UA74614C2 - Quinazoline derivatives and medicament based thereon - Google Patents
Quinazoline derivatives and medicament based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA74614C2 UA74614C2 UA2003076821A UA2003076821A UA74614C2 UA 74614 C2 UA74614 C2 UA 74614C2 UA 2003076821 A UA2003076821 A UA 2003076821A UA 2003076821 A UA2003076821 A UA 2003076821A UA 74614 C2 UA74614 C2 UA 74614C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- buten
- fluorophenyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 231
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- -1 3-chloro-4-fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- DHSYPDYDWRRALD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)quinazoline Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCC1CC1 DHSYPDYDWRRALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- GHAKCBRIYUMIKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutyloxyquinazoline Chemical compound C1(CCC1)OC1=NC2=CC=CC=C2C=N1 GHAKCBRIYUMIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 51
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 51
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- YKIKDQYYTAOTPL-IHWYPQMZSA-N (z)-2-bromobut-2-enoic acid Chemical class C\C=C(/Br)C(O)=O YKIKDQYYTAOTPL-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YJARZGCHYQHUFV-IHWYPQMZSA-N (z)-2-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C(/Br)C(Cl)=O YJARZGCHYQHUFV-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIOJBMOOUQLGR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-propylquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=NC(OC)=NC2=C1 VRIOJBMOOUQLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclopropylmethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2C=NC=NC2=CC=1OCC1CC1 GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N Pramiconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(oxolan-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCOC1 FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical class C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних хіназоліну загальної формули в () а -
М
М і:
Е є М о
Кк. їх таутомерів, їх стереоізомерів і їх солей, насамперед їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами, які мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуючу дію на опосередковувану тирозинкіназами трансдукцію сигналу, а також стосується їх застосування для лікування певних захворювань, насамперед пухлинних або онкологічних захворювань і захворювань легень і дихальних шляхів, і способу їх одержання.
У наведеній вище загальній формулі | с
Ка означає бензильну, 1-фенілетильну або З-хлор-4-фторфенільну групу, о
Кь означає диметиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, діетиламіно-, М-метил-М-ізопропіламіно-,
М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, морфоліно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-з-іл)аміно-,
М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-ілметил)аміно-, «
М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно-або М-метил-М-тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і «-
Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-З-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-або «(0 тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, за винятком наступних сполук: - (у
З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-114-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, і - (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (3) « 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (43. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, ші с (5) "з 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, " (6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (7). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, - (9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, їз (103. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (11). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, б» (12). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, шу 70 (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (14) ї» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цдиклопропілметоксих іназоліну, (15)
А-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-(М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілліаміно)-7-циклопропілме токсихіназоліну, о (16) іме) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло пропілметоксихіназоліну, 60 (17) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) хіназоліну, (18) 4-((3-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-К5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси 65 |Ххіназоліну, (19)
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азоліну, 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну і (21). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(34-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну.
Переважними сполуками наведеної вище загальної формули І є такі, у яких Ка, Кь і Ко мають вказані вище 7/0 значення, але за винятком наступних сполук: (0) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-1Щ4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (3) 9 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (5) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (7). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (10). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, сч (11). 4-К(К)-(1-фенілетил)аміно)|-6-14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (12). 4-(К)-(1-фенілетил)аміно)|-6-14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, і) (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (143. 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, «г зо (15). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, -- (16) те 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло пропілметоксихіназоліну, « (7 - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) хіназол іну, (18). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілі аміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси)хіназоліну, « з 8) 2 с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азоліну, ;» (20) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, - (27) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-цикло ве пропілметоксихіназоліну,
Ф (22) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-|(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропілм - етоксихіназоліну, ї» (23). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклобутилок сихіназоліну,
Ф) (25). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл ка )аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (26). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-((К)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл во )аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (27) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло бутилоксихіназоліну, (28) 65 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно )-7-циклобутилоксихіназоліну,
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно )-7-циклобутилоксихіназоліну, (80) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф уран-3-ілокси)хіназоліну, (31) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-(тетрагідроп 7/0. Іран-4-ілокси)хіназоліну, (32) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф уран-2-ілметокси)хіназоліну і (33) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок сихіназоліну, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.
Особливо переважними сполуками загальної формули | є такі, у яких
Ка означає 1-феніл етильну або З-хлор-4-фторфенільну групу,
Кь означає диметиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, діетиламіно-, М-метил-М-ізопропіламіно-,
М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, морфоліно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-з-іл)аміно-,
М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-ілметил)аміно-,
М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)уаміно-або М-метил-(тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і
Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, сч ов Тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-З-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-або тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, і) за винятком наступних сполук: (у 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-44-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, «г (2) 7 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, - (3) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, що (43. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, - (5) і - 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (7). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, « (8) А-КВ)-(1-феніл 2 с етил)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, . (103. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, а (11). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (12). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопентилоксихіназоліну, (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-Ц14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (14) т 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропілметоксих о іназоліну, б (15) 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-6-(14-|М-етил-м-(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропілме - токсихіназоліну,
Т» (16) 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-цикло пропілметоксихіназоліну, (17) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) (Ф) хіназоліну,
По (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси бо /Їхіназоліну, (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азоліну, (20) 65 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-цикло пропілметоксихіназоліну,
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М|-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропіл метоксихіназоліну, я (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклобутилоксихіназ оліну, (23) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклобутилок 70 сихіназоліну, (24). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(34-(5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (25) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-((К)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ц иклобутилоксихіназоліну, (26) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло бутилоксихіназоліну, (27) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф уран-3-ілокси)хіназоліну, (28) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-(тетрагідроп іран-4-ілокси)хіназоліну, сч (29) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф і) уран-2-ілметокси)хіназоліну, (30) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок «г зо сихіназоліну, (31) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- Ге циклопропілметоксихіназоліну, (32) ч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно ї- )-7-циклобутилоксихіназоліну і (33) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл. ) аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, « їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. з с Як приклад найбільш переважних сполук загальної формули | можна назвати наступні конкретні сполуки: (в) ; » 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч14-(«М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілі аміно)-7-циклопентилоксихіназолін, -і (в) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-(Щ4-(М,М-біс(2-метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси пи хіназолін,
Ге» (3) 5о 0 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-6-((4-|(М-(2-метоксіетил)-М-етиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропілметок - сихіназолін, ї» (д) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропілмето ксихіназолін, (е) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(тетрагідропіран-4-іл)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-циклопро (Ф) пілметоксихіназолін,
По бю 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопро во пілметоксихіназолін, (з) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-К4-1ч-(тетрагідрофуран-3-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|- 7-циклопропілметоксихіназолін, (и) 65 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(К)-тетрагідрофуран-3-іло кси)хіназолін,
(ю. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілі аміно)-7-((5)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)хіназолін, (л) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(тетрагідропіран-4-ілокси) хіназолін, (м) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)мет оксиЇхіназолін, 70 (н) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-З-іл)мет оксиЇхіназолін, (о) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-3-іл)мето кси)хіназолін, (п) 4-(КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-114-(М,М-диметиламіне)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (р) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ,М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-Ктетрагідрофур го ан-2-іл)метокси)хіназолін, (с) 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокс иЇхіназолін, (т) Га 28 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопентилоксих іназоліні і) (У) 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-2-іл )метокси|)хіназолін, «г зо їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.
Сполуки загальної формули | можна одержувати, наприклад, описаним нижче способом. - а) У цьому варіанті сполуку загальної формули Ге еЕ (З « в мн ї-
МН « 7 е
М - с і. (І,
ТС
І» М В. ш- у якій Ка і Ко мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ь (1) й пуття (0 шу 70 і :
Ь ї» о 59 у якій Кь має вказані вище значення, а 74 означає групу, що вилучається, таку як атом галогену, наприклад
ГФ) атом хлору або брому, або гідроксигрупу. 7 Цю реакцію при необхідності проводять у розчиннику або суміші розчинників, наприклад у метиленхлориді, диметилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, бензолі/тетрагідрофурані або діоксані, необов'язково в присутності неорганічної або органічної основи і необов'язково в присутності зневоднювального 60 засобу переважно при температурі-від 50 до 1502С, переважно при температурі-від 20 до 8020.
