CN111138417A - 一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类三氮唑修饰的5‑氟‑2,4‑嘧啶二胺类化合物及其应用。本发明提供的式(I)化合物对HepG‑2细胞株、A549细胞株、HL‑60细胞株、K‑562细胞株具有一定的抑制作用，具有良好抗肿瘤活性，为新药筛选提供了基础；并且，本发明提供了式(I)的制备方法，制备方法简单，有利于工业生产。

Description

一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症的治疗一直以来是世界性难题，抗肿瘤药物也在不停的进展之中，主要包括细胞毒性抗肿瘤药物，以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物，其次还有新生血管生成抑制剂，耐药逆转剂，反义药物，端粒酶抑制剂等。细胞毒性药物目前仍是肿瘤治疗药物的主体，但存在对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性等问题。近年来，随着人类基因组测序工作的完成以及对肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子生物学机制的不断了解和阐述，分子靶向疗法以其高选择性和低副作用等优势成为肿瘤治疗药物研发与研究的一个热点。
酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TKs)是目前已知最大的蛋白超家族，成为药物研发的重要靶点。目前，抑制TKs所介导增殖信号的方法包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)、免疫导向疗法、基因治疗及融和蛋白等。其中，TKIs是小分子抑制剂，能够渗透过细胞膜，并靶向肿瘤细胞和(或)周围内皮和血管激酶受体的特定部位，从而阻断细胞增殖信号传导途径。与大分子单克隆抗体药物注射剂相比，小分子TKIs可制成口服制剂，服用方便，受到医学研究者和患者的青睐，已成为当前国际抗肿瘤药物研究的热点。
近十年来，酪氨酸激酶抑制剂作为新型靶向性抗肿瘤药物已经用于临床并取得了令人满意的治疗效果。以伊马替尼和达沙替尼为代表的嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究热点领域之一，例如，文献Potent 2-[(pyrimidin-4-yl)amine]-1,3-thiazole-5-carbonitrile-based inhibitors of VEGFR-2(KDR)kinase(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16(5):1146-1150.)报道了化合物3d可作为酪氨酸激酶抑制剂。
Figure BDA0002324315010000011
公开号为CN107207465的中国专利申请报道了化合物130可作为CXCR4抑制剂，阻止VEGFR依赖型肿瘤的血管新生和生长，治疗癌症。
Figure BDA0002324315010000021
由于肿瘤的多样性和复杂性，亟需提供更多的酪氨酸激酶抑制剂，以提供具有良好抗肿瘤活性的化合物并进行构效关系研究。
发明内容
本发明提供了一类新的三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物，该类含氟化合物具有明显的酪氨酸激酶抑制效果，具有良好的抗肿瘤活性。
本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002324315010000022
其中：
R1为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R1、R2与其相连的N一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3为C1-6烷基、C1-6烷氨基、4-6元杂环烷基、苯基或苯基C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、4-6元杂环烷基、苯基或苯基C1-6烷氨基任选被1、2或3个Rc取代；
L1为单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或
Figure BDA0002324315010000023
Ra分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或
Figure BDA0002324315010000024
Rb分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、
Figure BDA0002324315010000025
Rc分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-OCH3、C1-C4烷基或
Figure BDA0002324315010000026
所述4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自N、NH、O和S的杂原子或原子团。
氟原子具有独特的物理化学性质，氟原子的引入将改变母体化合物的极性、酸碱性、药代动力学性质等，此外氟原子可通过氢键、卤键作用增加本发明化合物对受体的亲和作用，进而影响其生物活性。1,2,3-三氮唑具有较特殊的理化性质，如化学性质稳定，具有较大的偶极矩，能参与形成氢键，可作为酰胺键的电子等排体。此外，三氮唑相比于噻唑属于缺电子基团，在体内具有一定的耐降解代谢的能力。因此，制备一系列结构新颖的三氮唑修饰的含氟嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂，并进行抗肿瘤活性筛选和构效关系研究具有重要的现实意义。
所述的结构单元
Figure BDA0002324315010000031
为
Figure BDA0002324315010000032
Figure BDA0002324315010000033
所述的结构单元
Figure BDA0002324315010000034
为
Figure BDA0002324315010000035
Figure BDA0002324315010000036
进一步的，所述的R3为C2-4烷基、C2-4烷氨基、四氢吡咯基、吗啉基、六氢吡啶基、苯基、苯基甲氨基或苯基乙氨基，所述C2-4烷基、C2-4烷氨基、四氢吡咯基、吗啉基、六氢吡啶基、苯基、苯基甲氨基或苯基乙氨基任选被1、2或3个Rc取代。
进一步的，所述的R3为
Figure BDA0002324315010000037
