TWI295992B - Quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them - Google Patents

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Description

1295992 A7 B7 五、發明説_( 本發明係關於如下通式之峻峡淋衍生物
Rh ⑴， 其互變異構物，立體異構物及其鹽，特別是其與無機或有 機酸或鹼所成的有有價值的藥理性質的特別是對由酪胺酸 激酶仲介的信號轉換有抑制效果的，生理上可接受的鹽， 其在治療疾病，特別是腫瘤疾病及肺與呼吸道疾病上的用 途，及其製備方法。 於上述通式I中
Ra是指芊基，1 -苯基乙基或3 ·氯-4_氟苯基，
Rb是指二甲基胺基’ N -甲基乙基胺基，二乙基胺 基’ N -甲基異丙基胺基，N -甲基·ν-環丙基胺基，N -甲基-Ν-(2-甲氧基乙基）-胺基，Ν _乙基-ν_(2-吧氧基乙基）-胺基，雙-(2-甲氧基乙基）_胺基，嗎福琳基，Ν-甲基(四 氫呋喃基）-胺基，Ν -甲基(四氫呋喃基-甲基）-胺 基，Ν-甲基(四氫呋喃-3·基-甲基 >胺基，Ν-甲基-Ν_ (四氫呋喃-4-基）-胺基或Ν-甲基(四氫呋喃_4-基-甲基）_ 胺基，及
Re是指環丙基甲氧基，環丁基氧基，環戊基氧基，四氫 呋喃-3-基-氧基，四氫呋喃·2_基_甲氧基，四氫呋喃·、基一 甲氧基，四氫呋喃·4-基-氧基或四氫呋喃基·甲氧基， -4- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 χ 297公黄） 1295992 A7 B7 五、發明説明（2 ) 下列化合物除外 (1) 3-[(氣-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν_二乙基胺基）-N 氧-2-丁晞-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉， (2) 4-[(3 -氣_4-氣冬基）胺基]-6_{[4-(嗎福淋-4 -基）-1-氧_ 2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-4唑啉， (3) 4-[(3 -氣-4-氣麥基）胺基]-6-{[4-(二甲基胺基）· 1 -氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， (4) 4-[(3 -氣-4 -氣麥基）胺基]-6-{[4-(嗎福琳-4 -基）-1-氧· 2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丁基氧基-喳唑啉， (5) 4-[(3 -氣-4-氣冬基）胺基】-6-{[4-(嗎福17林-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喳唑啉， (6) 4-[(3·鼠-4-氣麥基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-1 -氧-2-丁婦-1-基]胺基卜7-環丁基氧基-喳唑啉， (7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】·6-{[4-(二乙基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喳唑啉， (8) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基卜6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基唑啉， (9) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉， (10) 4-[(R)_(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喳唑啉， (11) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4·(二乙基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基唑啉， (12) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-卜 -5- 本紙張K度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 Λ7 _____ B7 五、發明説明（3 ) 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜環戊基氧基-4吨啉， (〖3) 4-[(R)-(l·苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）小 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基唑琳， (14) 4-[(3-氯氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧基乙基）_ 胺基卜1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑琳， (15) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[>4，乙基-；^-(2-甲氧 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基· 峻峻琳， (Μ) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6·({4-[Ν-甲基-N-(四氫，比 喃-‘基）_胺基-氧_2_ 丁烯-卜基}胺基）-7-環丙基甲氧基_ p奎味啦， (P) 4-[(3_氣氟苯基）胺基]-6-{[4·(二乙基胺基）4_氧- 2-丁缔-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]•喳唑啉， U8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基•氧_ 2-丁缔-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫吱喃-3-基）氧基]-峻嗤琳， U9) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）氧_ 2-丁缔-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-4-基）氧基]-喹唑啉， (20) 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-({4-[Ν:甲基-Ν_(四氫咬 喃-2-基甲基）胺基]小氧冬丁婦小基}胺基）·7-環丙基甲 氧基-峻峡淋，及 (21) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_({4_[Ν-甲基-Ν-(四氫呋 喃_3_基）胺基】-1-氧-2_ 丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基_ 17奎吐，林。 上述通式I較佳化合物是這樣的化合物，其中 -6 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 Λ 7 Β7 五、發明説明（4 )
Ra，Rb及L之定義如上述，但下列化合物除外 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二乙基胺基）-卜氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基唑啉， (2) 4-[(3-乳-4-氣表基）胺基]-6-{[4-(嗎福淋-4 -基）-1-氧-2-丁烯-卜基]胺基卜7-環丙基甲氧基-4唑啉， (3) 4-[(3 -氯-4 -氣苯基）胺基]-6-{[4-(二甲基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-4唑啉， (4) 4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福淋-4 -基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丁基氧基-喹唑啉， (5) 4-[(3 -氯-4-氣表基）胺基]-6-{[4-(嗎福淋-4 -基）_1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基唑啉， (6) 4-[(3-乳-4_氣麥基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-1 -氧》-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基-喹唑啉， (7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(二乙基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉， (8) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4·(嗎福啉_4_基）-1-氧-2-丁烯基]胺基卜7-環丁基氧基-喳唑啉， (9) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2 -丁缔-1-基]胺基}-7-每丙基氧基-p奎峻琳’ (10) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4_(嗎福啉-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喳唑啉， (11) 4-[(ΙΙ)-(1-苯基-乙基）胺基】-6_{[4_(二乙基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基唑啉， (12) 4-[(11)-(1-苯基-乙基）胺基】-6-{[4-(二乙基胺基）-1- -7- 本紙張义度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7