Взаємодію зі сполукою загальної формули І, у якій 74 являє собою групу, що вилучається, при необхідності проводять у розчиннику або суміші розчинників, наприклад у метиленхлориді, диметилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, бензолі/тетрагідрофурані або діоксані, переважно в присутності в5 третинної органічної основи, такої як триетиламін, піридин або 4-диметиламінопіридин, у присутності
М-етилдіїзопропіламіну (основи Х'юніга), причому такі органічні основи одночасно можуть також служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію або розчин їдкого натрію, переважно при температурі від-50 до 1502С, переважно при температурі від-20 до 8020.
Взаємодію зі сполукою загальної формули І, у якій 74 являє собою гідроксигрупу, переважно проводять у присутності зневоднювального засобу, наприклад у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, трихлориду фосфору, пентаоксиду фосфору, гексаметилдисилазану,
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду/М-гідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу, М,-М'-карбонілдіїмідазолу або трифенілфосфіну/чотирихлористого вуглецю, переважно в розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамід, 7/0 диметилсульфоксид, діетиловий ефір етиленгліколю або сульфолан, і необов'язково в присутності прискорювача реакції, такого як 4-диметиламінопіридин, при температурі від-50 до 1502С, переважно, однак, при температурі від-20 до 8020. б) У цьому варіанті сполуку загальної формули іх (М ач
МН
7 М Й 7 2 і (М), в о
М є с с (о) у якій Ка і Ко мають вказані вище значення, а 75 означає групу, що вилучається, таку як атом галогену, наприклад атом хлору або брому, заміщену гідрокси- або сульфонілоксигрупу, метансульфонілокси-або п-толуолсульфонілоксигрупу, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули « «- н-ть (Се) у якій Ку має вказані вище значення.
Цю реакцію доцільно проводити в розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, тетрагідрофуран, діоксан, З
Зз5 толуол, хлорбензол, диметилформамід, диметилсульфоксид, метиленхлорид, монометиловий ефір їч- етиленгліколю, діетиловий ефір етиленгліколю або сульфолан або їх суміші, необов'язково в присутності неорганічної або третинної органічної основи, наприклад карбонату натрію або гідроксиду калію, третинної органічної основи, наприклад триетиламіну або М-етилдіззопропіламіну (основи Х'юніга), причому такі органічні « основи одночасно можуть також служити розчинниками, і необов'язково в присутності прискорювача реакції, такого як галогенід лужного металу, при температурі від-20 до 1502С, переважно, однак, при температурі від-10 - с до 10020. Однак цю реакцію можна проводити і за відсутності розчинника або в надлишку використовуваної "» сполуки загальної формули У. " В описаних вище реакціях приєднану до хіназоліну загальної формули ІІ або ІМ вторинну аміногрупу можна захищати на час проведення реакції звичайними захисними групами, які знову віддеплюють після завершення реакції Як приклад подібних захисних груп можна назвати формільну, ацетильну, трифторацетильну, - етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну або їз 2,4-диметоксибензильну групу.
Необхідне за певних умов наступне відщеплення використовуваної захисної групи здійснюють, наприклад, б» гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, --3 20 тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності лугу, такого як гідроксид натрію або гідроксид калію, або їз» апротонним шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 1202С, переважно при температурі від 10 до 10090.
Однак відщеплення бензильної, метоксибензильної або бензилоксикарбонільної групи здійснюють, 22 наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій
ГФ) на вугіллі, у розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від О до 100 С, але о переважно при кімнатній температурі від 20 до 602С, і при тиску водню від 1 до 7 бар, більш переважно від З до 5 бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважно, однак, відщеплювати, у трифтороцтовій кислоті в 60 присутності анізолу. трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір.
Трифторацетильну групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як соляна кислота, 65 необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120 оС або обробкою їдким натрієм, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі від О до 5096.
Крім цього отримані сполуки загальної формули | можна, як уже згадувалося вище, розділяти на їх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, суміші цис-/транс-ізомерів можна розділяти на окремі цис- і транс-ізомери, а сполуки принаймні з одним оптично активним атомом вуглецю-на їх енантіомери.
Так, наприклад, отримані суміші цис-/транс-ізомерів можна розділяти хроматографією на окремі цис-і транс-ізомери, отримані сполуки загальної формули І, які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти за відомими методами |див. АЙПпдег М... і ЕПеі! Е.Г., "Торісв іп б(егеоспептівігу", т.б, вид-во УМіІеу 70 Іпіегвсіепсе, 1971) на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І принаймні з 2 асиметричними атомами вуглецю можна розділяти на основі відмінностей їх фізико-хімічних властивостей за відомими методами, наприклад хроматографією і/або фракціонованою кристалізацією, на їх діастереомери, які при їх утворенні в рацемічній формі в наступному можна розділяти, як це описано вище, на енантіомери.
Розділення на енантіомери переважно здійснювати шляхом колонкового розділення на хіральних фазах або 75 шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника або взаємодією з оптично активною речовиною, яка утворює з рацемічною сполукою солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, насамперед з кислотами і їх активованими похідними або спиртами, і розділенням отриманої в результаті суміші діастереомерних солей або похідних, наприклад на основі відмінностей у їх розчинності, при цьому з чистих діастереомерних солей або похідних можна вивільняти вільні антиподи впливом придатних для цієї мети засобів. Як приклад найбільш часто використовуваних у вищевказаних цілях оптично активних кислот можна назвати О- і Ї-форми винної або дибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Прикладом оптично активного спирту служить (ж)- або (-)-ментол, а як приклад оптично активного ацильного фрагмента в амідах можна назвати (5)- або (-)-ментилоксикарбоніл. с
Крім цього отримані сполуки формули | можна переводити в їх солі, насамперед у їх придатні для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі, з неорганічними або органічними кислотами. Як о приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту. «І
Використовувані як вихідні речовини сполуки загальних формул 1ІІ-М частково відомі з літератури або їх одержують за відомими з літератури методами. --
Так, наприклад, вихідну сполуку загальної формули ІЇ одержують взаємодією відповідним чином заміщеноїв «о положенні 4 7-фтор-б-нітросполуки з відповідним алкоголятом з наступним відновленням отриманої таким шляхом нітросполуки або вихідну сполуку загальної формули ІІЇ одержують, наприклад, взаємодією прийнятного в
Зз5 похідного бромкротонової кислоти з одним з відомих з літератури амінів загальної формули М або вихідну р сполуку загальної формули ІМ одержують ацилюванням сполуки загальної формули ІЇ придатним для цієї мети похідним кротонової кислоти.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули !/ і їх фізіологічно сумісні солі мають, як уже вказувалося вище, цінні фармакологічні властивості, насамперед інібуючу дію на опосередковувану рецептором « епідермального фактора росту (ЕСЕ-К) трансдукцію сигналу, яка може бути викликана, наприклад, інгібуванням (ду с зв'язування лігандів, димеризації рецепторів або самої тирозинкінази. Крім цього існує також можливість й блокувати передачу сигналів компонентами, розташованими на більш глибокому рівні. "» Біологічні властивості нових сполук досліджували за описаною нижче методикою.
Інгібування людської ЕСБЕ-рецепторної кінази визначали за допомогою цитоплазматичного домену тирозинкінази, фрагмент від метіоніну в положенні 664 до аланіну в положенні 1186 на основі послідовності, -і (опублікованої в Майте 309 (1984), стор.418)1. З цією метою білок у вигляді злитого з 57 (глутатіон-5-трансфераза) білка експресували в 5/9-клітинах комах з використанням бакуловірусної системи ть експресії.
