CZ20031930A3 - Chinazolinové deriváty - Google Patents

Chinazolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20031930A3
CZ20031930A3 CZ20031930A CZ20031930A CZ20031930A3 CZ 20031930 A3 CZ20031930 A3 CZ 20031930A3 CZ 20031930 A CZ20031930 A CZ 20031930A CZ 20031930 A CZ20031930 A CZ 20031930A CZ 20031930 A3 CZ20031930 A3 CZ 20031930A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
oxo
quinazoline
buten
chloro
Prior art date
Application number
CZ20031930A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302721B6 (cs
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Stefan Blech
Birgit Jung
Elke Baum
Flavio Solca
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7667887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20031930(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20031930A3 publication Critical patent/CZ20031930A3/cs
Publication of CZ302721B6 publication Critical patent/CZ302721B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Předmětem předkládaného vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce (I),
jejich tautomery, stereoizomery a soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrosinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zvláště nádorových onemocněni, onemocnění plic a dýchacích cest a jejich výroba.
Podstata vynálezu
Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) znamená
Ra skupinu benzyl, 1 -fenylethyl nebo 3-chlor-4-f!uorfenyl,
Rb skupinu dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyklopropylamino, N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino, bis-(2-methoxyethyl)-amino, morfolino, N- methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl-methyl)-amino, • ·
-2N-methyl-N-(tetra- hydropyran-4-yl)-amino nebo N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl-methyl)-amino a
Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, tetrahydrofuran-3yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-yl-methoxy, tetrahydropyran-4-yl-oxy nebo tetrahydropyran-4-yl-methoxy, s výjimkou sloučenin (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y IJamino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]aminoJ-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}7-cyklobutyloxy-chinazolin, • · • · · ·
-3• · · · (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}7-cyklopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(ft)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-((/^)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(ř?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1 oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, • · · ·
-4(16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropyimethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cykiopropylmethoxy-chinazolin.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
Ra, Rb a Rc jsou definované výše uvedeným způsobem, avšak s výjimkou sloučenin (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cykiopropylmethoxy-chinazolin,
(2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2~buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-f(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(ft)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopentyloxy-chinazolin,
-62-buten-1 -yl]-amino}-7(11) 4-[(/?)-( 1 -feny l-ethy l)-am i n o]-6-{[4-(d iethylam i no)-1 -oxo cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo· cyklopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo· cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopeopylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1 oxo-2- buten-1-yl}-amino)-7-cyklopeopylmethoxy-chinazolin, (16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-chinazolin,
2-buten-1 -yl]-amino}-72-buten-1 -yl]-amino}-7• · · ·
(20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1 -oxo-2buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazoIin, (22) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1oxo-2- buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (23) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (25) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (26) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(R)-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-aminoj-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (27) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (28) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, • · · · • · · ·
-8• · (29) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (30) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyI-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin, (31) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxyy)-chinazolin, (32) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)-chinazolin a (33) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylomethoxy-chinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená
Ra skupinu 1 -fenyiethyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl,
Rb skupinu dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyklopropylamino, N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino, bis-(2-methoxyethyl)-amino, morfolino, N- methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl-methyl)-amino,
-9• *· ·
N-methyl-N-(tetra- hydropyran-4-yl)-amino nebo N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl-methyl)-amino a
Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, tetrahydrofuran-3yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-yl-methoxy, tetrahydropyran-4-yl-oxy nebo tetrahydropyran-4-yl-methoxy, s výjimkou sloučenin (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, * · 9 ♦
49 9
9 » · • ♦ • · • · (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(/?)-( 1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(f?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7cyklopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(ř?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1 -oxo-2buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2- buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, * 444 ♦ 4 4
4 4 ♦4 · ·4 4
44
-11 * ♦ 4
4 4· · · (16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (23) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, »♦ ♦·♦· ·· ····
- 12• ·
49 4 9
4 4
9 4
4 4
9 4 4 • 9 99 (25) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (26) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (27) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin, (28) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)-chinazolin, (29) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)-chinazolin, (30) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (31) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (32) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin a (33) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin,
4* 444«
4444
-134 4
4444
4 ·
4«
4« ♦ · 4 «
4 4
4 4 •4 4
4 4 4
44 jejich tautomery, stereoizomery a soli.
Jako příklad se uvádějí následující zvláště výhodně sloučeniny obecného vzorce (I):
(a) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (b) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (c) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (d) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (e) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 oxo-2- buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (f) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (g) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-tetryhydrofuran-3-yl)-N-methyl-amino]-1 oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (h) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin,
-144 ♦ · «»·♦ 4 ♦
4444 4 4 4 · 4
4 4
4 4
4
4444
4 4 » « 4 • · 4
4 4 4
44 (i) 4-[3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (j) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (k) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin, (l) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (m) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (o) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (p) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (q) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo2-buten-1-yl}-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (r) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino}7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, ·* • *41
-15*» · • · · • · ·· * • · ·· · ♦ « # • · • · • * • 4» (s) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin a (t) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze vyrobit například následujícím způsobem;
a) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II),
(Π).
kde
Ra a Rc jsou definované výše uvedeným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce (III),
O kde
Rb je definována výše uvedeným způsobem a ··♦·
-167.\ představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, nebo skupinu hydroxy.
9« 9999 • 9 9 • · 9 • · · 9 • 9 9 9
99
Reakce se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, případně za přítomnosti anorganické nebo organické baze a případně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu podle potřeby při teplotách -50 až 150 °C, výhodně při teplotách -20 až 80 °C.
Se sloučeninou obecného vzorce (III), kde Zi představuje odštěpitelnou skupinu, se reakce případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, směs benzen/ tetrahydrofuran nebo dioxan podle účelu za přítomnosti terciární organické baze, jako je triethylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropyl-aminu (Hunigova baze), přičemž tyto organické baze mohou současně také sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti anorganické baze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný podle potřeby při teplotách -50 až 150 °C, výhodně při teplotách -20 až 80 °C.
Se sloučeninou obecného vzorce (III), kde 7\ představuje skupinu hydroxy, se reakce provede výhodně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexamethyldisilazanu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxy-benztriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/tetrachlormethan podle účelu v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako 4-dimethylaminopyridin, při teplotách -50 až 150 °C, výhodně však při teplotách -20 až 80 °C.
b) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (IV)
R.