Figure BDA0002324315010000038
所述的结构单元
Figure BDA00023243150100000311
为
Figure BDA0002324315010000039
Figure BDA00023243150100000310
进一步的，本发明所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐为：
Figure BDA0002324315010000041
R1、R2、R3如本发明所定义。
进一步的，本发明所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐为：
Figure BDA0002324315010000042
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为肝癌、肺癌或白血病。
本发明还提供了一种制备本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的中间体，其特征在于，所述的中间体为式(II)化合物或式(IV)化合物：
Figure BDA0002324315010000051
其中，
R1、R2如本发明所定义；
X为F、Cl、Br或I。
本发明还提供了一种本发明所述的式(I)所示的的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002324315010000052
其中，
L1、R1、R2、R3如本发明所定义；
在溶剂中，在催化剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物于50-100℃下反应，冷却，萃取，浓缩，纯化到式(I)所示的化合物；优选在65-75℃下反应；
所述的催化剂为二价、一价和零价的铜盐，包括CuI、CuSO4·5H2O、CuCl、CuBr、CuOAc、Cu2O、CuCl2、CuBr2或铜粉；优选为CuSO4·5H2O；
在反应中，也可加入添加剂，所述的添加剂为抗坏血酸；
所述的溶剂为有机溶剂1与水的混合液，所述的有机溶剂1与水的体积比为0.5-2：1，所述的有机溶剂1为DMSO、DMF、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃或醇类；所述的醇类为甲醇、乙醇和叔丁醇；
所述的溶剂优选为体积比为0.8-1.2：1的DMF和H2O的混合溶液；
所述式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂的摩尔比为1：1-2：0.1-0.3；优选为：1：1.4-1.6：0.15-0.25。
所述式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂和添加剂的摩尔比为1：1-2：0.1-0.3：0.2-0.6，优选为：1：1.4-1.6：0.15-0.25：0.3-0.5。
所述的式(II)化合物由以下步骤制备：
Figure BDA0002324315010000061
其中，
X为F、Cl、Br或I；
R1、R2如本发明所定义；
在有机溶剂2中，在碱1存在下式(IV)化合物与式(V)化合物于30～150℃下反应，冷却，萃取，浓缩纯化得式(II)化合物；优选在105-115℃下反应；
所述的碱1为K2CO3、KHCO3、KOAc、KF、Et3N、EtN(i-Pr)2或吡啶；优选为K2CO3；
所述的有机溶剂2为DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿或四氢呋喃。优选为DMF；
所述的式(IV)化合物、式(V)化合物、碱的摩尔为1：1-2：1-3；优选为1：1-1.2：1.3-1.7。
所述的式(IV)化合物由以下步骤制备：
Figure BDA0002324315010000062
其中，
X为F、Cl、Br或I；
R1、R2如本发明所定义；
在有机溶剂3中，在碱2存在下，式(VI)化合物与式(VII)化合物于30～150℃下反应，冷却，萃取、浓缩、纯化得到式(IV)所示的化合物；优选在90℃下反应；
所述的碱2为K2CO3、KHCO3、KOAc、KF、Et3N、EtN(i-Pr)2或吡啶；优选为K2CO3；
所述的有机溶剂3为DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿或四氢呋喃；优选为DMF；
所述的式(VI)化合物、式(VII)化合物、碱2的投料摩尔比为1：1～3：1～3；优选为1：1：1.5；
所述的萃取为加入乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取，有机层用水洗1～3次，无水硫酸钠干燥。
所述的纯化为经硅胶柱层析分离。
本发明还提供了一种式(IV-1)化合物制备方法：
Figure BDA0002324315010000071
在反应瓶中加入式(VIII)化合物以及三氯氧磷，升温至60-100℃搅拌，滴加碱3，约0.5-2h滴完，90-100℃反应6-15h。冷却，滴加适量水，控制体系温度不超过30℃，搅拌0.5-2h后，萃取，浓缩，经冷藏放置后，逐渐形成晶体式(VI-1)化合物；
碱3为N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或三乙胺。
本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明提供了一种新的具有良好抗肿瘤活性的式(I)化合物，为新药筛选提供了基础。
(2)本发明提供了式(I)化合物在制备治疗肝癌的药物中的应用，经实验证实，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5和Ⅰ-10对HepG-2细胞株有明显的抑制作用。
本发明提供了式(I)化合物在制备治疗肺癌的药物中的应用，经实验证实，化合物Ⅰ-8和Ⅰ-11对A549细胞株有较好的抑制作用，化合物Ⅰ-9对A549细胞株有明显的抑制作用。
本发明提供了式(I)化合物在制备治疗白血病药物中的应用，经实验证实，化合物Ⅰ-10对HL-60细胞株有较好的抑制作用，化合物Ⅰ-6、Ⅰ-7和Ⅰ-11对K562细胞株有明显的抑制作用。