Ге») Ферментативну активність визначали в присутності або за відсутності тестованих сполук методом серійних розведень. Як субстрат використовували полімер рЕМ (4:1) фірми 5ІСМА. Як мічений (індикаторний) субстрат - додавали біотинілований полімер рЕМ (біо-РЕХУ). У кожних 100мкл реакційного розчину містилося 1Омкл інгібітору
ГТ» в 5ОФо-ному дмМеоо, 20мкл розчину субстрату (200-мілімолярна НЕРЕ5 (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) з рН7,4, 50-мілімолярний ацетат магнію, 2,5мг/мл полімеру рЕМ, Бмкг/мл біо-рЕМ) і 20мкл ферментативного препарату. Ферментативну реакцію ініціювали додаванням 50мкл 100-мікромолярного розчину АТФ у 10-мілімолярному хлориді магнію. Параметри процесу розведення ферментативного препарату підбирали з таким розрахунком, щоб вбудовування фосфату в біо-рЕУ іФ) відбувалося в лінійній залежності від часу і витрати ферменту. Ферментативний препарат розводили в ко 20-мілімолярній НЕРЕЗ з рН7,4, 1-мілімолярній ЕДТК, 130-мілімолярному розчині кухонної солі, 0,0596-ному тритоні Х-100, 1-мілімолярно дитіотреїтолі (ДТ) і 1095-ному гліцерині. во Досліди з ферментами проводили при кімнатній температурі протягом ЗОхв., припиняючи реакцію додаванням 5Омкл стоп-розчину (250-мілімолярна ЕДТК у 20-мілімолярній НЕРЕ5 з РН7 4). Зразок об'ємом 10О0мкл переносили на покритий стрептавідином титраційний мікропланшет і інкубували протягом бОхв. при кімнатній температурі. Після цього планшет промивали 200мкл промивального розчину (50-мілімолярний трис, 0,0590-ний твін 20). Після додавання 100мкл міченого пероксидазою хрону (НКРО) антитіла до рРУ (РУ2ОН 65 Апі-РТухНКР фірми Тгапздисіоп І арогайфогієв, 25Онг/мл) інкубували протягом бОхв. Після цього титраційний мікропланшет тричі промивали промивальним розчином порціями по 200Омкл. Потім зразки змішували з 10Омкл розчину, який містить ТМБ (3,3,5,5'-тетраметилбензидин) і пероксидазу (А:В -1:1, фірма Кігкедаага Регту
Гарогаюгієез). Через 10хв. реакцію припиняли. Оптичну густину ОГлвонм вимірювали за допомогою ЕЇ ІЗА-рідера.
Усі значення для побудови відповідних графіків визначали в трьох повторах.
Дані узгоджують шляхом ітераційного числення з використанням програми аналізу сигмоїдальних кривих (програма Сгарп Рай Ргізт, версія 3.0) із змінним нахилом горба. Коефіцієнт кореляції у всіх дозволених даних, отриманих ітерацією, перевищував 0,9, а верхні і нижні значення кривих виявляли розходження з коефіцієнтом, що дорівнював принаймні 5. На основі цих кривих визначали ту концентрацію діючої речовини, при якій активність ЕСЕ-рецепторної кінази інгібується на 5095 (ІСво). 70 При цьому були отримані наступні результати: нисннннннншшшш
З наведених вище результатів випливає, що запропоновані у винаході сполуки загальної формули І! інгібують опосередковувану тирозинкіназами трансдукцію сигналів, як це проілюстровано на прикладі людського с ЕОРЕ-рецептора, і тому придатні для лікування патофізіологічних процесів, зумовлених гіперфункцією тирозинкіназ. Як приклад подібних процесів можна назвати утворення добро- та злоякісних пухлин, насамперед і) пухлин епітеліального і нейроепітеліального походження, метастазування, а також аномальну проліферацію судинних ендотеліальних клітин (неоангіогенез).
Запропоновані у винаході сполуки придатні також для профілактики і лікування захворювань дихальних «г зо шляхів і легень, пов'язаних з надлишковим або зміненим слизоутворенням, зумовленим стимуляцією тирозинкіназ, наприклад при запальних захворюваннях дихальних шляхів, таких як хронічний бронхіт, хронічний - обструктивний бронхіт, астма, бронхіектазія, алергічний або неалергічний риніт або синусит, кістозному «о фіброзі, дефіциті А1-антитрипсину або при кашлі, емфіземі легень, фіброзі легень і підвищеній реактивності дихальних шляхів. -
Сполуки за винаходом придатні далі для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, а також ча жовчних проток і жовчного міхура, пов'язаних з порушенням активності тирозинкіназ, як це має місце, наприклад, при хронічних запальних змінах, таких як холецистит, хвороба Крона, виразковий коліт і виразки в шлунково-кишковому тракті, або як це має місце при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, пов'язаних з гіперсекрецією, таких як хвороба Менетріє, аденома секреторних залоз і синдром втрати білка. «
Сполуки загальної формули ! і їх фізіологічно сумісні солі можуть застосовуватися, крім того, для з с лікування інших захворювань, зумовлених аберантною функцією тирозинкіназ, таких, наприклад, як . епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), запальні процеси, захворювання імунної системи, гіперпроліферація и?» кровотворних клітин і т.д.
Запропоновані у винаході сполуки завдяки їх біологічним властивостям можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими фармакологічно активними сполуками, наприклад для терапевтичного -І лікування пухлин при монотерапії або в сполученні з іншими протипухлинними лікувальними засобами, наприклад у сполученні з інгібіторами топоіїзомерази (наприклад етопозидом), з антимітотичними засобами ве (наприклад вінбластином), із сполуками, які взаємодіють з нуклеїновими кислотами, (наприклад цис-платином,
Ге» циклофосфамідом, адріаміцином), з антагоністами гормонів (наприклад тамоксифеном), з інгібіторами метаболічних процесів (наприклад 5-РШ і т.д.), з цитокінами (наприклад інтерферонами), з антитілами і т.д. - Для лікування захворювань дихальних шляхів ці сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в ї» сполученні з іншими призначеними для лікування дихальних шляхів лікарськими засобами, такими, наприклад як речовини, які мають відхаркувальну, бронхолітичну дію і/або пригнічують запальний процес. Для лікування захворювань в ділянці шлунково-кишкового тракту ці сполуки також можна призначати індивідуально або в дв сполученні з речовинами, які впливають на перистальтику або секрецію. У подібних сполученнях діючі речовини можна вводити або одночасно, або послідовно.
Ф) Запропоновані у винаході сполуки індивідуально або в сполученні з іншими діючими речовинами можна ка вводити внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, назально, шляхом інгаляції або черезшкірно або перорально, причому для інгаляції придатні насамперед аерозольні препарати. 60 При фармацевтичному застосуванні запропоновані у винаході сполуки вводять, як правило, теплокровним хребетним тваринам, насамперед людині, у дозах від 0,01 до 1О0Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 15мг/кг.
Для приготування лікарських препаратів такі сполуки переробляють разом з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, 65 ВОДОЮ, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, спреї або супозиторії.
Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг.
Одержання вихідних сполук
Приклад І
З-метил амінотетрагідрофуран
До 5Омл тетрагідрофурану при охолодженні на льодяній бані порціями додають 3,43г алюмогідриду літію.
Далі по краплях додають розчин з 5,00г 3-((бензилоксикарбоніл)аміно|Ігетрагідрофурану в 20Омл 7/0 тетрагідрофурану, підтримуючи при цьому температуру нижче 1022. Через 10хв. охолодну баню видаляють і реакційну суміш протягом приблизно трьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Для переробки реакційну суміш при охолодженні на льодяній бані обережно змішують по краплях з 3,7мл води, З,7мл 15956-ного розчину їдкого натрію і знову з Змл води. Після цього додають невелику кількість тетрагідрофурану і потім перемішують протягом 15хв. Гідроксид алюмінію, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією і потім 75 промивають тетрагідрофураном загальною кількістю 150мл. Фільтрат концентрують на роторному випарнику. У результаті у вигляді залишку одержують безбарвне масло, яке без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Мас-спектр (ЕБІ"): т/2-102|МАНІ".
Кезначення: 0,20 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1).
Приклад ІІ 3-Кбензилоксикарбоніл)аміно|гетрагідрофуран 12,36мл тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти і 27,84мл дифенілфосфорилазиду в 500мл діоксану змішують з 41,91г бензилового спирту і 35,81мл триетиламіну. Реакційну суміш нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі протягом приблизно семи годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш Ге концентрують на роторному випарнику. Залишок розчиняють у 500мл метиленхлориду і двічі промивають Ін. (5) їдким натрієм порціями по 100мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелевій колонці, використовуючи циклогексан/етилацетат (у співвідношенні від 3:1 до 1:2) як елюент.
Вихід: 15,60г (5595 від теорії). Й
Мас-спектр (ЕІ): т/2-220 |М-НІ. «-
Кезначення: 0,78 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1).
