrahidrofuran-2-il)metil] -N-bencil-N-metil-amina A 17.00 g de hidruro de litio y aluminio en 150 mi de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución a base de 24.60 g de N-bencil-N-metil-amida de ácido (R) -tetrahidrofuran-2-carboxilico en 90 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se hierve a reflujo durante dos horas. Para el tratamiento, la mezcla se enfria en el baño de hielo hasta 0°C, se combina con 20 mi de agua y 10 mi de lejía de sosa 15 N y se continúa agitando durante 20 minutos. A continuación, se filtra sobre una capa de sulfato de magnesio y se continúa lavando con un total de aproximadamente 500 mi de tetrahidrofurano . El filtrado se concentra en vacío, quedando un aceite amarillento que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional . Rendimiento: 21.10 g (92% del teórico) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 206 [M+H] ' Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los siguientes compuestos : (1) (5)-N-[ (Tetrahidrofuran-2-il)metil] -N-bencil-N-metil-amina Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (2) N-[ (Tetrahidropiran-4-il)metil] -N-bencil-N-metil-amin Espectro de masas (ESI+) : m/z = 220 [M+H] + Ejemplo VII N-bencll-N-metil-amida del ácido (J¾) -tatrahidrofuran-2-carboxílico A una solución a base de 20.00 mi de ácido (R) -tetrahidrofurano-2-carboxilico en 200 mi de tetra idrofurano se añaden 25.30 g de N-bencil-N-metil-amina . Después se añaden en porciones, en total, 67.10 g de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio bajo enfriamiento en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita a continuación durante aproximadamente 48 h a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, el filtrado se concentra, se mezcla con agua y se filtra de nuevo. El filtrado obtenido se alcaliniza con solución de hidrogencarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo reunidos se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Queda un aceite amarillento que se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. Rendimiento: 24.60 g (54% del teórico) Espectro de masas (ESI 1 ) : m/z = 220 [M+H] 1 Valor de Rf: 0.62 (gel de silice, acetato de etilo) Análogamente al ejemplo VII se obtienen los siguientes compuestos: (1) N-bencil-N-metil-amida del ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxilico Espectro de masas (ESI+) : m/z = 242 [M+Na] + Valor de Rf: 0.62 (gel de sílice, acetato de etilo) (2) N-bencil-N-metil-amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (El acoplamiento de la amida con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol se lleva a cabo en tetrahidrofurano) Espectro de masas (ESI+) : m/z = 256 [M+Na] Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, acetato de etilo) Ejemplo VIII 6-amino-4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -7- [ (tatrahidropiran-4-il)metoxi] -quinazolina 22.80 g de 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro- 7- [( tetrahidropiran-4-il ) metoxi ] -quinazolina se hidrogenan en 300 mi de tetrahidrof rano en presencia de 3.50 g de dióxido de platino a la temperatura ambiente hasta que se haya absorbido la cantidad calculada de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra a sequedad en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión, se continúa lavando con dietiléter y se seca a la temperatura ambiente. Rendimiento: 19.95 g (93% del teórico) Espectro de masas (ESI1): m/z = 403, 405 [M+H] Punto de fusión: 221°C Análogamente al Ejemplo VIII se obtienen los siguientes compuestos: (1) 6-amino-4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -7- [ (i?) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI1): m/z = 389, 391 [M+H] + Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, acetato de etilo) (2) 6-amino-4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H] 1 Valor de Rf: 0.33 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = Preparación do los compuestos finales: Ejemplo 1 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metí1-amino] -l-oxo-2-buten-l-il) amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina A una solución a base de 4.50 g de ácido bromocrotónico en 60 mi de cloruro de metileno se añaden gota a gota 4.70 mi de cloruro de oxalilo. A continuación, se añade una gota de N, N-dimetilformamida . Después de aproximadamente 30 minutos ha finalizado el desprendimiento de gas y la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El cloruro de ácido bromocrotónico bruto se recoge en 30 mi de cloruro de metileno y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota a una solución a base de 7.00 g de 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-amino-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y 10.20 mi de base de Hünig en 150 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1.5 horas bajo enfriamiento en un baño de hielo y durante otras dos horas a la temperatura ambiente. Se añaden entonces 5.20 g de N-(2-metoxi-etil ) -N-metil-amina, y la mezcla de reacción se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, se diluye con cloruro de metileno y se lava a fondo con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de silice con acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol (19:1) como agente eluyente . Rendimiento: 5.07 g (51% del teórico) Espectro de masas (ESI"): m/z = 512, 514 [M-H] " Valor de Rf: 0.25 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los siguientes compuestos : (1) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- { [4- (N,N-dimetilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI-): m/z - 468, 470 [M-H] ~ Valor de Rf: 0.09 (gel de silice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (2) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4-(N,N dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 482, 484 [M-H]" Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) (3) 4-[ (j¾)-(l-fenil-etil)amino]-6-{ [4- (N, N-bis- (2 metoxi-etil) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 532 [M-H]" Valor de Rf: 0.40 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) (4) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 502 [M-H] " Valor de Rf: 0.20 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) (5) 4 -[ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 488 [M-H]" Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) (6) 4- [ (i?) - ( 1-fenil-etil) amino] -6- ( { 4- [N (tetrahidropiran-4-il ) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 514 [M-H] ~ Valor de Rf : 0.15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol : 9:1) (7) 4-[ (J?)-(l-fenil-etil)amino]-6-({4-[N (tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il) amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazol ina Espectro de masas (ESI-) : m/z = 500 [M-H] ~ Valor de Rf: 0.18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (8) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6-[ (4-{N- [ (tetrahidrofuran-3-il)metil] -N-metil-amino}-l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI") : m/z = 538, 540 [M-H]" Valor de Rf: 0.27 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (9) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-diraetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( ( R) -tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 486, 488 [M+H] + (10) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina Espectro de masas (ESI+ ) : m/z = 486, 488 [M+H] + Valor de Rf: 0.45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) (11) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- ( tetrahidropiran-4-iloxi) -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) (12) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ ( tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ] -quin zolina Espectro de masas (ESI1): m/z = 500, 502 [M+H] + Valor de Rf: 0.60 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) (13) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino ] -6- { [ 4- (N, N~ dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino) -7- [ ( tetrahidrofuran-3-il ) metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + Valor de Rf: 0.50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1) (14) 4- [ (3-Cloro- -fluorofenil) amino] -6- { [4- (N,N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ ( etrahidrofuran-3-il ) metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI1) : m/z = 528, 530 [M+H] + Valor de Rf : 0.31 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (15) 4- [ (K) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (?,?-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+ ) : m/z = 446 [M+H] + Valor de Rf: 0.11 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (16) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N,N~bis- (2-metoxi-etil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI1): m/z = 588, 590 [M+H] ÷ Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) (17) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ ( tetrahidro uran- 2-il ) metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 542, 544 [M+H] + Valor de Rf: 0.55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) (18) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il ) amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H] + Valor de Rf: 0.25 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (19) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{ (R) -N-[ (tetrahidrofuran-2-il)metil] -N-metil-amino } -l-oxo 2-buten- 1-il) -amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI1) : m/z = 540, 542 [M+H] + punto de fusión: 149-153°C (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{ (S) -N- [ ( tetra idrofuran-2-il)metil] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il) -amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] + Valor de Rf: 0.29 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol : 9:1) (21) 4-[ (R)-(l-fenil-etil) amino] -6-{ [4-(N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino) -7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 560 [M+H] 1 Valor de Rf : 0.17 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol : 9:1) (22) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] mino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (E3I+) : m/z = 508, 510 [M+H] 1 punto de fusión: 140°C (23) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI1) : m/z = 496, 498 [M+H] ' Valor de Rf: 0.42 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1) (24) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) aitiino] -6- [ (4-{N- [ (tetrahidropiran-4-il )metil] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 554, 556 [M+H] 1 punto de fusión: 141°C (25) 4- f (R) - (1-fenil-etíl) amino] -6- [ (4-{N- [ (tetrahidropiran-4-il)metil] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il ) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina Espectro de masas (ESI*) : m/z = 530 [M+H] + Valor de Rf: 0.32 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 90:10:0.5) (26) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{ (J¾) -N-[ (tetrahidrofuran-2-il)metil] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il) -amino] -7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 554, 556 [M+H] + punto de fusión: 117-121°C (27) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{ (S) -N-[ ( tetrahidrofuran-2-il )metil ] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il) -amino] -7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI') : m/z = 554, 556 [M+H] Valor de Rf: 0.32 (gel de silice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.5) (28) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il J amino) -?