(3)本发明还提供了一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物的制备方法；所述的制备方法简单，有利于工业生产。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语"药学上可接受的"，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言。它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯横酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可化任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示的结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0002324315010000081
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0002324315010000082
也可以按与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0002324315010000083
所述的连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示包含1至6个碳原子的直链或支链的饱和的碳基团。所述C1-6烷基包括C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、C5-6、C1、C2、C3、C4、C5、C6烷基等。其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”用于表示包含1至6个碳原子的直链或支链的饱和的碳氨基团，是指通过一个氮原子连接到分子的其余部分。所述C1-6烷氨基包括C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、C5-6、C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氨基等。其可以是一价(如甲氨基)、二价(如亚甲氨基)或者多价(如次甲氨基)。C1-6烷氨基的实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，丙氨基(包括n-丙氨基和异丙氨基)，丁基(包括n-丁氨基，异丁氨基，s-丁氨基和t-丁氨基)，戊基(包括n-戊氨基，异戊氨基和新戊氨基)、己氨基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3个环原子为独立选自O、S、N、NH的杂原子或原子团，其余为碳原子，其包括单环和双环体系，其中双环包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)、四氢吡咯基、哌嗪基(包括1-哌嗪基、2-哌嗪基等)、哌啶基(1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二恶烷基、二噻烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、1,2-恶嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0002324315010000091
软件命名，市售化合物采用供应商目录。
具体实施方式
通过下面实施例对本发明做进一步的阐述，下述说明仅为解释本发明，并不对其内容进行限定。
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：制备N-炔丙基-5-氟-2-氯嘧啶-4-胺(IV-1)
Figure BDA0002324315010000092
在100ml三口瓶中加入5-氟脲嘧啶(3.9g，0.03mol)，三氯氧磷(27g，0.18mol)，搅拌，升温至90℃后，开始滴加二甲苯胺(7.27g，0.06mol)，约0.5h滴完,再继续升温到95℃，保温反应15h。反应完毕后，在冰浴条件下，缓慢滴加30ml冰水，控制体系温度不超过30℃，搅拌1h，再用二氯甲烷萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得黄色液体，经冷藏放置后，逐渐形成晶体式(VI-1)化合物(2.79g，收率56.0％)，m.p.38-39℃。
在试管反应器中加入5-氟-2,4-二氯嘧啶(0.166g，1mmol)，炔丙胺(0.055g，1mmol)，K2CO3(0.207g，1.5mmol)和2ml DMF，置于90℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(V/V＝8/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到黄色固体式(IV-1)化合物(0.144克，收率78.0％)。
m.p.107-109℃，1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.63(s,1H),8.15(d,J＝3.2Hz,1H),4.13(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.17(s,1H)。
实施例2：制备N-炔丙基-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)
Figure BDA0002324315010000101
在试管反应器中加入N-炔丙基-5-氟-2-氯嘧啶-4-胺(IV-1)(0.185g，1mmol)，吗啉(0.0871g，1mmol)，K2CO3(0.207g，1.5mmol)和2ml DMF，置于100℃油浴中保温反应18h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(V/V＝6/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到淡黄色固体产物式(II-1)化合物(0.155克，收率66.0％)。
m.p.106-108℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(s,1H),5.11(s,1H),4.24(dd,J＝5.5,2.5Hz,2H),3.78–3.72(m,4H),3.73–3.66(m,4H),2.26(t,J＝2.5Hz,1H)。
实施例3：制备N-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅰ-1)
Figure BDA0002324315010000102
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，苯基叠氮(Ⅲ-1)(0.179g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(I-1)化合物(0.281克，收率79.2％)。
