BG107929A - Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof - Google Patents
Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- BG107929A BG107929A BG107929A BG10792903A BG107929A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A BG 10792903 A BG10792903 A BG 10792903A BG 107929 A BG107929 A BG 107929A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- quinazoline
- fluorophenyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD
Изобретението се отнася до хиназолинови производни, съдържащи ги лекарствени средства, тяхното използване и метод за получаването им.The invention relates to quinazoline derivatives containing medicaments, their use and method for their preparation.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
Предмет на представеното изоберетение са хиназолинови производни с обща формула:The present invention relates to quinazoline derivatives of the general formula:
RbRb
(I) техните тавтомери, стереоизомери и соли, по-специално физиологично приемливите им соли с неорганични или органични киселини, които проявяват ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху пренасянето на сигнал, медиирано от тирозинкинази, както и приложението им за лечение на заболявания, специално на тумори и на заболявания на белите дробове и дихателните пътища, както и до получаването им.(I) their tautomers, stereoisomers and salts, in particular their physiologically acceptable salts of inorganic or organic acids, which exhibit valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on the signal transduction mediated by tyrosine kinases, and their use for the treatment of diseases, especially tumors and diseases of the lungs and respiratory tract, as well as their production.
В дадената по-горе обща формула I:In the above general formula I:
Ra означава бензилова, 1-фенилетилова или З-хлор-4-флуорфенилна група;R a represents a benzyl, 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl group;
Rb означава една от групите: диметиламино, М-метил-1Ч-етиламино, диетиламино, N-метил-М-изопропиламино, N-метил-М-циклопропиламино, 1М-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-1Ч-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино, 1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-Г\1-(тетрахидропиран-4-илметил)амино иR b stands for one of the groups: dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyclopropylamino, N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino, N- ethyl-N- (2-methoxyethyl) amino, bis- (2methoxyethyl) amino, morpholino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino, N '-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino, N-methyl-1- (1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino, N-methyl-1- (tetrahydropyran-4-yl) amino or N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) ) amino and
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, циклобутилокси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-илметокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:R c stands for one of the groups: cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, tetrahydrofuran-3-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydropyroxy-4-yl:
(1) 3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1\1,М-диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-(1) 3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1,1 ', N-diethylamino) -1-oxo-2-butene-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -but-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (dimethylamino) -1-oxo-2-butene-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген31-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -Bugen3
1-ил]амино}-7-циклобушлокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-yl] amino} -7-cyclobushloxy-quinazoline, (S) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -but-
1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]- амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4- ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-буген-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназол1/1н, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 - ил]амино}-7-((5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин и (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин.1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-butene-1 yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (7) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (S) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene-1 -yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (9) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2- buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (10) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo -2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (11) 4 - ((S) - (1-phenyl) yl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (12) 4 - ((/ 7) - (1 -phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (13) 4- [(/ 7) - (1 -phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (14) 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (15) 4 - [(3 -chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-ethyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- cyclopropylmethoxy-quinazoline, (16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [ N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (17) 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-boogen-1-yl] -amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazole / 1H, (18) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - ((5) - (tetrahydrofuran- 3-yl) oxy] -quinazoline, (19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) oxy] -quinazoline, (20) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran- 2ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropyl methoxyquinazoline and (21) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline.
Предпочетени са съединения с дадената по-горе обща формула I, в които Ra, Rb и Rc са както дефинираните по-горе, но с изключение на съединенията:Preferred compounds of the general formula I above are those wherein R a , R b and R c are as defined above but excluding the compounds:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1М-диетиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген-(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, 1-diethylamino) -1-oxo-2-boogen-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline , (2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-boogene-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-буген-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (dimethylamino) -1-oxo-2-boogene-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-буген1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[ (/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (9) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(/?)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-буген-1 -ил] амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-((Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{(4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-3ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил-М-метиламино]-1-оксо-2-буген-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил) амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-1М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1-оксо-2-буген-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-цикпобутилокси-хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)4М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-ГЧ-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобугилоксихиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1\1-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(1\1-циклопропил-М-метиламино)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -bugen1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (S) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo- 2-Butene-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (7) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-butene-1 yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (S) 4- [(S) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2- buten-1-yl] amino} -7-cyclobugyloxy-quinazoline, (9) 4- [(R) - (1-phen (ethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (10) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-boogen-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (11) 4- ( (R) - (1-Phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (12) 4- ( (R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {(4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (13) 4 - (( (7) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (14) 4 - [( 3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis- (2-methoxyethyl) amino] -1 oxo-2-but en-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (15) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-ethyl-N- (2-methoxyethyl) ) amino] -1-oxo-2-boogen-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [ N-methyl-1- (1- (tetrahydropyran-4-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (17) 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, (18) 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(5) - (tetrahydrofuran-3-yl ) oxy] -quinazoline, (19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) am but] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) oxy] -quinazoline, (20) 4 - [(3 -chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, (21) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-1 \ 1- (tetrahydrofuran-3-yl) amino] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (22) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl-N-methylamino) -1 -oxo-2-boogen-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (23) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis- (2- methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-c clobutyloxy-quinazoline, (24) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (25) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(5) -1 N-methyl-N - ( tetrahydrofuran-3-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (26) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ({4 - [(R) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino] -1-oxo-2-boogen-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (27) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) - 7-cyclobutyloxy-quinazoline, (28) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) 4M-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxyquinazoline, (29) 4- [ (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(5) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclobugyloxyquinazoline, (30) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [1'-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1 -oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- (tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, (31) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [ N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- (tetrahydropyran-4-yloxy) quinazoline, (32) 4 - [(3-chloro) -4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-1 '1- (2-methoxyethyl) amino] - 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) quinazoline and (33) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- (1-Cyclopropyl-N-methylamino) 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, their tautomers, stereoisomers and salts.
Особено предпочетени съединения с обща формула I са тези, в които:Particularly preferred compounds of general formula I are those in which:
Ra означава една от групите: 1-фенилетил или З-хлор-4-флуорфенил,R a represents one of the groups: 1-phenylethyl or 3-chloro-4-fluorophenyl,
Rb означава една от групите: диметиламино, N-метил-М-етиламино, диетиламино, N-метил-М-изопропиламино, М-метил-М-циклопропиламино,R b denotes one of the groups: dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-cyclopropylamino,
1Ч-метил-М-(2-метоксиетил)амино, М-етил-Г\1-(2-метоксиетил)амино, бис-(2метоксиетил)амино, морфолино, М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино,N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino, N-ethyl-N-1- (2-methoxyethyl) amino, bis- (2methoxyethyl) amino, morpholino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino,
М-метил-Г4-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино, 1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-3-илметил)амино, 1Ч-метил-М-(тетрахидропиран-4-ил)амино или N-метил-М-(тетрахидропиран-4-илметил)амино иN-methyl-N4- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino, N-1-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino, N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) amino or N-methyl -N- (tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino and
Rc означава една от групите: циклопропилметокси, цикл обути локси, циклопентилокси, тетрахидрофуран-3-илокси, тетрахидрофуран-2-илметокси, тетрахидрофуран-3-ил метокси, тетрахидропиран-4-илокси или тетрахидропиран-4-илметокси, с изключение на съединенията:R c stands for one of the groups: cyclopropylmethoxy, cycloxy, cyclopentyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, tetrahydrofuran-3-yl methoxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydropyran-4-ylmethoxy, tetrahydropyran-4-ylmethoxy :
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1М,1\1-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диметиламино)-1-оксо-2-бутен-(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1M, 1'-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline, (2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butyl-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-quinazoline, (3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (dimethylamino) -1-oxo-2-butene-
1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (8) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (9) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (10) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил] амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (11) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин, (12) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (13) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-етил-М-(2-метоксиетил)ами- но]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)окси]-хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Г\1-(тетрахидрофуран-3илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[бис-(2-метоксиетил)амино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофу9 ран-3-ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Я)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-3-ил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[Г\1-метил-М-(тетрахидропиран-4ил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилокси-хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-Г\1-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-М-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(2-метоксиетил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-(тетрахидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-(М-циклопропил-1\1-метиламино)-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butyl-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (S) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo- 2-Butene-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (7) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-butene-1 yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (S) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene -1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (9) 4 - [(R) - (1-phenyl) ethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (10) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (11) 4 - [( N) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (12) 4 - [(I ) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, (13) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (14) 4 - [(3-chloro) -4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butyl n-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (15) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-ethyl-N- (2-methoxyethyl) ) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [N-methyl-1- {1- (tetrahydropyran-4-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (17) 4 - [(3-chloro- 4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, (18) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(5) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -quinazoline, (19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amine o] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) oxy] -quinazoline, (20) 4 - [(3 -chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N-1- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- cyclopropylmethoxyquinazoline, (21) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (22) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (23) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyl cy-quinazoline, (24) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(5) -N-methyl-N- (tetrahydrofluoro-3-yl) amino] - 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (25) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) - N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, (26) 4 - [(3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-1-methyl-N- (tetrahydropyran-4yl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline, ( 27) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N-1- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1- yl} amino) -7- (tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, (2S) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- (tetrahydropyran-4-yloxy) quinazoline, (29) 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-1 \ 1- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- (tetrahydrofuran-2-ylmethoxy) quinazoline, (30) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- (N-cyclopropyl-1 \ 1-methylamino) -
-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М-метил-1\1-(тетрахидрофуран-2илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(Л)-1\1-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин и (33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[(5)-М-метил-М-(тетрахидрофуран-2-илметил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклобутилоксихиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (31) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-1 \ 1- (tetrahydrofuran-2ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, (32) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ({4 - [(L) -1 \ 1-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxyquinazoline and (33) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(5) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclobutyloxyquinazoline, their tautomers, stereoisomers and salts.
Като примери, могат да се посочат следните особено предпочетени съединения с обща формула I:As examples, the following particularly preferred compounds of general formula I may be mentioned:
(а) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2 бутен-1-ил]амино}-7-циклобугилокси-хиназолин, (б) 44(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, (в) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-бис-(2-метоксиетил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (г) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-етиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (д) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[М-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, (е) 4ф(/^-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидропиран-4-ил)-1Ч-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ж) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[М-(тетрахидрофуран-3-ил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, (з) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-3-ил)метил]-М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин, (и) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (й) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, (к) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-(тетрахидропиран-4-илокси)-х1/1назолин, (л) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (м) 4ф(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, (о) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,№диетиламино)-1-сжсо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, (п) 4-[(R)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 11 ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, (ч) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,М-бис-(2-метоксиетил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (р) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, (с) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-М-метиламино)1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин и (т) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1Ч,М-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, техните тавтомери, стереоизомери и соли.(a) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy- quinazoline, (b) 44 (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline , (c) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-bis- (2-methoxyethyl) amino) -1 oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (d) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-ethylamino] -1 oxo -2-buten-1-yl} amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (e) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazole yn, (e) 4f (N - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydropyran-4-yl) -1H-methylamino] -1-oxo-2-butene-1 - yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (g) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- [N- (tetrahydrofuran-3-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {M - [ (tetrahydrofuran-3-yl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, (i) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino ] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline, (j) 4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethyl) but) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - ((5) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline, (k) 4f (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- (tetrahydropyran-4-yloxy) -x1 / 1azoline, (1) 4f (3-chloro-4- fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, (m) 4f (3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -quinazoline, (o) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] -quinazoline, (n) 4 - [(R) - (1-phenyl) yl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-11 yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, (h) 4 - [(3-chloro) -4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis- (2-methoxyethyl) amino] 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2 -yl) methoxy] -quinazoline, (p) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butenyl-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, (c) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl-N-methylamino) 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline and (m) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1H, M) -dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(5) - (tetrahydrofuran-2-yl) ethoxy] -quinazoline, the tautomers, stereoisomers and salts thereof.
