CN110963972A - 一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途。所述喹唑啉衍生物如式I所示化合物，包括式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物。本发明式I化合物与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经酪氨酸激酶抑制活性测定，式I化合物具有显著的抗肿瘤活性，可用于制备治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关疾病或病症的药物。本发明还提供了式I化合物的制备方法。

Description

一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途。尤其涉及该取代喹唑啉衍生物在治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关疾病或病症中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，研发的焦点已从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性的小分子靶向药物，并在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如非小细胞肺癌、肾癌、慢粒白血病、多发性骨髓瘤等。
喹唑啉是一类已知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎症性疾病用途的激酶抑制剂，尤其是4-苯基取代喹唑啉衍生物作为针对表皮生长因子受体(EGFR)的一类小分子靶向药物，从本世纪初以来，已有多个酪氨酸激酶抑制剂如第一代的吉非替尼(WO9633980)、厄洛替尼(WO9630347)、埃克替尼(WO2003082830)以及第二代的阿法替尼(WO2002050043)以及达克替尼(WO2005107758)为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了有效的手段。
已经上市或在研的4-苯基取代喹唑啉衍生物已经在抗肿瘤领域，尤其在治疗非小细胞肺癌中发挥了重要的作用，但酪氨酸激酶抑制剂的研发仍然面临着一些关键问题：一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活后信号通路存在交叉和代偿。在这样的背景下，阿斯利康筛选并开发成功了一种具有嘧啶母核和吲哚取代基团的第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(AZD9291)，临床效果显示能够较好地解决与双突变以及单突变后的EFGR结合，一定程度上缓解决了一代和二代的耐药性问题。
参照现有研发成果，尤其是针对喹唑啉4-和/或6-和/或7-位的不同取代基对抗肿瘤活性和代谢机制的构效关系研究，通过取代基替换、组合和/或修饰，探索和发现疗效更高、起效更快、抗药性更低和安全性更强，特别是对变异激酶仍然有效的小分子化合物，对于肿瘤作用机理研究和丰富临床药物治疗具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物结构的不足之处，设计并合成出一种基于喹唑啉母核结构的新型化合物，以开发出疗效更高、起效更快、抗药性更低、安全性更强且对变异激酶仍然有效的抗肿瘤药物，为新药设计和丰富临床药物治疗提供更有效的理论和实践基础。
为了实现上述目的，本发明提供了一种如式I所示的取代喹唑啉衍生物(研发产品代号为MR180928)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物，
Figure BDA0002282051370000021
式I化合物的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。
所述式I化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡甲胺盐或苹果酸盐等无机或有机酸的盐，或者这些盐的溶剂化物如水合物。
本发明涉及所述式I化合物的制备方法，可通过如下步骤来实现：
(a)以7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(II)为原料，在碱作用下与3-(吗啉-4-基)-1-丙醇发生取代反应，得到中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)；
(b)以中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)为原料，经还原反应制得中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(IV)；
(c)以中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(IV)为原料，在缚酸剂作用下与(2E)-4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯发生酰化反应制得所述式I化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(MR180928)。
Figure BDA0002282051370000031
其中所述步骤(a)取代反应原料7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(II)中的卤素(X1)为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
所述步骤(a)取代反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾，优选氢氧化钾或叔丁醇钾。
所述步骤(b)还原反应的还原剂为连二亚硫酸钠、水合肼、铁粉、锌粉或钯炭催化下的氢气，优选水合肼或钯炭催化下的氢气，其中采用钯炭催化下的氢气为还原剂的还原反应，即通常所说的催化氢化反应。
所述步骤(c)酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾，优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所述步骤(c)酰化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、苯或甲苯，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯。
所述步骤(a)所得的目标中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)还可以采用如下方式制得，以7-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(V)为原料，在碱作用下与4-(3-卤素丙基)-吗啉发生醚化反应，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)。
Figure BDA0002282051370000041
所述醚化反应原料4-(3-卤素丙基)-吗啉中的卤素(X2)为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
所述醚化反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾，优选氢氧化钾或碳酸钾。
本发明涉及所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症。
本发明涉及所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤的增殖和迁移。
本发明涉及一种药物组合物，其包含所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
本发明涉及一种喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物、及其制备以及在抗肿瘤治疗领域的作用。
本发明所述式I化合物以吉非替尼分子为配体参照物，通过与EGFR蛋白(PDBID：2ITY)进行Glide精准对接，其结果表明：该分子的6个构象中打分靠前的5个构象，作用在受体蛋白活性口袋中的基团与吉非替尼晶体结构作用的基团方向一致。将得分最高的构象与晶体结构中的配体进行重叠可以看出，两个分子作用在活性口袋中的基团一致，且母体重合程度很高。该构象与受体蛋白的氨基酸残基LYS716、MET793、CYS797可分别形成氢键。
本发明所述式I化合物通过酪氨酸激酶抑制活性测试发现，对EGFR/EGFR L858R酪氨酸激酶具有显著的抑制作用，对EGFR L858R/T790M双突变亦有一定的抑制活性。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中原料7-氟/(或氯)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(II)的制备可参见文献WO0250043对相同化合物的制备；原料7-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(V)的制备可参见文献WO2014183560对相同或类似化合物的制备方法。
实施例一：
室温下，于反应瓶中加入3-(吗啉-4-基)-1-丙醇(4.35g，30mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100mL，搅拌下加入叔丁醇钾(3.36g，30mmol)至全部溶解。加入7-氟-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(II)(3.36g，10mmol)，继续搅拌反应3-4小时，TLC检测反应完成。降温至10-15℃，加入水并用稀盐酸调节pH至中性，有固体析出，0～5℃缓慢搅拌结晶2-3小时，抽滤并减压干燥得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)4.05g，收率87.9％。
实施例二：
室温下，于反应瓶中加入3-(吗啉-4-基)-1-丙醇(4.35g，30mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100mL，搅拌下加入氢氧化钾(1.68g，30mmol)，至全部溶解。升温至35-45℃和搅拌下加入7-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(II)(3.52g，10mmol)，继续搅拌反应4-5小时，TLC检测反应完成。降温至10-15℃，加入水并用稀盐酸调节pH至中性，有固体析出，0～5℃缓慢搅拌结晶2-3小时，抽滤并减压干燥得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)3.78g，收率82.0％。