NH
O (IV), kde
Ra a Rc jsou definované výše uvedeným způsobem a
Z2 představuje odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu, substituovanou skupinu hydroxy nebo sulfonyloxy, jako je atom chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyoxy, se sloučeninou obecného vzorce (V),
H - Rb kde
Rb je definovaná výše uvedeným způsobem.
Reakce se provede podle účelu v rozpouštědle, jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan nebo jejich směsi, případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, terciární organické baze, například triethylaminu nebo N-ethyl-diisopropylaminu (Hůnigova baze), přičemž tyto organické baze mohou zároveň sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je halogenid alkalických kovů, při φφφ ·· ·»··
-18·» φ ,φ * φ φφφ » · φ ♦ Φ φ φ φ φ φ « φ φ • Φ teplotách -20 až 150 °C, výhodně však při teplotách -10 až 100 °C. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku použité sloučeniny obecného vzorce (V).
U výše popsaných reakcíc se může sekundární aminoskupina vázaná na chinazolin obecného vzorce (II) nebo (IV) během reakce chránit obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí. Jako ochranné zbytky přicházejí v úvahu například skupiny formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxy-karbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl.
Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické baze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo aproticky, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 120 °C, výhodně při teplotách 10 až 100 °C.
Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium/aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně však při pokojových teplotách 20 až 60 °C, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar) , výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku však probíhá v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení terc.-butylového nebo terc.-butyloxykarbonylového zbytku probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina ·
999·
8898
9 8
8 8 9 8 8 9
8 8 9
98 chlorovodíková, nebo působením jodtrimethylsilanu, případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení trifluoracetylového zbytku probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je kyselina octová, při teplotách 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného, případně za přítomnosti rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotách 0 až 50 °C.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce (I), jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například směsi cis/trans rozdělit na své izomery cis a trans a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak se mohou například získané směsi cis/trans chromatograficky dělit na své izomery cis a trans, získané sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou ve formě racemátů, se mohou dělit známými způsoby (viz Allinger n.l. a Eliel E. L. „Topič in Stereochemistry“, Vol 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce (I) s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou dělit na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů známými způsoby, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které se, pokud vznikají v racemické formě, mohou následně rozdělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Dělení na enantiomery probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalizací z opticky aktivních rozpouštědel nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště kyseliny a jejich aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením diastereomemí směsi solí, vzniklé tímto způsobem, nebo derivátů, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomemích solí nebo derivátů se mohou působením vhodných činidel uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné nebo • φ «φφφ *« φφφφ ♦ · · · · « • * φ * · φ • «φφφ · · · · • φ φφ» φφφφ ··* φ φφ « »φ »· kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivně acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)methyloxykarbonyl.
Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce (I) převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přitom přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Sloučeniny obecného vzorce (II) až (V) používané jako výchozí látky jsou z části známé z literatury nebo se získají způsoby známými z literatury.
Výchozí sloučenina obecného vzorce (II) se získá například reakcí 7-fluor-6-nitrosloučeniny, substituované v poloze 4, s odpovídajícím alkoholátem a následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny nebo se výchozí sloučenina obecného vzorce (III) získá například reakcí vhodného derivátu kyseliny bromkrotonové s aminem obecného vzorce (V) známým z literatury nebo se výchozí sloučenina obecného vzorce (IV) získá acylací sloučeniny obecného vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny krotonové.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (EGF-R), přičemž může být samostatně způsoben například inhibici ligandové vazby, dimenzací receptoru nebo tyrozinkinázou. Kromě toho je možné, že se blokuje přenos signálu na postupně další složky.
····
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zjištěny následujícím způsobem.
Inhibice lidské kinázy EGF-R byla stanovena pomocí cykloplazmatické domény tyrozinkinázy (Methionin 664 až Alanin 1186 založené na sekvenci 418 publikované v Nátuře 309 (1984)). Přitom byl protein exprimován ve hmyzích buňkách Sf9 jako fuzní protein GST za použití expresního systému bakuloviru.
Měření enzymové aktivity bylo provedeno za přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin v sériových zředěních. Polymer pEY (4:1) od firmy SIGMA byl použit jako substrát. Biotinylovaná pEY (bio-pEY) byl přidán jako stopový substrát (Tracer-Substrat). Každý reakční roztok 100 μΙ obsahoval 10 μΙ inhibitoru v 50% DMSO, 20 μΙ roztoku substrátu (200 mM HEPES pH 7,4, 50 mM octanu hořečnatého, 2,5 mg/l poly(EY), 5 μg/l bio-pEY) a 20 μΙ enzymového preparátu. Enzymatická reakce byla nastartována přídavkem 50 μΙ 100 μΜ roztoku ATP v 10 mM chloridu hořečnatého. Zředění enzymového praparátu byl nastaveno tak, že zabudování fosfátu do bio-pEY bylo lineární z hlediska času a množství enzymu. Enzymový preparát byl zředěn ve 20 mM HEPES pH 7,4, 1 mM EDTA, 130 mM kuchyňské soli, 0,05% Triton X-100, 1 mM DTT a 10% glycerolu.
Enzymové testy byly provedeny v časovém rozmezí 30 minut a ukončeny přídavkem 50 μΙ ukončovacího roztoku (250 mM EDTA ve 20 mM HEPES hodnota pH 7,4). Na mikrotitrační destičku potaženou streptavidinem se naneslo 100 μΙ a 60 minut inkubovalo při pokojové teplotě. Potom se destička opláchla 200 μΙ promývacího roztoku (50 mM Tris, 0,05% Tween 20). Po přídavku 100 μΙ protilátky anti-Py označené HRPO (PY20H Anti-/Tyr:HRP od firmy Transduction laboratories, 250 ng/ml) se 60 minut inkubovala. Potom se mikrotirační destička třikrát opláchla 200 μΙ promývacího roztoku. Vzorky se potom smíchaly se 100 μΙ roztoku TMB-peroxidáza (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). Po 10 minutách se reakce zastavila. Extinkce se měřila při OD45onm čtěcím zařízením ELISA. Všechny bodové údaje se stanovily jako triplikáty.