Съединенията с обща формула I могат да се получат, например, съгласно следните методи:The compounds of general formula I can be prepared, for example, according to the following methods:
а) реакция на съединение с обща формула:a) reaction of a compound of the general formula:
в която:wherein:
Ra и Rc са дефинирани както в началото, със съединение с обща формула:R a and R c are as defined initially with a compound of the general formula:
ο (III), в която:ο (III) in which:
Rb е дефиниран както в началото иR b is defined as in the beginning and
Ζτ означава отцепваща се група, като халогенен атом, напр. хлорен или бромен атом или хидроксилна група.Ζτ means a leaving group such as a halogen atom, e.g. chlorine or bromine atom or hydroxyl group.
В дадения случай реакцията се извършва в разтворител или в смес от разтворители вапр. метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлорбензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евен12 туално в присъствие на неорганична или органична база и евентуално в присъствие на дехидратиращ агент, най-добре при температури междуIn this case, the reaction is carried out in a solvent or in a mixture of solvent vapors. methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or organic base and optionally in the presence of a dehydrating agent, preferably at temperatures between
-50°С и 150°С, за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.-50 ° C to 150 ° C, preferably at temperatures between -20 ° C and 80 ° C.
При съединение с обща формула III, в която 7.у означава отцепваща се група, реакцията се извършва евентуално в разтворител или в смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, бензен, толуен, хлорбензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, целесъобразно в присъствие на третична органична база като триетиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин; в присъствие на N-етилдиизопропиламин (база на Huenig), при което тези органични бази могат да служат и като разтворител или в присъствие на неорганична база, като натриев карбонат, калиев карбонат или натриев хидроксид, най-добре при температури между -50°С и 150°С, за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.For a compound of general formula III, in which 7.y is a leaving group, the reaction is optionally carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, as appropriate in the presence of on a tertiary organic base such as triethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine; in the presence of N-ethyldiisopropylamine (Huenig base), in which these organic bases may also serve as a solvent or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide, preferably at temperatures between -50 ° C. and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 ° C and 80 ° C.
При съединение с обща формула III, в която f означава хидроксилна група, за предпочитане е реакцията да се извърши в присъствие на дехидратиращ агент, напр. в присъствие на изобутилов естер на хлормравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфорен трихлорид, фосфорен петоксид, хексаметилдисилазан, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид, М,1\Г-дициклохексилкарбодиимид/Г\1-хидроксисукцинимид, 1-хидроксибензтриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлорбензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, диетилов етер на етиленгликол или сулфолан и, евентуално в присъствие на катализатор, като 4-диметиламинопиридин, при температури между -50°С и 150°С, но за предпочитане при температури между -20°С и 80°С.For a compound of general formula III in which f is a hydroxyl group, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of hydrochloric acid isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus petoxide, hexamethyldisilazane, Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, N, 1 \ 1-dicyclohexidine / hydroxybicyclohexidine / hydroxybicyclohexidine -carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachloromethane, optionally in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethyl ether of ethylene glycol, or sulpholethane, sulpholene, o 4-dimethylaminopyridine, at temperatures between -50 ° C and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 ° C and 80 ° C.
б) реакция на съединение с обща формула:b) reaction of a compound of the general formula:
Η Ν.Η Ν.
(IV), в която:(Iv) in which:
Ra и Rc са както дефинираните по-горе иR a and R c are as defined above and
Z2 означава отцепваща се група като халогенен атом или заместена хидрокси или сулфонилоксигрупа, напр. хлорен или борен атом, метансулфонилокси или р-толуенсулфонилокси група, със съединение с обща формула:Z 2 means a leaving group such as a halogen atom or a substituted hydroxy or sulfonyloxy group, e.g. chlorine or boron atom, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula:
H-Rb (V) в която Rb е както дефинирания по-горе.HR b (V) in which R b is as defined above.
Целесъобразно е реакцията да се извърши в разтворител като изопропанол, бутанол, тетрахидрофуран, диоксан, толуен, хлорбензен, диметилформамид, диметилсулфоксид, метиленхлорид, монометилов етер на етиленгликол, диетилов етер на етиленгликол, сулфолан или в техни смеси, евентуално в присъствие на неорганична или на третична органична база, напр. натриев карбонат или калиев хидроксид, третична органична база, напр. триетиламин или N-етилдиизопропиламин (база на Huenig), при което тези органични бази могат да служат същевремонно и като разтворители, и евентуално в при-съствие на катализатор на реакцията, като алкален халогенид, при температури между -20°С и 150°С, но за предпочитане при температури между -10°С и 100°С. Реакцията може да се извърши също така и без разтворител или в излишък от използваното съединение с обща формула V.It is advantageous to carry out the reaction in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, monomethyl ether of ethylene glycol, diethyl ether of ethylene glycol, sulphanol glycol, sulphanol glycol, sulphanol tertiary organic base, e.g. sodium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, e.g. triethylamine or N-ethyldiisopropylamine (Huenig base), in which these organic bases can serve simultaneously as solvents and optionally in the presence of a reaction catalyst, such as an alkali halide, at temperatures between -20 ° C and 150 ° C , but preferably at temperatures between -10 ° C and 100 ° C. The reaction may also be carried out without solvent or in excess of the compound of general formula V used.
При представените по-горе взаимодействия, свързаните към хиназолина представен с общи формули II или IV вторични аминогрупи, могат да се защитят по време на реакцията чрез традиционните защитни групи, които след приключване на реакцията, отново ще се отстранят. КатоIn the above interactions, the quinazoline represented by the general formulas II or IV secondary amino groups can be protected during the reaction by traditional protecting groups which, once the reaction is complete, will be removed again. Like
примери за защитни групи могат да се посочат следните: бензил, ацетил, трифлуорацетил, етоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, метоксибензил или 2,4-диметоксибензил.Examples of protecting groups may include the following: benzyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl.
Последващото отстраняване, в случай на използване на защитна група, се извършва, например, чрез хидролиза във воден разтворител, напр. вода, изопропанол/вода, оцетна киселина/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна, солна или сярна или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид или апротонно, напр. в присъствие на йодтриметилсилан, при температури между 0 и 120°С, за предпочитане при температури между 10°С и 100°С.Subsequent removal, in the case of the use of a protecting group, is carried out, for example, by hydrolysis in an aqueous solvent, e.g. water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic, hydrochloric or sulfur or in the presence of an alkaline base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodtrimethylsilane at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 ° C and 100 ° C.
Отцепването на бензилов, метоксибензилов или бензилоксикарбонилов радикал протича успешно хидрогенолизно, напр. с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител, като метанол, етанол, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с прибавяне на киселина, като солна киселина, при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при стайни температури - между 20°С и 60°С и при налягане на водорода от 1 до 7 бара, за предпочитане, от 3 до 5 бара.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical proceeds successfully by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid, at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature - between 20 ° C and 60 ° C and at a hydrogen pressure of from 1 to 7 bars, preferably from 3 to 5 bars.
Отцепването на 2,4-диметоксибензилов радикал протича благоприятно в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.The cleavage of 2,4-dimethoxybenzyl radical proceeds favorably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Отцепването на трет.-бутилов или на трет.-бутилоксикарбонилов радикал протича благоприятно чрез обработка с киселина, като трифлуороцетна или солна или чрез обработка с йодтриметилсилан с използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, метанол или диетилов етер.The cleavage of t-butyl or t-butyloxycarbonyl radical proceeds favorably by treatment with an acid such as trifluoroacetic or hydrochloric acid or by treatment with iodtrimethylsilane using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Отцепването на трифлуорацетилния радикал протича благоприятно чрез обработка с киселина, например солна, евентуално в присъствие на разтворител като оцетна киселина, при температури между 50 и 120°С или чрез обработка с натриев хидроксид, евентуално в присъствие на разтворител като тетрахидрофуран, при температури между 0 и 50°С.The cleavage of the trifluoroacetyl radical proceeds favorably by treatment with an acid, for example hydrochloric acid, optionally in the presence of a solvent such as acetic acid, at temperatures between 50 and 120 ° C, or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran, at temperatures between 0 and 50 ° C.
Получените съединения с обща формула I могат, както е споменато в началото, да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереомери. Така например цис-/трасн- смесите могат да бъдат разделени на съответните цис- и транс-изомери, а съединенията с най-малко един оптически активен въглероден атом да бъдат разделени на техните енантиомери.The compounds of general formula I obtained may, as mentioned initially, be separated into their enantiomers and / or diastereomers. For example, the cis / trans mixtures can be separated into the corresponding cis and trans isomers, and the compounds with at least one optically active carbon atom are separated into their enantiomers.
По такъв начин, например, получените цис-/транс- смеси могат да се разделят хроматографски на техните цис- и транс-изомери, получените съединения с обща формула I, които се получават като рацемати, могат да се разделят на техните оптични антиподи по известни методи (вижте Allinger N.L. und Eliel Е. L. in „Topics in Stereochemistry,,, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), а съединенията c обща формула I c най-малко 2 асиметрични въглеродни атома, на базата на физико-химичните им различия, могат да се разделят, съгласно познати методи, напр. чрез хроматография и/или фракционна кристализация, на техните диастереомери, а тези, в случай че се получат в рацемична форма, след това, както е споменато по-горе, да се разделят на съответните енантиомери.Thus, for example, the resulting cis / trans mixtures can be separated chromatographically into their cis and trans isomers, the resulting compounds of general formula I, which are obtained as racemates, can be separated into their optical antipodes by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms, based on physicochemicals their differences can be separated according to known methods, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization, of their diastereomers and, if obtained in racemic form, these, then, as mentioned above, are separated into the corresponding enantiomers.
Енантиомерното разделяне протича благоприятно като разделяне в колона върху хирални фази или чрез прекристализация из оптичноактивен разтворител или чрез реакция с оптичноактивно вещество, което образува с рацемичното съединение соли или други производни, напр. естери или амиди, особено киселини и техните активни производни или алкохоли и разделяне на получените по този начин диастереомерни солеви смеси или производни, напр. на базата на различните им разтворимости, при което от чисти диастереомерни соли или производни ще могат да се отделят свободните антиподи, под въздействието на подходящи средства. Особено приложими оптично активни киселини са например, D- и L-формите на винената киселина или на дибензоилвинена киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчна киселина, бадемена киселина, камфор-сулфонова кисе16 лина, глутаминова киселина, аспарагинова киселина или хинова киселина.Enantiomeric separation proceeds favorably as column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or other derivatives with the racemic compound, e.g. esters or amides, especially acids and their active derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixtures or derivatives thus obtained, e.g. based on their different solubilities, whereby free antipodes can be separated from pure diastereomer salts or derivatives under the influence of suitable agents. Particularly useful optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
Като оптичноактивен алкохол може да се спомене (+)- или (-)-метанол, а като оптично активен ацилов радикал в амидите е напр. (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.As optically active alcohol, (+) - or (-) - methanol may be mentioned, and as optically active acyl radical in the amides, e.g. (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
По-нататьк, получените съединения с формула I могат да се превърнат в техните соли, специално за приложение във фармацията, в техните физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини могат да се използват солна, бромоводородна, сярна, метансулфонова, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.Further, the compounds of formula I obtained can be converted into their salts, especially for pharmaceutical use, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, phosphoric, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric or maleic acids may be used as acids.