Приклад І (Се) б-аміно-4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-7-(К)-тетрагідрофуран-З3-ілокси)хіназолін «т
Суміш з 12,80г 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-7-(К)-тетрагідрофуран-З-ілокси)хіназоліну, 200мл
Зо етанолу, 10Омл води і 17,20мл льодяної оцтової кислоти нагрівають до температури кипіння зі зворотним в. холодильником. Далі порціями додають залізний порошок загальною кількістю 7,00г. Реакційну суміш протягом приблизно чотирьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником і потім залишають на ніч для охолодження до кімнатної температури. Для переробки реакційну суміш концентрують на роторному випарнику. Залишок « розчиняють у метиленхлориді/метанолі (9:1), змішують з 20мл концентрованого розчину аміаку і фільтрують
Через шар силікагелю. Далі реакційну суміш інтенсивно промивають метиленхлоридом/метанолом (9:1) і т с об'єднані фільтрати концентрують. Залишок розмішують з діетиловим ефіром і відокремлюють "» вакуум-фільтрацією. " Вихід: 8,59г (7390 від теорії).
Мас-спектр (ЕІ): т/2-373, 375 |М-НІ,
Кезначення: 0,27 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). - Аналогічно до прикладу І одержують наступні сполуки: їз (1). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)хіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-373, 375 |М-НІ, б Кезначення: 0,27 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); - 70 (2). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін:
ГТ» мас-спектр (ЕБ5ІУ: т/2-387, 389 |М-НІ,
Кезначення: 0,20 (силікагель, етилацетат); (3). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕБ5ІУ: т/2-387, 389 |М-НІ,
Кезначення: 0,55 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (Ф) (4) б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-Ктетрагідрофуран-З-іл)метокси)хіназол ін: ка мас-спектр (Е5ІУ): т/2-387, 389 |М-НІ,
Кезначення: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). 60 Приклад ЇМ 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-б-нітро-7-(К)-тетрагідрофуран-З-ілокси)хіназолін
До розчину 10,80г (К)-З-гідрокситетрагідрофурану в 10О0мл М,М-диметилформаміду при охолодженні на льодяній бані порціями додають 13,80г трет-бутилату калію. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно однієї години, після чого порціями додають 10,40г 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6б-нітро-7-фторхіназоліну. 65 Потім охолодну баню видаляють, а реакційну суміш темно-червоного кольору перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш зливають приблизно в 500 мл води і нейтралізують
2н. соляною кислотою. Осад жовтуватого кольору, який випав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать у сушильній шафі з циркуляцією повітря при 7020.
Вихід: 12,80г.
Температура плавлення: 244960.
Мас-спектр (Е5ІУ: т/2-403, 405 |М-НІ.
Аналогічно до прикладу ІМ одержують наступні сполуки: (1). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-7-(5)-тетрагідрофуран-З-ілокси)хіназолін: мас-спектр (ЕБІУ): т/2-403, 405 ІМ-НІ,
Кезначення: 0,45 (силікагель, етилацетат); (2). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-7-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін: мас-спектр (ЕБ5ІУ: т/2-417, 419 ІМ-НІ,
Кезначення: 0,42 (силікагель, етилацетат); (3). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-б-нітро-7-К(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕІ): т/2-417,419 |М-НГ,
Кезначення: 0,47 (силікагель, етилацетат); (4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-б-нітро-7-К(тетрагідрофуран-З-іл)метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕБ5ІУ: т/2-417, 419 ІМ-НІ,
Кезначення: 0,41 (силікагель, етилацетат); (5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)-б-нітро-7-((тетрагідропіран-4-іл)метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-433, 435 МАНІ",
Кезначення: 0,79 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-нітро-7-(К)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси)хіназолін: сч мас-спектр (Е5І"): т/2-419, 421 ІМАНІ",
Кезначення: 0,44 (силікагель, етилацетат); і) (7). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-б-нітро-7-(З)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-419,421 МАНІ,
Кезначення: 0,44 (силікагель, етилацетат). «І
Приклад М (к)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)метил|-М-метиламін -- 21,10г (К)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)уметил|-М-бензил-М-метиламіну (сирий продукт із прикладу МІ) «0 розчиняють у 200мл метанолу і гідрують у присутності 4,00г паладію на активованому вугіллі (1096-ний Ра) при кімнатній температурі доти, поки не припиниться поглинання водню. Для переробки каталізатор відфільтровують З | фільтрат концентрують на роторному випарнику. Як залишок одержують рідкоплинне жовтувате масло, якебез додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 8,6Ог (7390 від теорії).
Мас-спектр (ЕБІ"): т/2-116 (МАНІ. «
Аналогічно до прикладу М одержують наступні сполуки: (1) (5)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)метил/|-М-метиламін: - с мас-спектр (Е5І"): т/2-116 МАНІ"; "» (2) М-Ктетрагідропіран-4-іл)уметил|-М-метиламін " мас-спектр (ЕБІ"): т/2-130 МАНІ.
Приклад МІ (кО-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)метил|-М-бензил-М-метиламін - До 17,00г алюмогідриду літію в 15О0мл тетрагідрофурану по краплях додають розчин 24,60г їз М-бензил-М-метиламіду (К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти в 9Омл тетрагідрофурану. Реакційну суміш протягом двох годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Для переробки реакційну суміш охолоджують на
Ме льодяній бані до 02С, змішують з 20мл води і 1Омл 15н. їдкого натрію і потім перемішують протягом 20хв. Після -к 70 цього фільтрують через шар сульфату магнію і потім промивають тетрагідрофураном загальною кількістю приблизно 500мл. Фільтрат концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому як залишок жовтувате масло, яке без
Т» додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 21,10г (9295 від теорії)
Мас-спектр (ЕБІ"): т/2-206 (МАНІ. 59 Аналогічно до прикладу МІ одержують наступні сполуки:
ГФ) (1) (5)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)уметил|-М-бензил-М-метиламін: 7 Кезначення: 0,20 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (2) М-Ктетрагідропіран-4-іл)уметил|-М-бензил-М-метиламін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-220 МАНІ. 60
Приклад МІЇ
М-бензил-М-метиламід (К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти
До розчину 20,00мл (К)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти в 200мл тетрагідрофурану додають 25,30г
М-бензил-М-метиламіну. Потім при охолодженні на льодяній бані порціями додають тетрафторборат ве О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію загальною кількістю 67,10г і реакційну суміш після цього перемішують при кімнатній температурі протягом приблизно 48год. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, фільтрат концентрують, змішують з водою і знову фільтрують. Значення рН отриманого фільтрату встановлюють на лужне за допомогою розчину гідрокарбонату натрію й екстрагують етилацетатом.
Об'єднані етилацетатні екстракти промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над бульфатом магнію і концентрують. У результаті як залишок одержують жовтувате масло, яке без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 24,60г (5495 від теорії).
Мас-спектр (ЕБІ"): т/2-220 (МАНІ.
Кезначення: 0,62 (силікагель, етилацетат). 70 Аналогічно до прикладу МІ одержують наступні сполуки: (1) М-бензил-М-метиламід (5)-тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-242 |Ме-Маї/",
Кезначення: 0,62 (силікагель, етилацетат); (2) М-бензил-М-метиламін тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (амідне сполучення з 75. 1,1--карбонілдіімідазолом проводять у тетрагідрофурані): мас-спектр (ЕБІ"): т/2-256 |Ме-Маї,
Кезначення: 0,45 (силікагель, етилацетат).
Приклад МІЇЇ б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-Ктетрагідропіран-4-іл)метокси|)хіназолін 20 22,80г 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-б-нітро-7-(тетрагідропіран-4-іл)уметокси)хіназоліну при кімнатній температурі гідрують у ЗООмл тетрагідрофурану в присутності З,50г діоксиду платини до поглинання розрахункової кількості водню. Потім каталізатор відфільтровують, а фільтрат досуха концентрують на роторному випарнику. Залишок розмішують з діетиловим ефіром, відокремлюють вакуум-фільтрацією, потім промивають діетиловим ефіром і сушать при кімнатній температурі. с 25 Вихід: 19,95 г (9395 від теорії). о
Мас-спектр (ЕБІ"): т/2-403, 405 МАНІ.
Температура плавлення: 22196.