氧-2 - 丁：feijf -1 -基]胺基卜7 -環戊基氧基-p奎吐v林， (I3) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基卜6_{[4_(二乙基胺基 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉， (⑷4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(二甲氣| 7 、I乙基）- 胺基]-1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-嗜唉琳， (15) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-乙基,_(2•甲一 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基 π查峻琳， (16) 4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6，（{4-[N-甲基-N-(四氫咐 喃-4-基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- i-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-ΪΤ奎唆琳， (17) 4-[(3_氯_4 -氟苯基）胺基]-6_{[4-(二乙基胺基）-1-乳-2-丁晞-1-基]胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉， (18) 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]_6-{[4-(二乙基胺基）_卜氧-2-丁缔-1-基]胺基}-7-[(5)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-4唑啉， (19) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(二乙基胺基）·卜氧-2-丁晞-1-基]胺基卜7-[(四氫呋喃-4-基）氧基]-喳唑啉， (20) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氫吱 喃-2-基·甲基）胺基卜丨-氧丁晞-卜基}胺基）-7-環丙基甲 氧基-峻吐琳， (21) 4'[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-({4-[N-甲基·Ν-(四氫吱 喃-3-基）胺基]-1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-卩奎tr全琳， (22) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4_[N-(2-甲氧基乙基 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 _____ B7 五、發明説明（6 ) N-甲基胺基]氧-2-丁烯-卜基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喳 嗤琳， (23) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基>6-({4-[雙-(2-甲氧基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁缔-l-基}胺基）-7-環丁基氧基-喳唑啉， (24) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基-N_(2_ 甲氧 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丁基氧基-喹 吨琳， (25) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-({4-[(S)-N_甲基_N-(四氫 吱喃-3 -基）-胺基]-1-氧-2 -丁婦- l-基}胺基）-7-環丁基氧基- 口奎峻口林， (26) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[(R)-N-甲基-N-(四 氫呋喃-3-基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丁基氧 基.π奎峻琳， (27) 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氫吡 喃基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丁基氧基-喹 吐淋， (28) 4_[(3 -氯-4-氟笨基）胺基]-6-({4-[(R)-N-甲基-N-(四 氫呋喃-2-基甲基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丁基 氧基-ρ奎峻淋， (29) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-({4-[(S)-N-甲基-N-(四氫 呋喃-2-基甲基）-胺基]-1-氧-2-丁缔-l-基}胺基）-7-環丁基氧 基· ΪΤ奎峻ΪΤ林， (30) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N-甲基-N-(2-甲氧 基乙基）·胺基]-1-氧-2-丁缔小基}胺基）-7-(四氫呋喃-3·基· -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(21〇 X 297公釐) 1295992 A7 _______87 _____ — 五、發明説明（7 ) 氧基）-居吐淋， (31) 4-[(3-氯 _4-氟笨基）胺基]_6-({4-[N-甲基-N-(2甲氧 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-(四氫吡喃基-氧基峻吐淋， (32) 4-[(3_氣氟笨基）胺基]冬（{4-[N-甲基-N-(2_甲氧 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-(四氫呋喃基-甲氧基）-，奎嗤淋及 (33) 4-[(3_氯-4_氟苯基）胺基]冬{[4_(N-環丙基·Ν-甲基-胺基）-1•氧-2-丁埽-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基-碴咬淋， 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 通式I特佳化合物是這樣的化合物，其中
Ra是指1-苯基乙基或3 -氯-4-氟苯基，
Rb是指二甲基胺基，N -甲基-N-乙基胺基，二乙基胺 基，N·甲基-N-異丙基胺基，N -甲基環丙基胺基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）-胺基，N -乙基-N-(2-甲氧基乙基）-胺基，雙-(2-甲氧基乙基）_胺基，嗎福啉基，N-甲基-N-(四 氫吱喃-3 -基）-胺基，N -甲基-N-(四氫咬喃-2-基-甲基胺 基，N -甲基-N-(四氫呋喃-3-基-甲基）-胺基，N -甲基-N-(四氫吡喃-4-基）-胺基，或N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基-甲 基）-胺基，及
Rc是指環丙基甲氧基，環丁基氧基，環戊基氧基，四氫 呋喃-3-基-氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-3-基-甲氧基，四氫吡喃-4-基-氧基，或四氫吡喃-4-基-甲氧 基， ^ 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（8 ) 下列化合物除外 (1) 4-[(3_氣氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二乙基胺基）- 1- 氧-2-丁烯基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喳唑啉， (2) 4-[(3 -鼠-4-氣冬基）胺基]-6·{[4-(嗎福θ林-4 -基）-1-氧- 2- 丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉， (3) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二甲基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喳唑啉， (4) 4-[(3 -鼠-4 -氣尽基）胺基]-6-{[4-(嗎福琳-4 -基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基唑啉， (5) 4-[(3-鼠-4 -氣冬基）胺基]-6-{[4-(嗎福琳-4 -基）-1-氧-2 -丁締-1-基]胺基} - 7 -環戊基氧基-p奎咬1^林’ (6) 4-[(3 -氣-4-氣木基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-1-氧-2 -丁缔-1-基]胺基} - 7 -壤丁基氧基-p奎峻琳’ (7) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喳唑啉， (8) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4_ 基）-1-氧-2· 丁婦-1·基]胺基} - 7 - ί哀丁基氧基-ρ奎吐琳’ (9) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2·丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基氧基-喳峻啉， (10) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4_ 基）-1-氧-2-丁晞-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-π奎峻琳， (11) 4-[(R)-(l -苯基·乙基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）_1-氧-2_ 丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基唑啉， (12) 4-[(R)-(卜苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）-1- -11 - ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(C NS). Λ4規格（210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（9 ) 氧-2-丁烯-卜基]胺基卜7_環戊基氧基-喹唑啉， (U) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6_{[4·(二乙胺基）-卜氧- 丁烯-I-基]胺基卜7-環丙基甲氧基·喹唑啉， (14) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(二甲氧基乙基）-胺基μι-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉， (15) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4_[N-乙基 _N-(2-甲氧 基乙基胺基P1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喳唑啉， (16) 4-[(3_氯-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基-N-(四氫口比 南-4-基）_胺基】氧-2 -丁婦- l- 基}胺基）-7-環丙基甲氧基· 喳唑啉， (17) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙基胺基）_1-氧-2 丁缔基]胺基}-7-[(四氯咬喃-2-基）甲氧基]-峻唆琳， (18) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(二乙基胺基），1_氧_ 1丁缔-1_基]胺基}-7-[(SM四氫呋喃-3_基）氧基]-4唑啉， (19) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-{[4-(二乙基胺基）_i-氧-2· 