- [ ( tetrahidropiran-4-il) metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI+ ) : m/z = 514, 516 [M+H] + Valor de Rf¡ 0.19 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 95:5:0.05) (29) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (tetrahidropiran-4-il ) metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI-) : m/z = 554, 556 [M-H] ~ punto de fusión: 174°C (30) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N,N-bis- (2-metoxi-etil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7- [ ( tetrahidropiran-4-il )metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI 1 ) : m/z = 602, 604 [M+H] + punto de fusión: 100-102°C (31) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (R) - ( tetrahidrofuran-2-il ) -metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI 1 ) : m/z = 500, 502 [M+H] + punto de fusión: 110-112°C (32) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) -(tetrahidrofuran-2-il) -metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI*) : m/z = 500, 502 [M+H] + Valor de Rf: 0.23 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) (33) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N-etil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7- [ (S ) - ( tetrahidrofuran-3-il ) oxi] -quinazolina Espectro de masas (?? ) : m/z = 500, 502 [M+H] + punto de fusión: 154-157°C (34) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-isopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina Espectro de masas (ESIT) : m/z = 514, 516 [M+H] 1 Valor de Rf: 0.34 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.1) (35) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (S) - ( tetrahidrofuran-3-il ) oxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI ' ) : m/z = 528, 530 [M+H] T punto de fusión: 184-185°C (36) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-isopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina Espectro de masas (ESI+) : m/z = 512, 514 [M+H] + Valor de Rt : 0.53 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:0.5) (37) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N-etil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI1): m/z = 512, 514 [M+H]+ Valor de Rf : 0.15 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1) (38) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino) -7- [ (S) - ( tetra idrofuran-2-il ) -metoxi ] -quinazolina Espectro de masas (ESI"): m/z = 526, 528 [M-H] ~ Valor de £ : 0.27 (gel de silice, cloruro de metileno/metanol = 9:1) (39) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N-isapropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina Espectro de masas (ESI1): m/z = 528, 530 [M+H] + Valor de Rf: 0.31 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1). Análogamente a los Ejemplos precedentes y otros procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden preparar también los siguientes compuestos: ( 1 ) 4-bencilamino- 6- { [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quin zolina (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{N-[ (tetrahidropiran-4-il)metil] -N-metil-amino} -l-oxo-2-buten-l-il) amino] 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimeti lamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ ( tetrahidropiran-4-il)metoxi] -quinazolina (4) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- [ (4-{N- [ ( tetrahidrofuran-2-il ) metil ] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (5) 4- [ (R)- (1-fenil-etil) mino] -6-{ [4- (N,N dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi] quinazolina (6) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N,N-bis- (2 metoxi-etil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7- [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina (7) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4 il) -l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7- [ (tetrahidrofuran-2-il)metoxi] -quinazolina Ejampio 2 Grageas con 75 mg de sustancia activa 1 núcleo de qragea contiene: sustancia activa 75.0 mg fosfato de calcio 93.0 mg almidón de maiz 35.5 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 230.0 mg Preparación : La sustancia activa se mezcla con fosfato de calcio, almidón de maiz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se producen comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 MI, éstos se trituran en una m quina adecuada a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.5 mm y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para hacer tabletas para dar tabletas con la forma deseada. Peso del núcleo: 230 mg troquel: 9 mm, abombado Los núcleos de gragea, asi producidos, se revisten con una película que en esencia consiste en hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se pulen con cera de abejas. Peso de la gragea: 245 mg.