Съединенията с общи формули II до V, използвани като изходни материали, са отчасти известни от литературата или могат да се получат по известни от литературата методи.The compounds of general formulas II to V used as starting materials are partly known in the literature or can be prepared by methods known in the literature.
Например, изходно съединение с обща формула II се получава чрез реакция на подходящо заместено на 4-място 7-флуор-6-нитросъединение с подходящ алкохолат и последваща редукция на така полученото нитросъединение или изходно съединение с обща формула III може да се получи например, чрез реакция на подходящо производно на бромкротоновата киселина с познат от литературата амин с обща формула V или изходно съединение с обща формула IV може да се получи чрез ацилиране на съединение с обща формула II с подходящо производно на кротоновата киселина.For example, a starting compound of general formula II is prepared by the reaction of a suitably substituted 4-position 7-fluoro-6-nitro compound with a suitable alcoholate and subsequent reduction of the thus obtained nitro compound or a starting compound of general formula III can be obtained, for example, by reaction of a suitable bromo crotonic acid derivative with a known formula amine of general formula V or a starting compound of general formula IV can be obtained by acylation of a compound of general formula II with a suitable crotonic acid derivative.
Както беше споменато в началото, съединенията на изобретението с обща формула I и техните физиологично приемливи соли проявяват ценни фармакологични свойства, по-точно инхибиращо действие върху пренасянето на сигнала, медииран от рецептора на епидермалния растежен фак17 тор (EGF-R), като това инхибиращо действие например, може да се прояви в инхибиране на свързването на лиганда, на димеризирането на рецептора или на самата тирозинкиназа. Освен това е възможно да бъде блокирано предаването на сигнала на други елементи надолу по веригата.As mentioned at the outset, the compounds of the invention of the general Formula I and their physiologically acceptable salts exhibit valuable pharmacological properties, namely, an epidermal growth factor receptor (EGF-R) receptor mediated signal transduction effect, such as that inhibiting action, for example, may be shown to inhibit ligand binding, receptor dimerization, or tyrosine kinase itself. In addition, the transmission of the signal to other downstream elements may be blocked.
Биологичните свойства на новите съединения са изследвани по следния метод:The biological properties of the new compounds were tested by the following method:
Инхибирането на човешка EGF-рецепторна киназа се доказва с помощта на цитоплазмени тирозинкиназни домени (метионин 664 до аланин 1186 на базата на публикуваната последователност в сп. Nature 309 (1984), 418). За тази цел протеинът се експресира в Sf9 клетки от насекоми под формата на GST-свързващ протеин с използване на бакуловирусна експресионна система.Inhibition of human EGF receptor kinase has been demonstrated by cytoplasmic tyrosine kinase domains (methionine 664 to alanine 1186 based on a published sequence in Nature 309 (1984), 418). For this purpose, the protein is expressed in Sf9 insect cells in the form of a GST-binding protein using a baculovirus expression system.
Измерването на ензимната активност се извършва в присъствие или отсъствие на изследваните съединения в сериини разреждания. Полимерът рЕУ (4:1) от фирма SIGMA е използван като субстрат. Биотинилирания pEY (био-pEY) ще се използва като трейсер-субстрат. Всеки 100 мкл (микролитра) реакционен разтвор съдържа 10 мкл от инхибитора в 50% ДМСО (диметилсулфоксид), 20 мкл субстратен разтвор (200 ммола HEPES, pH 7.4, 50 ммола магнезиев ацетат, 2.5 мг/мл p-EY, 5 мкг/мл био-pEY и 20 мкл ензимен препарат. Ензимната реакция стартира с внасяне на 50 мкл от 100 мкмола разтвор на АТф в 10 ммола магнезиев хлорид. Разреждането на ензимния препарат е такова, че включването на фосфат в био-pEY спрямо времето и количеството ензим да бъде линейно. Ензимният препарат се разрежда в 20 ммола HEPES, pH 7.4, 1 ммол ЕДТА, 130 ммола натриев хлорид, 0.05% тритон Х-100, 1 ммол ДТТ (дитиотрейтол) и 10% глицерин.Measurement of enzyme activity is performed in the presence or absence of test compounds at serial dilutions. The PEU polymer (4: 1) from SIGMA was used as a substrate. Biotinylated pEY (bio-pEY) will be used as a tracer substrate. Each 100 μl (microliter) reaction solution contains 10 μl of the inhibitor in 50% DMSO (dimethyl sulfoxide), 20 μl of substrate solution (200 mmol HEPES, pH 7.4, 50 mmol magnesium acetate, 2.5 mg / ml p-EY, 5 μg / ml bio-pEY and 20 µl enzyme preparation The enzyme reaction is initiated by introducing 50 µl of 100 µmol ATP solution into 10 mmol magnesium chloride The dilution of the enzyme preparation is such that the incorporation of phosphate into the bio-pEY according to the time and amount of enzyme The enzyme preparation is diluted in 20 mmol HEPES, pH 7.4, 1 mmol EDTA, 130 mmol sodium chloride, 0.05% Triton X-100 , 1 mmol DTT (dithiothreitol) and 10% glycerol.
Ензимните тестове се провеждат при стайна температура за време 30 минути и се стопират с прибавяне на стоп-разтвор (250 ммола ЕДТА в 20 ммола HEPES, pH 7.4). 100 мкл се нанасят върху плака за микротитруване, покрита със стрептавидин и се инкубират 60 минути при стайна температура. След това плаката се измива с 200 мкл промивен разтвор (50 ммола Трие (Tris), 0.05% Туиин 20 (Tween)). След прибавяне на 100 мкл HRPO(хрянова пероксидаза) маркирани анти-PY антитела (PY20H Anti-PTyr:HRP от Transduction Laboratories (250 нг/мл), плаката се инкубира 60 минути. След това пробите се смесват с 100 мкл на ТМВ-пероксидазен разтвор (А:В = 1:1, Kirkegaard Perry Laboratories). След 10 минути реакцията се стопира. Екстинкцията се измерва при OD45oHM (оптична плътност) с Елайза (ELISA)устройство. Всички данни се определят трикратно.The enzyme tests were performed at room temperature for 30 minutes and quenched with the addition of a stop solution (250 mmol EDTA in 20 mmol HEPES, pH 7.4). 100 μl was applied to a microtiter plate coated with streptavidin and incubated for 60 minutes at room temperature. The plate was then washed with 200 μl of wash solution (50 mmol Tris, 0.05% Tween 20 (Tween)). After addition of 100 μl of HRPO (horseradish peroxidase) labeled anti-PY antibodies (PY20H Anti-PTyr: HRP from Transduction Laboratories (250 ng / ml), the plate was incubated for 60 minutes then the samples were mixed with 100 μl of TMB-peroxidase solution (A: B = 1: 1, Kirkegaard Perry Laboratories) After 10 minutes, the reaction is quenched The extinction is measured at OD 45 o HM (optical density) with an ELISA device All data are determined three times.
Данните се обработват чрез итеративно уравнение с използване на анализираща програма за сигмоидални криви (Graph Pad Prism Version 3.0) c променлив наклон на Hill. Всички освободени итеративни данни показват корелационни коефициенти над 0.9 и всички максимални и минимални стойности на кривите показват разсейване най-малко с фактор 5. От кривите е изведена концентрацията на активната съставка, която инхибира действието на EGF-рецепторната киназа с 50% (1С50).Data are processed by an iterative equation using a Graph Pad Prism Version 3.0 program with a Hill variable slope. All iterated data released show correlation coefficients above 0.9 and all maximum and minimum values of the curves show at least a factor of 5. The concentration of the active ingredient that inhibits the action of the EGF receptor kinase by 50% (1C 50 ) is deduced from the curves. .
Получени са следните резултати:The following results were obtained:
Следователно, съединенията на изобретението с обща формула I инхибират предаването на сигнала от тирокинази, както е показано например при човешки EGF-рецептор, поради което са полезни за третиране на патофизиологични процеси, предизвикани от свръхдействието на тирозинкинази. Това са напр. доброкачествени или злокачествени тумори, особено тумори с епителен и невроепителен произход, метастазиране, както и анормална пролиферация на съдови ендотелни клетки (неоангиогенеза).Accordingly, the compounds of the invention of general formula I inhibit signaling by tyrokinases, as shown for example at the human EGF receptor, and are therefore useful for treating pathophysiological processes induced by tyrosine kinase overactivation. These are e.g. benign or malignant tumors, especially tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis as well as abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
Съединенията на изобретението са полезни също така за профилактика и лечение на заболявания на дихателните пътища и на белите дробове, протичащи със засилено или променено производство на слуз, което е предизвикано от стимулиране чрез тирозинкинази, напр. при възпалителни заболявания на дихателните пътища като хроничен бронхит, хроничен обструктивен бронхит, астма, бронхиектазии, алергичен или неалергичен ринит или синузит, диетична фиброза, липса на а1-антитрипсин или при кашлица, белодробен емфизем, фиброза на белите дробове и хиперактивни дихателни пътища.The compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of diseases of the respiratory tract and lungs that occur with increased or altered mucus production, which is caused by tyrosine kinase stimulation, e.g. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, dietary fibrosis, lack of A1-antitrypsin or cough, pulmonary emphysema, fibrosis, fibrosis, fibrosis.
Съединенията на изобретението са подходящи също така за лечение на заболявания на стомашно-чревния тракт и на жлъчните пътища и мехур, произтичащи от нарушена активност на тирозинкинази, напр. при които се откриват хронични възпалителни изменения, като холецистит, болест на Crohn, улцерозен колит и оплаквания в стомашно-чревния тракт или при такива, които протичат с повишена секреция, като болест на Menetrier, сецерниращ аденом и синдром на загуба на протеини.The compounds of the invention are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and of the biliary tract and bladder arising from impaired tyrosine kinase activity, e.g. in which chronic inflammatory changes such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis and complaints in the gastrointestinal tract are detected or in those with advanced secretion, such as Menetrier's disease, adenoma secretion and protein loss syndrome.
Освен това, съединенията с обща формула I и техните физиологично приемливи соли могат да се използват за лечение на други заболявания, които са предизвикани от нарушена функция на тирозинкиназите, напр. епидермална хиперпролиферация (псориазис), възпалителни процеси, заболявания на имунната система, хиперпролиферация на хематопоетични клетки и др.In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used to treat other diseases that are caused by impaired tyrosine kinase function, e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, etc.