丁缔基]胺基}-7-[(四氮咬喃-4-基）氧基]-p奎峻琳， (2〇) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν·甲基-N-(四氫咬 喃基）胺基]-1-氧-2-丁晞- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-峻峻琳， (21) 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基】-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基> N-甲基胺基]-1-氧-2-丁烯- i-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹 吐琳， (22) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧基乙基）_ -12' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（1〇 胺基卜卜氧·2^丁烯-l-基}胺基）-7-環丁基氧基-喳唑啉， (23) 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基卜6-({4-[Ν·甲基-Ν·(2-甲氧 基乙基）-胺基】-1-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丁基氧基-峻 吐淋， (24) 4-[(3-氯-4,氟苯基）胺基]-6-((4-[(5)-Ν-甲基(四氫 呋喃-弘基）-胺基氧丁烯·卜基}胺基卜7·環丁基氧基· 口奎峻琳， (25) 4-[(3·氯 _4,氟苯基）胺基]-6-({4-[(R)-N·甲基卞 氫呋喃-3-基）-胺基氧-2_ 丁烯·卜基丨胺基•環（四 基-峻嗤淋， 基乳 (26) 4-[(3-氣-4,氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν-甲基·Ν、（吗
喃-4-基）-胺基]-1_氧_2-丁婦-卜基丨胺基）-7-環丁基& J 唑啉，虱基 (2乃4-[(3-氯+氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基 基乙基）-胺基]-1_氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-(四氣咕仏 氧 氧基）-p奎峻淋， 甲氧 基、 (28) ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基 >6-({4-[N-甲基，n、(2 基乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯-l-基 }胺基）-7-(四氳吨喃1 氧基）-峻嗤淋， 甲氣 L基、 (29) 4-[(3-氯氟苯基）胺基]-6-({4-[N-甲基、n_(2 基乙基）-版基】-1-氧_2 -丁缔- l-基}胺基）-7-(四氣味口南 甲氧基）-士峻1 林， 甲基. (30) 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基 胺基Μ-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基1查: 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 2頒公釐） 1295992 A7 _____Β7 __ 五、發明説明（”) (3Γ) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(Ν-甲基-Ν-(四氫呋 喃-2-基-甲基）-胺基氧丁烯-^基丨胺基）-7•環丙基甲 氧基-Ρ奎峻U林， (3 2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((R)-N-甲基-Ν-(四 氫呋喃-2-基甲基）-胺基]-丨-氧-2-丁晞-1-基]胺基} -7-環丁 基氧基-p奎峻琳及 (3 3) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-((S)-N-甲基-N_(四氫 吱喃-2-基甲基）-胺基]•氧-2- 丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基 氧基-4：峻琳， 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 特佳通式I化合物可舉例如下： (a) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基 基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基-喹唑啉， (b) 4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基卜6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧-2_ 丁缔-1-基]胺基卜7·環戊基氧基-喳嗖啉， (c) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基卜6][4气N，N-雙气2-甲氧基 乙基）-胺基）_1_氧_2_ 丁烯-i_基]胺基卜7-環丙基甲氧基-咬 峻琳， (d) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基甲氧基乙 基）-Ν-乙基-胺基）_卜氧丁烯-1-基]胺基）-7-環丙基甲氧 基-p奎嗤啦， (e) 4-[(R)-(l·笨基-乙基）胺基甲氧基乙 基）-Ν-甲基-胺基^丨/氧·孓丁烯基]胺基卜7_環丙基甲氧 基-峻峻琳， _- 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（12 ) (f) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4- 基）甲基-胺基]-丨-氧-2-丁烯-卜基}胺基）-7-環丙基甲氧 基·喧吐淋， (g) 4-[(R)-(i-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氫呋喃-3-基）甲基-胺基]-氧-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧 基_唆嗅淋， (h) ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-[N-[(四氫呋喃-3-基） 甲基】甲基-胺基]-1-氧-2-丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲 氧基-唆嗤ΤΓ林， (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N”二甲基胺基）-1- 氧-2-丁烯-^基]胺基} -7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基）_喳唑 琳， (j) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(1^，>^-二甲基胺基）-1- 氧-2-丁缔-h基]胺基} :7-((s)-四氫呋喃-3-基氧基,奎唑 琳， (k) 4_[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6_{[4-(N，N -二甲基胺基）" 1-2-丁缔·ι_基]胺基} _7-(四氫p比喃咬-4-基氧基）-峻嗤淋， ⑴ 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4_(N，N-二甲基胺基）_卜 氧-2-丁缔-卜基]胺基卜7-[(四氫吡喃唉_2•基）甲氧基卜，奎唑 琳， (瓜）4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N -二甲基胺基），1- 氧-2-丁缔-卜基]胺基卜、[(四氫吡喃呋基）甲氧基】_喳唑 啉， (〇) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{ [4-(N，N-二乙基胺基）-1- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1295992 Λ7 _ B7 五、發明説明（13 ) 氧-2-丁缔-u基]胺基卜7七四氫吡喃呋-3·基）甲氧基卜峻吃 4， (P) 4_[(R)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基）_ 1- 氧-2-丁缔-1-基]胺基丨。7-環丙基甲氧基-唾咬淋， (q) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙 _(2-甲氧基· 乙基）-胺基]-1-氧·2-丁缔- l-基}胺基）-7-[(四氫η比喃咬·2·基） 甲氧基]-峻唆淋， ⑴ 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基卜卜氧， 2- 丁烯-1-基]胺基卜7-[(四氫吡喃呋-2-基）甲氧基]-峻嗤 琳， ⑷ ‘[〇氣_4_氟苯基）胺基]-6-{〇(Ν-環丙基-Ν-甲基一 胺基）-1-氧-2 -丁缔-1-基]胺基}_7-環戊基氧基-峻峻琳及 ⑴ 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_卜 氧-2-丁缔-1-基]胺基}-7-[(^(四氫呋喃-2-基）甲氧基]•峻 4琳， 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 通式I化合物可以下法製備，例如 a) 以如下通式化合物
Ra\
NH
其中 -16- 本紙張尺度適财S S家料(CNS) Λ4規格(21G X 297公發)— 1295992
Ra及R。之定義如上述 與如下通式化合物反應
〇 其中
Rb之定義如上述，而
Zi疋彳曰離去基如自素原子，例如氣或溴原子，或羥基。 此反應視需要是於溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷，二甲 基：醯胺’苯’甲苯，氯苯，四氫呋喃，笨/四氫呋喃或 一可烷内進行，視需要是在有無機或有機鹼之存在下及視 需要在有脫水劑之存在下，於-50至150。(：溫度間，較佳是 於-20至80°C溫度間進行。 在通式III化合物之21為離去基時，反應視需要是在溶 劑或溶劑混合物，如二氯甲烷，二甲基甲瞌胺，苯甲 苯，氯苯，四氳呋喃，苯/四氫呋喃或二嘮烷内進行較 方便疋在令二級有機驗如三乙基胺，比咬或4 ·二甲基胺 基吡啶之存下，在有N _ 6基-二異丙基胺（Htinig base )之 存在下，同時此等有機鹼也可有溶劑的作用，或是在有無 機鹼如碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉溶液之存在下，於·5〇 至150°C溫度間’較隹是於-20至80。(：溫度間進行。 在通式111化5物之Z1為蠢基時’反應較佳是在有脫水 劑之存在下進行’例如在有異丁基氣甲酸酯，硫醯氯，三 甲基氯矽烷，三氣化磷，五氧化磷，六甲基二碎氮垸， N，Ν’-二環己基碳化二亞酿胺，N，Ν’-二環己基碳化二亞酶 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(MO χ 297公釐) 1295992 A7 __ _B7 ___ 五、發明説明(15 ) 胺/N-羥基丁二亞醯胺，卜羥基-苳并三唑，N，N’-羰基二 咪唆或三苯基膦/四氯化碳之存在下進行，較宜是於溶劑 如二氣甲烷，四氫呋喃，二嘮烷，肀苯，氯苯，二甲基甲 醯胺，二甲基亞鐵，乙二醇二乙醚或環丁减（sulpholane ) 内進行’並視需要在有反應加速劑如4 -二甲基胺基吡啶 之存在下於-50至丨50。(：溫度間，較佳是於-20至80°C溫度 間進行。 b ) 以如下通式化合物 R、h