Ejemplo 3 Tabletas con 100 mg de sustancia activa Composición : 1 tableta contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Procedimiento de preparación: Se mezclan sustancia activo, lactosa y almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda (anchura de malla, 2.0 MI) y del secado en la estufa de secado con soleras a 50°C, se tamiza de nuevo (anchura de malla, 1.5 mm) y se aporta por mezcladura el agente lubricante. La mezcla lista para el prensado se elabora para formar tabletas. Peso de la tableta: 220 mg diámetro: 10 mm, biplana, con facetas por ambas caras y entalladura de división en una cara Ejemplo 4 Tabletas con 150 mg de sustancia activa Composición : 1 tableta contiene: sustancia activa lactosa pulverizada almidón de maiz ácido silícico coloidal polivinlpirrolidona estearato de magnesio Preparación : La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón de maiz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20% de la polivinilpirrolidona y se bate a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.5 mm. El granulado secado a 45°C se tritura de nuevo a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan tabletas. Peso de la tableta: 300 mg troquel: 10 mm, plano Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg almidón de maiz, secado aprox. 180.0 mg lactosa pulverizada aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación : La sustancia activa se mezcla con las sustancias coadyuvantes, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de malla de 0.75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1. Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura de t maño 1.
Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg poiletilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilen-sorbtán 840.0 mg 2000.0 mg Preparación : Después de la fundición de la masa de supositorios, la sustancia activa se distribuye en ella homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
Ejemplo 7 Suspensión con 50 mg de sustancia activa 100 mi de suspensión contienen: sustancia activa 1.00 g carboximetilcelulosa-sal Na 0.10 g éster metílico de ácido p-hidroxibenzoico 0.05 g éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico 0.01 g lactosa 10.00 g glicero 5.00 g solución de sorbitol, al 70% 20.00 g aroma 0.30 g agua destilada hasta 100.00 mi Preparación : El agua destilada se calienta hasta 70°C. En ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propilico de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerol y carboximetilcelulosa-sal sódica. Se enfria hasta la temperatura ambiente y, con agitación, se añade y disperse homogéneamente la sustancia activa. Después de la adición y la disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y del aroma, la suspensión se evacúa con agitación para la desaireación. 5 mi de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo 8 Ampollas con 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N c.s. agua bidestilada hasta 2.0 mi Preparación : La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HC1 0.01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 mi .
Ejemplo 9 Ampollas con 50 mg do sustancia activa Composición : sustancia acUlva 50.0 mg ácido clorhídrico 0,01 N c.s. agua bldestilada hasta 10.0 mi Preparación : La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HC1 3,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 mi.
Ejemplo 10 Cápsulas para la inhalación da polvo con 5 mg de sustancia activa 1 cápsula contiene: sustancia activa 5.0 mg lactosa para fines de inhalación 15.0 mg 20.0 mg Preparación : La sustancia activa se mezcla con lactosa para fines de inhalación. La mezcla se introduce en cápsulas en una máquina para formar cápsulas (peso de la cápsula vacia, aprox. 50 mg) . Peso de la cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula = 3 Ejemplo 11 Solución para inhalación para nebulizadores manuales con 2.5 mg da sustancia activa 1 carrera contiene: sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1N es. etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación: La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50) . El valor del pH de la solución se ajusta con ácido clorhidrico 1 N. La solución ajustada se filtra y se incorpora en recipientes (cartuchos) adecuados para nebulizadores manuales. Masa de relleno del recipiente: 4.5 g.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES Derivados de quinazolina de la fórmula gene en donde Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb significa un grupo dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N- (2-metoxietil) -amino, N-etil-N- (2-metoxietil) -amino, bis- (2-metoxietil) -amino, morfolino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino, N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il-metil ) -amino, N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il) -amino o N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il-metil) -amino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran~4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción de los compuestos (1) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{ [4-(N,N-dietil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-(morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4- [ ( 3~Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [ 4- (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (5) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (6) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- [ (i¾) - ( 1-fenil-etil ) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, ( 9) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4-[(i?)-(1-fenil-etil) amino]-6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina (11) 4- [ [R) -( 1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (dietilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - ( 1-fenil-etil) mino] -6-( [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino} -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ {R) - ( 1-fenil-etil ) amino] -6- { [ 4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] - 6- ({ 4- [bis-(2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (15) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) mino] -6- { [4- [N-etil-N- (2-metoxietil ) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6- ( {4- [N-metil-N-( tetrahidropiran-4-il) -aitiino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (17) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ ( tetrahidrof ran-2-il ) metoxi ] -quinazolina, (18) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -1-???