Поради техните биологични свойства, съединенията на изобретението могат да бъдат използвани отделно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, напр. в туморната терапия, като монотерапия или в комбинация с други противотуморни терапевтични агенти, напр. в комбинация с инхибитори на топоизомераза (напр. етопозид), митозни инхибитори (напр. винбластин), със съединения, реагиращи с нуклеинови киселини (напр. цис-платина, циклофосфамид, адриамицин), хормонни антагонисти (напр. тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (напр. 5-FU и др.), цитокини (напр. интерферони), антитела и др. При лечение на заболявания на дихателните пътища, тези съединения могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични агенти за такива заболявания, напр. секретолитични, бронхолитични и/или противовъзпалително действуващи субстанции. За лечение на заболявания в областта на стомашно-чревния тракт, тези съединения могат да се използват също така самостоятелно или в комбинация със субстанции, повлияващи върху мотилитета или секрецията. Тези комбинации могат да се дават едновременно или последователно.Due to their biological properties, the compounds of the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, e.g. in tumor therapy, as monotherapy or in combination with other antitumor therapeutic agents, e.g. in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg vinblastine), with nucleic acid-responsive compounds (eg cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg metabox, inhibitors) processes (eg 5-FU, etc.), cytokines (eg interferons), antibodies, etc. In the treatment of respiratory diseases, these compounds may be used alone or in combination with other therapeutic agents for such diseases, e.g. secretolytic, bronchodilator and / or anti-inflammatory substances. For the treatment of diseases in the gastrointestinal tract, these compounds may also be used alone or in combination with substances that affect motility or secretion. These combinations may be administered simultaneously or sequentially.
Прилагането на тези съединения, самостоятелно или в комбинация с други активни съставки може да се извърши интравенозно, подкожно, мускулно, интраперитонеално, интраназално, чрез инхалиране или трансдермално, при което за инхалиране особено подходящи са аерозолните състави.Administration of these compounds, alone or in combination with other active ingredients, may be performed intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally, in which aerosol compositions are particularly suitable for inhalation.
За фармакологично приложение, по правило съединенията на изобретението се използват при топлокръвни гръбначни, специално при човека, в дози от 0.01-100 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 0.1-15 мг/кг. За получаване на фармацевтичен състав, тези съединения се смесват с един или повече традиционни инертни носители и/или разредители, напр. царевично нишесте, млечна захар, сурова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена кисе лина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или мастни съединения като твърда мазнина или техните подходящи смеси, от които се получават обичайни форми за приемане, като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.For pharmacological use, the compounds of the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, especially in humans, at doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg. For the preparation of a pharmaceutical composition, these compounds are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g. corn starch, milk sugar, raw sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol or carbolyl alcohol as solid fat, or a suitable mixture thereof, from which conventional forms of administration are obtained, such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories.
Дадените по-долу примери трябва да пояснят по-добре представеното изобретение, без да го ограничават:The following examples should further illustrate the present invention without limiting it:
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОEXAMPLES FOR THE IMPLEMENTATION OF THE INVENTION
Получаване на изходните съединения Пример IPreparation of starting compounds Example I
3-метиламинотетрахидрофуран3-methylaminotetrahydrofuran
Към 25 мл тетрахидрофуран, при охлаждане в ледена баня, се прибавят на порции 3.43 г литиевоалуминиев хидрид. След това към сместа се прибавя на капки разтвор на 5.00 г 3-[(бензилоксикарбонил)амино]тетрахидрофуран в 20 мл тетрахидрофуран, при което температурата се поддържа под 10°С. След 10 минути охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се нагрява около 3 часа под обратен хладник. За дообработка към реакционната смес се прибавят на капки, при охлаждане с ледена баня, 3.7 мл вода, 3.7 мл 15%-ов разтвор на натриев хидроксид и още веднъж 3 мл вода. Накрая се прибавя малко тетрахидрофуран и сместа се разбърква още 15 минути. Получената утайка от алуминиев хидроксид се отделя с филтруване под вакуум и се промива с общо 150 мл тетрахидрофуран. филтратът се концентрира в ротационен изпарител. Получава се безцветно масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.3.43 g of lithium aluminum hydride are added portionwise to 25 ml of tetrahydrofuran while cooling in an ice bath. A solution of 5.00 g of 3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] tetrahydrofuran in 20 ml of tetrahydrofuran was then added dropwise to the mixture, keeping the temperature below 10 ° C. After 10 minutes, the cooling bath was removed and the reaction mixture was heated to reflux for about 3 hours. For further processing, 3.7 ml of water, 3.7 ml of 15% sodium hydroxide solution and 3 ml of water are added dropwise to the reaction mixture. Finally a little tetrahydrofuran was added and the mixture was stirred for another 15 minutes. The resulting aluminum hydroxide precipitate was filtered off under vacuum and washed with a total of 150 ml of tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated in a rotary evaporator. A colorless oil was obtained, which was used without further purification.
Масспектър (ЕСЙ+=електроспрей йонизация): m/z = 102 [М+Н]+ Rf: 0.20 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).Mass spectrum (ECI + = electrospray ionization): m / z = 102 [M + H] + R f : 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).
Пример IIExample II
3-[(бензилоксикарбонил)амино]тетрахидрофуран3 - [(benzyloxycarbonyl) amino] tetrahydrofuran
12.36 мл тетрахидрофуран-3-карбоксилна киселина и 27.84 мл дифенилфосфорилазид в 500 мл диоксан се смесват с 41.91 г бензилов алкохол и 35.81 мл триетиламин. Реакционната смес се нагрява в продължение на около седем часа при 100°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се улавя в 500 мл метиленхлорид и се промива двукратно с по 100 мл 1N натриев хидроксид. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху колона със силикагел и елуент циклохексан/етилацетат (3:1 до 1:2).12.36 ml of tetrahydrofuran-3-carboxylic acid and 27.84 ml of diphenylphosphorylase in 500 ml of dioxane are mixed with 41.91 g of benzyl alcohol and 35.81 ml of triethylamine. The reaction mixture was heated at 100 ° C for about seven hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in a rotary evaporator. The residue was taken up in 500 ml of methylene chloride and washed twice with 100 ml of 1N sodium hydroxide each time. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by chromatography on a silica gel column and eluent cyclohexane / ethyl acetate (3: 1 to 1: 2).
Добив: 15.60 г (55% оттеорет.) Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 220 [М-Н]’ Rf: 0.78 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).Yield: 15.60 g (55% of theory) Mass Spectrum (ECI): m / z = 220 [MH] 'R f : 0.78 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).
Пример IIIExample III
6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
Смес от 12.80 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин, 200 мл етанол, 100 мл вода и 17.20 мл ледена оцетна киселина се загрява до температура на кипене под обратен хладник. Прибавят се на порции общо 7.00 г желязо на прах. Реакционната смес се нагрява около 4 часа под обратен хладник, след което през нощта се охлажда до стайна температура. За дообработка, сместа се концентрира в ротационен изпарител. Остатъкът се улавя в смес метиленхлорид/метанол (9:1), смесва се с 20 мл концентриран амонячен разтвор и се филтрува през слой силикагел. Промива се обилно със смес метиленхлорид/метанол (9:1) и събраните филтрати също така се концентрират. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и се отделя с филтруване под вакуум.. Добив: 8.59 г (73% от теорет.)A mixture of 12.80 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline, 200 ml of ethanol, 100 ml of water and 17.20 ml of glacial acetic acid the acid is heated to reflux. A total of 7.00 g of iron powder were added in portions. The reaction mixture was refluxed for about 4 hours, then cooled to room temperature overnight. For further processing, the mixture was concentrated in a rotary evaporator. The residue was taken up in methylene chloride / methanol (9: 1), mixed with 20 ml of concentrated ammonia solution and filtered through a pad of silica gel. Wash thoroughly with methylene chloride / methanol (9: 1) and concentrate the collected filtrates. The residue was stirred with diethyl ether and separated by filtration in vacuo. Yield: 8.59 g (73% of theory).
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 373, 375 [M-H]'Mass Spectrum (ESI): m / z = 373, 375 [M-H] '
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.27 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
Аналогично на Пример III се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example III:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин(1) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - ((5) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
Масспектьр (ЕСЙ'): m/z = 373, 375 [М-Н]'Mass Spectrum (ESI '): m / z = 373, 375 [MH]'
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);R f : 0.27 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1);
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин(2) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- (tetrahydropyran-4-yloxy) quinazoline
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]'Mass Spectrum (ESI): m / z = 387, 389 [MH] '
Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат);R f : 0.20 (silica gel, ethyl acetate);
(3) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(3) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]’Mass Spectrum (ECS): m / z = 387, 389 [MH] '
Rf: 0.55 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);R f : 0.55 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1);
(4) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин(4) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] quinazoline
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 387, 389 [М-Н]'Mass Spectrum (ESI): m / z = 387, 389 [MH] '
Rf: 0.40 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);R f : 0.40 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1);
Пример IVExample IV
4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - ((R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
Към разтвор на 10.80 г (Я)-3-хидрокситетрахидрофуран в 100 мл Ν,Νдиметилформамид се прибавят на порции, при охлаждане с ледена баня, 13.80 г калиев трет.-бугилат. Реакционната смес се разбърква около 1 час, след което към нея се прибавят на порции 10.40 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-флуорхиназолин. Накрая охлаждащата баня се отстранява и тъмночервената реакционна смес се разбърква два часа при стайна температура. В последващата обработка реакционната смес се излива в около 500 мл вода и се неутрализира с 2 N солна киселина. Получената жълта утайка се отделя с филтруване под вакуум и се суши в сушилна с циркулация на въздуха при 70°С.To a solution of 10.80 g of (R) -3-hydroxytetrahydrofuran in 100 ml Ν, dimethylformamide was added in portions, while cooling with an ice bath, 13.80 g of potassium tert -bugylate. The reaction mixture was stirred for about 1 hour and then 10.40 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7-fluoroquinazoline were added portionwise. Finally, the cooling bath was removed and the dark red reaction mixture was stirred for two hours at room temperature. In the subsequent treatment, the reaction mixture was poured into about 500 ml of water and neutralized with 2 N hydrochloric acid. The resulting yellow precipitate was filtered off under vacuum and dried in an air circulation oven at 70 ° C.
Добив: 12.80 гYield: 12.80
Точка на топене:244°СMelting point: 244 ° C
Масспектър (ЕСЙ’): m/z = 403, 405 [М-Н]‘MS (ESI '): m / z = 403, 405 [MH]'
Аналогично на Пример IV са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example IV:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)хиназолин(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - ((5) -tetrahydrofuran-3-yloxy) quinazoline
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 403, 405 [М-Н]' W Rf: 0.45 (силикагел, етилацетат);Mass Spectrum (ECI): m / z = 403, 405 [M-H] 1 W R f : 0.45 (silica gel, ethyl acetate);
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-(тетрахидропиран-4-илокси)хиназолин(2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7- (tetrahydropyran-4-yloxy) quinazoline
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]’Mass Spectrum (ECS): m / z = 417, 419 [M-H] '
Rf: 0.42 (силикагел, етилацетат);R f : 0.42 (silica gel, ethyl acetate);
(3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]'MS (ESI): m / z = 417, 419 [M-H] '
Rf: 0.47 (силикагел, етилацетат);R f : 0.47 (silica gel, ethyl acetate);
(4) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]хиназолин(4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 417, 419 [М-Н]'MS (ESI): m / z = 417, 419 [M-H] '
Rf: 0.41 (силикагел, етилацетат);R f : 0.41 (silica gel, ethyl acetate);
(5) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]хиназолин(5) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 433, 435 [М+Н]+ MS (ESI + ): m / z = 433, 435 [M + H] +
Rf: 0.79 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);R f : 0.79 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1);
(6) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(Я)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 419, 421 [М+Н]+ MS (ESI + ): m / z = 419, 421 [M + H] +
Rf: 0.44 (силикагел, етилацетат);R f : 0.44 (silica gel, ethyl acetate);
(7) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(7) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(5) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 419, 421 [М+Н]+ MS (ESI + ): m / z = 419, 421 [M + H] +
Rf: 0.44 (силикагел, етилацетат).R f : 0.44 (silica gel, ethyl acetate).