*· ·«·« ·* ··««
9
-22·· · • · ···« • · • 9 • * * · · ··
Údaje se iterativním výpočtem za použití analýzového programu sigmoidálních křivek (Graph Pad prism Version 3.0) uzpůsobily podle variabilního Hillova stoupání. Všechny uvedené iterační údaje mají korelační koeficienty nad 0,9 a horní a dolní hodnoty křivek prokázaly rozpětí alespoň faktorem 5. Z křivek se odvodila koncentrace účinné látky, která inhibuje aktivitu receptoru kinázy EGF z 50 % (IC50).
Získaly se následující výsledky:
Sloučenina (příklad č.) Inhibice receptoru kinázy EGF IC50 [nM]
1 0,7
1(2) 0,6
1(3) 4,0
1(5) 3,0
1(10) 0,5
1(22) 1,0
1(32) 0,3
1(33) 0,5
1(34) 0,4
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (I) tak inhibují přenos signálu tyrozinkinázami, jak bylo ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou proto použizelné pro léčbu patofyziologických procesů, které se vyvolávají nadměrnou funkcí tyrozinkináz. Jsou to například benigní nebo maligní tumory, zvláště tumory epitelového nebo neuroepitelového původu, metastáze a abnormální proliferace vaskulárních endotelových buněk (neoangiogeneze).
• · ···· ·· ···· ·· ···· ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic, která nastávají při zvýšené nebo změněné produkci hlenu, která se vyvolává stimulací tyrozinkináz, jako například při zánětlivých onemocněních dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma, bronchiektázie, alergická nebo nealergická rinitida nebo sinusitida, cystická fibroza, nedostatek a1-antitrapsinu nebo při kašli, emfyzemu plic, fibroze plic a hyperaktivních dýchacích cestách.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu onemocnění trávicích cest a žlučových cest a žlučníku, která nastávají při poruše aktivity tyrozinkináz, které se například nacházejí při chronických zánětlivých změnách, jako je cholecystitida, M.Crohn, ulcerativní kolitida a potíže v trávicích cestách nebo které se vyskytují při onemocněních trávicích cest, při které jsou spojené se zvýšenou sekrecí, jako je M.Ménétrier, secernující adenom a syndrom ztráty proteinu.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli použít pro léčbu onemocnění, která jsou způsobeny aberantní funkcí tyrozinkináz, jako je například epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hematopoetických buněk atd.
Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při léčbě tumoru v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými anti-tumorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoisomerázy (např. etopozidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin), se sloučeninami, které vzájemně reagují s nukleovými kyselinami (např. cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), antagonisty hormonů (např. tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (např. 5-FU atd.), cytokiny (např. interferony), protilátkami atd. Pro léčbu onemocnění dýchacích cest se mohou tyto sloučeniny použít samostatně nebo v kombinaci s jinými terapeutiky dýchacích cest, např. s lákkami, které jsou účinné sekretolyticky, broncholyticky a/nebo inhibují záněty. Pro léčbu onemocnění v oblasti střevních cest se mohou
sloučeniny rovněž podávat samostatně nebo v kombinaci s látkami, které ovlivňují motilitu nebo sekreci. Tyto kombinace se mohou podávat buď simultánně nebo následně.
Použití těchto sloučenin buď samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami může probíhat intravenozně, intramuskulámě, intraperitoneálně, intranasálně, inhalačně nebo transdermálně nebo orálně, přičemž jsou pro inhalaci zvláště vhodné aerosolové formulace.
Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, kyrboxymethylcelulózou nebo s látkami, které obsahují tuk, jako je ztužený tuk nebo jeho vhodné směsi v obvyklých galenických přípravcích, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Následující příklady mají předkládaný vynález blíže objasnit, aniž by jej omezily.
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin
Příklad I
3-Methylamino-tetrahydrofuran
Do 50 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledovou lázní po částech přidává 3,43 g hydridu hlinitolithného. Následně se přikape roztok z 5,00 g 3-[(benzyloxykarbonyl)amino]-tetrahydrofuranu ve 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota zůstane pod 10 °C. Po 10 minutách se odstraní chladící lázeň a reakční směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným tokem. Pro zpracování se reakční směs za chlazení ledovou lázní opatrně po kapkách smíchá s 3,7 ml vody, 3,7 ml 15% hydroxidu sodného a ještě jednou 3 ml vody. Následně se přidá trochu tetrahydrofuranu a směs se dále 15 minut míchá. Vzniklá kaše hydroxidu hlinitého se odsaje a následně promyje celkem 150 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Vznikne bezbarvý olej, který reaguje bez dalšího čištění.
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 102 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Příklad II
3-[(Benzyloxvkarbonvl)-amino1-tetrahvdrofuran
Roztok 12,36 ml tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny a 27,84 ml difenylfosforylazidu v 500 ml dioxanu se smíchá s 41,91 g benzylalkoholu a 35,81 ml triethylaminu. Reakční směs se asi sedm hodin zahřívá na teplotu 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se pohltí v 500 ml methylenchloridu a dvakrát promyje po 100 ml 1N hydroxidu sodného.
-26Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se čistí chromatograficky přes silikagelovou kolonu směsí cyklohexan/ethylacetát (3:1 až 1:2) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 15,60 g (55 % teoretického výtěžku)
Hmotnoastní spektrum (ESI'): m/z = 220 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Příklad III
6-Amino-4-í(3-chlor-4-fluorfenvl)-amíno1-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-vloxv)-chinazolin
Směs 12,80 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolinu, 200 ml ethanolu, 100 ml vody a 17,20 ml kyseliny octové se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po částech se přidá celkem 7,00 g želeného prášku. Reakční směs se asi čtyři hodiny zahřívá pod zpětným tokem a následně se ochladí přes noc na pokojovou teplotu. Pro zpracování se reakční směs zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek se pohltí ve směsi methylenchlorid/methanol (9:1), smíchá s 20 ml koncentrovaného roztoku čpavku a filtruje přes vrstvu silikagelu. Potom se dostatečně promyje směsí methylenchlorid/methanol (9:1) a spojené filtráty se zahustí. Zbytek se zamíchá s diethyletherem a odsaje.