-2-buten-l-il ] amino } -7- [ (S ) - ( tetrahidrofuran-3-il ) oxi ] -quinazolina, (19) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) mino] -6- {[ 4-(dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ ( tetrahidropiran-4^ il) oxi] -quinazolina, (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-( { - [N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y (21) 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ( { - [N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros , sus estereoisómeros y sus sales. 2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en donde Ra, Rt, y Rc están definidos como en la reivindicación 1, pero con excepción de los compuestos (1) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] - 6- { [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -5- {[ 4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4-(dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (5) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, (6) 4- [ (3-Cloro-4- luorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- [ ( ) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (9) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino]-6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4— [ (R) —
  1. (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (11) 4- [ (R) - { 1- enil-etil) mino] -6- { [4- (dieti lamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - ( 1- enil-etil ) mino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ (i?) - ( 1-fenil-etil ) amino J -6- { [4- ( dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [( 3-Cloro~4-fluorofenil ) amino] -6- ({ 4- [bis- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il Jamino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (15) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-etil-N- (2-metoxietil ) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- ( {4- [N-metil-N- ( tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (17) 4- [ ( 3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] mino}-7- [ ( tetrahidrofuran-2-il) metoxi ] -quinazolina, (18) 4 [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-3-il) oxi] -quinazolina, (19) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino ] -6- { [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ (tetrahidropiran-4-il) oxi] -quinazolina, (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6 ( { 4- [N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (21) 4- [(3 Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { - [N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (22) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { - [N- (2 metoxietil) -N-metilamino] -l-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (23) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [bis- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (24) 4- [(3 Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (25) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-metil-N ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (26) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [ [R) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino ) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (27) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6- ( {4- [N-metil-N- ( tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (28) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (R) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (29) 4- [( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- ({ - [ (S ) -N-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (30) 4- [ (3-Cloro~4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -1-???-2-buten-l-il } amino) -7- ( tetrahidrofuran-3-il-oxi ) -quinazolina, (31) 4- [ ( 3-Cloro- 4- fluorofenil ) amino] - 6- ( { 4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7- ( tetrahidropiran-4-il-oxi ) -quinazolina, (32) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -1-???-2-buten-l-il } amino) -7- (tetrahidrofuran-2-il-metoxi ) -quinazolina y (33) 4- [( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [ - [N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] mino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en donde Ra significa un grupo 1-feniletilo o 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb significa un grupo dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-ciclo-propilamino, N-metil-N- (2-metoxietil) -amino, N-etil-N- (2-metoxietil) -amino, bis- (2-metoxietil) -amino, morfolino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) -amino, N-metil-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino, N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il-metil) -amino, N-metil-N- ( tetrahidropiran-4-il) -amino o N-metil-N- (tetrahidropiran-4-il-metil ) -amino, y c significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi , tetrahidro uran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi , tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción de los compuestos (1) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (2) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) mino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (3) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (4) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] mino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina, (5) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6- { [4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (6) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) mino] -6- {[ 4-(dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (7) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, (8) 4- [ {R) - (1-fenil-etil) amino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (9) 4-[ (R)- (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (10) 4- [ (R) (1-fenil-etil) amino]-6-{ [4- (mor olin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino]-7-ciclopentiloxi-quinazolina, (11) 4- [ {R) - ( 1-fenil etil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino] -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (12) 4- [ (R) - ( 1- fenil-etil ) amino] -6 { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino]-7-ciclopentiloxi-quinazolina, (13) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6-{ [4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino } -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (14) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [bis (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }araino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (15) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) mino] -6- { [4- [N-etil-N- (2-metoxietil) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il lamino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (16) 4 [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( { 4- [N-metil-N- ( tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-1-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (17) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] mino }-7- [( tetrahidrofuran-2-il) metoxi ] -quinazolina, (18) 4 [ ( 3-Cloro-4- fluorofenil) amino] -6- { [4- (dietilamino) - l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (S) - ( tetrahidrofuran-3-il ) oxi] -quinazolina, (19) 4- [( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino ] -6- {[ 4 (dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ ( tetrahidropiran-4-il) oxi] -quinazolina, (20) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6 ( { 4- [N-metil-N- (tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (21) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] -1-oxo-2-buten-l-il}amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (22) 4 [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [bis- (2-metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (23) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2 metoxietil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il lamino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (24) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (25) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (R) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-3-il ) ¦ amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (26) 4-[ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ 4- [N-metil-N ( tetrahidropiran-4-il ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (27) 4- [ ( 3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -1-???-2-buten-l-il } amino) -7- ( tetrahidrofuran-3-il-oxi ) -quinazolina, (28) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ({ - [N metil-N- (2-metoxietil ) -amino ] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-(tetrahidropiran-4-il-oxi) -quinazolina, (29) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) mino] -6- ( {4- [N-metil-N- (2-metoxietil) -amino] -1-???-2-buten-l-il } amino) -7- (tetra idrofuran-2-il-metoxi) -quinazolina, (30) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- {[ 4- [N ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (31) 4- [ (3-Cloro-4 fluorofenil) amino] -6- ( {4- [N-metil-N- { tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (32) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (i¾) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina y (33) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-metil-N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclobutiloxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 4. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1: (a) 4- [ ( 3-Cloro-4 -fluorofenil ) amino ] -6- { [ 4- (N, N-dimeti lamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclobutiloxi-quinazolina, (b) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7-ciclopentiloxi-quinazolina, (c) 4- [ (ff) - ( 1-fenil-etil ) amino] -6- { [ 4- (N, N-bis- (2-metoxi-etil ) -amino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (d) 4- [ (R) - (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-etil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il }amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (e) 4- [ {R) -( 1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (2-metoxi-etil) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } mino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (f) 4-[ (R)- (1-fenil-etil) amino] -6- ( {4- [N- (tetrahidropiran-4-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (g) 4- [ (R) - (1-fenil-etil ) amino] -6- ( {4- [N- ( tetrahidrofuran-3-il) -N-metil-amino] -l-oxo-2-buten-l-il } amino) -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (h) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4- {N- [ ( tetrahidrofuran-3-il ) metil ] -N-metil-amino } -l-oxo-2-buten-l-il ) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (i) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amíno}-7- ( ( R) -tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina, (j) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il-oxi) -quinazolina, (k) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- (tetrahidropiran-4-iloxi) -quinazolina, (1) 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] mino } -7- [ (tetrahidrofuran-2-il) metoxi ] -quinazolina, (m) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-{ [4- (?,?-dimeti lamino) - 1-oxo-2-buten-l-il ] mino } -7- [ (tetrahidrofuran-3-il ) metoxi ] -quinazolina, (o) 4- [ ( 3-Cloro-4-fluorofenil ) amino ] - 6- { [ 4- (N, N-dietilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- [ ( tetrahidrofuran-3-il) metoxi ] -quinazolina, (p) 4- [ [R) - ( 1-fenil-etil) amino] -6- { [ 4-(N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, (q) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- ( {4- [?,?-bis- (2-metoxi-etil) -amino] -1-oxo-2-buten-l-il } mino) -7- [ (tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ] -quinazolina, (r) 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [ 4- (morfolin-4-il ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- [ ( tetrahidrofuran-
  2. 2-il)metoxi] -quinazolina, (s) 4- [ (
  3. 3-Cloro-4-fluorofenil) mino] -6-{ [4- (N-ciclopropil-N-metil-amino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina y (t)
  4. 4- [ (3-Cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il ) -metoxi] -quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales. 5. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 6. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 5, eventualmente junta a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 7. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y la vesícula biliar. 8. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 6, en donde por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 5, en donde a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra y Rc están definidos como en la ndicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general en donde ¾ está definido como en las reivindicaciones 1 a 5 y Zx representa un grupo lábil o un grupo hidroxi, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en donde Ra y Rc están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y Z? representa un grupo lábil, con un compuesto de la fórmula general H - Rb (V) , en donde Rb está definido como se en las reivindicaciones 1 a 5 y, en caso necesario, un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, asi obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, asi obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles .
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