Аналогічно до прикладу МІІЇ одержують наступні сполуки: (1). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-КК)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси)хіназолін: З 30 мас-спектр (ЕВІ7): т/2-389, 391 МАНІ", -
Кезначення: 0,11 (силікагель, етилацетат); (2). б-аміно-4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-7-(5)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси|)хіназолін: ї-о мас-спектр (ЕБІ"): т/2-389, 391 МАНІ", «І з Кезначення: 0,33 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). М
Одержання кінцевих сполук
Приклад 1 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопро пілметоксихіназолін « 20 До розчину 4,50г бромкротонової кислоти в бОмл метиленхлориду по краплях додають 4,7Омл -в оксалілхлориду. Далі додають одну краплю М,М-диметилформаміду. Через приблизно ЗОхв. виділення газу с завершується, і реакційну суміш концентрують на роторному випарнику. Сирий хлорангідрид бромкротонової :з» кислоти розчиняють у 30 мл метиленхлориду і при охолодженні на льодяній бані по краплях додають до розчину 7,00г. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-аміно-7-циклопропілметоксихіназоліну і 10,20мл основи Х'юніга в 15О0мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно 1,5 години при охолодженні на льодяній -1 бані, а потім ще протягом двох годин при кімнатній температурі Після цього додають 5,20г
М-(2-метоксіетил)-М-метиламіну і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для ї переробки реакційну суміш розбавляють метиленхлоридом і ретельно промивають водою. Органічну фазу
Фу сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелевій колонці, використовуючи етилацетат, а потім етилацетат/метанол (19:1) як елюент. - Вихід: 5,07г (51905 від теорії).
Т» Мас-спектр (ЕвіІУ): т/2-512, 514 М-НІ.
Кезначення: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1).
Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні сполуки: вв (О 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін: іФ) мас-спектр (ЕІ: т/2-468, 470 |М-НІ, ко Кезначення: 0,09 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (2) во 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-482,484 ІМ-НІ,
Кезначення: 0,11 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (3) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-(Щ4-(М,М-біс(2-метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси 65 Хіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-532 |М-НІ,
Кезначення: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-етиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок сихіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-502 |М-НІ,
Кезначення: 0,20 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (5) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілметок 70 сихіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-488 |М-НІ,
Кезначення: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (6) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(тетрагідропіран-4-іл)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-циклопро 75 пілметоксихіназолін: мас-спектр (Е5ІУ: т/2-514 |М-НІ,
Кезначення: 0,15 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (7). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-500 |М-НГІ,
Кезначення: 0,18 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (8) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-К4-1ч-(тетрагідрофуран-3-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|- 7-циклопропілметоксихіназолін: с мас-спектр (ЕВІУ: т/2-538, 540 |М-НГ, о
Кезначення: 0,27 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (9) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(К)-тетрагідрофуран-3-іло кси)хіназолін: З 3о мас-спектр (ЕБІ7): т/2-486,488 МЕНІ"; - (10) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-1Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(5)-тетрагідрофуран-3-іло ї-о кси)хіназолін: чІ мас-спектр (ЕБІ"): т/2-486, 488 МАНІ", м
Кезначення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 5:1); (11) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(тетрагідропіран-4-ілокси) хіназолін: « 20 мас-спектр (ЕБІ"): т/2-500, 502 МАНІ", - с Кезначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 5:1); (12) ; » 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)мет оксиЇхіназолін: -мас-спектр (ЕБІ"): т/2-500, 502 МАНІ", -І Кезначення: 0,60 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 5:1); (13) е 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-З-іл)мет
Ге») оксиЇхіназолін: цу 5 мас-спектр (ЕБІ"): т/2-500, 502 МАНІ",
Кезначення: 0,50 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 5:1); т» (14) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-3-іл)мето кси)хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-528, 530 МАНІ",
Ге! Кезначення: 0,31 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (15) де 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (Е5БІ"): т/2-446 МАНІ, 60 Кезначення: 0,11 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ,М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-Ктетрагідрофур ан-2-іл)уметокси)хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-588, 590 МАНІ", бо Кезначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1);
4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокс иЇхіназолін: мас-спектр (Е5БІ"): т/2-542, 544 МАНІ",
Кезначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-І-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопенти локсихіназолін: 70 мас-спектр (ЕБІ"): т/2-528, 530 МАНІ",
Кезначення: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-К4-(К)-М-(тетрагідрофуран-2-іл)метил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)амі но|-7-циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-540, 542 МАНІ", температура плавлення: 149-15390; (20) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-К4-4(5)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)амі но|-7-циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ЕВІ7): т/2-540, 542 МАНІ",
Кезначення: 0,29 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (21). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-цИкКл опентилоксихіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-560 МАНІ, с 29 Кезначення: 0,17 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); Ге) (22) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксих іназолін: « мас-спектр (ЕІ: т/2-508, 510 |М-НІ, температура плавлення: 1409С; - (23) с 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Щ4-(-диклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілідаміно)-7-циклопропілметокс ихіназолін: «І мас-спектр (Еві"7): т/2-496,498 МАНІ, їм-
Кезначення: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-К4-1Мч-((тетрагідропіран-4-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|- 7-циклопропілметоксихіназолін: « мас-спектр (ЕБІ"): т/2-554, 556 МАНІ", - с температура плавлення: 14190; . (25) "» 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-К4-71чЧ-(Ктетрагідропіран-4-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|-7-ц иклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-530 МАНІ, -і Кезначення: 0,32 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:0,5); їз (25) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-К4-(К)-М-(тетрагідрофуран-2-іл)метил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)амі (о) но|-7-циклопентилоксихіназолін: -оУу 70 мас-спектр (ЕБІ"): т/2-554, 556 МАНІ", температура плавлення: 117-12190; т» (т) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-К4-4(5)-М-Ктетрагідрофуран-2-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)амі но|-7-циклопентилоксихіназолін: 99 мас-спектр (ЕВІ7): т/2-554, 556 МАНІ",
ГФ) Кезначення: 0,32 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:0,5); т (28) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)мет оксиЇхіназолін: 60. мас-спектр (ЕБІ7): т/2-514, 516 (МЕНІ,
Кезначення: 0,19 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц. водний аміаку співвідношенні 95:5:0,05); (29) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)уметокс б иЇхіназолін: мас-спектр (ЕБ5ІУ: т/2-554, 556 |М-НІ,
температура плавлення: 1749; 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ,М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(Ктетрагідропір ан-4-іл)уметокси|)хіназолін: мас-спектр (Е5І"): т/2-602, 604 МАНІ", температура плавлення: 100-10290; (31) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-КК)-(тетрагідрофуран-2-іл 70 )метокси|)хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-500, 502 МАНІ", температура плавлення: 110-11290; (32) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-2-іл 75 У"метокси)хіназолін: мас-спектр (Е5І"): т/2-500, 502 МАНІ",
Кезначення: 0,23 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:01); (33). 4-І(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М-етил-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілі аміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси|хіназолін: мас-спектр (ЕБІ"): т/2-500, 502 МАНІ", температура плавлення: 154-15790; (34) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-1Щ4-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-(5)-(тетрагідрофу ря ран-З-іл)окси)хіназолін: см мас-спектр (ЕБІ"): т/2-514, 516 МАНІ", о)
Кезначення: 0,34 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:1); (35). 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-44-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілі аміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси|хіназолін: « мас-спектр (ЕБІ"): т/2-528, 530 |МАНІ", температура плавлення: 184-1852С; (36) т 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(К-ізопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихін (Те) азолін: мас-спектр (Е5БІ"): т/2-512, 514 ІМАНІ", З
Кезначення: 0,53 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:0,5); - (37) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М-етил-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-2 -ілуметокси)хіназолін: « мас-спектр (Е5ІУ: т/2-512, 514 ІМ-НІ,
Кезначення: 0,15 (силікагель, етилацетат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні 90:10:1); - с (38) ч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-((5)-(тетрагідрофуран-2-іл)ме » токси)хіназолін: мас-спектр (ЕБІУ: т/2-526, 528 |М-НІ,
Кезначення: 0,27 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); їм (39) їх 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-1Щ4-(М-ізопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-(5)-(тетрагідрофу ран-2-іл)метокси|)хіназолін: б мас-спектр (ЕБІ"): т/2-528, 530 МАНІ", - 70 Кезначення: 0,31 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1).
Аналогічно до наведених вище прикладів та іншим відомих з літератури методів можна також одержати
Т» наступні сполуки: (1). 4-бензиламіно-6-14-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!-6-К4-1Мч-((тетрагідропіран-4-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|-
ГФ) 7-циклопропілметоксихіназолін, кю (3) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІіаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)мет оксиЇхіназолін, 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-К4-1чЧ-(Ктетрагідрофуран-2-іл)метил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно!|-7-ц иклопропілметоксихіназолін, (5) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокс бо иЇхіназолін,
4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-(М,М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-Ктетрагідрофуран- 2-іл)метокси)хіназолін, я ФО 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси)х іназолін.
Приклад 2
Драже із вмістом діючої речовини 75мг 70 Склад з розрахунку на 1 ядро драже: діюча речовина 75,0мг фосфат кальцію 93,Омг кукурудзяний крохмаль 35,Бмг полівінілпіролідон 10,Омг гідроксипропілметилцелюлоза 15,О0мг
Одержання:
Діючу речовину змішують з фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, гідроксипропілметилцелюлозою і половиною від вказаної кількості стеарату магнію. З отриманої суміші на таблетувальній машині одержують пресовані продукти діаметром приблизно 13 мм, які протирають на відповідній машині через сито з розміром комірок 1,5 мм і змішують з рештою кількості стеарату магнію. З цього гранулята на таблетувальній машині пресують таблетки заданої форми.
Маса ядра: 23Омг.
Пуансон: діаметр Омм, з увігнутою робочою поверхнею. сч
На отримані таким шляхом ядра драже наносять плівкове покриття, яке складається в основному з (о) гідроксипропілметилцелюлози. Готові драже з покриттям полірують бджолиним воском.
Маса драже: 245мг.
Приклад З
Таблетки із вмістом діючої речовини 100мг З
Склад з розрахунку на 1 таблетку: -
Ф
« зв т 11111 роюми «
Одержання:
Діючу речовину змішують з лактозою і крохмалем і рівномірно зволожують водним розчином не) с полівінілпіролідону. Після продавлювання вологої маси через сито (розмір комірок 2,0мм) і сушіння в з» гратчастій сушильній шафі при 502С продукт знову просіюють через сито (з розміром комірок 1,5мм) і домішують змащувальну речовину. Готову до пресування суміш переробляють у таблетки.
Маса таблетки: 220мг.
Діаметр таблетки: 1Омм, подвійноплоска з двосторонньою фасеткою і розділовою насічкою з однієї сторони. 7 Приклад 4 ьч Таблетки із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 таблетку: (22) з » ть (Ф) вом о Одержання:
Суміш діючої речовини з лактозою, кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою зволожують 2095-нимМ 60 водним розчином полівінілпіролідону і продавлюють через сито з розміром комірок 1,5мм. Висушений при 452С гранулят ще раз протирають через те ж саме сито і змішують із вказаною кількістю стеарату магнію. З цієї суміші пресують таблетки.
Мас таблетки: ЗООмг.
Пуансон: діаметр 10мм, із плоскою робочою поверхнею. бо Приклад 5
Твердожелатинові капсули із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 капсулу: й 1111100 приблизно аооомо то Одержання:
Діючу речовину змішують з допоміжними речовинами, просіюють через сито з розміром комірок 0,75мм і змішують до гомогенності у відповідному апараті. Отриману суміш розфасовують у твердожелатинові капсули розміру 1.
Маса вмісту капсули: приблизно 32Омг. т Оболонка капсули: твердожелатинові капсула розміру 1.
Приклад 6
Супозиторії із вмістом діючої речовини 150мг
Склад з розрахунку на 1 свічку: зв 111 роооомо см
Одержання: щі
Після розплавлювання маси для супозиторіїв у ній гомогенно диспергують діючу речовину і розплавлену масу розливають у попередньо охолоджені форми.
Приклад 7 -
Суспензія із вмістом діючої речовини 50мг «-
Склад з розрахунку на 100мл суспензії: (Се) діюча речовина 1,00г «Е
Ма-сіль карбоксиметилцелюлози О1ог 3 метиловий ефір п-гідроксибензойної кислоти О,оБг в. пропіловий ефір п-гідроксибензойної кислоти б, О1г тростинний цукор 10,00г гліцерин Бог « розчин сорбіту, 7095-ний 20,0ог ароматизатор О,Зог З с вода, дистильована до 10О0мл . » Одержання:
Дистильовану воду нагрівають до 702С. Далі в ній при перемішуванні розчиняють метиловий і пропіловий ефіри п-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Розчин ш- охолоджують до кімнатної температури, при перемішуванні додають діючу речовину і диспергують до їх гомогенності. Після додавання і розчинення цукру, розчину сорбіту й ароматизатора суспензію для видалення з неї повітря вакуумують при перемішуванні.
Ме, У 5мл суспензії вміст діючої речовини становить 5О0мг. -оУу 70 Приклад 8
Ампули із вмістом діючої речовини 1Омг ї» Склад: діюча речовина 10,Омг
О,О1н. соляна кислота 8.4.
ГФ) двічі дистильована вода до 2,О0мл ко Одержання:
Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01н. НСІ, розчин доводять до ізотонічного додаванням 60 кухонної солі, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 2-мілілітрові ампули.
Приклад 9
Ампули із вмістом діючої речовини 5Омг
Склад: 65 діюча речовина БО Омг
О,О1н. соляна кислота в.4.
двічі дистильована вода до 10,Омл
Одержання:
Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості О,О01н. НС, розчин доводять до ізотонічного додаванням кухонної солі, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 10-мілілітрові ампули.
Приклад 10
Капсули для порошкової інгаляції із вмістом діючої речовини 5 мг
Склад з розрахунку на 1 капсулу: ді дробом
Одержання:
Діючу речовину змішують з лактозою для інгаляції. Отриману суміш розфасовують у капсули (маса порожньої капсули близько 5Омг) у машині для заповнення капсул.
Маса капсули: 70,Омг.
Розмір капсули: 3.
Приклад 11
Розчин для інгаляції, який містить 2,5мг діючої речовини, для ручного інгалятора
Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на голівку інгалятора: діюча речовина 2,500мг бензалконійхлорид б,001мМг Ге ін. соляна кислота 4.5. Ге) етанол/вода (50:50) до 15,000мг
Одержання:
Діючу речовина і бензалконійхлорид розчиняють у етанолі/воді (50:50). Значення рН розчину встановлюють «І на необхідне додаванням Ін. соляної кислоти. Отриманий розчин фільтрують і розфасовують у змінні балончики - (патрони), призначені для ручного інгалятора.