m.p.159-161℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.72–7.69(m,2H),7.53(m,2H),5.60(s,1H),4.85(d,J＝5.8Hz,2H),3.76–3.74(m,4H),3.72–3.69(m,4H)。
实施例4：2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(Ⅰ-2)
Figure BDA0002324315010000111
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-N,N-二甲基乙酰胺(Ⅲ-2)(0.192g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(I-2)化合物(0.252克，收率69.1％)。
m.p.235-237℃；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.90(t,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝3.5Hz,1H),7.79(s,1H),5.38(s,2H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.60(t,J＝4.6Hz,4H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),3.04(s,3H),2.86(s,3H)。
实施例5：制备N-((1-(6-甲基-2-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅰ-3)：
Figure BDA0002324315010000112
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，3-甲基-2-叠氮基-1-氯苯(Ⅲ-3)(0.251g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(I-3)化合物(0.264克，收率65.5％)。
m.p.155-157℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.29(d,J＝1.0Hz,1H),5.64(s,1H),4.88(d,J＝5.7Hz,2H),3.77–3.70(m,4H),3.71–3.65(m,4H),2.07(s,3H)。
实施例6：制备2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-1-(吗啉-1-基)乙-1-酮(Ⅰ-4)
Figure BDA0002324315010000121
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-1-(吗啉-1-基)乙-1-酮(Ⅲ-4)(0.255g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-4)化合物(0.320克，收率78.9％)。
m.p.187-189℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(s,1H),5.63(s,1H),5.22(s,2H),4.75(d,J＝5.8Hz,2H),3.75–3.65(m,12H),3.64–3.60(m,2H),3.57–3.54(m,2H)。
实施例7：制备N-(叔丁基)-2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰胺(Ⅰ-5)
Figure BDA0002324315010000122
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-N-叔丁基乙酰胺(Ⅲ-5)0.234g(1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-5)化合物(0.369克，收率94.％)。
m.p.196-198℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.68(m,1H),5.82(s,1H),5.52(s,1H),4.93(s,2H),4.79(d,J＝5.1Hz,2H),3.76(m,4H),3.70(m,4H),1.34(s,9H)。
实施例8：制备N-((1-(4-氟-3-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅰ-6)：
Figure BDA0002324315010000131
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，4-氟-3-氯苯基叠氮(Ⅲ-6)(0.257g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-6)化合物(0.323克，收率79.4％)。
m.p.154-156℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.82(m,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(m,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,1H),5.58(s,1H),4.85(d,J＝5.9Hz,2H),3.76–3.73(m,4H),3.72–3.67(m,4H)。
实施例9：制备2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-N,N-二乙基乙酰胺(Ⅰ-7)
Figure BDA0002324315010000132
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-N,N-二乙基乙酰胺(Ⅲ-7)(0.234g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-7)化合物(0.270克，收率69.0％)。
m.p.131-133℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(s,1H),5.57(s,1H),5.19(s,2H),4.76(d,J＝5.7Hz,2H),3.76–3.71(m,4H),3.71–3.65(m,4H),3.41(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10：制备2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮(Ⅰ-8)