Výtěžek: 8,59 g (73 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 373, 375 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu III:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 373,375 [M-H]'
-27Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-4-fluorfenyl)-amino]-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 387, 389 [M-H]
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát) (3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 387, 389 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 387, 389 [M-H]
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Příklad IV
4-f(3-Chlor-4-fluorfenvl)-amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahvdrofuran-3-vloxv)-chinazolin
Do roztoku 10,80 g (R)-3-hydroxy-tetrahydrofuranu ve 100 ml N,N-dimethylformamidu se za chlazení ledovou lázní po částech přidává 13,80 g terc.-butylátu draselného. Reakční směs se míchá asi jednu hodinu, potom se po částech přidává 10,40 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-fluor-chinazolinu. Následně se odstarní chladicí lázeň a sytě červená reakční směs se dvě hodiny míchá při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs nalije na asi 500 ml vody a neutralizje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá nažloutlá sraženina se odsaje a suší při teplotě 70 °O v sušárně s cirkulací.
-28• · · · · ·
Výtěžek: 12,80 g
Teplota tání: 244 °C
Hmotnostní spektrum (ESI') m/z = 403, 405 [M-H]'
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu IV.
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 403, 405 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát) (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 417, 419 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, ethylacetát) (3) 4-[(-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 417, 419 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, ethylacetát) (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 417, 419 [M-H]
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát) (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]chinazolin
-29• « · · · · • · · ·· · ·
Hmotnostní spektrum (ESI+)·' m/z = 433, 435 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,79 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amíno]-6-nitro-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxyjchinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát) (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, ethylacetát)
Příklad V (R)-N-f(Tetrahvdrofuran-2-vl)-methvl1-N-methylamin
Ve 200 ml methanolu se rozpustí 21,10 g (R)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-Nbenzyl-N-methylaminu (surový produktu z příkladu VI) a za přítomnosti 4,00 g paládia na aktivním uhlí (10 % Pd) se při pokojové teplotě hydrogenuje dokud se neukončí příjem vodíku. Pro zpracování se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zahustí na rotačním odpařováku. Vzniká řídký nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího čištění.
Výtěžek: 8,60 g (73 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z =116 [M+H]+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu V.
-30····*· · φ φφ φ • · φ φ φφφ •ΦΦ · φφ φ ·· (1) (S)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-N-methyl-amin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z =116 [M+H]+ (2) N-[(T etrahydropyran-4-yl)-methyl]-N-methyl-amin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 130 [M+Hf
Příklad VI (/?)-N-f(Tetrahvdrofuran-2-vl)-methvn-N-benzvl-N-methylamin
Do roztoku 17,00 g hydridu hlinitolithného ve 150 ml tetrahydrofuranu se nakape roztok 24,60 g N-benzyl-N-methylamidu kyseliny (R)-tetrahydrofuran-2-karboxylové v 90 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se vaří dvě hodiny po zpětným tokem. Pro zpracování se schladí v ledové láznii na teplotu 0 °C, smíchá s 20 ml vody a 10 ml 15N hydroxidu sodného a potom 20 minut míchá. Následně se filtruje přes vrstvu síranu hořečnatého a promyjje celkem ca. 500 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se zahustí ve vakuu, přičemž vznikne nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího čištění. Výtěžek: 21,10 g (92 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 206 [M+H]+
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VI.
(1) (S)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-N-benzyl-N-methylamin Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) N-[(Tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-N-benzyl-N-methylamin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 220 [M+Hf
-31 Příklad VII
N-Benzyl-N-methylamid kyseliny (R)-tetrahydrofuran-2-karboxylové
Do roztoku z 20,00 ml (R)-tetrahydrofuran-2-kyrboxylové kyseliny ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 25,30 g N-benzyl-N-methylaminu. Potom se za chlazení ledovou lázní po částech přidává celkem 67,10 g o-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetramethyluronium-tetrafluoroborátu a reakční směs se následně míchá ca. 48 hodin při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, smíchá s vodou a opět filtruje. Získaný filtrát se alkalicky nastaví roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Vzniká nažloutlý olej, který dále reaguje bez dalšího čištění.
Výtěžek: 24,60 g (54 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 220 [M+H]+ hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát)
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu VII.
(1) N-Benzyl-N-methylamid kyseliny (S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 242 [M+Na]+
Hodnota Rf: 0,62 (silikagel, ethylacetát) (2) N-Benzyl-N-methylamid kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové (Amidová vazba provedena s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu.)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 256 [M+Naf
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát) ·· MM
•» · • ♦ • · ·
-32• » • · · • · φ · · ♦ · ·Φ
Příklad Vlil
6-Amino-4-r(3-chlor-4-fluorfenvl)-aminol-7-f(tetrahvdropyran-4-vl)-methoxv1chinazolin
V 300 ml tetrahydrofuranu se za přítomnosti 2,50 g dioxidu platiny při pokojové teplotě hydrogenuje 22,80 g 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-nitro-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]-cinazolinu, dokud se nepohltí vypočtené množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí na rotačním odpařováku na sušinu. Zbytek se zamíchá s diethyletherem, odsaje, potom promyje diethyletherem a suší při pokojové teplotě.
Výtěžek: 19,95 g (93 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Teplota tání: 221 °C
Následující sloučeniny se získají analogicky k příkladu Vlil.
(1) 6-Amino-4-[(3-chior-4-fluorfenyl)-amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyj-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, ethylacetát) (2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyj-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
0 0 0 0
0 ·
-33·90··0 0 0
9 9 9 • · · 0
Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
4-f(3-Chlor-4-fluorfenvl)-aminol-6-((4-fN-(2-methoxv-ethvl)-N-methvl-amino]-1-oxo-2buten-1-vl)-amino)-7-cyklopropvlmethoxv-chinazolin
Do roztoku 4,50 g kyseliny bromkrotonové v 60 ml methylenchloridu se přikape 4,70 ml oxalylchloridu. Následně se přidá jedna kapka Ν,Ν-dimethylformamidu. Po ca. 30 minutách se ukončí vývoj plynu a reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku. Surový chlorid kyseliny bromkrotonové se pohltí v 30 ml methylenchloridu a za chlazení ledovou lázní se přikape do roztoku 7,00 g 4-[(3-chlor-4fluorfenyl)-amino]-6-amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolinu a 10,20 ml Hůnigovy baze ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za chlazení ledovou lázní a další dvě hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidá 5,20 g N-(2-methoxy-ethyl)N-methylaminu a reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Pro zpracování se zředí methylenchloridem a důkladně promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surový produkt se čistí chromatograficky přes silikagelovou kolonu ethylacetátem a následně směsí ethylacetát/methanol (19:1) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 5,07 g (51 % teoretického výtěžku)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 512, 514 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Následující příklady se získají analogicky k příkladu 1.