Пример V (/й-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1-метиламинExample V (N-M - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -1 \ 1-methylamine
21.10 г (Я)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламин (суровият продукт от пример VI) се разтварят в 200 мл метанол и се хидрогенират в присъствие на 4.00 г паладий върху активен въглен (10% Pd) при стайна температура, докато престане поглъщането на водород. След това катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира в ротационен изпарител. Получава се рядко жълтеникаво масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.21.10 g of (R) -N - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-1'-methylamine (the crude product of Example VI) were dissolved in 200 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 4.00 g of palladium on activated carbon (10% Pd) at room temperature until hydrogen absorption ceases. The catalyst was then filtered off and the filtrate was concentrated in a rotary evaporator. A rare yellowish oil is obtained, which is further used without further purification.
Добив: 8.60 г (73% от теорет.)Yield: 8.60 g (73% of theory)
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 116 [М+Н]+ MS (ESI + ): m / z = 116 [M + H] +
Аналогично на Пример V са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example V:
(1) (5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1Ч-метиламин(1) (5) -N - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -1H-methylamine
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 116 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 116 [M + H] + ;
(2) М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]-Г\1-метиламин Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 130 [М+Н]+.(2) N - [(tetrahydropyran-4-yl) methyl] -1'-1-methylamine Mass Spectrum (ECI + ): m / z = 130 [M + H] + .
Пример VI (Я)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламинExample VI (R) -N - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-1 N-methylamine
Към 17.00 г литиевоалуминиев хидрид в 150 мл тетрахидрофуран се прибавя на капки разтвор на 24.60 г N-бензил-М-метиламид на (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина в 90 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес кипи 2 часа под обратен хладник. Накрая се охлажда в ледена баня до 0°С, смесва се с 20 мл вода и 10 мл 15N натриев хидроксид и се разбърква още 20 минути. След това се филтрува през слой магнезиев сулфат и се промива с общо около 500 мл тетрахидрофуран. филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава жълтеникаво масло, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.To a solution of 17.00 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 24.60 g of (R) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid N-benzyl-N-methylamide in 90 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was refluxed for 2 hours. Finally, it was cooled in an ice bath to 0 ° C, mixed with 20 ml of water and 10 ml of 15N sodium hydroxide and stirred for another 20 minutes. It was then filtered through a pad of magnesium sulfate and washed with a total of about 500 ml of tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated in vacuo to give a yellowish oil, which was used without further purification.
Добив: 21.10 г (92% от теорет.) Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 206 [М+Н]+.Yield: 21.10 g (92% of theory) Mass spectrum (ECI + ): m / z = 206 [M + H] + .
Аналогично на Пример VI са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example VI:
(1) (5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1-бензил-М-метиламин Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1);(1) (S) -N - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -1,1-benzyl-N-methylamine R f : 0.20 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1);
(2) М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]-М-бензил-1\1-метиламин Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 220 [М+Н]+.(2) N - [(tetrahydropyran-4-yl) methyl] -N-benzyl-1'-methylamine Mass Spectrum (ECI + ): m / z = 220 [M + H] + .
Пример VIIExample VII
N-бензил-М-метиламид на (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина(R) -Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid N-benzyl-N-methylamide
Към разтвор на 20.00 г (Я)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина в 200 мл тетрахидрофуран се прибавят 25.30 г N-бензил-М-метиламин. След това на порции и при охлаждане с ледена баня се прибавят общо 67.10 г О(бензотриазол-1-ил)-М,М,М’,М’-тетраметилурониев тетрафлуорборат и реакционната смес се разбърква 48 часа при стайна температура. Образуваната утайка се отделя с филтруване под вакуум, филтратът се концентрира, смесва се с вода и отново се филтрува. Полученият филтрат се алкализира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират. Получава се жълтеникаво масло, което се използва без допълнително пречистване.To a solution of 20.00 g of (R) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid in 200 ml of tetrahydrofuran was added 25.30 g of N-benzyl-N-methylamine. A total of 67.10 g of O (benzotriazol-1-yl) -M, M, M ', M'-tetramethyluronium tetrafluoroborate are then added portionwise and ice-cold cooling, and the reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off under vacuum, the filtrate is concentrated, mixed with water and filtered again. The resulting filtrate was basified with sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. A yellowish oil is obtained which is used without further purification.
Добив: 24.60 г (54% от теорет.) Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 220 [М+Н]+;Yield: 24.60 g (54% of theory) Mass Spectrum (ECI + ): m / z = 220 [M + H] + ;
Rf: 0.62 (силикагел, етилацетат).R f : 0.62 (silica gel, ethyl acetate).
Аналогично на Пример VII са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example VII:
(1) N-бензил-М-метиламид на (5)-тетрахидрофуран-2-карбоксилна киселина Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 242 [M + Na]+;(1) (5) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (5) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (1) N-benzyl-N-methylamide Mass spectrum (ECI + ): m / z = 242 [M + Na] + ;
Rf: 0.62 (силикагел, етилацетат).R f : 0.62 (silica gel, ethyl acetate).
(2) N-бензил-М-метиламид на тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина (Извършва се амидно свързване с 1,Г-карбонилдиимидазол в тетрахидрофуран)(2) tetrahydropyran-4-carboxylic acid N-benzyl-N-methylamide (Performing amide coupling with 1,1'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran)
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 256 [М+Na]+;MS (ESI + ): m / z = 256 [M + Na] + ;
Rf: 0.45 (силикагел, етилацетат).R f : 0.45 (silica gel, ethyl acetate).
Пример VIII 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]хиназолинExample VIII 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy] quinazoline
22.80 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-нитро-7-[(тетрахидропиран-4ил)метокси]хиназолин се хидрогенират при стайна температура в 300 мл тетрахидропиран в присъствието на 3.50 г платинов диоксид, до поглъщане на изчисленото количество водород. Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира до сухо в ротационен изпарител. Остатъкът се разбърква с диетилов етер, отделя се с филтруване под вакуум, промива се с диетилов етер и се суши при стайна температура.22.80 g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-nitro-7 - [(tetrahydropyran-4yl) methoxy] quinazoline are hydrogenated at room temperature in 300 ml of tetrahydropyran in the presence of 3.50 g of platinum dioxide to absorption of the calculated amount of hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness in a rotary evaporator. The residue was stirred with diethyl ether, separated by filtration in vacuo, washed with diethyl ether and dried at room temperature.
Добив: 19.95 г (93% оттеорет.);Yield: 19.95 g (93% of theory);
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 403, 405 [М+Н]+;MS (ESI + ): m / z = 403, 405 [M + H] + ;
Точка на топене: 221 °C.Melting point: 221 ° C.
Аналогично на Пример VIII са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example VIII:
(1) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(/?)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(1) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [(R) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 389, 391 [М+Н]+;MS (ESI + ): m / z = 389, 391 [M + H] + ;
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат).R f : 0.11 (silica gel, ethyl acetate).
(2) 6-амино-4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-7-[(8)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин(2) 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] quinazoline
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 389, 391 [М+Н]+;MS (ESI + ): m / z = 389, 391 [M + H] + ;
Rf: 0.33 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.33 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
Получаване на крайните съединения Пример 1Preparation of the final compounds Example 1
4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[Н-(2-метоксиетил)-Н-метиламино]-1оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1oxo-2-buten-1-yl} amino) -7- cyclopropylmethoxy-quinazoline
Към разтвор на 4.50 г бромкротонова киселина в 60 мл метиленхлорид, се прибавят на капки 4.70 мл оксалилхлорид. Накрая се прибавя една капка N,N-диметилформамид. След около 30 минути отделянето на газ е приключило и риакционната смес се концентрира в ротационен изпарител. Суровият хлорид на бромкротоновата киселина се улавя в 30 мл метилехлорид и при охлаждане с ледена баня се прибавя на капки към разтвор на 7.00 г 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-амино-7циклопропилметоксихиназолин и 10.20 мл база на Huenig в 150 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква 1.5 часа с охлаждане с ледена баня и още 2 часа при стайна температура. След това се прибавят4.70 ml of oxalyl chloride were added dropwise to a solution of 4.50 g of bromo crotonic acid in 60 ml of methylene chloride. Finally, one drop of N, N-dimethylformamide was added. After about 30 minutes, the gas evolution was complete and the reaction mixture was concentrated in a rotary evaporator. The crude bromo crotonic acid chloride was captured in 30 ml of methyl chloride and, upon cooling with an ice bath, 7 - g of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-amino-7-cyclopropylmethoxyquinazoline and 10.20 ml were added dropwise. of Huenig in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours with ice-bath cooling and another 2 hours at room temperature. Then they are added
5.20 г Н-(2-метоксиетил)-И-метиламин и реакционната сме се разбърква една нощ при стайна температура. След това се разрежда с метиленхлорид и се промива основно с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства хроматографски върху колона със силикагел, като се елуира с етилацетат, последван от смес етилацетат/метанол (19:1).5.20 g of N- (2-methoxyethyl) -N-methylamine and the reaction was stirred overnight at room temperature. It is then diluted with methylene chloride and washed mainly with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate followed by ethyl acetate / methanol (19: 1).
Добив: 5.07 г (51% оттеорет.) Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 512, 514 [М-Н]';Yield: 5.07 g (51% of theory) Mass Spectrum (ECI): m / z = 512, 514 [M-H] ';
Rf. 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).Rf. 0.25 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
Аналогично на Пример 1 са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example 1:
(1) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,Н-диетиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклобутилокси-хиназолин,(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline ,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 468, 470 [М-Н]';Mass Spectrum (ECI): m / z = 468, 470 [M-H] ';
Rf: 0.09 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.09 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,(2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline ,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 482, 484 [М-Н]';Mass Spectrum (ECI): m / z = 482, 484 [M-H] ';
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.11 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(3) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(1М,М-бис-(2-метоксиетил)амино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]-амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин,(3) 4- [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (1M, N-bis- (2-methoxyethyl) amino) -1 oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 532 [М-Н]';Mass Spectrum (ECI): m / z = 532 [M-H] ';
Rf: 0.40 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.40 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(4) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(2-метоксиетил)-М-етиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин,(4) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4 - [(N- (2-methoxyethyl) -N-ethylamino] -1 oxo-2-buten-1-yl} -amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 502 [М-Н]’;Mass Spectrum (ECI): m / z = 502 [M-H] ';
Rf: 0.20 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.20 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(5) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин,(5) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4 - [(N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1 oxo-2-buten-1-yl} -amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 488 [М-Н]';Mass Spectrum (ECI): m / z = 488 [M-H] ';
Rf: 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.25 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(6) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[(М-(тетрахидропиран-4-ил)-М-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 514 [М-Н]';(6) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4 - [(N- (tetrahydropyran-4-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene-1 -yl} -amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, Mass Spectrum (ECI): m / z = 514 [M-H] ';
Rf: 0.15 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.15 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(7) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-({4-[(|\1-(тетрахидрофуран-3-ил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}-амино)-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 500 [М-Н]';(7) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4 - [(1-tetrahydrofuran-3-yl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene -1-yl} -amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, Mass Spectrum (ECI): m / z = 500 [M-H] ';
Rf: 0.18 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.18 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(8) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-3-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,(S) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(tetrahydrofuran-3-yl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2-butene -1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
Масспектър (ЕСЙ’): m/z = 538, 540 [М-Н]';Mass Spectrum (ECI '): m / z = 538, 540 [MH]';
Rf: 0.27 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.27 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(9) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1\1-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((Я)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 486, 488 [М+Н]+.(9) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, 1-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- ( (R) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 486, 488 [M + H] + .