Figure BDA0002324315010000141
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮(Ⅲ-8)0.252g(1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-8)化合物(0.307克，收率76.0％)。
m.p.189-191℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(s,1H),5.65(s,1H),5.20(s,2H),4.74(d,J＝5.8Hz,2H),3.74–3.71(m,4H),3.67(m,4H),3.57–3.52(m,2H),3.49–3.41(m,2H),1.69–1.63(m,2H),1.57(m,4H)。
实施例11：2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(Ⅰ-9)
Figure BDA0002324315010000142
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，2-叠氮基-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(Ⅲ-9)(0.231g；1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-9)化合物(0.222克，收率56.8％)。
m.p.177-179℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(m,2H),5.65(s,1H),5.12(s,2H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H),3.76–3.70(m,4H),3.70–3.64(m,4H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(m,2H),1.89(m,2H)。
实施例12：制备N-苯乙基-2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰胺(Ⅰ-10)
Figure BDA0002324315010000151
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，N-苯乙基-2-叠氮基乙酰胺(Ⅲ-10)(0.285g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-10)化合物(0.362克，收率85.2％)。
m.p.185-187℃；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.81(t,J＝5.8Hz,1H),7.98–7.87(m,2H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.36–7.32(m,2H),7.29–7.25(m,1H),5.14(s,2H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),3.63–3.59(m,4H),3.58–3.54(m,4H)。
实施例13：制备N-苄基-2-(4-(((2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙酰胺(Ⅰ-11)
Figure BDA0002324315010000152
在试管反应器中加入N-(炔丙基)-2-吗啉基-5-氟嘧啶-4-胺(Ⅱ-1)(0.235g，1mmol)，N-苄基2-叠氮基乙酰胺(Ⅲ-11)(0.306g，1.5mmol)，五水硫酸铜(0.050g，0.2mmol)，抗坏血酸钠(0.0792g，0.4mmol)和2ml溶剂(体积比DMF:H2O＝1:1)，置于70℃油浴中保温反应6h。向反应液中加入30ml乙酸乙酯，用30ml水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(V/V＝20/1)为洗脱剂经硅胶柱层析得到白色固体产物式(Ⅰ-11)化合物(0.307克，收率69.7％)。
m.p.164-166℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.32–7.28(m,2H),7.23(m,1H),7.11(m,2H),6.04(s,1H),5.52(s,1H),4.97(s,2H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),3.78–3.73(m,4H),3.73–3.67(m,4H),3.53(m,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H)。
测试例：化合物(I-1)～(I-11)体外抗肿瘤活性测试
A.原理：CCK-8试剂被细胞通过线粒体内的脱氢还原酶生成橙黄色的甲臜(formazan)，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映对细胞抑制作用。
B.细胞：HepG-2(肝癌细胞株)，A549(肺癌细胞株)，HL-60(人原髓细胞白血病细胞)，K-562(人慢性髓原白血病细胞)(以上细胞全部购自中国科学院上海生命科学院细胞库)。
C.细胞的培养。
培养基的配制:完全培养基含10％血清，1％双抗(青霉素、链霉素)。
细胞的培养：将上述肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5天传代。
D.测定化合物(I-1)～(I-11)对肿瘤细胞生长的抑制作用。
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
接种8h-10h后，加入DMSO稀释的样品(浓度为5μM)，每个浓度加3孔，置于37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入10μL CCK-8试剂，置37℃孵育1h-2h，放入酶标仪检测OD值。含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的抑制率。
将制备的化合物(I-1)～(I-11)，按照上述方法分别进行体外抗肿瘤活性的测试；对于以上4种肿瘤细胞的活性测试结果如表1～4所示：
表1：化合物对HepG-2细胞的抑制率(％)
化合物 存活率(％)
Ⅰ-1 92
Ⅰ-3 93
Ⅰ-4 93
Ⅰ-5 92
Ⅰ-10 93
表2：化合物对A549细胞的抑制率(％)
化合物 存活率(％)
Ⅰ-8 89
Ⅰ-9 93
Ⅰ-11 88
表3：化合物对HL-60细胞的抑制率(％)
化合物 存活率(％)
Ⅰ-10 87
表4：化合物对K-562细胞的抑制率(％)
化合物 存活率(％)
Ⅰ-6 92
Ⅰ-7 92
Ⅰ-11 93
结论：化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5和Ⅰ-10对HepG-2细胞株有一定的抑制作用；化合物Ⅰ-8和Ⅰ-11对A549细胞株有较好的抑制作用，化合物Ⅰ-9对A549细胞株有一定的抑制作用；化合物Ⅰ-10对HL-60细胞株有较好的抑制作用；化合物Ⅰ-6、Ⅰ-7和Ⅰ-11对K562细胞株有一定的抑制作用。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002324314000000011
其中，
R1为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R1、R2与其相连的N一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3为C1-6烷基、C1-6烷氨基、4-6元杂环烷基、苯基或苯基C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氨基、4-6元杂环烷基、苯基或苯基C1-6烷氨基任选被1、2或3个Rc取代；
L1为单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或
Figure FDA0002324314000000012
Ra分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或
Figure FDA0002324314000000013
Rb分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、
Figure FDA0002324314000000014
Rc分别独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-OCH3、C1-C4烷基或
Figure FDA0002324314000000015
所述4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自N、NH、O和S的杂原子或原子团。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的结构单元
Figure FDA0002324314000000016
为
Figure FDA0002324314000000017
Figure FDA0002324314000000018
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为C2-4烷基、C2-4烷氨基、四氢吡咯基、吗啉基、六氢吡啶基、苯基、苯基甲氨基或苯基乙氨基，所述的C2-4烷基、C2-4烷氨基、四氢吡咯基、吗啉基、六氢吡啶基、苯基、苯基甲氨基或苯基乙氨基任选被1、2或3个Rc取代。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为
Figure FDA0002324314000000021
Figure FDA0002324314000000022
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的结构单元
Figure FDA0002324314000000023
为
Figure FDA0002324314000000024
Figure FDA0002324314000000025
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)化合物为
Figure FDA0002324314000000026
Figure FDA0002324314000000031
7.根据权利要求1～6任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种制备根据权利要求1～6任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的中间体，其特征在于，所述的中间体为式(II)化合物或式(IV)化合物：
Figure FDA0002324314000000032
其中，
R1、R2如权利要求1或2所定义；
X为F、Cl、Br或I。
9.一种根据权利要求1～6任意一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002324314000000033
其中，
L1、R1、R2、R3如权利要求1～5任意一项所定义；
在溶剂中，在催化剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物于50-100℃下反应，冷却，萃取，浓缩，纯化到式(I)所示的化合物；
所述的催化剂为二价、一价和零价的铜盐；
所述的溶剂为有机溶剂1与水的混合液，所述的有机溶剂1与水的体积比为0.5-2：1，所述有机溶剂1为DMSO、DMF、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃或醇类；
所述式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂的摩尔比为1：1-2：0.1-0.3。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002324314000000041
其中，
X为F、Cl、Br或I；
R1、R2如权利要求9所定义；
在有机溶剂2中，在碱1存在下，式(IV)化合物与式(V)化合物于30～150℃下反应，冷却，萃取，浓缩纯化得式(II)化合物；
所述的碱1为K2CO3、KHCO3、KOAc、KF、Et3N、EtN(i-Pr)2或吡啶；
所述的有机溶剂2为DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿或四氢呋喃；
所述的式(IV)化合物、式(V)化合物、碱的摩尔为1：1-2：1-3。
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