其中
Ra及1之定義如前述及 I是離去基’如卣素原子，經取代的幾基或橫醯基氧基如 氯或溴原子，甲烷磺醯基氧基或對-甲苯磺醯基氧基，與 如下通式化合物反應 Η - Rb (V)， 其中Rb之定義如前述。 反應較宜是在溶劑如異丙醇，丁醇，四氫咬喃，二今 故’甲笨’氣笨，二甲基甲醯胺，二甲基亞颯，二氯甲 烷，乙二醇單甲基醚，乙二醇二甲基醚或環丁颯或其混合 -18 -
1295992 A 7 _______B7 五二發明説明（16~~一~~ -- 物内進行，視需要在有無機或三級有機鹼之存在下進行 如碳酸鈉或氫氧化鉀，三級有機鹼，例如二 —*。卷胺或N - 乙基-二異丙基胺（Hiinig base)，同時此等有機鹼也可有溶 劑的作用，及視需要在有反應加速劑如鹼金屬_化物之存 在下於-20至15(TC ’較佳於-10至l〇(TC溫度間進行。但此 反應也可不用溶劑或於超量通式V化合物内進行。 於上述反應中，聯於通式II或IV喹唑啉上的二級胺基在 反應中可用習用的保遵基保護，此等保護基在反麻完了後 裂解除去。保護基的例包括甲醯基，乙醯基，三氟乙酿 基，乙氧基羧基，第三-丁氧基羰基，苄基氧基羰基，； 基，甲氧基芊基或2,4_二甲氧基芊基。 所用任何保護基視需要再裂解除去，例如於水性溶劑， 如水，異丙醇/水，醋酸/水，四氫呋喃/水或二嘮烷/水 内’在有酸如三氟酷酸，鹽酸或硫酸之存在下或在有驗金 屬驗如氫氧化鈉或氫氧化4甲之存在下，或於質子惰性下， 例如在有碘三甲基矽燒之存在下，於0至l2〇t溫度間，較 佳是10至100°C溫度間裂解。 但芊基，甲氧基芊基或爷基氧基羰基之裂解是，例如， 加氫分解，例如，用氫在有催化劑如把/碳之存在下於適 宜的溶劑如甲醇，乙醇，醋酸乙酯或冰醋酸内，視需要再 加酸如鹽酸，於0至100°C溫度間，較佳是20至60。(：週邊 溫度，在1至7巴氫壓，較佳是3至5巴氫壓，作加氫分 解。但2,4-二甲氧基芊基較佳是於三氟醋酸内在有茴香醚 之存在下裂解。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210 X 297公釐) 1295992 A7 B7 五、發明説明（17 ) 第三-丁基或第三-丁基氧基羰基較佳是以酸如三氟醋酸 或鹽酸處理或以碘三甲基矽燒處理裂解，視需要使用溶劑 如二氯甲烷，二4烷，甲醇或二乙醚。 三氟乙醯基較佳是以酸如鹽酸處理裂解，視需要在有溶 劑如醋酸之存在下於5 0至120°C溫度間處理，或以氫氧化 鈉溶液處理視需要在有溶劑如四氫呋喃之存在下於0至 5(TC溫度間處理。 尤有進者，所得通式I化合可解析成其對映及/或非鏡像 立體異構物，如前所述。是以，可將順/反混合物解析成 其順及反異構物，而至少有一個光學活性碳原子的化合物 可分離成其對映體。 是以，例如，所製得的順/反混合物可以色層分析解析 成其順式及反式異構物，所得外消旋通式I化合物可以已 知方法（參考 Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry"，Vol. 6，Wiley Interscience，1971 )分離成其 光學對映體，有至少2個不對稱碳原子的通式I化合物， 以其物理-化學性質的不同，用已知方法，例如色層分析 及/或分餾結晶解析成其非鏡像立體異構物，以及，如果 此等化合物是以外消旋形式製得，則可進一步解析成其對 映體，如前所述。 對映體較隹是以對掌相作柱分離或是用光學活性溶劑重 結晶分離，或是與形成鹽或衍生物如酯或醯胺的光學活性 物質反應，特別是與酸及活化的衍生物或醇反應，再分離 所得鹽或衍生物的非鏡像立體異構物混合物，例如以其溶 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（18 ) 解度不同而分離’同時，藉了適宜的劑的作用，可由純非 鏡像立體異構物鹽或衍生物釋出對映體。一般用的光學活 性酸是，例如，D ·及L -形酒石酸或二苯甲醯基酒石酸， 二甲苯基酒石酸’蘋果酸，扁桃酸，樟腦磺酸，縠胺 酸’天冬胺酸或奎尼酸。光學活性醇可以是，例如，（+) 或（-)-甲醇及醯胺内的光學活性醯基，例如，（+)•或（·)_甲 氧基羰基。 尚有，所得式I化合物可轉化成其鹽，特別是用有機或 無機酸轉化成生理上可接受的醫藥用鹽。作此目的用的酸 包括，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，甲烷磺酸，磷酸，富 馬酸，丁二酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸或馬來酸。 用作起始物質的通式II至V化合物是文獻上已知的或是 可用文獻上的方法製得的。例如，通式π化合物可藉以於 4位上作對應取代的7 -氟-6-硝基化合物與對應的燒氧化物 反應，再還原成硝基化合物製得，或 通式111化合物可藉，例如，以適宜的溴巴豆酸衍生物 與文獻上已知的通式V之一的胺反應，或 通式IV起始化合物可用適宜的巴豆酸衍生物醯化通式π 化合物製得。 如前所述，本發明通式I化合物及其生理上可接受的鹽 具有有價值的藥理學性質，特別是對上皮生長因子受體 (EGF-R)所引起的信號轉換有抑制效果，同時此效果可 藉，例如，抑制配位體鍵合，受體二聚化或酪胺酸激酶本 身達成。也可能阻斷信號轉換至更居下位的成分。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1295992
AT B7 五、發明説明（19 ) 此等新穎化合物的生物性質是以下法研究： 人EGF-受體激酶的抑制是用胞漿酪胺酸激酶域（甲硫胺 酸664至丙胺酸1 186，以發表於Nature 309 (1984)，418的 排序為基準）測定。作此測定時，用桿狀病毒表達系統於 Sf9昆蟲細胞作為GST融合蛋白表達蛋白質。 酶的活性是在一系列稀釋液中有或無試驗化合物之存在 下測定。用SIGMA生產的聚合物pEY (4:1)作基質。加生 物素醯化的pEY (bio-pEY)作為示蹤物基質。每100微升反 應溶液含1 〇微升50% DMSO内的抑制劑，2 0微升基質溶 液（200 mM HEPES pH 7.4，50 mM 醋酸鎂，2.5 毫克/ 毫升 聚（EY)，5微克/毫升bio-pEY)及20微升酶製備。加50微 升10 mM氯化鎂内的100 μ Μ ATP開始酶反應。調整酶製 備稀釋以使bio-pEY内加入的鱗酸鹽為時間和酶量的線性 函數。酶製備於 20 mM HEPES pH 7.4，1 mM EDTA， 130 mM 普通鹽（common salt)，0.05% Triton X-100，1 mM DTT及10%甘油醇内稀釋。 酶之鑑定是於週邊溫度進行30分鐘，加50微升停止溶 液（250 mM EDTA，於 20 mM HEPES 内，pH 7.4)結果鑑 定。將1 0 0微升置於鏈霉抗生素塗覆的微滴定碟上，於周 邊溫度培養6 0分鐘。然後用2 0 0微升洗液（50 mM Tris， 0.05%吐溫2 0)洗碟。加100微升HRPO-標記的抗-PY抗體 (ΡΥ20Η 抗-PTyr:HRP，Transduction Laboratories 生產， 2 5 0毫微克/毫升）後再培養6 0分鐘。然後以2 0 0微升洗液 將微滴定碟洗三次。將樣品與1 0 0微升TMB-過氧化物西每 -22- 本紙張足度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1295992 A7 __B7 五、發明説明（20 ) 溶液（A:B= 1:1 ’ ICirkegaard Perry Laboratories)混合。分 鐘後停止反應。於〇D450h以ELISA讀數器測定其消滅。 所有數據點都測定三次。 用有可變的H il 1高距（Hill pitch )的c形曲線（Graph Pad Prism Version 3·0)分析程式作重覆計算分配數據。所有重 覆數據顯示相關係數大於0.9，曲線的上及下值顯示至少5 因子的分佈。抑制EGF-受體激酶50%活性的活性物質的濃 度（IC5〇)即由此曲線導出。 以下為所得結果： 化合物 對EGF-受體激酶 (實例編號） 的抑制，IC5G [nM] 1 0.7 1(2) 0.6 1(3) 4.0 K5) 3.0 1(10) 0.5 1(22) 1.0 102) 0.3 U33) 0.5 H34) 0.4 是以，本發明通式1化合物以酪胺酸激酶抑制信號轉 換，如人EGF-受例所顯示，所以可用於治療由醏胺酸激 酶功能過高所致的病理生理情況。此等情況是良性或惡性 , -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X297公货) 1295992
五、發明説明（21 ) 腫瘤，特別是源自上皮及神經上皮的腫瘤，血管内皮細胞 的轉移及不正常增生（新血管生成）° 本發明化合物也可用於預防及治療伴有酪胺酸激酶所引 起的黏液增加或改變的呼吸道或肺的疾病，例如，呼吸道 發炎疾病，如慢性氣管炎，慢性阻塞性氣管炎，氣喘’支 氣管擴張，過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎’囊性纖維變 性，α 1-抗胰蛋白酶不足，或咳嗷，肺氣腫，肺纖維化及 超反應啤吸道（hyperreactive airways)。 此等化合物也適於治療胃腸道及膽管及膽囊疾病，此等 疾病伴有絡胺酸激酶活性紊亂，如見於慢性發炎變化者， 如膽囊炎，Crohn氏病，潰瘍性結腸炎，以及胃腸道的潰 瘍，如見於分泌增加的胃腸道疾病，如M6n0trier氏病，分 泌性腺瘤及蛋白質失去病徵。 此外，通式I化合物及其生理上可接受的鹽可用於治療 其他由酪胺酸激酶功能不正常所引起的疾病，如上皮超增 生（牛皮癬），發炎過程，免疫系統病病，血細胞生成細胞 過度增生等。 由於其生物學性質，本發明化合物可單獨使用或與其他 藥理活性化合物結合使用，用於例如腫瘤治療作單獨治療 或其他抗腫瘤劑結合使用，例如與拓譜異構酶抑制劑（例 如鬼白亞乙：y：)，有絲分裂抑制劑（例如長春花鹼），與核 酸交互作用的化合物（例如順鉑，環磷醯胺，阿黴素），激 素拮柷劑（例如三苯氧胺），代謝抑制劑（例如5-FU等），細 胞因子（例如干擾素），抗體等結合使用。用於治療呼吸道 L______ - 24 · 本紙張尺度適用標準(CNS) M規格(2u)x297公货）
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疾病時，此等化合物可單獨使用或與其他呼吸道治療劑結 合使用’如與有分泌分解（secret〇lytic )、支氣管擴張及/ 或抗發炎活性的物質合用。用於治療胃腸道區疾病時，此 等化合物可單獨使用或與對運動和分泌有影響的物質結合 使用。此等混合物可同時給予或相繼給予。 此等化合物可單獨或與其他活性物質以靜脈内，皮下， 肌肉内’腹腔内或鼻内途徑給予，以吸入或經皮或經口給 予，而其噴霧調配物特別適於吸入。 作醫藥使用時，本發明化合物一般是用於溫血脊椎動 物，特別是人，其劑量是0.01-100毫克/公斤體重，較佳 是0.1-15亳克/公斤。給予時，此等化合物是與一或多種 習用惰性載劑及/或稀釋劑調配，例如以玉米殿粉，乳 糖’葡萄糖’微結晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙缔响洛酮， 檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油醇，水/山梨糖 醇，水/聚乙二醇，丙二醇，硬脂基醇，羧甲基纖維素， 或脂肪物質如硬脂肪或其適宜的混合物，調配成藥物製 劑，如錠或塗覆錠，膠囊，散，懸浮液，溶液，嘴劑或塞 劑。 下述實例用以說明本發明而非限制本發明。 起始化合物之製備：