(10) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-((5)-тетрахидрофуран-3-илокси)-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 486, 488 [М+Н]+;(10) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - ((5 ) -tetrahydrofuran-3-yloxy) -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 486, 488 [M + H] + ;
Rf: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).R f : 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).
(11) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-Диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-(тетрахидропиран-4-илокси)-хиназолин,(11) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- (tetrahydropyran- 4-yloxy) -quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).R f : 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).
(12) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(Г\1,1\1-диметиламино)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;(12) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, 1,1'-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Rf: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).R f : 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).
(13) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;(13) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2bugen-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran) -3-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Rf: 0.50 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1).R f : 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1).
(14) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-3-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;(14) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydrofuran) -3-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 528, 530 [M + H] + ;
Rf: 0.31 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.31 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(15) 4-[ (Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин,(15) 4- [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 446 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 446 [M + H] + ;
Rf: 0.11 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.11 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(16) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,1\1-бис-(2-метоксиетил)амино]1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин,(16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, 1-bis- (2-methoxyethyl) amino] 1-oxo-2-butene-1- yl} amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 588, 590 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 588, 590 [M + H] + ;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).R f : 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).
(17) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси)]-хиназолин,(17) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butenyl-amino] amino} -7 - [(tetrahydrofuran) -2-yl) methoxy)] - quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 542, 544 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECI + ): m / z = 542, 544 [M + H] + ;
Rf: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1).R f : 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1).
(18) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[1\1-(2-метоксиетил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-циклопентилокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;(18) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [1 '1- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-butene-1 - yl} amino) -7-cyclopentyloxy-quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 528, 530 [M + H] + ;
Rf: 0.25 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.25 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(19) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(Л)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,(19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4 - {(L) -1 \ 1 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-methylamino} -1 -oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 540, 542 [М + Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 540, 542 [M + H] + ;
Точка на топене: 149-153°С.Melting point: 149-153 ° C.
(20) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(5)-М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,(20) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4 - {(5) -N - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo -2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 540, 542 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 540, 542 [M + H] + ;
w Rf: 0.29 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).w R f : 0.29 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(21) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]-амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,(21) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} -7-cyclopentyloxy -quinazoline,
Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 560 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECCI + ): m / z = 560 [M + H] + ;
Rf: 0.17 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.17 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(22) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил)-1М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ-): m/z = 508, 510 [М-Н]-;(22) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl) -1 N-methylamino} -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopentyloxy-quinazoline, Mass Spectrum (ECI-): m / z = 508, 510 [MH] -;
Точка на топене: 140°С.Melting point: 140 ° C.
(23) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-циклопропил-М-метилами но)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 496, 498 [М+Н]+;(23) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 496, 498 [M + H] + ;
Rf: 0.42 (силикагел, етилацетат/метанол = 9:1).R f : 0.42 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1).
(24) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин,(24) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {1 \ 1 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-methylamino} -1-oxo-2 -butyl-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М + Н]+;Mass spectrum (ESI + ): m / z = 554, 556 [M + H] + ;
Точка на топене: 141°С.Melting point: 141 ° C.
(25) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидропиран-4-ил)-метил]-Мметиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 530 [М+Н]+;(25) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - [(4- {N - [(tetrahydropyran-4-yl) -methyl] -methylamino} -1-oxo-2-butene- 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 530 [M + H] + ;
Rf: 0.32 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).R f : 0.32 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 0.5).
(26) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(Я)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)- метил]-М-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин,(26) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4 - {(R) -1 \ 1 - [(tetrahydrofuran-2-yl) -methyl] -N-methylamino} - 1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М+Н]+;Mass spectrum (ESI + ): m / z = 554, 556 [M + H] + ;
Точка на топене: 117 -121 °C.Melting point: 117 -121 ° C.
(27) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{(5)-1\1-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-М-метиламино}-1-оксо-2-буген-1-ил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин,(27) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4 - {(5) -1 \ 1 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -N-methylamino} -1 -oxo-2-boogen-1-yl) amino] -7-cyclopentyloxyquinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 554, 556 [М+Н]+;Mass spectrum (ESI + ): m / z = 554, 556 [M + H] + ;
Rf: 0.32 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).R f : 0.32 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 0.5).
(28) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2буген-1-ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 514, 516 [М+Н]+;(28) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-boogen-1-yl] amino} -7 - [(tetrahydropyran) -4-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 514, 516 [M + H] + ;
Rf: 0.19 (силикагел, метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).R f : 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 0.5).
(29) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-(29) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butene-
-ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин,-yl] amino} -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -quinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ ): m/z = 554, 556 [М-Н]’;Mass Spectrum (ESI): m / z = 554, 556 [MH] ';
Точка на топене: 174°С.Melting point: 174 ° C.
(30) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-({4-[М,1М-бис-(2-метоксиетил)амино]1 -оксо-2-бутен-1 -ил}амино)-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 602, 604 [М+Н]+;(30) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis- (2-methoxyethyl) amino] 1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7 - [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 602, 604 [M + H] + ;
Точка на топене: 100-102°С.Melting point: 100-102 ° C.
(31) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(1\1,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1 -ил]амино}-7-[(Я)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;(31) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (1 N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (I) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Точка на топене: 110-112°С.Melting point: 110-112 ° C.
(32) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,1Ч-диметиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;(32) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(5 ) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Rf: 0.23 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.1).R f : 0.23 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 0.1).
(33) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-етил-М-метиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 500, 502 [М+Н]+;(33) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-ethyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (5) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 500, 502 [M + H] + ;
Точка на топене: 154-157°С.Melting point: 154-157 ° C.
(34) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин, Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 514, 516 [М+Н]+;(34) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-isopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (5) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 514, 516 [M + H] + ;
Rf: 0.34 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1).R f : 0.34 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 1).
(35) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен1-ил]амино}-7-[(б)-(тетрахидрофуран-3-ил)окси]-хиназолин,(35) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butenyl-amino] amino} -7 - [(6) ) - (tetrahydrofuran-3-yl) oxy] -quinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;Mass Spectrum (ECH + ): m / z = 528, 530 [M + H] + ;
Точка на топене: 184-185°С.Melting point: 184-185 ° C.
(36) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин,(36) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-isopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy -quinazoline,
Масспектьр (ЕСЙ+): m/z = 512, 514 [М+Н]+;Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 512, 514 [M + H] + ;
Rf: 0.53 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:0.5).R f : 0.53 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 0.5).
(37) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 512, 514 [М-Н]’;(37) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-isopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (5) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass Spectrum (ECI): m / z = 512, 514 [M-H] ';
Rf: 0.15 (силикагел, етилацетат/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1).R f : 0.15 (silica gel, ethyl acetate / methanol / conc. Aqueous ammonia = 90: 10: 1).
(38) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диетиламино)-1-оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ ): m/z = 526, 528 [М-Н];(38) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 - [(5 ) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass Spectrum (ECI): m / z = 526, 528 [MH];
Rf: 0.27 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 90:1).R f : 0.27 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 1).
(39) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М-изопропил-М-метиламино)-1оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин, Масспектър (ЕСЙ+): m/z = 528, 530 [М+Н]+;(39) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-isopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (5) - (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, Mass spectrum (ECI + ): m / z = 528, 530 [M + H] + ;
Rf: 0.31 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 90:1).R f : 0.31 (silica gel, methylene chloride / methanol = 90: 1).
Аналогично на дадените по-горе примери и съгласно други известни от литературата методи, могат да се получат също така и следните съединения:Similarly to the above examples, and according to other methods known in the literature, the following compounds may also be prepared:
(1) 4-бензиламино-6-{[4-(1\1,М-диетиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7циклопропилметокси-хиназолин;(1) 4-benzylamino-6 - {[4- (1,1'-N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7cyclopropylmethoxy-quinazoline;
(2) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидропиран-4-ил)метил]1Ч-метиламино}-1 -оксо-2-бутен-1 -ил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин;(2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N - [(tetrahydropyran-4-yl) methyl] N-methylamino} -1-oxo-2-butene- 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline;
(3) 4-[(3-хлор-4-флуорфенил)амино]-6-{[4-(М,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-[(тетрахидропиран-4-ил)метокси]-хиназолин;(3) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy] -quinazoline;
(4) 4-[(Я)-(1-фенилетил)амино]-6-[(4-{М-[(тетрахидрофуран-2-ил)метил]-1\1метиламино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин;(4) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - [(4- {M - [(tetrahydrofuran-2-yl) methyl] -1 \ 1methylamino} -1-oxo-2-butene -1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline;
(5) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(М,1\1-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин;(5) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (N, 1-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline;
(6) 4-[(Я)-(1 -фенилетил)амино]-6-({4-(М,М-бис-(2-метоксиетил)амино]-1 -оксо-(6) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - ({4- (N, N-bis- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-
2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин;2-buten-1-yl} amino) -7 - [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline;
(7) 4-((/7)-(1 -фенилетил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 35 ил]амино}-7-[(тетрахидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолин.(7) 4 - ((S) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1 35 yl] amino} -7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline.
Пример 2Example 2
Дражета с 75 мг активна съставка ядро на драже съдържа:Dragees with 75 mg of active ingredient dragee core contains:
активна съставка 75.0 мг калциев фосфат 93.0 мг царевично нишесте 35.5 мг поливинилпиролидон 10.0 мг хидроксипропилметилцелулоза 15.0 мг магнезиев стеарат 1.5 мг /*'*·active ingredient 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg corn starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropyl methylcellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mg / * '* ·
230.0 мг230.0 mg
Получаване:Receive:
Активната съставка се смесва с калциев фосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза и с половината от даденото количество магнезиев стеарат. На таблетираща машина се получават пресовки с диаметър около 13 мм, които след това се стриват и пресяват в подходящо устройство с размер на ситото 1.5 мм и се смесват с останалото количество магнезиев стеарат. Този гранулат се пресова в таблетираща машина в таблетки с желаната форма.The active ingredient is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and half of the given amount of magnesium stearate. The tabletting machine produces compresses of about 13 mm in diameter, which are then ground and sieved in a suitable 1.5 mm sieve device and mixed with the remaining magnesium stearate. This granulate is compressed into a tablet machine into tablets of the desired shape.