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 468, 470 [M-H]' ·« ···· ·♦··
Hodnota Rf: 0,09 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 482, 484 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, ethylacetát/methanol = 0:1) (3) 4-[(/?)-(1 -Fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 532 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (4) 4-[(/?)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopřopylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 502 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (5) 4-[(R)-(1 -Fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 oxo-2- buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 488 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (6) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 514 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
-354 4 • 4 » • · · • » · 4 4
4 • · · ·
44
4444
4 4 4 1 ·
114 4 19
4 4 4 4 1 4
4 4 4 14 4
4 4 49 44 (7) 4-[(/?)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydrofuran-3-yl)-N-methyl-amino]1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 500 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (8) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methyi]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 538, 540 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (9) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+ (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+). m/z = 486, 488 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1) (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1) (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin •9 99*9 ♦ 999 ♦
· 9·
999 9 9
- 36 - : ··:* ·: :
9 · 9 ·«
Hmotnostní spektrum (ESI+); m/z = 500, 502 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
9 ·
9 • · · (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1) (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (15) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 446 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (16) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo2-buten-1-yl}-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 588, 590 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (17) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 542, 544 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
-37Φ · · • φφφφ φ • φ »♦» φ «φ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφ φφ (18) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Hodnota Rf. 0,25 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (19) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{(F?)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Teplota tání: 149- 153 °C (20) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{(S)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Hodnota Rf 0.29 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (21) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
Hodnota Rf 0,17 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESP): m/z = 508, 510 [M-H]'
Teplota tání: 140 °C ·· ··♦ · ·* ··«· « ·
9444
-38• · 4 9
9 9 4
4 4 4 4
4· 9
4 · (23) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 554, 556 [M+H]+
Teplota tání: 141 °C (25) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)-amethyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, ethylacetát/methanol(konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,5) (26) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{(R)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
Teplota tání: 117-121 °C (27) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{(S)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,5) ·· ···· >0 ··»· • 0 • 00«
-39• 0 · · • 00 · • 0 0 0 0 • ·0 ·
0· · (28) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+); m/z = 514, 516 [M+H]+
Hodnota Rf; 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 95:5:0,05) (29) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI): m/z = 554, 556 [M-H]'
Teplota tání: 174 °C (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo2-buten-1-yl}-amino)-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 602, 604 [M+H]+
Teplota tání: 100 - 102 °C (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
Teplota tání: 110-112 °C (32) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500,502 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:0,1)
-40• 4 9»9 «9
9 · · •999 ♦ · 99
9 9 9
99 9 (33) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-ethyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+Hf
Teplota tání: 154 - 157 °C (34) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-isopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,34 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:1) (35) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI*): m/z = 528, 530 [M+Hf
Teplota tání: 184 - 185 °C (36) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-isopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 512, 514 [M+Hf
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku = 90:10:0,5) (37) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-ethyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 512, 514 [M-H]'
Hodnota Rf 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc. vodný roztok čpavku =
90:10:1)
-41 (38) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-aminoj-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 526, 528 [M-H]'
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (39) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-isopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Následující sloučeniny se mohou také vyrobit analogicky k výše uvedeným příkladům a jiným způsobům známých z literatury.
(1) 4-Benzylamino-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)-methyl]-Nmethyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (3) 4~[(3-Chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-methoxy]-chinazolin (4) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]-N-methylamino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin • 4
-42• 4 *444 ·
4 4 » • « 4 4 • 4 4 4 4
4 « 4
4 4 (5) 4-[(f?)-( 1 -Fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N, N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I] amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin (6) 4-[(7?)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2buten-1-yl}-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin (7) 4-[(/?)-(1-Fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]-amino}7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin
Příklad 2
Dražé s obsahem 75 mg účinné látky
Jedno jádro dražé obsahuje:
Účinnou látku 75,0 mg
Fosforečnan vápenatý 93,0 mg
Kukuřičný škrob 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 15,0 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
230,0 mg
Výroba
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou uvedeného množství stearanu hořečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm,
0000 •0 «000
0
0
-43• 0000 0 0 00 0 * 0 0 0
000 0 00 0
0 0 0 0 « 00 00 rozetřou se na vhodném zařízení se sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbytkem stearanu hořečnatého. Tento granulát a lisuje na tabletovacím stroji na tablety v požadovaném tvaru.
Hmotnost jádra: 230 mg
Raznice: 9 mm, klenutá
Takto vyrobená jádra dražé se potáhnou vrstvou, která se v podstatě skládá z hydřoxypropylmethylcelulózy. Hotová draže s povrchovou vrstvou se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg
Příklad 3
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku 100,0 mg
Mléčný cukr 80,0 mg
Kukuřičný škrob 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
220,0 mg
Způsob výroby
Účinná látka, mléčný cukr a škrob se míchají a stejnoměrně navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (2,0 mm velikost ok) a sušení v sušárně při teplotě 50 °C se opět prošije (1,5 mm velikost ok) a přimíchá mazivo.
Směs určená k lisování se zpracuje na tablety.
«· ·· ···« • ·· ♦ » · · · · ··· ··· · · · « ··©· ···· © · * 9 • · »99 9 9 9 9
999 9 99 9 99 99
- 44 Hmotnost tablet: 220 mg
Průměr: 10 mm, biplan s oboustrannou fasetou a ryskou na jedné straně
Příklad 4
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Mléčný cukr prášek 89,0 mg
Kukuřičný škrob 40,0 mg
Koloídní kyselinu křemičitou 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
300,0 mg
Výroba
Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se navlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm.
Granulát sušený při teplotě 45 °C se ještě jednou prošije stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg mm, plochá
Raznice:
• « «· · • ·· • ···· • ·· • · ···· •
• ···· • · • • · · · •
• · • • • • 9 • ·
··· · ·· • ··
Příklad 5
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
Účinnou látku 150,0 mg
Kukuřičný škrob, sušený ca. 180,0 mg
Mléčný cukr, prášek ca. 87,0 mg
Stearan hořečnatý 3,0 mq
420,0 mg
Výroba
Účinná látka se smíchá s pomocnými látkami, prošije sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje ve vhodném zařízení.
Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
Náplň kapsle: ca. 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny velikosti 1
Příklad 6
Čípky s obsahem 150 mg účinné látky
Jeden čípek obsahuje:
Účinnou látku Polyethylenglykol 1500 Polyethylenglykol 6000
150,0 mg 550,0 mg 460,0 mg
-46Polyoxyethylensorbitanmonostearát
840,0 mg
2000,0 mg
Výroba
Po roztavení čípkové hmoty se účinná látka homogenně rozdělí a tavenina se nalije do předem vychlazených forem.
Příklad 7
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
100 ml suspenze obsahuje:
Účinnou látku 1,00 g
Sodnou sůl karboxymethylcelulózy 0,10 g
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,05 g
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,01 g
Surový cukr 10,00 g
Glycerol 5,00 g
70% roztok sorbitu 20,00 g
Aroma 0,30 g
Vodu, dest.
ad 100,00 ml “47“
Vyroba
Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. Potom se za míchání rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol sodná sůl karboxymethylcelulózy. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a za míchání se přidá účinná látka a homogenně disperguje. Po přidání a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aroma se suspenze za míchání odvzdušní.
ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 8
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
0,01 n kyselina chlorovodíková s.q.
Voda, bidest. ad 2,0 ml
Výroba
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 n HCl, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a plní do ampulí o objemu 2 ml.
Příklad 9
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50,0 mg
0,01 n kyselina chlorovodíková s.q.
Voda, bidest ad 10,0 ml
Výroba
Účinná látka se rozpustí vpožadovaném množství 0,01 n HCl, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a plní do ampulí o bjemu 10 ml.
Příklad 10
Kapsle pro práškovou inhalaci s obsahem 5 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
Účinnou látku 5,0 mg
Laktózu pro inhalační účely 15,0 mg
20,0 mg
Výroba
Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalační účely. Směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí (hmotnost prázdné kapsle ca. 50 mg).
Hmotnost kapsle: 70,0 mg Velikost kapsle: 3 ······ ·· ·· · ·
-49Příklad 11
Inhalační roztok pro ruční rozprašovač s obsahem 2,5 mg účinné látky
Jeden zdvih obsahuje:
Účinnou látku 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
1N kyselinu chlorovodíkovou q.s.
Ethanol/voda (50/50) ad 15,000 mg
Výroba
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve směsi ethanol/voda (50/50). Hodnota pH roztoku se nastaví 1N kyselinou chlorovodíkovou. Nastavený roztok se filtruje a plní do zásobníku (kartuše), který je vhodný pro ruční rozprašovač.
Plnicí množství zásobníku: 4,5 g

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce (I), kde znamená
    Ra skupinu benzyl, 1-fenylethyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl,
    Rb skupinu dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, Nmethyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyklopropylamino, N-methyl-N-(2methoxy-ethyl)-amino, N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino, bis-(2methoxyethyl)-amino, morfolino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-amino, n-methyl-N(tetrahydrofuran-3-yl-methyl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)~ amino nebo N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yI-methyl)-amino a
    Rc skupinu cykiopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetra-hydropyran-4-yi-oxy nebo tetrahydropyran-4-yl-methoxy, s výjimkou sloučenin
    -51 • · ·» ···· ·· ···· ··· * · · · · 9
    9999999 · · ·· · · • « 9 9 9 9 9 9 9 • 91 1 99 · 99 99 (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y l]~ amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]am i no}-7-cyklob uty loxy-ch i n azol i η, (9) 4-[(7?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin,
    -52• · ·» ···· ·· ·«*· • · · · · 0 0 · * ······· « · ·· · · • · · » · · · · · • · « · · · · · · 00 (10) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2- buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin,
    -53• · · · · · · · · · · · · · ·«· · · · · · · ······· » · · · · © • ♦ ··· ··*· • · * « ·· · ·© · · (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yljamino}-7-[(tetrahydropyran-4-yi)-oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin a (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde
    Ra, Rb a Rc jsou definovány způsobem uvedeným v nároku 1 avšak s výjimkou sloučenin (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-diethy!amino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin,
    -54• 4 ·» ···· ·· 444· • · · 4 4 4 · 4 · ·♦····· 44 4* · 4 • · 44» · · · · <·« « · · 4 44 44 (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(/?)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]aminoJ-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, • * ·· »«»» ·· φφφφ • φ φ φφ φφφ φ
    -55φφφφφφφ φφ φφ φ φ φ φ «φφ φφφφ φ φ« « φφ φ φφ φφ (13) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chIor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1οχο-2- buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)aminoj-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amin o}-7-[(S)-(tetra hyd rof u ran-3-yl)-oxy]-ch inazo I i η, (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chínazolín, (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin,
    Φ Φ ·* «Φ·Φ φφ φφφφ • φ φ * * φφφ φ
    -56φ « « φ φ φ φ φφ * φ φ φ • · φ · φ φ φ φ φ «·« · ·· · · φ «φ (22) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1οχο-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (23) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyi)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (25) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-aminoJ-6-({4-[(/?)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (26) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (27) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)chinazolin, (28) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)chinazolin, (29) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)chinazolin,
    -57« · ©« ··»· ·· ···· • 44 4 4 4 1 4 4
    4 4111 4 4 ·· » « 9 9 • · * · · ♦ 9 9 · • · · · · · · · · ·· (30) 4-[(3-chlor-4-fIuorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cykIopropyI-N-methyl-amino)-1oxo-2- buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (31) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (32) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(/?)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxychinazolin a (33) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená
    Ra skupinu 1 -fenylethyl nebo 3-chlor-4-fluorfenyl,
    Rb skupinu dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, Nmethyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyklopropylamino, N-methyl-N-(2methoxy-ethyl)-amino, N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)-amino, bis-(2methoxyethyl)-amino, morfolino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-amino, N-methyl-N(tetrahydrofuran-3-yl-methyl)-amino, N-methyl-n-(tetrahydropyran-4-yl)amino nebo N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl-methyl)-amino a
    -58• 44 *444 44 ····
  4. 4 ····»·
    44 44« 4 4 4
    4444 ♦ 4 · · 444 4
    4 4·4 4*44 « · · · · 44 44
    Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yl-oxy, tetrahydrofuran-2-yl-methoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-yl-oxy nebo tetrahydropyran-4-yl-methoxy s výjimkou sloučenin (1) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yI)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (5) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethyiamino)-1-oxo-2-buten-1-yljamino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin,
    -590 9 00 00·· 00 0000 «00 00 000 0
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 «« 0 0 0 0 000 0000 • · « · · * « 0« 00 (8) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (12) 4-[(ft)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(/?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten- 1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, • · ··*· * ·
    -60·* *··· ·*·· • · • 9
    9 9