实施例三：
室温下，于反应瓶中加入4-(3-溴丙基)-吗啉(6.24g，30mmol)和溶剂乙腈100mL，搅拌下加入碳酸钾(4.14g，30mmol)，至全部溶解。升温至50-55℃和搅拌下加入7-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(V)(3.34g，10mmol)，继续搅拌反应6～8小时，TLC检测反应完成。降至室温，加入水并用稀盐酸调节pH至中性，有固体析出，0～5℃缓慢搅拌结晶2-3小时，抽滤并减压干燥得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)4.23g，收率91.8％。
实施例四：
室温下，于反应瓶中加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)(2.31g，5mmol)和溶剂四氢呋喃(THF)50mL，加热至35-40℃。向反应体系中滴加80％的水合肼溶液(2.45g，40mmol)，保持体系微沸(可加入催化量的三氯化铁和活性炭催化该反应)。滴加完毕，缓慢升温保持回流反应3～4小时，TLC监测反应终点。降温至45℃以下，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压蒸馏。残余物用甲醇重结晶，所得固体经真空干燥得黄绿色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(IV)1.95g，收率90.5％。
实施例五：
室温下，于氢化反应釜中加入N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(III)(2.31g，5mmol)、5％钯炭(0.23g，10％w/w)和乙醇100mL。室温保持3-4公斤压力，反应约12小时。抽滤，回收钯炭催化剂。减压回收乙醇，残余物用甲醇重结晶，所得固体经真空干燥得黄绿色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(IV)2.02g，收率93.7％。
实施例六：
于三口瓶中加入(2E)-4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酸盐酸盐(16.5g，0.1mol)和溶剂四氢呋喃100mL，冰水浴冷却至5℃。滴加氯化亚砜(23.8g，0.2mol)，控制滴加速度使得反应温度保持5-10℃。滴加完毕后保温5-10℃反应2～3小时，固体逐渐溶解。减压蒸馏得油状物(2E)-4-N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯11.5g，收率78.2％。
实施例七：
于三口瓶中加入N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(IV)(1.08g，2.5mmol)、三乙胺(0.50g，5mmol)和二氯甲烷50mL，升温至40-45℃，搅拌至体系溶解均一。降至10℃以下，缓慢滴加(2E)-4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯(0.44g，3mmol)的二氯甲烷10mL溶液，滴完后室温继续反应6小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸丁酯/甲基环己烷(体积比2/1)重结晶，得到类白色固体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺(I)1.18g，收率87.1％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.79(s，1H)，9.51(s，1H)，8.88(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14(dd，J1＝7.0Hz，J2＝2.60Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，6.78(m，1H)，6.56(m，1H，)，4.26(t，J1＝12.8Hz，J2＝6.4Hz，2H)，3.58(t，J1＝8.8Hz，J2＝4.4Hz，4H)，3.09(d，J＝5.2Hz，2H)，2.51(t，J1＝3.6Hz，J2＝1.8Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.19(s，6H)，2.01(m，2H)。LCMS(EI)：m/z 543(M+H)。
实施例八：式I化合物对EGFR激酶的IC50测定
受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度IC50值来表示。试验采用均相时间分辨荧光技术进行测定，方法如下：将一系列梯度浓度的化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1小时后，在多标记微孔检测仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，并对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。
式I化合物的IC50数据如下(奥西替尼和厄洛替尼为参照)：
Figure BDA0002282051370000081
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种如式I所示的化合物，其为喹唑啉衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物：
Figure FDA0002282051360000011
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡甲胺盐或苹果酸盐，或者这些盐的溶剂化物。
3.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(a)7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺在碱作用下与3-(吗啉-4-基)-1-丙醇发生取代反应，得到中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺；
(b)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺经还原反应制得中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(c)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺在缚酸剂作用下与(2E)-4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯发生酰化反应制得所述式I化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。
4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
(a)7-羟基-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺在碱作用下与4-(3-卤素丙基)-吗啉发生醚化反应，得到中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺；
(b)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺经还原反应制得中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺；
(c)中间体N-(3-氯-4-氟苯基)-6-氨基-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺在缚酸剂作用下与(2E)-4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯发生酰化反应制得所述式I化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。
5.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(a)取代反应的原料7-卤素-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺中的卤素为氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(a)取代反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾。
7.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(b)还原反应的还原剂为连二亚硫酸钠、水合肼、铁粉、锌粉或钯炭催化下的氢气。
8.根据权利要求3或4所述化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(c)酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾；所述步骤(c)酰化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、苯或甲苯。
9.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(a)取代反应的原料4-(3-卤素丙基)-吗啉中的卤素为氟、氯、溴或碘。
10.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于所述醚化反应中的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾。
11.根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物在制备酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
12.根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物与受体酪氨酸激酶相关疾病药物中的用途。
13.根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由相受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞增殖和迁移的药物中的用途。
14.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有权利要求1或2所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
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