Тегло: 230 мгWeight: 230 mg
Поансон: 9 мм, изпъкнал.Panson: 9 mm, convex.
Така получените ядра на дражетата се покриват с филм, който в основната си част е съставен от хидроксипропилметилцелулоза. Готовите филм-дражета се гланцират с пчелен восък.The dragee cores thus obtained are coated with a film consisting essentially of hydroxypropyl methylcellulose. Finished film dragees are glossed with beeswax.
Тегло на дражето: 245 мг.Dragee Weight: 245 mg.
Пример 3Example 3
Таблетки със 100 мг активна съставкаTablets with 100 mg of active ingredient
Състав:Composition:
220.0 мг220.0 mg
Метод за получаване:Method of production:
Активната съставка, млечната захар и нишестето се смесват и се овлажняват равномерно с воден разтвор на пиливинилпиролидона. След пресяване на влажната маса (2.0 мм размер на ситото) и сушене в рафтова сушилня при 50°С, материалът се пресява отново (1.5 мм сито) и се смесва със смазващото средство. Готовата за пресоване смес се преработва в таблетки.The active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened evenly with an aqueous solution of pilivinylpyrrolidone. After sifting the wet mass (2.0 mm sieve size) and drying in a shelf oven at 50 ° C, the material was sieved again (1.5 mm sieve) and mixed with the lubricant. The ready-to-press mixture is processed into tablets.
Тегло на таблетката: 220 мгTablet weight: 220 mg
Диаметър: 10 мм, с две равнини, двустранна фаска и едностранен канал за разделяне.Diameter: 10 mm, with two planes, two-sided bevel and one-sided separation channel.
Пример 4Example 4
Таблетки със 150 мг активна съставка150 mg tablets of the active ingredient
Състав:Composition:
таблетка съдържа:tablet contains:
активна съставка 150.0 мг млечна захар на прах 89.0 мг царевично нишесте 40.0 мг колоидна силициева киселина 10.0 мг поливинилпиролидон 10.0 мг магнезиев стеарат 1.0 мгactive ingredient 150.0 mg milk powder powdered 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloidal silicic acid 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mg
300.0 мг300.0 mg
Метод за получаване:Method of production:
Активната съставка се смесва с млечната захар, царевичното нишесте и с колоидната силициева киселина и сместа се овлажнавя с 20% воден разтвор на поливинилпиролидон, след което се прекарва през сито с размер 1.5 мм. Гранулатът се суши при 45°С и отново се стрива през същото сито, след което се смесва с даденото количество магнезиев стеарат. От тази смес се пресоват таблетки.The active ingredient is mixed with milk sugar, corn starch and colloidal silicic acid, and the mixture is moistened with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and then passed through a 1.5 mm sieve. The granulate is dried at 45 ° C and again triturated through the same sieve, then mixed with the given amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture.
Тегло на таблетката: 300 мгTablet weight: 300 mg
Поансон:Poonson:
мм, плосък.mm flat.
Пример 5Example 5
Капсули от твърд желатин с 150 мг активна съставка капсула съдържа:Hard gelatin capsules with 150 mg of active ingredient capsule contains:
активна съставкаActive ingredient
150.0 мг царевично нишесте, стрито млечна захар на прах магнезиев стеарат ок.150.0 mg corn starch, ground milk sugar powdered magnesium stearate approx.
ок. 180.0 мг ок. 87.0 мгapprox. 180.0 mg approx. 87.0 mg
3.0 мг3.0 mg
420.0 мг420.0 mg
Получаване:Receive:
Активната съставка се смесва с помощните материали, прекарва се през сито 0.75 мм и се хомогенизира в подходящо устройство. С крайната смес се запълват капсули от твърд желатин № 1.The active ingredient is mixed with the auxiliary materials, passed through a 0.75 mm sieve and homogenized in a suitable device. The final mixture is filled with hard gelatin capsules No. 1.
Пълнеж на капсулата: ок. 320 мгCapsule filling: approx. 320 mg
Капсула: капсули от твърд желатин N91.Capsule: N91 hard gelatin capsules.
Пример 6Example 6
Свешички със 150 мг активна съставка свещичка съдържа:Suppositories with 150 mg active ingredient suppository contains:
активна съставка 150.0 мг полиетиленгликол 1500 550.0 мг полиетиленгликол 6000active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000
460.0 мг460.0 mg
Полиоксиетиленсорбитан моностеарат 840.0 мгPolyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2000.0 мг2000.0 mg
Получаване:Receive:
След стопяване на масата за свещички, активната съставка се разпределя хомогенно в нея и стопилката се излива в предварително охладени форми.After melting the candle table, the active ingredient is homogeneously distributed and the melt is poured into pre-cooled forms.
Пример 7Example 7
Суспензия с 50 мг активна съставкаSuspension with 50 mg of active ingredient
100 мл суспензия съдържа:100 ml suspension contains:
активна съставка 1.00 г карбоксиметилцелулоза Na-сол 0.10 г метилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.05 г пропилов естер на р-хидроксибензоена к-на 0.01 г сурова захар 10.00 г глицерин 5.00г сорбитолов разтвор 70% 20.00г аромати 0.30г дестилирана вода до 100.00 млactive ingredient 1.00 g carboxymethylcellulose Na-salt 0.10 g methyl ester of p-hydroxybenzoic acid 0.05 g propyl ester of p-hydroxybenzoic acid 0.01 g crude sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g flavors 0.30 g distilled water up to 100.00 ml
Приготвяне:Preparation:
Дестилираната вода се нагрява до 70°С. В нея се разтварят с разбъркване метиловият и пропилов естер на р-хидроксибензоената киселина, както и глицерина и натриевата сол на карбоксиметилцелулозата. Сместа се охлажда до стайна температура и при постоянно разбъркване се прибавя активната съставка, която се диспергира равномерно. След прибавяне и разтваряне на захарта, сорбитоловия разтвор и ароматите, суспензията се евакуира с разбъркване, за да се отстрани въздуха.The distilled water was heated to 70 ° C. The methyl and propyl esters of p-hydroxybenzoic acid, as well as glycerol and the sodium salt of carboxymethylcellulose are dissolved therein. The mixture was cooled to room temperature and with constant stirring the active ingredient was added which dispersed evenly. After the sugar, sorbitol solution and flavors were added and dissolved, the suspension was evacuated with stirring to remove air.
мл суспензия съдържат 50 мг активна съставка.ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Пример 8Example 8
Ампули с 10 мг активна съставкаAmpoules with 10 mg of active ingredient
Състав:Composition:
активна съставка 10.0 мгactive ingredient 10.0 mg
0.01 η солна киселина s.q.0.01 η hydrochloric acid s.q.
бидестилирана вода до 2.0 мл Получаване:bidistilled water up to 2.0 ml Receive:
Активната съставка се разтваря в необходимото количество 0.01 η HCI, разтворът се прави изотоничен с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се напълва в ампули от 2 мл.The active ingredient was dissolved in the required amount of 0.01 η HCl, the solution made isotonic with sodium chloride, filtered sterile and filled in 2 ml ampoules.
Пример 9Example 9
Ампули с 50 мг активна съставкаAmpoules with 50 mg of active ingredient
Състав:Composition:
активна съставка 50.0 мгactive ingredient 50.0 mg
0.01 η солна киселина s.q.0.01 η hydrochloric acid s.q.
бидестилирана вода до 10.0 мл Получаване:bidistilled water up to 10.0 ml Receive:
Активната съставка се разтваря в необходимото количество 0.01 η HCI, разтворът се прави изотоничен с натриев хлорид, филтрува се стерилно и се напълва в ампули от 10 мл.The active ingredient was dissolved in the required amount of 0.01 η HCl, the solution made isotonic with sodium chloride, filtered sterile and filled in 10 ml ampoules.
Пример 10Example 10
Капсули за прахово инхалиране с 5 мг активна съставка капсула съдържа активна съставка 5.0 мг лактоза за инхалиране 15.0 мгPowder inhalation capsules with 5 mg of active ingredient capsule contains the active ingredient 5.0 mg of lactose for inhalation 15.0 mg
20.0 мг20.0 mg
Получаване:Receive:
Активната съставка се смесва с лактоза за инхалиране. С тази смес, на капсуловаща машина се напълват капсули (тегло на празната капсула: ок. 50 мг).The active ingredient is mixed with lactose for inhalation. With this mixture, capsules (empty capsule weight: approx. 50 mg) are filled in a capsule machine.
Тегло на капсулата: 70.0 мг. Размер на капсулата: 3.Capsule Weight: 70.0 mg. Capsule size: 3.
Пример 11Example 11
Разтвор за инхалиране с ръчен небулатор с 2.5 мг активна съставка 1 порция съдържа:Manual nebuliser inhalation solution with 2.5 mg active ingredient 1 serving contains:
Получаване:Receive:
Активната съставка и бензалкониевият хлорид се разтварят в сместа етанол вода (50/50). pH на разтвора се настройва с 1N солна киселина. Така приготвеният разтвор се филтрува и се напълва в подходящи контейнери (патрони) за ръчни небулатори.The active ingredient and benzalkonium chloride were dissolved in a mixture of ethanol water (50/50). The pH of the solution was adjusted with 1N hydrochloric acid. The solution thus prepared is filtered and filled into suitable containers (cartridges) for manual nebulizers.