    9 9 9 (17) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)-oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-aminoJ-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yI]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (21) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (23) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (25) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyioxy-chinazolin, ···· # * ♦ ·
    4 4 · 4
    4 4 4 9 1
    4 1 4 4 4 • ·· ··
    -61 • * · • · · · »«·· · · »
    4 · * • « ·♦ (26) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (27) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)chinazolin, (28) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)chinazolin, (29) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)chinazolin, (30) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1oxo-2- buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (31) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (32) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(F?)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxychinazolin a
    89 8888 t» 8888 • · ♦ • · 9 8 9
    8889 ·9 89
    9 8 8 9 • 98 9
    -6288 (33) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklobutyloxychinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
    >
    * 4. Následující sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 (a) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1 -yl]- amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin, (b) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1 -yl]- amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin, (c) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1oxo-2-buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (d) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]1 -oxo-2-buten-1 -yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (e) 4-[(F?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (f) 4-[(F?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, • 0 ·
    0000 0 0
    -630« ««·· *♦· 0
    0 0 0
    0 0 0 0 0 0
    0 *0 0 ·· 00 (g) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-({4-[N-tetryhydrofuran-3-yl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin, (h) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methyl]N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin, (i) 4-[3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (j) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (k) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-(tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin, (l) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (m) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1 -yl]- amino}-7-[tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (o) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-[(tetrahydrofuran-3-yl)-methoxy]-chinazolin, (P) 4-[(F?)-(1-fenyl-ethyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten1-yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin,
    • 0 00 0 0 •0 ···· 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0»*0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 00 0 0 · 0 0· 0 0
    (q) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]1-oxo-2-buten-1-yI}-amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yI)-methoxy]chinazolin, (r) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]> amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, (s) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1oxo-2- buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin a (t) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)-amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)-methoxy]-chinazolin, jejich tautomery, stereoizomery a soli.
  5. 5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň některého z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že vedle případně jednoho nebo více nosičů a/nebo ředidel obsahuje sloučeninu podle alespoň * některého z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5.
  7. 7. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic a pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku.
    -65Φ « »« φφφφ φφ φφφφ φφ * φ φφφ φ
    Φ·«ι φφφ «φφ
    ΦΦΦΦΦΦ* »« φφ » « φ φ «φφ «φφφ
    Φφ Λ ΦΦ Φ «Φ ΦΦ
  8. 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 6, vyznačující se t í m, že se sloučenina podle alespoň některého z nároků 1 až 5 nechemickou cestou zapracuje do jednoho nebo více nosičů a/nebo ředidel.
  9. 9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 5, vyznačující setím, že se provede reakce
    a) sloučeniny obecného vzorce (II), kde jsou
    Ra a Rc definovány způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce (lil),
    O kde
    Rb je definována způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5 a Zi představuje odštěpitelnou skupinu nebo skupinu hydroxy, nebo
    • A AA ·Α·Α AA AAAA A· A A A A A A A A • AAAA A A Á A A A A A A A A A A A A A A AAA A A· · A » A A
    b) sloučeniny obecného vzorce (IV), kde
    Ra a Rc jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5 a Z2 představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (V)
    H-Rb (V), kde
    Rb je definovaná způsobem uvedeným v nárocích 1 až 5, a podle potřeby se ochranná skupina použitá ve výše uvedených reakcích opět odštěpí a/nebo podle potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce (!) rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli.
CZ20031930A 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinové deriváty CZ302721B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063435A DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2000-12-20 Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031930A3 true CZ20031930A3 (cs) 2003-10-15
CZ302721B6 CZ302721B6 (cs) 2011-09-21

Family

ID=7667887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031930A CZ302721B6 (cs) 2000-12-20 2001-12-12 Chinazolinové deriváty

Country Status (39)

Country Link
EP (2) EP2112140A1 (cs)
JP (1) JP3827641B2 (cs)
KR (1) KR100852102B1 (cs)
CN (1) CN1277822C (cs)
AR (1) AR040524A1 (cs)
AT (1) ATE430136T1 (cs)
AU (2) AU2002219174B2 (cs)
BE (1) BE2014C009I2 (cs)
BG (1) BG66139B1 (cs)
BR (1) BRPI0116266B8 (cs)
CA (1) CA2432428C (cs)
CY (2) CY1109290T1 (cs)
CZ (1) CZ302721B6 (cs)
DE (2) DE10063435A1 (cs)
DK (1) DK1345910T3 (cs)
EA (1) EA006317B1 (cs)
EE (1) EE05244B1 (cs)
ES (1) ES2326617T3 (cs)
FR (1) FR14C0009I2 (cs)
HR (1) HRP20030504B1 (cs)
HU (2) HU228874B1 (cs)
IL (2) IL156277A0 (cs)
LT (1) LTC1345910I2 (cs)
LU (1) LU92370I2 (cs)
ME (1) ME02777B (cs)
MX (1) MXPA03005559A (cs)
MY (1) MY136086A (cs)
NO (3) NO325672B1 (cs)
NZ (1) NZ526918A (cs)
PL (1) PL214798B1 (cs)
PT (1) PT1345910E (cs)
RS (1) RS50860B (cs)
SI (1) SI1345910T1 (cs)
SK (1) SK287573B6 (cs)
TW (1) TWI295992B (cs)
UA (1) UA74614C2 (cs)
UY (1) UY27078A1 (cs)
WO (1) WO2002050043A1 (cs)
ZA (1) ZA200304141B (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1044769B (zh) 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
AU2004272348B2 (en) 2003-09-16 2008-09-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
JP5688877B2 (ja) * 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
PT1948180E (pt) * 2005-11-11 2013-05-10 Boehringer Ingelheim Int Tratamento de combinação de cancro compreendendo inibidores de egfr/her2
EP1981863B1 (en) * 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
PL2068880T3 (pl) * 2006-09-18 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Sposób leczenia raka z mutacjami EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
HRP20120869T1 (hr) 2008-02-07 2012-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocikliäśki heterocikli, lijekovi koji sadrže te spojeve, njihova uporaba te postupak njihove proizvodnje
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TWI385174B (zh) * 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
WO2010130758A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
WO2011069962A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
CN102686581B (zh) * 2009-12-21 2015-08-26 张强 喹唑啉衍生物
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
ES2655115T3 (es) 2010-08-26 2018-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Procedimientos de administración de un inhibidor de EGFR
WO2012121764A1 (en) 2010-11-25 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Novel salts and polymorphic forms of afatinib
KR20220031732A (ko) 2011-03-04 2022-03-11 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
WO2013052157A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
MX355434B (es) 2012-01-17 2018-04-18 Astellas Pharma Inc Compuesto de pirazin-carboxamida.