實例I 3 -甲某胺基-四氤咭喃 將3.43克氫化鋰鋁加於50毫升四氫吱喃内，同時以冰浴 冷卻。然後滴加5.00克3-[(苄基氧基羰基）胺基]-四氫呋喃 -25- 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公# > 1295992 A7 B7 五、發明説明（23 ) 於2 0毫升四氫呋喃内的溶液，同時維持溫度低於丨〇°C。 1 0分鐘後除去冰浴，將反應混合物回流約三時。收取 時，小心滴加3.7毫升水，3.7毫升15%的氫氧化鈉溶液及 另3毫升水於反應混合物内，同時以冰浴冷卻。然後加少 許四氫呋喃’將混合物再攪拌1 5分鐘。吸濾沉澱的氫氧 化鋁泥樣物，用總量1 5 0毫升四氫吱喃洗。將遽過物以回 旋蒸發器蒸發。剩無色油體’必純化直接使用 質譜（ESI+): m/z = 102 [Μ+ΗΓ RHJL : 0·20 (二氧化矽膠，二氯甲烷/甲醇=9:1) 實例11 3-ΓΓ芊某氣某羰某）胺基1-四氤哇喃 將12.3 6毫升四氫咳喃-3-幾酸及5 0 0毫升二，号垸内的 27.84毫升二苯基磷醯氮與41.91克芊基醇及35.81毫升三乙 基胺混合。將此反應混合物加熱至100。(3約七小時。冷至 週邊溫度後’將反應混合物以回旋蒸發器蒸發。將殘餘物 溶於5 00毫升二氯甲烷内，用1〇〇毫升in的氫氧化納溶液 洗二次。有機相於硫酸鎂上乾燥，蒸發。粗製產物以二氧 化矽膠柱作色層分析，用環己烷/醋酸乙酯（3 : 1至1 :2)作 洗離劑。 產出：15·60克（55%理論值） 質譜（ESI-): m/z = 220 [Μ·Η]- 1值：0.78 (二氧化矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9:1 )
實例III 胺基44(3-氣氟笨基、胳摹四氪咬喃-3 -篡氧 -26- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(21〇 X 297公發） 1295992 A7
五、發明説明（24 ) 基）-tr套峻P林 將12.8〇克4-[(3-氯氟苯基）胺基]-6-硝基-7-((R)_四氫咬 喃-3-基氧基）-峻味啦，2 00毫升乙醇，100毫升水及丨7.20 毫升冰醋酸之混合物加熱至回流溫度。然後分批加總量 7.00克的鐵粉。將此反應混合物回流約四小時，然後冷至 室溫過夜。收取時，將反應混合物以回旋蒸發器蒸發。將 殘餘物溶於二氯甲烷/乙醇（9:1)内，與20毫升濃氨溶液混 合，用二氧化矽膠膜過濾，用足量二氯甲烷/乙醇（9: ι ) 洗’將合併之濾過物蒸發。殘餘物以二乙趟攪拌，吸減。 產出：8.59克（73%理論值） 質譜（ESr): m/z = 373, 375 [Μ-ΗΓ
Rf值：0.27 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇=9:叉） 以類似實例111方法製得如下化合物： (1) 6_胺基-4-[(3-氣氟苯基）胺基]-7·((δ)_四氫呋喃」 基氧基喹唑啉 _ 質譜（ESr): m/z = 373, 375 [M-H]·
Rf值·· 0·27 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= (2) 6-胺基-4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-7-(四氫呋喃·4_基 氧基p奎吐琳 質譜（ESI-): m/z = 387, 389
Rf值·· 0.20 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (3) 6_胺基-4-[(3-氣―4·氟苯基）胺基][(四氫呋喃•基 甲氧基]-峻峻淋 質譜（ESI·): m/z = 387, 389 [M-H]- -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（25 )
Rf值：0,55 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇=9: 1 ) (4) 6-胺基·4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·7-[(四氫呋喃-3-基） 甲氧基]-ρ奎嗤琳 質譜（ESI-): m/z = 387，389 [Μ-Η]-
Rf值：0.40 (二氧化石夕膠，醋酸乙酯/甲醇=9:1 )
實例I V 乳，4-氟苯基）胺基1-6-石肖基四氣咬喃-3-甚氳 基口套崎口汰 將13.80克第三-丁氧化舞分批加於1〇8〇克（r)·%護基-四 氣吱喃於1 0 0愛升N，N-二甲基甲酿胺内的溶液中，同時用 冰浴冷卻。將反應混合物攪拌約一小時，然後分批加 10.40克4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-硝基_7_氟_喹唑啉。然 後除去冰浴’將深紅色反應混合物於週邊溫度攪拌一小 時。收取時，將反應混合物倒於5 0 〇毫升水上，用2 N醆 酸中和。吸濾生成之黃色沉澱物，於70。(：循環空氣乾燥= 產出·· 12.80克 熔點：244t： 質譜（ESI-): m/z = 403, 405 [Μ-ΗΓ 以類似實例I V方法製得如下化合物： 四氫呋喃-3 (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基 基氧基）-峻峻淋 質譜（ES「)： m/z = 403, 405 [Μ-ΗΓ
Rt.值·· 0.45 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） -28-
1295992 A7 B7 五、發明説明（26 ) (2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基-7-(四氫呋喃-4-基 氧基）-17奎峻琳 質譜（ESI·): m/z = 417, 419 [Μ-ΗΓ Rf值：0·42 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (3 ) 4-[(3-氣-4-氣本基）胺基]-6-硝基-7-[(四鼠唉喃-2 -基） 甲氧基]-4唑啉 質譜（ES〇: m/z = 417, 419 [M-H]·
Rf值·· 0.47 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (4) 4-[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基-7-[(四氫呋喃-3-基） 甲氧基]-p奎咬淋 質譜（ESI〇: m/z = 417, 419 [Μ-ΗΓ Rf值：0.41 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (5) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基-7-[(四氫呋喃-4-基） 甲氧基]·喹唑啉 質譜（ESI+): m/z = 433, 435 [M+H] + 1值：0.79(二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (6) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基-7-[(R)-izg氫呋喃-2_ 基]甲氧基]-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z = 419, 421 [M+H] +
Rf值：0·44 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (7) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-硝基-7-[(S)-四氫呋喃-2-基]甲氧基]-喳唑啉 質譜（ESr): m/z = 419, 421 [Μ+ΗΓ 1值：0.44 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（27 實例V LR)-N_丨（四鏡.咬喃-2 -基）〒基1-N -甲基-胺 將21.10克（R)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-N-芊基_N_甲基_ 胺（實例VI粗製產物）溶於2 00毫升甲醇内，在有4·〇〇克鈀 /碳（10% Pd )之存在下於週邊溫度氫化至吸收氫終了。收 取時，濾除催化劑，濾過物用迴轉蒸發器蒸發。得稀黃色 油體，直接使用不必純化。 產出：8.60克（73%理論值） 質譜（ESI+): m/z = 116 [Μ+ΗΓ 以類似實例V方法製得如下化合物： (1) (S)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-N-甲基·胺 質譜（ESI+): m/z = 116 [M+H] + (2) N-[(四氫吱喃-4-基）甲基]-N-甲基-胺 質譜（ESI+): m/z = 130 [Μ+ΗΓ 實例VI D〇_N-r(四氫呋喃-2-某）甲基1·Ν-芊基-N-甲基-胺 將24.60克（R)-N-四氫呋喃-2-羧酸-N-芊基_N-甲基-酿胺 於9 0毫升四氫呋喃内的溶液滴加於1 5 0毫升四氫呋喃内的 17.00克氫化鋰鋁内。將反應混合物回流二小時。收取 時，於冰浴内冷至0°C，與2 0毫升水及1 0毫升15N的氫氧 化鈉溶液混合，再攪摔2 0分鐘。然後過一層碳酸鎂過 濾，用總量約5 0 0毫升的四氫呋喃洗。將濾過物真空蒸 發，得紅色油體，直接用於下一反應不必純化。 產出：21.10克（92%理論值） -30-
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線
1295992 A7 B7 五、發明説明（28 ) 質譜（ES〇: m/z = 206 [M + H] + 以類似實例V I方法製得如下化合物： (1) (S)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基]_Ν·苄基甲基-胺 Rf值：0.20(二氧化石夕膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (2) N-[(四氫咬喃-4-基）甲基]-N-苄基-N-甲基-胺 質譜（ESI+): m/z = 220 [M+H] + 實例V 11 〇〇-四氫咬喃_2_巍酸爷基-甲基-酿胺 將25.30克N·苄基-N-甲基-胺加於20.00毫升（R)-四氫呔 喃-2-瘦酸於2 0 0毫升四氫呋喃内的溶液中。然後分批加總 量67.10克0-(笨并三唑基）-N，N，N’，N，-四甲基錁三氟硼 酸鹽，同時用冰浴冷卻，然後將此反應混合物於週邊溫度 拌約4 8小時。吸濾生成之沉澱物，將遽過物蒸發，與水 混合，再過濾。所得濾過物用碳酸氫鉀溶液變鹼性，以醋 酸乙酯萃取。合併之醋酸乙酯萃取用水及飽和氯化鈉溶液 洗，於硫酸鎂上乾燥，蒸發、得黃色油體，用於下一反應 不必純化。 產出·· 24.60克（54%理論值） 質譜（ESI+): m/z = 220 [M+H] +
Rf值：0.62 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） 以類似實例V 11方法製得如下化合物： (1) (S)-四氫呋喃-2-羧酸-N-芊基-N-甲基-醯胺 質譜（ESI+): m/z = 242 [M+Na] +
Rrf直：0·62 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7
五、發明説明（29 (2) 四氫吡喃-4-羧酸爷基-N-甲基-醯胺 (此醯胺之偶合是以1，Γ -羰基二咪峻於四氫吱喃内進行） 質譜（ESP): m/z = 256 [M+Na] +
Rf值：0·45 (二氧化矽膠，醋酸乙酯）
實例VIII 6 -胺基-4，『（3-氧-4·氟笨基）胺基1-7-丨（四氫咐喃-4- 某1-4唑啉 將22.80克4-[(3_氯氟苯基）胺基]-6-硝基[(四氫^比喃 4-基）甲氧基卜噎唆啉於3 0 0毫升四氫呋喃内在有3·5〇克二 氧化鉑之存在下於週邊溫度氫化至已吸收計算量的氫。漁 除催化劑，將濾過物用迴轉蒸發器蒸發至乾。殘餘物用二 乙醚攪捽，吸濾，用二乙醚洗，於週邊溫度乾燥。 產出：19.95克（93%理論值）
質譜（ESI+): m/z = 403, 405 [Μ+ΗΓ 熔點：221QC 以類似實例VIII方法製得如下化合物： (1) 6_胺基-4-[(3-氣冬氟苯基）胺基]-H(R)_(四氫呋喃· 2-基）甲氧基]-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z = 3 89, 391 [M+H] +
Rf值：〇· 1 1 (二氧化矽膠，醋酸乙酯） (2) 胺基-4-[(3_氣_4·氟苯基）胺基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-峻也淋 質譜（ESI + ): tn/z = 389, 39 1 [M+H] +
Rt、值：0.33 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) -32- 木紙張尺度逋内中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1295992 Λ7
最終化合物之製備： f例1 4_[(3-氣-心氟苯基）胺基卜6_(丨4-[N-(2-甲氧基_乙基）七-甲 基二丁締-1-基}胺某）-7-環丙某甲氪基 將4.70¾升草醯氯滴加於45〇克溴巴豆酸於6〇毫升二氯 甲燒内的溶液中。然後加一滴N，N-二甲基甲醯胺。约3〇 分鐘後停止冒氣，反應混合物用迴轉蒸發器蒸發。將粗製 漠巴豆酸氯化物溶於3 0毫升二氯甲烷内，同時用冰浴冷 卻，滴加於7·00克4-[(3_氯+氟苯基）胺基]-6-胺基_7•環两 基甲氧基，喳唑啉及1〇·2〇毫升Htinig鹼於1 5 0毫升四氫咬 喃内的溶液中。將此反應混合物在冰浴内攪捽約t 5小 時，然後於週邊溫度攪摔二小時。然後加5·20克Ν-(2·甲氧 基-乙基）-Ν-甲基胺，將此反應混合物於週邊溫度攪掉過 夜收取時’用一乳甲燒稀釋，用水徹底洗。將有機相於 硫酸鍰上乾燥，蒸發。粗製產物於二氧化碎膠柱上作色層 分析純化，用醋酸乙酯洗離，再用醋酸乙酯/甲醇（19:!) 作洗離劑。 產出：5.07克（51%理論值） 質譜（ES〇: m/z = 5 12, 514 [Μ-ΗΓ
Rf值：Ό·25 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) 以類似實例1方法製得如下化合物： (1) 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基-喹唑啉 .··. 質譜（ESI》：m/z = 468, 470 [Μ-ΗΓ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱） 1295992 A7 __ ^ B7 ___ 五、發明説明（31 )
Rt值：0.09(二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇二9:1) (2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基）_卜 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喹唑啉 質譜（ESI·): m/z = 482, 484 [M-H]-
Rf值：0.11 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (3) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4·(Ν,Ν-雙-(2-甲氧 基-乙基）-胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基_ 口奎峻琳 質譜（ESI·): m/z = 532 [Μ-ΗΓ
Rf值：0.40(二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (4) 4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-ψ 氧基-乙 基）-Ν-乙基-胺基]-1-氧-2 -丁歸'-1-基}胺基）-7-環丙基甲氧 基-u奎峻琳 質譜（ESI·): m/z = 502 [M_H]·
Rf值·· 0·20 (二氧化矽攀，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (5) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙 基）-N-甲基-胺基]-1-氧-2· 丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧 基_ p查唆淋 質譜（ESI·): m/z = 488 [Μ-ΗΓ
Rf值：0.25 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (6) 4，[(R}-( 1-苯基-乙基）胺基]_6-({4-[N-(四氫 σ比喃-4-基）-Ν-甲基-胺基]-1-氧-2 -丁晞- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧 基·4唑啉 質譜（ESI ): m/z = 5 14 [Μ-ΗΓ -34- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1295992
AT ______ B7 五、發明説明（32 )
Rt•值·· Ο · 15 (二氧化石夕膠，醋酸乙酯/甲醇=9: 1 ) (7) 4-[(尺)-(1-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[1^(四氫吱喃-3-基）-N-甲基-胺基]-1-氧-2-丁烯-1-基}胺基）_7-環丙基甲氧 基-π奎吐琳 質譜（ESI-): m/z = 500 [Μ-ΗΓ RHIL : 0· 18 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇=9:1 ) (8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{N-[(四氫呋喃-3-基） 甲基】甲基-胺基卜1-氧-2- 丁婦-1-基）胺基]-7-環丙基甲 氧基-P奎咬琳 質譜（ESI》：m/z = 538, 540 [Μ-ΗΓ
Rf值：0·27 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (9) ‘[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-卜 氧-2-丁婦-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）-喳唑啉 質譜（ESI+): m/z = 486, 488 [Μ+ΗΓ (10) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧-2 -丁婦-1-基]胺基}-7-((S)-四氫咬喃-3 -基氧基）-峻峡琳 質譜（ESI+): m/z = 486，488 [M+H] +
Rf值：0.45 (二氧化矽膠，二氯甲烷/甲醇= 5:1) (11) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4_(Ν,Ν·二甲基胺基）-1-氧-2-丁缔-1-基]胺基卜7-(四氫17比喃4-基氧基卜π奎峻琳 質譜（ESI+): m/z = 500，502 [M+H] +
Rf值·· 0·55 (二氧化矽膠，二氣甲烷/甲醇= 5:1 ) (12) 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基M-氧-2-丁缔-1-基]胺基卜7-[(四氫呋喃基）甲氧基]-喹唑啉 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 —_____ 五、發明説明（33 ) 質譜（ESI ): m/z = 500, 502 [Μ + ΗΓ
Rf值：0·60 (二氡化矽膠，二氯甲烷/甲醇=5:1 ) (13) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小 氧-2-丁烯_1_基]胺基卜7-[(四氫呋喃-3-基）甲氧基]-喳唑啉 質譖（ESI + ): m/z = 500，502 [M+H] +
Rf值：0·50 (二氧化矽膠，二氯甲烷/甲醇= 5:1 ) (14) 4-[(3 -氯-4-氣苯基）胺基]-6-{ [4-(N，N- — 乙基胺基）-1· 氧-2-丁婦-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-3-基）甲氧基]-4唑啉 質 1晋（ESI+): m/z = 528，530 [M+H] +
Rf值：0.31 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (15) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_ 1- 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喳唑啉 質譜（ESI+): m/z = 446 [M+H] +
Rf值·· 0.11 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇=9:1 ) (16) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2 -甲氧基· 乙基）-胺基>1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-[(四氫呋喃-2-基）甲 氧基]-峡唆琳 質譜(ESI+): m/z = 588, 590 [M+H] +
Rrf直·· 0·55 (二氧化石夕膠，二氯甲燒/甲醇=9:1 ) (17) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福琳-4-基）-1-氧_ 2- 丁烯-1-基]胺基卜7-[(四氫呋喃_2_基）甲氧基卜喹吐啉 質譜（ESI+): m/z = 542, 544 [M+H]」
Rf值：0.55 (二氧化矽膠，二氣甲烷/甲醇=9」） (〖8) 4-[(3 -氣-4-氣笨基）胺基】-6-({4-[N-( 2-甲氧基_乙基） -36-
1295992 A7 ____B7 五、發明説明（34~) " — ~ N-甲基-胺基卜1-氧-2-丁烯-1-基丨胺基）·7_環戊基氧基^奎唑啉 質譜（ESI + ): m/z = 528, 530 [Μ+ΗΓ
Rf值：0.25(二氧化石夕膠，醋酸乙酿/甲醇= 9:1) (19) 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{(R)-N-[(四氫吱喃-2-基）甲基]-N-甲基·胺基}-i-氧-2-丁烯-卜基）胺基]-7-環丙基 甲氧基-峻吐琳
質譜（ESI+): m/z = 540, 542 [Μ+ΗΓ 熔點：149-153°C (20) 4-[(3-氯·4·氟苯基）胺基]冬[(4-{(S)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-N-甲基-胺基}-l-氧-2-丁埽-1-基）胺基]-7-環丙基 甲氧基-，奎也琳 質譜（ESI+): m/z = 540, 542 [M+H].
Rf值：0·29 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1) (21) 4_[(R)-(1-苯基·乙基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_ 1_氧·2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喳唑啉 質譜（ESI+): m/z = 560 [Μ+Η] +
Rf值：0.17 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇= 9:1 ) (22) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4·(Ν-環丙基-N-甲基_ 胺基）-1-氧-2-丁缔·1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喹唑啉
質譜（ESr): m/z = 508, 510 [Μ-ΗΓ 熔點：140°C (23) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基】-6-1[4-(Ν-環丙基基-胺基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹峻"林 質譜（ESI+): m/z = 496, 498 [Μ + ΗΓ -37- _______________________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 Λ7 B7 五、發明説明（35 ) 1值：0.42 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇=9· i ) (24) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基][(四氫吡喃-4-基） 甲基】-N-甲基·胺基卜1-氧-2-丁缔-u基）胺基]_7•環丙基甲 氧基-喹唑淋
質譜（ESI+): m/z = 554, 556 [Μ + ΗΓ 熔點：141°C (25) 4-[(R)-(l-木基-乙基）胺基]，6·[(4-{ν·[(四氫外匕喃-心 基）甲基1-Ν-甲基·胺基}-1-氧-2-丁埽-^基）胺基卜>環丙基 甲氧基-p奎唆淋 質譜（ESI+): m/z = 530 [Μ+Η] + 1值:0.32 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90:ι0:0·5 ) (26) 4-[(3-氯·4_氟苯基）胺基]-6t[(4_{(r)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基】_Ν-甲基-胺基}-1-氧_2_ 丁埽小基）胺基]環戊基 甲氧基-峻咬琳 質譜（ESI+): m/z = 554, 556 [Μ+Η] +
熔點：117-121°C (27) 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-[(4-{(S)-N-[(四氫呋喃-2-基）甲基]-N-甲基-胺基卜1-氧-2-丁缔_1_基）胺基]-7-環戊基 甲氧基-，奎峻淋 質譜（ESI+): m/z = 554, 556 [M+H] +
Rf值：0·32 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90:10:0.5) (28) 4·[(3-氣-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_ 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(四氫吡喃-4-基）甲氧基>喹唑啉 質譜（ESr): m/z = 514, 516 [Μ + ΗΓ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 _ B7 五、發明説明（36 ) 心值：0.19 (二氧化矽膠，二氣甲燒/甲醇/濃氨水=95:5:() 〇5) (29) 4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4·基）_卜氧-2-丁缔-1-基]胺基卜7-[(四氫0比喃-4-基）甲氧基]—ρ奎吨淋 質譜（ESI+): m/z = 554，556 [Μ-Η]’
熔點：174°C (j〇) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-[ν，ν·雙-(2-甲氧基- 乙基）-胺基]-1-氧-2-丁缔-1-基]胺基）-7-[(四氫^比喃冰基）甲 氧基]-p奎吐淋 質譜（ESI+): m/z = 602, 604 [M+H】 +
熔點：100-102°C (31) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1- 氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(RM四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喳 吃淋
質譜（ESI+): m/z = 500, 502 [Μ+ΗΓ 熔點：110-112°C (32) 4-[(3-氯-4-敗苯基）胺基]-6_{[4-(>>[，>4-二甲基胺基）-1- 氧-2 -丁缔-1-基]胺基卜7-[(S)-(四氫咬喃-2-基）甲氧基]-峻 質譜（ESI+): m/z = 500, 502 [Μ+ΗΓ
Rf值：0·23 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90:10:0.1) (33) 4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4_(N-乙基-N-甲基-胺 基）-1-氧-2-丁晞-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫吱喃-3-基）氧基]- 峻峻琳 質譜（ESI + ): m/z = 500, 502 [Μ + ΗΓ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210X297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（37 ) 熔點：154-157X： (34) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-異丙基甲基-月备基）-卜氧-2 -丁缔-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氮咬喃-3-基）氧 基]-峻峻淋 質譜（ESI + ): m/z = 514, 516 [M + H] + 1^值：0.34(二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水：=90:10:1) (35) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1_氧-2-丁缔-1-基]胺基}·7·[〇(四氫咬喃-3-基）氧基]-p查峻琳
質譜（ESI+): m/z = 528, 530 [Μ+ΗΓ 熔點：184-185°C (36) 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(N-異丙基甲基_ 胺基）-1-氧-2- 丁缔-1 -基]胺基卜7-環戊基氧基-喹唑啉 質譜（ESI+): m/z = 512, 514 [M+H] +
Rf值：〇·53 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90:10:0.5) (37) 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-乙基-N-甲基-胺 基）-1-氧-2-丁缔_1·基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）甲氧 基]-p奎峻淋 質譜（ESI·): m/z = 512, 514 [M-H]-
Rf值：0. 15 (二氧化矽膠，醋酸乙酯/甲醇/濃氨水= 90:10: 1 ) (3 8) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(Ν，Ν-二乙基胺基）-卜 氧-2-丁缔-1-基]胺基} -7- [(S)-(四氮咬喃-2 -基）氧基]-1:7奎峻林 質譜（ESI-)·· m/z = 526, 528 [Μ·Η]-RHIL : 0·27 (二氧化矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9:1 ) (3 9) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-異丙基-N-甲基- -40- 本紙張义度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1295992 A7 B7 五、發明説明（38 ) 胺基）-卜氧-2-丁烯-1-基]胺基卜7-[(8)-(四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-峻峻琳質譜（ESI + ): m/z = 528, 530 [M+H] + 值· 0·3 1 ( 一氧化石夕膠’二氯甲燒/甲醇= 9·1) 以類似前述實例及其他已知方法也製得如下化合物：(1) 4*[(3-芊基胺基-6-{[4·(Ν，Ν-二乙基胺基）_卜氧丁缔-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉 ⑺4-[(3_氯氟苯基）胺基]_6-[(4_{Ν-[(四氫吡喃_4·基） 甲基卜Ν-甲基-胺基卜卜氧-2-丁缔-1-基）胺基]_7_環丙基甲 氧基-峻吐琳 (3) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(队>^二甲基胺基）-1- 氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫吡喃-4-基）甲氧基]-崚唑啉 ⑷4-[(R)-(l-苯基·乙基）胺基]冬[(4_(Ν_[(四氫α比喃-2-基）甲基]_N-甲基-胺基）小氧丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基 甲氧基-喳咬琳 (5) 4_[(R)-(1-苯基-乙基）胺基卜6-{[4-(N，N_二甲基胺基）-1-氧-2 -丁婦-1-基]胺基}-7-[(四氯咬喃-2 -基）甲氧基]-π奎也淋 (6) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧 基-乙基）胺基]-1-乳-2 -丁缔- l-基}胺基）-7-[(四氣咬喃-2-基) 甲氧基]-峻吐淋 (7) 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）-1-氧-2-丁缔-；μ基]胺基卜7-[(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喳峻啉 實例2 盒J5亳克活性物質的塗覆錠 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐〉
裝 訂
線 1295992 A7 B7 五、發明説明（39 ) 1錠核含： 活性物質 75.0毫克 磷酸鈣 93.0毫克 玉米澱粉 35.5毫克 聚乙晞U比洛酮 10.0毫克 羥基丙基甲基纖維素 15.0毫克 硬脂酸鎂 1 5毫克 製備： 230.0毫克 將活性物質與構酸躬，玉米殿粉，聚乙烯说洛酮’务基 丙基甲基纖維素，及半量所指硬脂酸鎂混合。於打片機上 製出1 3毫米直徑的空白區（blanks)，用適宜的機器將此空 白區擦過篩眼1.5毫米的篩，與其餘的硬脂酸鍰混合。將 此等顆粒於打片機上打成所需形狀的錠° 錠核重：230毫克 模型： 9毫米，凸狀 將此錠核塗覆上油羥基丙基甲基纖維素構成的膜。最後將 膜塗覆的錠用蜂堪打光。 塗覆錠重：245毫克 實例3 含1 0 0臺奈活性物質的塗覆錠 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂
線
1295992 Λ7 B7 五、發明説明（4〇 ) 組成： 1錠含： 活性物質 100.0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 聚乙烯吡咯酮 4.0毫克 硬脂酸鎂 2.0毫克 220.0毫克 製備方法： 將活性物質，乳糖及澱粉混合 ，用聚乙晞外1:洛酮水溶液 均句濕透。在將濕組合物篩過（2.0毫米篩眼）並於馬槽形 乾燥器於50 °C乾燥後，再篩過（1.5毫米網眼），加滑潤 劑。將完工後的混合物壓成錠。 錠重：22 0毫克 直徑：1 0毫米，雙面，兩面都以有刻印，一面有V形刻 印〇 實例4 含1 5 0毫克活性物質的塗覆錠 組成： 1錠核含： 活性物質 150.0毫克 粉狀乳糖 89.0毫克 玉米澱粉 40.0毫克 膠樣二氧化矽 10.0毫克 聚乙烯吡咯酮 10.0毫克 硬脂酸鎂 1.0毫克 300.0毫克 -43- 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（41 Μ備·· 將活性物質，乳糖及玉米澱粉混合，用20%聚乙烯此洛 酮水溶液濕透，用網眼1.5毫米的篩篩過。將顆粒於45 C 乾燥，再用相同篩篩過，與指定量的硬脂酸鎂混合。將昆 合物壓成錠。 錠重：3 0 0毫克 模型：1 0毫米，扁平。 f例5 全1 5 0毫克活性物質的硬明膠膠囊 1錠含： 活性成分 50·0毫克 玉米澱粉（乾） 約80.0毫克 乳糖（粉） 約87.0毫克
硬脂酸鎂 30至X 約420.0亳克 製備： 將活性物質與賦形劑混合，用網眼0.75毫米的筛筛過 以適宜的工具混合均勻。將最終的混合物裝λ ^祕成 ν衣人1就硬明膠 膠囊内。 膠囊内容：约3 2 0毫克 膠囊殼：1號硬明膠膠囊 實例6 含1 5 0毫克活性物質的塞劍 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1295992 A7 B7 五、發明説明（42 ) 1塞劑含： 活性物質 150.0毫克 .、聚乙二醇1500 550.0毫克 聚乙二醇6000 460.0毫克 聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸鹽 840.0 Φ $ 2000 0毫克 製備： 待塞劑料熔化後將活性物質均句分布其中，再將溶化物 倒入冷模型内。 實例7 含5 0毫克活性物質的縣沣液 1 0 0毫升懸浮液含： 活性物質 1·00 克 竣甲基纖維素-N a鹽 0.10 克 甲基對-幾基苯甲酸酯 0.05 克 丙基對-#呈基苯甲酸酯 0.01 克 葡萄糖 10.00 克 甘油醇 5.00 克 7 0 %山梨糖醇溶液 20.00 克 矯味劑 0.30 克 蒸餾水 加至 製備： 100毫升 將蒸餾水加熱至7(TC。將甲基及丙基對-羥基苯甲酸酯 與甘油醇及羧甲基纖維素鈉鹽在攪拌下溶於其中。將此溶 液冷至週邊溫度，加活性物質，使均句分散其中。待加 糖’山裂糖醇溶液及矯味劑並溶解後，在攪拌下排除其内 的空氣。 -45 - 尺歧财 297_ 1295992 A7 B7 五、發明説明（43 ) 5毫升此懸浮液含5 0毫克活性物質。 實例8 含1 0毫克活性物質的安瓿 組成： 活性物質 0.01 Ν鹽酸適量 10.0毫克 雙蒸館水 加至 2.0毫升 製備： 將活性物質溶於所需量的0.01 N HC1内，用一般的鹽調 整至等張，滅菌過濾，裝入2毫升安瓿内。 實例9 含5 0毫克活性物質的安瓿 組成： 活性物質 0.01 Ν鹽酸適量 50.0毫克 雙蒸餾水 加至 10.0毫升 製備： 將活性物質溶於所需量的0.0 1 N HC1内，用一般的鹽調 整至等張，滅菌過滤，裝入1 0毫升安說内。 實例1 0 含5毫克活性物質的供散吸入的膠囊 1膠囊含： 活性物質 5.0毫克 吸入用乳糖 15.0毫克 20.0毫克 -46 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X 297公釐） 1295992 A7 _________B7 五、發明説明（44 ) 製備： 將活性物質與吸入用乳糖混合。將此混合物用製膠囊機 裝入膠囊内（空膠囊重約5 0毫克）。 膠囊重： 70.0毫克 膠囊大小：3 f例1 1 盒J.5毫克是ϋ-物質的手持噴霧器用的明入牢声 1噴霧劑含： 2.500毫克 0.001毫克 活性物質 氣化苯殺克 1 Ν鹽酸，適量 乙醇/水（50/50) 加至15.000毫克 製備： 將活性物質及氯化苯殺克溶於乙醇/水（50/50 )内。溶液 Ρ Η用1 Ν鹽酸調整。將所得溶液過濾，裝入手持喷霧器 (成排的）用的適宜的容器内。 容器含量：4.5克
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Claims (1)

  1. I29|9S2l520號專利申請案 歆 1. 2 5 中文申請專利範圍替換本(97年1月）g| -----~一~： 六、申請專利範圍""""~" 丨公告本 1. 一種通式I之4嗤17林衍生物， NH
    J ·. 其中 Ra是指1 -苯基乙基或3 -氣-4-氣苯基’ Rb是指二甲基胺基，N·甲基-N-乙基胺基，N -甲基_·Ν-異丙基胺基，Ν -甲基-Ν-環丙基胺基，Ν_乙基·Ν-(2-甲 氧基乙基）-胺基，雙-(2_甲氧基乙基）-胺基，嗎福啉基， Ν -甲基· Ν -(四氣咬喃-3 -基）-胺基’ Ν-甲基-Ν -(四氮ρ夫喃_ 2-基-甲基）-胺基，Ν -甲基-Ν·(四氫呋喃-3-基·曱基）-胺 基，Ν -甲基-Ν_(四氫吡喃-4·基）胺基或Ν -甲基-Ν·(四氫 吡喃-4-基-甲基）·胺基，及 Rc是指四氫呋喃-3-基-氧基，四氫咬喃-2-基-甲氧基， 四氫咬喃-3-基-曱氧基，四氧p比喃-4-基·氧基或四氫外匕 喃-4-基-甲氧基， 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中 Ra是指3 -氣-4-氣苯基’ Rb是指二甲基胺基，N -甲基-N·乙基胺基，N -甲基-N -異丙基胺基或N -甲基-N-環丙基胺基，及 Rc是指四氫呋喃-3-基-氧基或四氫吡喃-4-基·氧基， 75477-970125.doc -1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1295992* · as B8 C8 ------____D8 _ 六、申請專利範園 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係選自由以 下所組成之群： ⑷4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν·二曱基胺 基）·1-氧丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）- p奎哇琳， (b) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν·二甲基胺 基Μ-氧-2, 丁烯-丨-基]胺基卜7_((8)_四氫呋喃_3_基氧基）_ ρ奎嗤，林， (c) 4_[(3_氯·4_氟苯基）胺基]-6_{[4_(Ν，Ν-二曱基胺 基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基}-7_(四氫ρ比喃-4-基氧基）·喹 0坐口林， (d) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6][4-(Ν，Ν_二甲基胺 基）-1-氧-2_ 丁烯-1-基]胺基}_7_[(四氫呋喃-2-基）甲氧 基]-p奎ϋ坐ττ林， ⑷ 4·[(3-氯-4·氟苯基）胺基]·6][4·(Ν，Ν_二甲基胺 基Μ-氧-2· 丁烯-1-基]胺基卜7_[(四氫呋喃-3-基）甲氧 基]-ρ奎tl坐!7林， ⑺ 4_[(3·氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧 基·-乙基）-胺基]-1-氧-2-丁烯-l-基}胺基）-7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-4 °坐淋， (g) 4-[(3-氣·4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉-4-基）_1- 氧-2 -丁婦-1-基]胺基}-7-[(四氫咬喃-2 -基）甲氧基]-峻ϋ坐 淋， -2- 75477-970125.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1295992 g C8 •_ ·___ D8 六、申請專利範圍 ~" ⑻ 4_[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺 基）-1-氧-2-丁烯-1·基]胺基卜7_[(s)-(四氫呋喃-2·基）甲氧 基]_ p奎u坐琳， 其互變異構物，立體異構物及其鹽。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之通式I化合物， 其係呈與無機或有機酸所成的生理上可接受的鹽之型 式。. 5· —種適於治療良性或惡性腫瘤、適於預防及治療啤吸道 及肺的疾病、及適於治療胃腸道及膽管及膽，囊的疾病之 醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i至4項中任一 項之通式I化合物以及適需要的一或多種惰性載劑及/或 稀釋劑。 6· —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之通式I化合物 之用途，其係用於製備醫藥組合物，該醫藥組合物適於 治療良性或惡性腫瘤，適於預防及治療呼吸道及肺的疾 病，及適於治療胃腸道及膽管及膽囊的疾病。 7·根據申請專利範圍第3項之通式I化合物，其係4-[(弘氯_ 4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基氧丁烯-卜 基]胺基} 7 - (( S)-四氮卩夫喃-3 -基氧基）_ p 奎唾琳。 75477-970125.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ 297公策)
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