Маса вмісту балончика: 4,5г. (се)
Claims (1)
- « Формула винаходу М1. Похідні хіназоліну загальної формули Е МН ч Н а ав ав З с І. | т ке ще по :» м то (Фі ш- НК у якій т- Ка означає бензильну, 1-фенілетильну або З-хлор-4-фторфенільну групу, Ге») Кь означає диметиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, діетиламіно-, М-метил-М-ізопропіламіно-, 5р / М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно-, - біс(2-метоксіетил)аміно-, морфоліно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-з-іл)аміно-, Та» М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)яаміно- або М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-З-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, іФ) за винятком наступних сполук: о (у 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-44-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 60 (2) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (3) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін,(4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, 65 (53. 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін,(6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін,(7). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін,(8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназолін,(9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (10). 4-(К)-(1-фенілетил)аміно!|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (11). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (12). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (14) 70 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цдиклопропілметоксих іназолін, (15). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклоп ропілметоксихіназолін, 17 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) хіназолін, (18). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- Д4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-((5)-(тетрагідрофуран-з-іл)окси|)хіназолін, (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азолін, сч (20) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- і) циклопропілметоксихіназолін і (21). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(54-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, «г зо їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.2. Сполуки загальної формули І за п. 1, у яких Ка, Кь і Кос мають вказані в п. 1 значення, але за винятком -- наступних сполук: «о (1) 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6- Д4-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, « (2) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (3) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін,(4). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, «(5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-дциклопентилоксихіназолін, пе) с (6). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, . (7). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Л14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, и?» (8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін,(9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (10). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, -І (11). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (123. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-Ч4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, ве (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, Ге» (143. 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл) 5ор аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, т (15) ї» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І(ІМ-етил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілме токсихіназолін, (16). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) дв аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 17 Ф) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) ка хіназолін, (18) бо 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-ЦЧ4-(діетиламіно)-1 -оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-((5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси )ЇХіназолін, (19) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азолін, вв (0) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (21). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(34-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, я (2 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-|(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропілм етоксихіназолін, (23) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклобутилоксихіназ 70 олін, (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклобутилок сихіназолін, (25). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(34-(5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (26). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (27). 4-КЗ-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (28) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (29) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно сч )-7-циклобутилоксихіназолін, (30). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) і) аміно)-7-(тетрагідрофуран-З3-ілокси)хіназолін, (31) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-(тетрагідроп «г Зо Іран-4-ілокси)хіназолін, (32) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф Ге уран-2-ілметокси)хіназолін і (33) ч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок ї- сихіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.З. Сполуки загальної формули І за п. 1, у яких Ка означає 1-фенілетильну або З-хлор-4-фторфенільну групу, « Кь означає диметиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, діетиламіно-, М-метил-М-ізопропіламіно-, нта) с М-метил-М-циклопропіламіно-, М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно-, М-етил-М-(2-метоксіетил)аміно-, . біс(2-метоксіетил)аміно-, морфоліно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-з-іл)аміно-, и?» М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-ілметил)аміно-, М-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)яаміно- або М-метил-М-(тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і Ко означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, -І тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-З-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, о за винятком наступних сполук: Ф (у а ю 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-44-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (2) ї» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (3) 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін,(4). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін,(5). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (Ф, (6). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, ка (7). 4-К(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін,(8). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-(4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, во (9). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (103. 4-КК)-(1-фенілетил)аміно|-6-14-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (11). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (12). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)-6-(4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (13). 4-КК)-(1-фенілетил)аміно)|-6-14-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, б 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-циклопропілметоксих іназолін,4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-І(ІМ-етил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-циклопропілме токсихіназолін, (16) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло пропілметоксихіназолін, 17 70 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокси|) хіназолін, (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-5)-(тетрагідрофуран-З-іл)окси )ЇХіназолін, (18) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Ц4-(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідропіран-4-іл)окси|хін азолін, (20) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)іаміно)-7-цикло пропілметоксихіназолін, (21) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-|(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропілм етоксихіназолін, (22) сч 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-Ібіс(2-метоксіетил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)ламіно)-7-циклобутилоксихіназ олін, (8) (23) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклобутилок сихіназолін, «г зо (24) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ц -- иклобутилоксихіназолін, Ге (25) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-((К)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-З-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ц « иклобутилоксихіназолін, ї- (26) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(ІМ-метил-М-(тетрагідропіран-4-іл)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-цикло бутилоксихіназолін, (т) « 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іліламіно)-7-(тетрагідроф з с уран-3-ілокси)хіназолін, . (28) и?» 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-(14-(ІМ-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7-(тетрагідроп іран-4-ілокси)хіназолін, (29). 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) -І аміно)-7-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)хіназолін, (30) ве 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-Ч4-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок Ге» сихіназолін, (31) - 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-(М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно)|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно)-7- ї» циклопропілметоксихіназолін, (32) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-КК)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл) аміно)-7-циклобутилоксихіназолін і (33) Ф) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-((5)-М-метил-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно ка )-7-циклобутилоксихіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. во 4. Сполуки загальної формули | за п. 1 із групи, яка включає: (в) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (6) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-циклопентилоксихіназолін, (в) що 4-КК)-(1-фенілетил)аміно!-6-(Щ4-(М,М-біс(2-метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметокси хіназолін, 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-етиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопропілметок сихіназолін, (д) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1-6-(14-(М-(2-метоксіетил)-М-метиламіно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-циклопропілмето ксихіназолін, (е) 70 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-(М-(тетрагідрофуран-4-іл)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопро пілметоксихіназолін, (ж) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-(14-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)-М-метиламіно)|-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопро пілметоксихіназолін, (з) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1-6-К4-1ч-(тетрагідрофуран-3-іл)уметил|-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл)аміно|- 7-циклопропілметоксихіназолін, (и) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(К)-тетрагідрофуран-3-іло кси)хіназолін, (ю 4-((3З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-(5)-тетрагідрофуран-3-іло кси)хіназолін, (л) Га 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-ілІаміно)-7-(тетрагідропіран-4-ілокси) хіназолін, (8) (м) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)мет оксиЇхіназолін, «г (н) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно!|-6-Щ4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-З-іл)мет -- оксиЇхіназолін, Ге (о) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-14-(М,М-діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-3-іл)мето « кси)хіназолін, ї- (п) 4-КК)-(1-фенілетил)аміно1|-6-Ч4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|іаміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (р) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-(14-ІМ,М-біс(2-метоксіетил)аміно|-1-оксо-2-бутен-1-ілламіно)-7-Ктетрагідрофур « ан-2-іл)метокси)хіназолін, з с (с) . 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно|-6-(Ч4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-Ктетрагідрофуран-2-іл)метокс и? иЇхіназолін, (7) 4-(З-хлор-4-фторфеніл)аміно1|-6-Щ14-(М-циклопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іліаміно)-7-циклопентилоксих -І іназолін і (У) о 4-((З-хлор-4-фторфеніл)аміно)|-6-(4-(М,М-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл|Іаміно)-7-(5)-(тетрагідрофуран-2-іл Ге» )метокси|)хіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі.- 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які являють собою фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або ї» органічними кислотами або основами.6. Лікарський засіб, призначений для лікування доброякісних або злоякісних пухлин, для профілактики і лікування захворювань дихальних шляхів і легень, а також для лікування захворювань шлунково-кишкового ов тракту ії жовчних протоків і жовчного міхура, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5, необов'язково в сполученні з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10063435A DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) | 2000-12-20 | 2001-12-12 | Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74614C2 true UA74614C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=7667887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003076821A UA74614C2 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-12 | Quinazoline derivatives and medicament based thereon |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2112140A1 (uk) |
JP (1) | JP3827641B2 (uk) |
KR (1) | KR100852102B1 (uk) |
CN (1) | CN1277822C (uk) |
AR (1) | AR040524A1 (uk) |
AT (1) | ATE430136T1 (uk) |
AU (2) | AU1917402A (uk) |
BE (1) | BE2014C009I2 (uk) |
BG (1) | BG66139B1 (uk) |
BR (1) | BRPI0116266B8 (uk) |
CA (1) | CA2432428C (uk) |
CY (2) | CY1109290T1 (uk) |
CZ (1) | CZ302721B6 (uk) |
DE (2) | DE10063435A1 (uk) |
DK (1) | DK1345910T3 (uk) |
EA (1) | EA006317B1 (uk) |
EE (1) | EE05244B1 (uk) |
ES (1) | ES2326617T3 (uk) |
FR (1) | FR14C0009I2 (uk) |
HK (1) | HK1060571A1 (uk) |
HR (1) | HRP20030504B1 (uk) |
HU (2) | HU228874B1 (uk) |
IL (2) | IL156277A0 (uk) |
LT (1) | LTC1345910I2 (uk) |
LU (1) | LU92370I2 (uk) |
ME (1) | ME02777B (uk) |
MX (1) | MXPA03005559A (uk) |
MY (1) | MY136086A (uk) |
NO (2) | NO325672B1 (uk) |
NZ (1) | NZ526918A (uk) |
PL (1) | PL214798B1 (uk) |
PT (1) | PT1345910E (uk) |
RS (1) | RS50860B (uk) |
SI (1) | SI1345910T1 (uk) |
SK (1) | SK287573B6 (uk) |
TW (1) | TWI295992B (uk) |
UA (1) | UA74614C2 (uk) |
UY (1) | UY27078A1 (uk) |
WO (1) | WO2002050043A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200304141B (uk) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK287010B6 (sk) | 1999-06-21 | 2009-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
DE10307165A1 (de) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10334226A1 (de) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
JP4205757B2 (ja) * | 2004-05-06 | 2009-01-07 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 4−フェニルアミノ−キナゾリン−6−イル−アミド |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
WO2007054550A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
PL1948180T3 (pl) | 2005-11-11 | 2013-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2 |
CA2639936C (en) * | 2006-01-26 | 2014-06-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
BRPI0717586A2 (pt) | 2006-09-18 | 2013-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
EA019183B1 (ru) | 2008-05-13 | 2014-01-30 | Астразенека Аб | Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина |
PE20100252A1 (es) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
JP5781934B2 (ja) * | 2008-11-10 | 2015-09-24 | ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ | チロシンキナーゼ阻害剤としての融合2環および3環ピリミジン化合物 |
WO2010081817A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
WO2010130757A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
EP2429527A1 (en) * | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
WO2011003853A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
JP2013512882A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するbibw2992 |
US8735409B2 (en) * | 2009-12-21 | 2014-05-27 | Qiang Zhang | Quinazoline derivatives |
US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
PL2608792T3 (pl) | 2010-08-26 | 2018-03-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sposoby podawania inhibitora EGFR |
JP5808818B2 (ja) * | 2010-11-25 | 2015-11-10 | ラツィオファーム・ゲーエムベーハー | アファチニブの新規塩及び多形形態 |
KR20210043016A (ko) | 2011-03-04 | 2021-04-20 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN102838590B (zh) * | 2011-06-21 | 2014-07-09 | 苏州迈泰生物技术有限公司 | 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
US20150232457A1 (en) | 2011-10-06 | 2015-08-20 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN103073539B (zh) * | 2011-10-26 | 2016-05-11 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
EP2805940B1 (en) | 2012-01-17 | 2016-11-23 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine carboxamide compound |
CN103772380A (zh) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
JP2016511754A (ja) | 2013-02-01 | 2016-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 放射性標識キナゾリン誘導体 |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
AU2014255727B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN103254182A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
CN103254183B (zh) * | 2013-05-10 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼的制备方法 |
WO2014180271A1 (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼及其中间体的制备方法 |
WO2014183560A1 (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼及其中间体的制备方法 |
CN103242303B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-03-25 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼的制备方法 |
CN104513229A (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN103755688B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-11-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种阿法替尼化合物的制备方法 |
US9242965B2 (en) * | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015103456A1 (en) | 2014-01-02 | 2015-07-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN105315263B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 阿法替尼中间体的合成方法 |
EP3023421A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-25 | Sandoz Ag | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN105801568B (zh) | 2015-01-15 | 2019-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |
CN107406430B (zh) * | 2015-03-20 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 |
CN105175400B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-04-10 | 河北神威药业有限公司 | 一种阿法替尼中间体的制备方法 |
WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
CN106442793B (zh) * | 2016-10-21 | 2019-05-24 | 河北神威药业有限公司 | 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法 |
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
WO2019126136A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
CN110437163A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 斯特恩格林公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物 |
KR20210137422A (ko) | 2018-09-25 | 2021-11-17 | 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도 |
CN109265449B (zh) * | 2018-11-07 | 2021-11-23 | 沈阳工业大学 | Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途 |
EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
CN109824657A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-05-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用 |
CN110590682A (zh) * | 2019-10-14 | 2019-12-20 | 重庆医科大学 | 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质 |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
KR20220130190A (ko) | 2020-01-20 | 2022-09-26 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제 |
US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
US20240116926A1 (en) | 2022-04-28 | 2024-04-11 | Astrazeneca Ab | Heteroaromatic compounds |
WO2023209088A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2023209084A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2023209090A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0892789T4 (da) * | 1996-04-12 | 2010-04-06 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
DE19911366A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TR200102505T2 (tr) * | 1999-02-27 | 2003-01-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri. |
DE19908567A1 (de) * | 1999-02-27 | 2000-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
SK287010B6 (sk) * | 1999-06-21 | 2009-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
ES2280375T3 (es) * | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
-
2000
- 2000-12-20 DE DE10063435A patent/DE10063435A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 AT AT01271363T patent/ATE430136T1/de active
- 2001-12-12 NZ NZ526918A patent/NZ526918A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB018208665A patent/CN1277822C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AU AU1917402A patent/AU1917402A/xx active Pending
- 2001-12-12 EA EA200300671A patent/EA006317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EE EEP200300300A patent/EE05244B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 BR BRPI0116266A patent/BRPI0116266B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EP EP09158964A patent/EP2112140A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-12 SK SK771-2003A patent/SK287573B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SI SI200130916T patent/SI1345910T1/sl unknown
- 2001-12-12 HU HU0301852A patent/HU228874B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014569 patent/WO2002050043A1/de active Application Filing
- 2001-12-12 UA UA2003076821A patent/UA74614C2/uk unknown
- 2001-12-12 RS YUP-496/03A patent/RS50860B/sr unknown
- 2001-12-12 CZ CZ20031930A patent/CZ302721B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 AU AU2002219174A patent/AU2002219174B2/en active Active
- 2001-12-12 EP EP01271363.2A patent/EP1345910B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ME MEP-2008-595A patent/ME02777B/me unknown
- 2001-12-12 DK DK01271363T patent/DK1345910T3/da active
- 2001-12-12 KR KR1020037008246A patent/KR100852102B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 CA CA002432428A patent/CA2432428C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 MX MXPA03005559A patent/MXPA03005559A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 PT PT01271363T patent/PT1345910E/pt unknown
- 2001-12-12 PL PL361798A patent/PL214798B1/pl unknown
- 2001-12-12 DE DE50114874T patent/DE50114874D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 JP JP2002551540A patent/JP3827641B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 IL IL15627701A patent/IL156277A0/xx unknown
- 2001-12-12 ES ES01271363T patent/ES2326617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 UY UY27078A patent/UY27078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AR AR20010105883A patent/AR040524A1/es active Pending
- 2001-12-19 MY MYPI20015767A patent/MY136086A/en unknown
- 2001-12-19 TW TW090131520A patent/TWI295992B/zh active
-
2003
- 2003-05-28 ZA ZA200304141A patent/ZA200304141B/en unknown
- 2003-06-03 IL IL156277A patent/IL156277A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-16 NO NO20032726A patent/NO325672B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-18 HR HR20030504A patent/HRP20030504B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 BG BG107929A patent/BG66139B1/bg active Active
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103590A patent/HK1060571A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100793T patent/CY1109290T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-30 FR FR14C0009C patent/FR14C0009I2/fr active Active
- 2014-01-31 LU LU92370C patent/LU92370I2/fr unknown
- 2014-02-06 LT LTPA2014005C patent/LTC1345910I2/lt unknown
- 2014-02-11 NO NO2014003C patent/NO2014003I2/no not_active IP Right Cessation
- 2014-02-12 HU HUS1400005C patent/HUS1400005I1/hu unknown
- 2014-02-12 CY CY2014008C patent/CY2014008I2/el unknown
- 2014-02-18 BE BE2014C009C patent/BE2014C009I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA74614C2 (en) | Quinazoline derivatives and medicament based thereon | |
KR100862873B1 (ko) | 이환식 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법 | |
TWI434689B (zh) | 經環烷胺取代之異喹啉酮衍生物 | |
TWI332005B (en) | Aspartyl protease inhibitors | |
CN109715613A (zh) | 杂环化合物 | |
JP5336516B2 (ja) | スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法 | |
CN102471338B (zh) | 氮杂杂环化合物 | |
MXPA01012899A (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. | |
UA71610C2 (uk) | Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі | |
UA108373C2 (xx) | Похідні 3-оксопіридазину як антагоністи брадикініну b1 | |
EA023573B1 (ru) | Дималеат 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, его применение в качестве лекарственного средства и его получение | |
JP4527406B2 (ja) | 二環式ヘテロ環化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
JP2011530493A (ja) | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 | |
UA108765C2 (xx) | Дизаміщені тетрагідрофуранільні сполуки як антагоністи брадикінінового рецептора в1 | |
Zhang et al. | Synthesis and cytotoxic evaluation of novel symmetrical taspine derivatives as anticancer agents | |
EP2896613B1 (en) | Sulfonamide compound | |
JP2004507537A (ja) | キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法 | |
JP2009529511A (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法 | |
Zhang et al. | Synthesis of p‐O‐Alkyl Salicylanilide Derivatives as Novel EGFR Inhibitors | |
WO2017067527A1 (zh) | 一种苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 | |
JP7041146B2 (ja) | (1R,2R)-2-[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾイル]-N-(4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)シクロヘキサンカルボキサミド | |
ZA200502510B (en) | Oxygenate treatment of dewaxing catalyst for greatyield of dewaxed product. | |
JP2019517595A (ja) | 2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド化合物及びPDK1/AurAの二重阻害剤としてのそれらの使用 | |
UA79455C2 (en) | 4-(n-phenylamino)quinazolines or -quinolines as tyrosine kinase inhibitors |