CN103772380A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
US20150368230A1 (en) 2013-02-01 2015-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Radiolabeled quinazoline derivatives
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
MX2021004308A (es) 2013-04-18 2022-10-26 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozina para usarse en el tratamiento de micro y macroalbuminuria.
CN103254182A (zh) * 2013-05-10 2013-08-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103254183B (zh) * 2013-05-10 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
WO2014183560A1 (zh) * 2013-05-16 2014-11-20 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
CN104513229A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN103755688B (zh) * 2013-12-24 2015-11-18 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种阿法替尼化合物的制备方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3089976B1 (en) 2014-01-02 2019-08-14 Teva Pharmaceuticals International GmbH Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN105801568B (zh) 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
HK1244278B (zh) 2015-03-20 2020-04-17 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
CN105175400B (zh) * 2015-09-29 2018-04-10 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼中间体的制备方法
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
CN106442793B (zh) * 2016-10-21 2019-05-24 河北神威药业有限公司 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法
CA3039745A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CA3085593A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CN110437163A (zh) * 2018-05-03 2019-11-12 斯特恩格林公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109265449B (zh) * 2018-11-07 2021-11-23 沈阳工业大学 Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110590682A (zh) * 2019-10-14 2019-12-20 重庆医科大学 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20230056604A1 (en) 2020-01-20 2023-02-23 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
TWI847289B (zh) * 2021-09-30 2024-07-01 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 喹唑啉類化合物、組合物及其應用
AU2023246862A1 (en) 2022-03-31 2024-10-31 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
KR20250006237A (ko) 2022-04-28 2025-01-10 아스트라제네카 아베 축합 바이사이클릭 헤테로방향족 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
KR20250029133A (ko) 2022-06-27 2025-03-04 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제를 포함하는 조합물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO121900B1 (ro) * 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
DE19908567A1 (de) * 1999-02-27 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE200100449A (et) * 1999-02-27 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-aminokinasoliini ja kinoliini derivaadid inhibeeriva toimega türosiinkinaaside vahendatud signaali ülekandele
DE19911366A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HK1044769B (zh) * 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
CA2403152C (en) * 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
CN1481370A (zh) 2004-03-10
FR14C0009I2 (fr) 2014-11-14
CA2432428A1 (en) 2002-06-27
UY27078A1 (es) 2002-07-31
AU2002219174B2 (en) 2007-09-06
MY136086A (en) 2008-08-29
IL156277A (en) 2009-12-24
BRPI0116266B1 (pt) 2017-10-31
DE50114874D1 (de) 2009-06-10
JP3827641B2 (ja) 2006-09-27
SI1345910T1 (sl) 2009-08-31
EE200300300A (et) 2003-10-15
LU92370I2 (fr) 2014-03-31
BRPI0116266B8 (pt) 2021-07-27
BG107929A (bg) 2005-01-31
PT1345910E (pt) 2009-07-14
CY1109290T1 (el) 2014-07-02
DK1345910T3 (da) 2009-07-20
AU1917402A (en) 2002-07-01
AR040524A1 (es) 2005-04-13
PL214798B1 (pl) 2013-09-30
FR14C0009I1 (fr) 2014-03-07
BE2014C009I2 (cs) 2021-02-04
CZ302721B6 (cs) 2011-09-21
HUP0301852A3 (en) 2008-03-28
ZA200304141B (en) 2004-04-15
ES2326617T3 (es) 2009-10-16
NO2022028I1 (no) 2022-07-01
LU92370I9 (cs) 2019-01-17
YU49603A (sh) 2006-05-25
EA200300671A1 (ru) 2004-06-24
ES2326617T9 (es) 2014-09-10
UA74614C2 (en) 2006-01-16
NO2014003I1 (no) 2014-06-02
KR100852102B1 (ko) 2008-08-13
BR0116266A (pt) 2004-02-17
NZ526918A (en) 2006-11-30
HU228874B1 (en) 2013-06-28
ATE430136T1 (de) 2009-05-15
WO2002050043A1 (de) 2002-06-27
HRP20030504A2 (en) 2005-06-30
HUP0301852A2 (hu) 2003-09-29
CN1277822C (zh) 2006-10-04
CY2014008I1 (el) 2014-07-02
EP2112140A1 (de) 2009-10-28
IL156277A0 (en) 2004-01-04
NO325672B1 (no) 2008-07-07
HUS1400005I1 (hu) 2017-08-28
ME02777B (me) 2011-10-10
KR20030071787A (ko) 2003-09-06
DE10063435A1 (de) 2002-07-04
NO2014003I2 (no) 2015-10-19
HRP20030504B1 (en) 2011-09-30
JP2004516283A (ja) 2004-06-03
EP1345910A1 (de) 2003-09-24
MXPA03005559A (es) 2004-10-14
EP1345910B1 (de) 2009-04-29
NO20032726D0 (no) 2003-06-16
EP1345910B9 (de) 2014-06-04
EA006317B1 (ru) 2005-10-27
SK7712003A3 (en) 2003-10-07
MEP59508A (en) 2011-05-10
HK1060571A1 (en) 2004-08-13
NO20032726L (no) 2003-06-16
RS50860B (sr) 2010-08-31
PL361798A1 (en) 2004-10-04
SK287573B6 (sk) 2011-03-04
LTC1345910I2 (lt) 2022-06-10
LTPA2014005I1 (lt) 2022-05-25
CA2432428C (en) 2009-09-01
EE05244B1 (et) 2009-12-15
BG66139B1 (bg) 2011-07-29
CY2014008I2 (el) 2015-12-09
TWI295992B (en) 2008-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031930A3 (cs) Chinazolinové deriváty
US8586608B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU775285B2 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
CA2403152C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7863281B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
CA2484395C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
NZ536114A (en) 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
CZ302567B6 (cs) Aminochinazoliny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob jejich výroby
AU2004213129A1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof, and method for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20211212