Общо тегло на контейнера: 4.5 гTotal weight of container: 4.5 g
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10063435A DE10063435A1 (en) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Chinazoline derivatives, pharmaceuticals containing these compounds, their use and process for their preparation |
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-12 | Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107929A true BG107929A (en) | 2005-01-31 |
BG66139B1 BG66139B1 (en) | 2011-07-29 |
Family
ID=7667887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107929A Active BG66139B1 (en) | 2000-12-20 | 2003-06-19 | Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1345910B9 (en) |
JP (1) | JP3827641B2 (en) |
KR (1) | KR100852102B1 (en) |
CN (1) | CN1277822C (en) |
AR (1) | AR040524A1 (en) |
AT (1) | ATE430136T1 (en) |
AU (2) | AU2002219174B2 (en) |
BE (1) | BE2014C009I2 (en) |
BG (1) | BG66139B1 (en) |
BR (1) | BRPI0116266B8 (en) |
CA (1) | CA2432428C (en) |
CY (2) | CY1109290T1 (en) |
CZ (1) | CZ302721B6 (en) |
DE (2) | DE10063435A1 (en) |
DK (1) | DK1345910T3 (en) |
EA (1) | EA006317B1 (en) |
EE (1) | EE05244B1 (en) |
ES (1) | ES2326617T3 (en) |
FR (1) | FR14C0009I2 (en) |
HK (1) | HK1060571A1 (en) |
HR (1) | HRP20030504B1 (en) |
HU (2) | HU228874B1 (en) |
IL (2) | IL156277A0 (en) |
LT (1) | LTC1345910I2 (en) |
LU (1) | LU92370I2 (en) |
ME (1) | ME02777B (en) |
MX (1) | MXPA03005559A (en) |
MY (1) | MY136086A (en) |
NO (3) | NO325672B1 (en) |
NZ (1) | NZ526918A (en) |
PL (1) | PL214798B1 (en) |
PT (1) | PT1345910E (en) |
RS (1) | RS50860B (en) |
SI (1) | SI1345910T1 (en) |
SK (1) | SK287573B6 (en) |
TW (1) | TWI295992B (en) |
UA (1) | UA74614C2 (en) |
UY (1) | UY27078A1 (en) |
WO (1) | WO2002050043A1 (en) |
ZA (1) | ZA200304141B (en) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA71976C2 (en) | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10204462A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10221018A1 (en) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of inhibitors of EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) / prostatic hypertrophy |
PE20040945A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | PREPARATION OF SUBSTITUTED QUINAZOLINES |
DE10307165A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10334226A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of tyrosine kinase inhibitors for the treatment of inflammatory processes |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Process for the preparation of aminocrotonyl compounds |
UA85706C2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (en) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | INDOLINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FIBROTIC DISEASES |
WO2006081741A1 (en) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Quinazoline compounds or their medical salts and preparation and medical usage thereof |
KR100832594B1 (en) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | Quinazoline derivatives as an multiplex inhibitor and method for the preparation thereof |
DK1948180T3 (en) | 2005-11-11 | 2013-05-27 | Boehringer Ingelheim Int | Combination treatment of cancer including EGFR / HER2 inhibitors |
EP3173084B1 (en) * | 2005-11-11 | 2019-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
US7960546B2 (en) * | 2006-01-26 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives |
ES2385613T3 (en) * | 2006-09-18 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method to treat cancers that carry EGFR mutations |
EP1921070A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclic heterocycles, medicaments comprising them, their use and process for their preparation |
MX2009007610A (en) | 2007-02-06 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof. |
WO2009098061A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
NZ589883A (en) | 2008-05-13 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline |
PE20100252A1 (en) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | NEW SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS INCLUDING 4 - [(3-CHLORO-4-FLUOROPHENYL) AMINO DIMALEATE] -6 - {[4- (N, N-DIMETHYLAMINO) -1-OXO-2-BUTEN-1-IL] AMINO } -7 - ((S) -TETRAHIDROFURAN-3-ILOXI) -QUINAZOLINA |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
JP5539351B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cyclohexyloxy-substituted heterocycles, medicaments containing these compounds, and methods for producing them |
WO2010054285A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JP2012515184A (en) | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | How to treat colorectal cancer |
WO2010130757A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
WO2010130758A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
US9545381B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
US20130012465A1 (en) | 2009-12-07 | 2013-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
US8735409B2 (en) * | 2009-12-21 | 2014-05-27 | Qiang Zhang | Quinazoline derivatives |
US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
EP2608792B1 (en) | 2010-08-26 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods of administering an egfr inhibitor |
EP2643314B1 (en) * | 2010-11-25 | 2016-07-13 | ratiopharm GmbH | Novel salts and polymorphic forms of afatinib |
KR20200003933A (en) | 2011-03-04 | 2020-01-10 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
WO2012155339A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-phenylamino-6-butenamide-7-alkyloxy quinazoline derivatives, preparative method and use thereof |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
CN102838590B (en) * | 2011-06-21 | 2014-07-09 | 苏州迈泰生物技术有限公司 | Amino quinazoline derivative and application thereof in preparation of antineoplastic drugs |
EP2753616A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-07-16 | Ratiopharm GmbH | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN103073539B (en) * | 2011-10-26 | 2016-05-11 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(substituted benzene amino) quinazoline derivant and preparation method thereof, pharmaceutical composition and purposes |
CN104080774B (en) | 2012-01-17 | 2017-02-22 | 安斯泰来制药株式会社 | Pyrazine carboxamide compound |
CN103772380A (en) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 杨子娇 | Type of compounds for treating narrow chamber angle and use of compounds |
US20150368230A1 (en) | 2013-02-01 | 2015-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Radiolabeled quinazoline derivatives |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
TR201901110T4 (en) | 2013-04-05 | 2019-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | Therapeutic uses of empagliflozin. |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
SI2986304T1 (en) | 2013-04-18 | 2022-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
CN103254183B (en) * | 2013-05-10 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Ah method is for the preparation method of Buddhist nun |
WO2014180271A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Method for preparing afatinib and intermediate thereof |
CN103254182A (en) * | 2013-05-10 | 2013-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Method for preparing Afatinib |
WO2014183560A1 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Afatinib and preparation method of intermediate thereof |
CN103242303B (en) * | 2013-05-16 | 2015-03-25 | 苏州明锐医药科技有限公司 | Afatinib preparation method |
CN104513229A (en) | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Quinazoline derivatives and preparation method thereof |
CN103755688B (en) * | 2013-12-24 | 2015-11-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | A kind of Ah method is for the preparation method of Buddhist nun's compound |
US9242965B2 (en) * | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
EA031059B1 (en) | 2014-01-02 | 2018-11-30 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Crystalline form alpha of afatinib di-maleate |
CN105315263B (en) * | 2014-07-30 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | The synthetic method of afatinib intermediate |
EP3023421A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-25 | Sandoz Ag | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN105801568B (en) | 2015-01-15 | 2019-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | One maleate crystal form of Afatinib and preparation method thereof and pharmaceutical composition |
US10231973B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-03-19 | Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Salts of quinazoline derivative and method for preparing the same |
CN105175400B (en) * | 2015-09-29 | 2018-04-10 | 河北神威药业有限公司 | A kind of preparation method of afatinib intermediate |
WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
CN106442793B (en) * | 2016-10-21 | 2019-05-24 | 河北神威药业有限公司 | A kind of detection method of the intermediate for preparing Afatinib and its enantiomter |
TWI808958B (en) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds |
JP2021506974A (en) * | 2017-12-18 | 2021-02-22 | スターングリーン、インク. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
CN110437163A (en) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 斯特恩格林公司 | Pyrimidines as tyrosine kinase inhibitor |
CN113382986A (en) | 2018-09-25 | 2021-09-10 | 黑钻治疗公司 | Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of using the same |
CN109265449B (en) * | 2018-11-07 | 2021-11-23 | 沈阳工业大学 | EGFR and HER2 double-target tyrosine kinase inhibitor and preparation method and application thereof |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
CN109824657A (en) * | 2019-03-26 | 2019-05-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | Two maleic acid Afatinib novel crystal forms of one kind and its preparation method and application |
CN110590682A (en) * | 2019-10-14 | 2019-12-20 | 重庆医科大学 | Method for preparing afatinib impurity and prepared impurity |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
KR20220130190A (en) | 2020-01-20 | 2022-09-26 | 아스트라제네카 아베 | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for cancer treatment |
US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
TWI847289B (en) * | 2021-09-30 | 2024-07-01 | 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 | Quinazoline compounds, compositions and applications thereof |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
US20240116926A1 (en) | 2022-04-28 | 2024-04-11 | Astrazeneca Ab | Heteroaromatic compounds |
WO2023209090A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer |
WO2023209088A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2023209084A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL126351A0 (en) * | 1996-04-12 | 1999-05-09 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
DE19911366A1 (en) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | New 4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors, polyps or respiratory or gastrointestinal diseases |
DE19908567A1 (en) * | 1999-02-27 | 2000-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | New 4-amino-quinazoline or quinoline derivatives, are tyrosine kinase-mediated signal transduction inhibitors useful e.g. for treating tumors, polyps or respiratory or gastrointestinal diseases |
AU3281600A (en) * | 1999-02-27 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
DE19911509A1 (en) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
UA71976C2 (en) * | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
ES2280375T3 (en) * | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | BICYCLE HETEROCICLES, DRUGS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND PROCEDURE FOR PREPARATION. |
-
2000
- 2000-12-20 DE DE10063435A patent/DE10063435A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 DE DE50114874T patent/DE50114874D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT01271363T patent/ATE430136T1/en active
- 2001-12-12 AU AU2002219174A patent/AU2002219174B2/en active Active
- 2001-12-12 AU AU1917402A patent/AU1917402A/en active Pending
- 2001-12-12 KR KR1020037008246A patent/KR100852102B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 EA EA200300671A patent/EA006317B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 BR BRPI0116266A patent/BRPI0116266B8/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 IL IL15627701A patent/IL156277A0/en unknown
- 2001-12-12 JP JP2002551540A patent/JP3827641B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PL PL361798A patent/PL214798B1/en unknown
- 2001-12-12 EE EEP200300300A patent/EE05244B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 SI SI200130916T patent/SI1345910T1/en unknown
- 2001-12-12 NZ NZ526918A patent/NZ526918A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB018208665A patent/CN1277822C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 UA UA2003076821A patent/UA74614C2/en unknown
- 2001-12-12 RS YUP-496/03A patent/RS50860B/en unknown
- 2001-12-12 CZ CZ20031930A patent/CZ302721B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 PT PT01271363T patent/PT1345910E/en unknown
- 2001-12-12 EP EP01271363.2A patent/EP1345910B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 HU HU0301852A patent/HU228874B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 MX MXPA03005559A patent/MXPA03005559A/en active IP Right Grant
- 2001-12-12 ME MEP-2008-595A patent/ME02777B/en unknown
- 2001-12-12 ES ES01271363T patent/ES2326617T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 DK DK01271363T patent/DK1345910T3/en active
- 2001-12-12 CA CA002432428A patent/CA2432428C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 EP EP09158964A patent/EP2112140A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-12 SK SK771-2003A patent/SK287573B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014569 patent/WO2002050043A1/en active Application Filing
- 2001-12-17 UY UY27078A patent/UY27078A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 MY MYPI20015767A patent/MY136086A/en unknown
- 2001-12-19 TW TW090131520A patent/TWI295992B/en active
- 2001-12-19 AR AR20010105883A patent/AR040524A1/en active Pending
-
2003
- 2003-05-28 ZA ZA200304141A patent/ZA200304141B/en unknown
- 2003-06-03 IL IL156277A patent/IL156277A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-16 NO NO20032726A patent/NO325672B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-18 HR HR20030504A patent/HRP20030504B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 BG BG107929A patent/BG66139B1/en active Active
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103590A patent/HK1060571A1/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100793T patent/CY1109290T1/en unknown
-
2014
- 2014-01-30 FR FR14C0009C patent/FR14C0009I2/en active Active
- 2014-01-31 LU LU92370C patent/LU92370I2/en unknown
- 2014-02-06 LT LTPA2014005C patent/LTC1345910I2/en unknown
- 2014-02-11 NO NO2014003C patent/NO2014003I2/en not_active IP Right Cessation
- 2014-02-12 CY CY2014008C patent/CY2014008I2/en unknown
- 2014-02-12 HU HUS1400005C patent/HUS1400005I1/en unknown
- 2014-02-18 BE BE2014C009C patent/BE2014C009I2/fr unknown
-
2022
- 2022-07-01 NO NO2022028C patent/NO2022028I1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG107929A (en) | Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds, their utilization and method for the production thereof | |
US7019012B2 (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3686610B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, methods of use and preparation | |
JP3754617B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compound, pharmaceutical composition containing the compound, and production method | |
US6627634B2 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
JP4834282B2 (en) | Bicyclic heterocycle, pharmaceutical composition containing the same, use thereof and method for producing the same | |
JP4527406B2 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and methods for their production | |
DE10307165A1 (en) | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |