CN115703765A - 取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途，具体提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物或其药学上可以接受的盐或其前体药物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5‑GABAA受体反向调节剂的用途。

Description

取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及对α5-GABAA受体具有调节功能的取代三唑类衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABAA受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABAB受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABAA受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-3等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮
Figure BDA0003794150350000011
与GABAA受体的结合是至关重要的。
含α5的GABAA受体(α5-GABAA受体)在哺乳动物大脑的GABAA受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABAA受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABAA受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括Roche、Merck等在内的许多制药公司从F事于α5-GABAA受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型中显示出良好的治疗认知类疾病的效果。普遍认为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278披露了含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和脑卒中相关疾病。
近十年的研究证明(Zlokovic,B.V.et al.Nat Rev Neurosci.12(12),723-738)在许多疾病状态下，尤其是神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和脑卒中等，血脑屏障被破坏，即使那些原本无法进入大脑的物质也可以发挥相应的药理作用，因此原本无法跨过血脑屏障的α5亚基的GABAA受体的反向激动剂也可用于治疗阿尔茨海默氏病和脑卒中。
2002年张旭实验室报道α5-GABAA受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(Xiao HS et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2002,99(12),8360-8365)，专利申请CN103239720披露了α5-GABAA受体在外周神经系统表达，在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-GABAA受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。
检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利WO 1992022652和WO1994013799中，用GABAA受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(Goeders,N.E.and Kuhar,M.J.Life Sci.1985,37(4),345-355)所述的方法。检测一个能与GABAA受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向激动剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford等(Wafford,K.A.，Whiting,P.J.andKemp,J.A.Mol.Pharmacol.1993,43,240-244)所述的方法。
筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛，在文献(Jones et al.,Bioorg MedChem Lett.2006,16(4).872-875)中报道可以检测化合物抑制(3H)RO-15-1788(α5-GABAA受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)RO-15-1788在中枢的结合，而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制(3H)RO-15-1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测，例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。
以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5-GABAA受体介导的突出外抑制效果可以改善认知和学习能力，但同时会导致轻微焦虑样行为。(Brickley,S.G.&Mody,I.Neuron.2012,73,23-34；Harris,D.et al.J.Med.Chem.2008,51,3788-3803；Savi
Figure BDA0003794150350000022
M.M.et al.Brain Res.2008,1208,150-159；Clément,Y.et al.Behav.Brain Res.2012,233,474-482.)。研究发现恐惧和焦虑特质与Gabra5 mRNA的降低相关。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Eur.J.Neurosci.2007,26,3631-3644；Tasan,R.O.etal.Neuroscience.2011,183,71-80.)。Paolo Botta等披露了α5-GABAA受体参与焦虑和恐惧的机制。在脑区域特异性的敲除α5-GABAA受体表达会导致动物产生恐惧和焦虑行为。由此，α5-GABAA反向激动剂进入大脑会产生恐惧和焦虑的副作用，影响其成药性。
发明内容
本发明提供了一种取代三唑类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物对α5-GABAA具有良好的选择性反向激动活性和生物利用度以及较少的中枢暴露等药学特质。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，
Figure BDA0003794150350000021
其中
环A选自苯环或5-6元杂芳基；
R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和/或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；
k为0、1、2或3；
T1和T2分别独立选自碳原子或氮原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
L选自-CH2-O-、-CH＝CH-或-CH2-NH-；
环B选自苯环或5-10元杂芳基；
R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
m为0、1、2或3；
环D选自4-14元杂环烷基；
所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-R5、-OR6、-COOR6、-C(O)R5、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R6和R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4选自-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
n为0、1、2、3、4、5或6。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
环A选自苯环或5-6元杂芳基；
R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和/或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；
k为0、1、2或3；
T1和/或T2分别独立选自碳原子或氮原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
L选自-CH2-O-、-CH＝CH-或-CH2-NH-；
环B选自苯环或5-10元杂芳基；
R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
m为0、1、2或3；
环D选自4-14元杂环烷基；
环D可被一个或多个独立的R4取代，所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-R5、-OR6、-COOR6、-C(O)R5、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R6和/或R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4选自-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
n为0、1、2、3、4、5或6。
在本发明某一方案中，R2为5-6元杂芳基。
在本发明某一方案中，R4分别独立地为-CH2-C(O)NR6R7。
在本发明某一方案中，R分别独立地为COOH。
在本发明某一方案中，环A和R2中，所述5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；优选为吡啶基或异噁唑基。
在本发明某一方案中，环B、R5、R6和R7中，所述5-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；优选为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡啶并哒嗪基。
在本发明某一方案中，R1、R’、R2、R3、R4和R中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘；优选为氟或氯。
在本发明某一方案中，R1、R3、R5、R6、R7和R中，所述C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明某一方案中，R2中，所述C1-3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选为甲基。
在本发明某一方案中，R1、R3、R6、R7和R中，所述C1-6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；优选为甲氧基。
在本发明某一方案中，R2中，所述C1-3烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明某一方案中，R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C1-6烷氨基独立地为-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2或-NHCH2CH2CH2CH3；优选为-NMe2。
在本发明某一方案中，R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选为环丙基。
在本发明某一方案中，R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；优选为氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基。
在本发明某一方案中，环D中，所述4-14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和或半饱和环状基团，其中，与环B直接相连的环不具备芳香性；优选为
Figure BDA0003794150350000051
Figure BDA0003794150350000052
在本发明某一方案中，环D中，所述4-14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和环状基团。
在本发明某一方案中，当R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环时，所述4-7元杂环为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，单环或双环的饱和环状基团；优选为
Figure BDA0003794150350000053
在本发明某一方案中，R5、R6和R7中，所述6-10元芳基独立地为苯基或萘基，优选为苯基。
在本发明某一方案中，R1分别独立为氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基任选被1-3个R’取代；优选地，R1分别独立为卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和/或C1-3烷氧基任选被1-3个R’取代，所述R’分别独立为氢、卤素、羟基、氰基或甲氧基；例如，所述R’分别独立为氢、卤素或羟基。
在本发明某一方案中，k为0、1或2；例如，k为1。
在本发明某一方案中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；例如，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C3-6环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代。
在本发明某一方案中，当T1为氮原子时，T2为碳原子，
Figure BDA0003794150350000061
为
Figure BDA0003794150350000062
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义。优选地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、被环丙基或羟基取代的C1-3烷基、被C1-3烷基取代的5-6元杂芳基。
在本发明某一方案中，当T1为氮原子时，T2为碳原子，R2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、
Figure BDA0003794150350000063
优选地，R2选自H、Cl、Me、CH2OH、CN、CHF2、CF3、
Figure BDA0003794150350000064
在本发明某一方案中，当T1为碳原子时，T2为氮原子，
Figure BDA0003794150350000065
为
Figure BDA0003794150350000066
R2选自C1-3烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义。优选的，R2选自Me或CHF2。最优选地，R2为Me。
在本发明某一方案中，当T1为氮原子时，T2为碳原子，
Figure BDA0003794150350000067
为
Figure BDA0003794150350000068
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义。优选地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、被羟基取代的C1-3烷基或C3-6环烷基。
在本发明某一方案中，当T1为碳原子时，T2为氮原子，
Figure BDA0003794150350000069
为
Figure BDA00037941503500000610
R2选自C1-3烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义。优选地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、被羟基取代的C1-3烷基或C3-6环烷基。更优选的，R2选自Me或CHF2。最优选地，R2为Me。
在本发明某一方案中，R3分别独立为氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其可各自任选地被1-3个R’取代。
在本发明某一方案中，m为0或1，例如，m为0。
在本发明某一方案中，R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基、-COOH、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基可各自任选地被1-3个R取代；当R4选自-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
优选地，R4分别独立选自以下取代基：氢、氰基、＝O、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基、-COOH、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基可各自任选地被1-3个R取代；当R4选自-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代。
在本发明某一方案中，R6和R7分别独立为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代。
在本发明某一方案中，R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；例如，R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代。
在本发明某一方案中，n为0、1、2、3或4，例如，n为1或2。
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000071
为结构单元(II)
Figure BDA0003794150350000072
其中
X1选自N或C；
Figure BDA0003794150350000073
为
Figure BDA0003794150350000074
且，
Figure BDA0003794150350000075
选自
Figure BDA0003794150350000076
X2为碳原子、-NR4c-、-O-或-S(O)w-，所述的碳原子被一个或两个独立的R4b取代，所述R4b分别独立选自氢、-OR6、-NR6R7、-NR6COR5、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7；
R5为C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
R6和R7分别独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4b为-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O、S原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
所述R4c分别独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R4a分别独立为氢、氧代、氰基、C1-3烷基、-COOR6、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
或者连在同一个碳原子上的两个R4a一起形成3-6元饱和杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O和S原子，所述3-6元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
n为0、1、2、3或4；
p、q各自独立为0、1或2，且p和q不同时为2；
w为0、1或2。
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000081
选自结构单元(II)
Figure BDA0003794150350000082
其中
X1选自N或C；
Figure BDA0003794150350000083
为
Figure BDA0003794150350000084
且，
Figure BDA0003794150350000085
选自
Figure BDA0003794150350000086
X2选自碳原子、-NR4c-、-O-或-S(O)w-，所述的碳原子被一个或两个独立的R4b取代，所述R4b分别独立选自氢、-OR6、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-C(O)NR6R7、-SO2R5或-SO2NR6R7；
R5选自C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
R6和/或R7分别独立选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4b选自-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O、S原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
所述R4c分别独立选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R4a分别独立选自氢、氧代、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
n选自0、1、2、3或4；
p、q各自独立选自0、1或2，且p和q不同时为2。
在本发明某一方案中，结构单元(II)
Figure BDA0003794150350000091
为
Figure BDA0003794150350000092
Figure BDA0003794150350000093
在本发明某一方案中，结构单元(II)
Figure BDA0003794150350000094
为
Figure BDA0003794150350000095
Figure BDA0003794150350000096
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000097
为结构单元(III)
Figure BDA0003794150350000098
其中，
X1为N或C；
Figure BDA0003794150350000101
为
Figure BDA0003794150350000102
且，
Figure BDA0003794150350000103
为
Figure BDA0003794150350000104
X2为被一个或两个独立的R4b取代的碳原子、-NR4c-、-O-或-S(O)w-，所述R4b为氢、-OR6、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-C(O)NR6R7、-SO2R5或-SO2NR6R7；
R5为C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
R6和R7各自独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4b为-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O、S原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
所述R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
X3为CR4a或N；
R4a分别独立为氢、氧代、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
u、v各自独立为0、1、2、3或4；
r、s、t各自独立为0、1或2。
w为0、1或2。
在本发明某一方案中，结构单元(III)中，R4a分别独立为氢、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义。
在本发明某一方案中，结构单元(III)
Figure BDA0003794150350000105
为
Figure BDA0003794150350000106
Figure BDA0003794150350000107
优选地，结构单元(III)
Figure BDA0003794150350000111
为
Figure BDA0003794150350000112
Figure BDA0003794150350000113
在本发明某一方案中，结构单元(III)
Figure BDA0003794150350000114
为
Figure BDA0003794150350000115
Figure BDA0003794150350000116
Figure BDA0003794150350000117
优选地，结构单元(III)
Figure BDA0003794150350000118
为
Figure BDA0003794150350000119
Figure BDA00037941503500001110
在本发明某一方案中，其中结构单元
Figure BDA00037941503500001111
为结构单元(IV)
Figure BDA0003794150350000121
其中
R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R4a分别独立为氢、氰基、氧代、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
n选自0、1、2、3或4；
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000122
为结构单元(V)
Figure BDA0003794150350000123
其中
X2为被一个或两个独立的R4a取代的碳原子或-O-，
R4a分别独立为氢、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，或连在同一个碳原子上的两个R4a一起形成氧代(C＝O)基团；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
u、v各自独立选自0、1、2、3或4；
r选自0或1。
在本发明某一方案中，结构单元(V)
Figure BDA0003794150350000124
为
Figure BDA0003794150350000125
Figure BDA0003794150350000131
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000132
为结构单元(VI)
Figure BDA0003794150350000133
其中
环E为5-6元饱和环烷基、苯环或5-6元杂芳基；
R4a分别独立为氢、氧代、卤素、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如本发明任一项所定义；
R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、优选的R4c为氢；
u、v各自独立为0、1、2、3或4；
在本发明某一方案中，结构单元(VI)
Figure BDA0003794150350000134
为
Figure BDA0003794150350000135
Figure BDA0003794150350000136
在本发明某一方案中，R4a分别独立为H、＝O、-F、-Cl、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-COOH、-CN、-CH2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CH2CONHCH2CH3、
Figure BDA0003794150350000137
Figure BDA0003794150350000141
优选地，R4a分别独立为H、＝O、-F、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-COOH、-CN、-CH2OH、-CONH2、-CONHCH2CH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、
Figure BDA0003794150350000142
Figure BDA0003794150350000143
在本发明某一方案中，R4b分别独立为H、＝O、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-SO2Me、-COOH、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、
Figure BDA0003794150350000144
Figure BDA0003794150350000145
Figure BDA0003794150350000146
优选地，R4b分别独立为H、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-COOH、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、
Figure BDA0003794150350000147
Figure BDA0003794150350000148
在本发明某一方案中，R4c分别独立为H、-Me、-Et、-i-Pr、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-SO2NHCH3、-SO2CH3、
Figure BDA0003794150350000149
Figure BDA0003794150350000151
Figure BDA0003794150350000152
优选地，R4c分别独立为H、-Me、-CH2CF3、-CH2CN、-(CH2)3CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-SO2CH3、-COCH3、
Figure BDA0003794150350000153
Figure BDA0003794150350000154
在本发明某一方案中，R1分别独立为H、F、Cl、Me、CN、-CH2F、-CF2H、CF3、-OCF2H、-CH(CN)2、-CH2OH、-CH2OCH3或
Figure BDA0003794150350000155
优选地，R1分别独立为F、Cl、Me、-CH2F、-CF2H、CF3、CN、-CH(CN)2、-CH2OH、-CH2OCH3或-OCF2H。
在本发明某一方案中，环A为苯环、吡啶环或嘧啶环；优选地，环A为苯环或吡啶环。
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000156
选自
Figure BDA0003794150350000157
Figure BDA0003794150350000158
Figure BDA0003794150350000159
优选地，该结构单元
Figure BDA0003794150350000161
选自
Figure BDA0003794150350000162
Figure BDA0003794150350000163
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000164
选自
Figure BDA0003794150350000165
Figure BDA0003794150350000166
Figure BDA0003794150350000171
优选地，结构单元
Figure BDA0003794150350000172
选自
Figure BDA0003794150350000173
Figure BDA0003794150350000174
在本发明某一方案中，L为-CH2-O-。
在本发明某一方案中，环B为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；优选地，环B为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；例如，环B为吡啶环、哒嗪环或吡啶并哒嗪环。
在本发明某一方案中，R3分别独立为H、F、Cl、CN、Me或-OCH3；更优选地，R3分别独立为H、CN、Me或-OCH3。
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000175
为
Figure BDA0003794150350000176
Figure BDA0003794150350000177
优选地，结构单元
Figure BDA0003794150350000178
为
Figure BDA0003794150350000179
Figure BDA0003794150350000181
在本发明某一方案中，环D为
Figure BDA0003794150350000182
Figure BDA0003794150350000183
Figure BDA0003794150350000184
优选地，环D为
Figure BDA0003794150350000185
Figure BDA0003794150350000186
在本发明某一方案中，R4分别独立为H、F、Cl、＝O、-Me、-COOH、-Et、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2、-CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-SO2Me、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、-COCH(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CH2CONHCH2CH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-COCH3、
Figure BDA0003794150350000191
Figure BDA0003794150350000192
Figure BDA0003794150350000193
优选地，R4分别独立为H、F、＝O、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-NMe2、-COOH、-CN、-CH2CN、-CH2OH、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、-NHCOCH3、-CH2CF3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-SO2CH3、-SO2NHCH3、-(CH2)3CN、-COCH3、
Figure BDA0003794150350000194
Figure BDA0003794150350000195
Figure BDA0003794150350000201
在本发明某一方案中，结构单元
Figure BDA0003794150350000202
为以下取代基：
Figure BDA0003794150350000203
Figure BDA0003794150350000204
Figure BDA0003794150350000211
Figure BDA0003794150350000221
优选地，结构单元
Figure BDA0003794150350000222
选自以下取代基：
Figure BDA0003794150350000223
Figure BDA0003794150350000224
Figure BDA0003794150350000231
Figure BDA0003794150350000241
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-A所示的化合物：
Figure BDA0003794150350000251
其中，
Figure BDA0003794150350000252
为
Figure BDA0003794150350000253
R1、R2、R4a、R4c、u、v、n和环E的定义如本发明任一项所述。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000254
中，R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基或3-6元杂环烷基；
R4c中，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1-3个卤素取代的3-6元杂环烷基；
R4c中，所述3-6元杂环烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4c中，所述5-10元杂芳基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R4c中，所述5-10元杂芳基(C1-3)烷基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：卤素、氰基或C1-3烷氧基。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000255
中，R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000256
中，R4c为氢。
在本发明某一方案中，R4c为氢。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000261
中，R4a分别独立为氢、氧代、C1-3烷基或COOH，n为0、1或2。较佳地，n为0。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000262
中，R4a分别独立为氢、氧代、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
R4a中，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4a中，所述5-6元杂芳基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4a中，所述苯基任选地取代有1-3个卤素；
u为0；
v为0或1。较佳地，R4a为氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003794150350000263
中，R4a分别独立为氢或卤素；u为0，v为0或1。较佳地，u为0，v为0。
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物选自以下化合物：
Figure BDA0003794150350000264
Figure BDA0003794150350000271
Figure BDA0003794150350000281
Figure BDA0003794150350000291
Figure BDA0003794150350000301
Figure BDA0003794150350000311
Figure BDA0003794150350000321
Figure BDA0003794150350000331
Figure BDA0003794150350000341
Figure BDA0003794150350000351
Figure BDA0003794150350000361
Figure BDA0003794150350000371
Figure BDA0003794150350000381
Figure BDA0003794150350000391
Figure BDA0003794150350000401
Figure BDA0003794150350000411
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物。
在本发明的一些方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面，本发明还提出了如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或前面所述的药物组合物在制备α5-GABAA受体调节剂的应用。
在本发明的再一方面，本发明还提出了如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或前面所述的药物组合物在制备治疗或预防与α5-GABAA受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗或预防与α5-GABAA受体有关的疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或药物组合物。
本发明还提供如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或药物组合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中。
本发明还提供一种治疗或预防疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中的方法，其特征在于向患者施用有效剂量的如上文任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或药物组合物。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病(如AIDS和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，糖尿病外周神经病变性疼痛，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、退行性骨关节病有关的疼痛。
定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列定义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物中的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物中的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等，以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换为任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规的化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003794150350000421
和楔形虚线键
Figure BDA0003794150350000422
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003794150350000423
和直形虚线键
Figure BDA0003794150350000424
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0003794150350000425
表示楔形实线键
Figure BDA0003794150350000426
或楔形虚线键
Figure BDA0003794150350000431
或用波浪线
Figure BDA0003794150350000432
表示直形实线键
Figure BDA0003794150350000433
和直形虚线键
Figure BDA0003794150350000434
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可能达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的相互转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键单子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
术语“前体药物”通常指的是对通式(I)的化合物进行官能团衍生化，其衍生物在体内能很容易转化成为通式(I)的化合物。通常合适的前体药物选取和制备可参见例如Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985所描述。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素，所述同位素具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点，比如可以用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本发明的路线和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在通式(I)内的同位素富集的化合物。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明中使用的命名规则是基于ChemDraw软件产生的IUPAC系统命名。在本发明中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
术语“被取代的”是指特定的原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定的原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧取代不会发生再芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目再化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示其该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向时任意的，例如，
Figure BDA0003794150350000435
中连接基团L为
Figure BDA0003794150350000441
此时
Figure BDA0003794150350000442
既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环戊基构成
Figure BDA0003794150350000443
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure BDA0003794150350000444
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-7元环”是指环绕排列3-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括正丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其他部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等；C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基，异丁氧基，s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基，异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其他部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷基包括C1-2和C2-3烷氧基等；C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过一个氨基连接到分子的其他部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等；C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等，3-6元杂环烷基实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
除非另有规定，术语“4-14元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至14个环原子组成的饱和或半饱和环状基团，其1、2、3、4、5或6个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环、三环体系可以为并环、螺环和桥环体系；此外，就该“4-14元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。其中双环、三环体系其中的部分环系可以为芳香性体系，与分子其余部分连接的环不具备芳香性。4-14元杂环烷基的实例包括但不限于环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、
Figure BDA0003794150350000451
Figure BDA0003794150350000452
等。
除非另有规定，术语“6-10元芳环”和“6-10元芳基”可以互换使用，术语“6-10芳基”表示含有6-10碳原子并具有至少一个芳环或其中至少一个环为芳香环的多稠合环的单价芳族碳环环系。芳基的实例但不限于苯基、萘基、联苯基或茚满基等。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以为单环和稠合双环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分，所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基)、四唑基、异噁唑基(包括3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括2-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲唑基(包括5-吲唑基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)z，z是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分，所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基等。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基)、四唑基、异噁唑基(包括3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-7包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-7包括C1-3、C1-6、C3-6、C4-7和C5-7等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-7元环包括3元、4元、5元、6元和7元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-7元环包括3-6元环、4-7元环、5-7元环和6-7元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和或其药学上可接受的盐,用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本发明所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(I)化合物和或其药学上可接受的盐，用以防止个体患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和或所需的产物应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和或所需的产物的形成。
如本发明所用，“患者”定义为任何温血动物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人，所述患者最好是人。
本发明所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
如上所述，本发明的新化合物及其药学上可接受的盐和前体药物具有重要的药理学性质，为α5-GABAA受体反向激动剂。因此，本发明化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由含有α5亚单位的GABAA受体配体介导的疾病。这些疾病包括但不限于疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风。
因此，本发明还涉及药用组合物，该药用组合物包括如上文所定义的化合物和药学上可接受的载体和/或辅助剂。
同样，本发明还包括如上所述的化合物，用作制备治疗或预防与α5-GABAA受体有关的疾病的药物，尤其是治疗或预防下列疾病：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中。
优选治疗或预防疼痛。
特别优选治疗或预防神经病理性痛、炎性疼痛和癌性痛。
如本发明所用，“癌性痛”是指恶性肿瘤在其发展过程中出现的疼痛，癌性痛发生目前认为有三种机制，即：癌症发展直接造成的疼痛、癌症化疗药物治疗后造成的疼痛和癌症患者并发疼痛性疾病。
如本发明所用，“神经病理性痛”是为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。
如本发明所用，“炎性疼痛”是局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。
如本发明所用，“急性疼痛”定义为由皮肤、身体结构或内脏的损伤和/或疾病发生的有害刺激而引起的疼痛，或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能而引起的疼痛。
如本发明所用，“慢性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年，如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛，则认为是慢性疼痛。在疼痛需要经过的时间长度取决于疼痛的性质和与疼痛有关的治疗过程，如果疼痛超过通常的治疗过程，则疼痛是慢性的。
本发明揭示的药物能有效地治疗如上定义的慢性疼痛，而且本发明揭示的药物可用于治疗伴随其他病症的痛敏，包括痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强，该发明将改善对其疼痛的治疗。
如本发明所用，“头痛”可分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛包括紧张性头痛、偏头痛和丛集性头痛，而继发性头痛是由于其他疾病引起的。头面部的痛敏感组织发生病变或受到刺激时，可引起各种头痛，这些痛敏感组织包括分布于头皮、面部、口腔及咽喉等，由于它们主要是头部的肌肉或血管，含有丰富的神经纤维，对疼痛比较敏感，所以当这些组织受到伤害时可引起头痛。
如本发明所用，“面部痛”包括但不限于三叉神经痛、非典型面痛、面神经麻痹和面肌痉挛。
如本发明所用，“三叉神经痛”是一种独特的慢性疼痛性疾病，又称痛性抽搐，是指在三叉神经分布区域出现短暂的、阵发性的和反复发作的电击样剧烈性疼痛，或伴有同侧面肌痉挛。三叉神经痛分为原发性和继发性两种类型，原发性三叉神经痛是指临床上未发现神经系统体征，检查未发现器质性病变；继发性三叉神经痛是指在临床上有神经系统体征，检查发现有器质性病变，如肿瘤和炎症等。
如本发明所用，“非典型面痛”是指由多种病因引起的疼痛。表现为持续性烧灼样疼痛、无间歇性、与特殊的动作或触发刺激无关，疼痛多为双侧、疼痛常常超出三叉神经的分布范围甚至累及颈部皮肤。病因可由鼻窦炎、恶性肿瘤、颌及颅底感染等原因刺激或损伤三叉神经而引起疼痛。
如本发明所用，“颈痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉劳损及骨关节的退行性变和外伤等导致的疼痛。引起颈、肩及上肢疼痛的常见疾病有颈肩肌筋膜炎、项韧带炎、颈椎病、肩周炎、胸廓出口综合症、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和风湿性关节炎等疾病，其他可能引起颈痛、背痛、肩痛的疾病还有颈、肩部的肿瘤、神经炎、动静脉疾病和各种感染以及胸、腹腔脏器病变引起的牵涉痛等。
如本发明所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部内脏、胸腹壁组织的疾病导致的疼痛。
如本发明所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛。
如本发明所用，“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合症。
如本发明所用，“糖尿病外周神经病变性疼痛”是指糖尿病并发的神经损伤而引起的疼痛，糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖引起的。
如本发明所用，“内脏疼痛”包括但不限于刺激性肠综合征(IBS)，伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFS)、炎性肠病(IBD)和间质性膀胱炎的疼痛。
如本发明所用，“血管疼痛”是由以下一种或多种因素产生的疼痛。第一，组织的灌注不当。引起暂时或连续的局部缺血，诸如在运动期间发生肢体肌肉中的局部缺血；第二，迟发性变化。例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽；第三，大血管口径的突然或加速变化。例如动脉瘤发生的变化；第四，主动脉破裂。结果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁层中的伤害感受纤维；第五，由于动脉内注射严重刺激动脉内皮而引起的强痉挛；第六，静脉血回流的损害，结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿(Bonica等，The Management of Pain，第一卷(第二版)，Philadelphia；Lea&Feboger，1990)。
如本发明所用，“自主神经反射性疼痛”是指由“反射性交感神经萎缩征”导致的疼痛。反射性交感神经萎缩征是指机体遭受急慢性损伤后，有剧烈的自发疼痛，对触觉和痛觉过敏。
如本发明所用，“术后疼痛”是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂的生理反应，它表现为心理和行为上的一种不愉快的经历。
如本发明所用，“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症等疾病导致的疼痛。
如本发明所用，“带状疱疹后的神经痛”是指带状疱疹的皮疹愈合后，在原来皮疹区的皮下长期存在的剧烈疼痛。
如本发明所用，“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害性感受器传入的组织损害过程引起的疼痛，或是由伤害性感受器延长的兴奋引起的疼痛。
本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：Ac代表乙酰基、ACN代表乙腈、B2pin2代表双联频哪醇硼酸酯、CbzCl代表氯甲酸苄酯、DAST代表二乙胺基三氟化硫、DCDMH代表二氯海因、DCM代表二氯甲烷、DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯、DIBAL-H代表二异丁基氢化铝、DIEA代表二异丙基乙胺、DMAP代表4-二甲氨基吡啶、DMB代表2,4-二甲氧基苄基、DMF代表N,N-二甲基甲酰胺、DMSO代表二甲亚砜、EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、HOBt代表1-羟基苯并三唑、HPLC代表高效液相色谱、KHMDS代表双(三甲基硅烷基)氨基钾、LAH代表四氢锂铝、m-CPBA代表过氧间氯苯甲酸、MsCl代表甲磺酰氯、M.W.代表微波加热、NCS代表氯代丁二酰亚胺、Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、Pd2(dba)3代表三二亚苄基丙酮二钯、PhNTf2代表N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)、PMBCl代表对甲氧基氯化苄、pyr.代表吡啶、Ruphos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、Ruphos-Pd-G3代表甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、SFC代表超临界液相色谱、TBAF代表四丁基氟化铵、TBSCl代表叔丁基二甲基氯硅烷、t-BuXphos代表2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、THF代表四氢呋喃、TEA代表三乙胺、TEAF代表三乙胺三氟化氢、Tf代表三氟甲磺酰基、TFA代表三氟乙酸、TFAA代表三氟乙酸酐、TLC代表薄层色谱法、TMS代表三甲基硅基、Tol.代表甲苯、Ts代表对甲苯磺酰基、Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、LCMS代表液相色谱-质谱联用、h代表小时、min代表分钟。
制备方法
本发明还涉及生产上文定义的通式(I)化合物的方法，化合物合成方法如图所示：
合成方法(一)：
Figure BDA0003794150350000491
当T1为氮原子、T2为碳原子时：
通常化合物I-1和化合物I-3由商业化原料提供，化合物I-1在醇类或醚类溶剂，例如乙醇、四氢呋喃等中，与对甲苯磺酰肼反应形成腙类化合物I-2，芳香胺I-3作为亲核试剂进攻腙化合物I-2，然后分子内环化、芳构化，形成三唑化合物I-4，反应步骤b)一般在醇类或醚类溶剂中进行，所述醇类或醚类溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇、四氢呋喃等。化合物I-4通过还原条件可得到化合物I-5，所述还原反应包括但不限于使用还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝或DIBAL-H等在醚类或醇类溶剂如四氢呋喃、甲醇等条件下的反应。
合成方法(二)：
Figure BDA0003794150350000492
化合物I-5的制备也可以由炔类化合物I-6和叠氮化合物I-7通过步骤d)所示Click反应合成，反应在铜盐催化条件下完成，所述铜盐包括但不限于硫酸铜、碘化亚铜、醋酸铜等。对于R2为芳基结构的化合物I-6可由相应卤代芳基化合物与丙炔酸乙酯通过Sonagashira偶联合成；而化合物I-7可以通过相应的氨基化合物I-3与亚硝酸盐或亚硝酸酯反应合成，所述亚硝酸盐包括但不限于亚硝酸钠、亚硝酸钾等，亚硝酸酯包括但不限于亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯等。对于步骤d)，反应中可能会产生不同的区域异构体，需要通过异构体分离获得化合物I-4。
合成方法(三)：
Figure BDA0003794150350000501
当T1为碳原子、T2为氮原子时：
化合物I-11的制备也可以由炔酸酯化合物I-9和叠氮化合物I-8通过步骤d)所示Click反应合成，反应在铜盐催化条件下完成，所述铜盐包括但不限于硫酸铜、碘化亚铜、醋酸铜等。对于炔酸酯化合物I-9可由相应卤代芳基化合物与丙炔酸乙酯通过Sonagashira偶联合成；对于步骤d)，反应中可能会产生不同的区域异构体，需要通过异构体分离获得化合物I-11。
合成方法(四)：
Figure BDA0003794150350000502
该合成方法中，化合物I-5和I-11用通式化合物I-12表示，化合物I-14经由化合物I-12和化合物I-13通过直接取代或偶联反应条件e)合成，所述直接取代反应为亲核取代反应，对应反应条件为碱性条件，例如以氢化钠、碳酸铯或磷酸钾等为碱在各类溶剂例如DMF、乙腈或四氢呋喃等中反应；所述偶联反应为金属催化的碳-氧或碳-氮键形成的偶联反应，包括但不限于钯催化的Buchwald反应、铜催化的Ullmann反应等。当环D通过氮原子与环B连接时，化合物(I)可以由化合物I-14与化合物I-15在步骤f)下反应生成，步骤f)对应碱性直接亲核取代条件，包括但不限于氢化钠、碳酸铯或磷酸钾等为碱在各类溶剂例如DMF、乙腈或四氢呋喃等反应条件。或者，步骤f)代表金属催化的偶联反应，如钯催化的Buchwald反应、铜催化的Ullmann反应等。当环D通过碳原子与环B连接时，化合物(I)可以由化合物I-14与硼酸化合物I-16或硼酸酯化合物I-17在步骤g)下反应生成，步骤g)对应钯催化的Suzuki反应等，所用钯催化剂包括但不限于Ruphos-Pd-G3、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等。所述结构单元中，Y1、Y2代表离去基团，例如三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯、溴、碘等。
合成方法(五)：
Figure BDA0003794150350000511
在本发明所提供的另一技术方案中，化合物(I)的合成可经由化合物I-12和化合物I-18通过直接取代或偶联反应步骤e)合成。当环D通过氮原子与环B连接时，化合物I-18可以由化合物I-13与化合物I-15在步骤f)下反应生成；当环D通过碳原子与环B连接时，化合物I-18可以由化合物I-13与硼酸化合物I-16或硼酸酯化合物I-17在步骤g)下反应生成；所述合成步骤e)、f)、g)如合成方法(四)中描述。
合成方法(六)：
Figure BDA0003794150350000512
在本发明所提供的另一技术方案中，化合物I-19与化合物I-7在步骤d)条件下得到click反应产物I-20，通过步骤e)引入B环后，化合物I-21在步骤h)条件下，将分子中三甲基硅基转换为氯，所述步骤h)对应以NCS、DCDMH等为氯源，KF、TBAF等为碱的条件。化合物I-22通过直接取代或偶联反应引入环D得到氯代三唑类化合物I-23，化合物I-23可以经金属催化的偶联反应在分子中引入R2基团，适用于不同R2基团化合物的合成。所述合成步骤d)、e)、f)、g)如合成方法(四)中描述。
本发明还涉及如上所述的通式(I)化合物，是通过如上所述的方法制备的。如果没有在实施例中描述其制备方法，那么通式(I)化合物及其中间体产物可以根据类似的方法或者根据前述方法制备。本领域已知的原料可以得自商业，或者可以根据本领域已知的方法或已知方法的类似方法制备。
可以理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团上衍生，从而得到能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。
药物组合物
本发明提供含治疗有效量的α5-GABAA反向激动剂的药物合物的用途。尽管用于本发明治疗的α5-GABAA反向激动剂可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供含α5-GABAA反向激动剂的药物组合物，其中α5-GABAA反向激动剂与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5％或10％到约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化，可调节自0.1mg至约1g。例如，在医药用途中，该药物可以0.1至约400mg的胶囊每天给药一到三次，必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行的各种变化和改进将是显而易见的。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
中间体的制备：
中间体A8的合成：
3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(A8)
Figure BDA0003794150350000541
步骤1：2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(A2)的合成
将A1(20g,153.7mmol)和氯化铵(4.11g,76.84mmol)溶解于乙腈(300mL)中，分批加入二氯海因(45.42g,230.5mmol)，在氩气保护下室温搅拌反应18小时。TLC监测反应完毕。反应液减压浓缩，残余物用石油醚溶解(300mL)，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(30g，无色液体)。
步骤2：(3E)-2,2-二氯-3-[(4-甲基苯磺酰胺基)亚氨基]丁酸乙酯(A3)的合成
室温下，将对甲苯磺酰肼(13g,69.81mmol)溶解于异丙醇(80mL)中，加入A2(14.59g,73.30mmol)，室温搅拌反应18小时。反应液减压浓缩除去一半溶剂，残余物于0℃放置2小时。过滤，收集滤饼，减压干燥得到标题产物(14g，黄色固体)。
步骤3：4-(二氟甲基)苯胺盐酸盐(A5)的合成
将A4(3.6g,20.79mmol)溶解于乙酸乙酯(70mL)中，冷却至0℃，加入湿钯碳(10％,0.36g)，置换氢气(氢气球)，0℃下搅拌反应18小时。TLC监测反应完毕。0℃下将反应液过滤，搅拌状态下，向滤液中滴加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL,4.0M)，混合液在0℃下搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，减压干燥得到标题产物(3.1g，黄色固体)。
步骤4：1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(A6)的合成
将A5(2.3g,16.07mmol)和A3(5.9g,16.07mmol)混合到于异丙醇(70mL)中，冷却至0℃，滴加三乙胺(0.36g,64.28mmol)。混合液缓缓升至室温，搅拌反应18小时。TLC监测反应完毕。反应液经异丙醇(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:3)，得到标题产物(3.0g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝282.1.
步骤5：1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(A7)的合成
氩气保护下，将A6(3.0g,10.67mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)中，冷却至0℃，滴加二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，28.45mL,42.68mmol)。反应液缓缓升至室温，搅拌反应3小时。TLC监测反应完毕。0℃下将反应液慢慢倒入1M盐酸(100mL)中淬灭，混合液经乙酸乙酯萃取(150mL x 2)，水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤滤，无水硫酸钠干燥，液减压浓缩得到标题产物(1.4g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝240.1.
步骤6：3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(A8)的合成
氩气保护下，将A7(1.4g,5.85mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(0.35g,8.77mmol,60％)。0℃下搅拌反应0.5小时，再加入3,6-二氯哒嗪(1.31g,8.77mmol)，反应液缓缓升至室温，搅拌1小时。TLC监测反应完毕。0℃下将反应液慢慢倒入冰水(100mL)中淬灭，混合液经乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～2:1)，得到标题产物(1.8g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝352.1.
中间体A9的合成：
3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-碘哒嗪(A9)
Figure BDA0003794150350000561
实验操作如中间体A8的合成所述，以A7和3-氯-6-碘哒嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.8.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.79-7.74(m,4H),7.02-6.75(m,2H),5.59-5.64(m,2H),2.48-2.51(m,3H).
中间体A10的合成：
5-溴-2-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶(A10)
Figure BDA0003794150350000562
实验操作如中间体A8的合成所述，以A7和2-氟-5-溴吡啶为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝395.2,397.2.
中间体A11的合成：
2-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-碘吡啶(A11)
Figure BDA0003794150350000563
实验操作如中间体A8的合成所述，以A7和2-氟-5-碘吡啶为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.0.
中间体A12的合成：
6-氯-3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-4-甲腈(A12)
Figure BDA0003794150350000564
实验操作如中间体A8的合成所述，以A7和3,6-二氯哒嗪-4-腈为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝377.1.
中间体B4的合成：
3-氯-6-((1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(B4)
Figure BDA0003794150350000571
步骤1：1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(B2)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤4所述，以中间体B1和A3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝267.1.
步骤2：(1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(B3)的合成
氩气保护下，将化合物B1(200mg,0.75mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入硼氢化锂(0.16g,7.50mmol)，反应于30℃搅拌16h。TLC监测反应完毕。反应液加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:2)纯化得到标题产物(0.12g，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝225.1.
步骤3：3-氯-6-((1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(B4)的合成
实验操作如中间体A8的合成所述，以中间体B3和3,6-二氯哒嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝337.0.
中间体C4的合成：
3-氯-6-((1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(C4)
Figure BDA0003794150350000572
实验操作如中间体B4的合成所述，起始原料是C1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝321.1
中间体D4的合成：
3-氯-6-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(D4)
Figure BDA0003794150350000581
合成方法如中间体B4的合成所述，起始原料是D1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝353.1.
中间体E4的合成：
3-氯-6-((1-(4-氰基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(E4)
Figure BDA0003794150350000582
合成方法如中间体B4的合成所述，起始原料是E1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝327.0.
中间体F4的合成：
3-氯-6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(F4)
Figure BDA0003794150350000583
合成方法如中间体B4的合成所述，起始原料是F1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝319.8.
中间体G5的合成：
3-((1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-氯哒嗪(G5)
Figure BDA0003794150350000591
步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯胺(G2)的合成
在室温下，将化合物G1(3.0g,24.4mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.04g,26.8mmol)、DMAP(0.98g,8.04mmol)和三乙胺(2.71g,26.8mmol)依次加入到DMF(40.0mL)中，20℃下反应16小时。反应液用水(200mL)稀释，经二氯甲烷萃取(100mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(5.70g，红色液体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),4.96(s,2H),4.49(s,2H),0.86(s,9H),0.03(s,6H).
步骤2：1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(G3)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤4所述，以中间体A3和G2为反应物，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.43(m,2H),7.42-7.35(m,2H),4.83(s,2H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),2.64(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(s,9H),0.13(s,6H).
步骤3：(1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(G4)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤5所述，以中间体G3为反应物，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.57(m,2H),7.53-7.46(m,2H),4.83(s,2H),4.70-4.65(m,2H),2.49-2.40(m,3H),0.97(s,9H),0.13(s,6H).
步骤4：3-((1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-氯哒嗪(G5)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤6所述，以中间体G4和3,6-二氯哒嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(m,4H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),5.54(s,2H),4.81(s,2H),2.51(s,3H),0.96(s,9H),0.13(s,6H).
中间体H5的合成：
3-氯-6-((4-环丙基-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(H5)
Figure BDA0003794150350000601
步骤1：1-叠氮基-4-(二氟甲基)苯(H2)的合成
在0℃下，将A5(1.0g,5.59mmol)缓慢加入到硫酸(1mL)和三氟乙酸(5mL)的混合溶液中，然后将溶亚硝酸钠(501mg,7.26mmol)水溶液(5mL)缓慢滴加到上述混合物中，0℃下反应0.5小时。该温度下，再将叠氮钠(700mg,10.8mmol)水溶液(2mL)缓慢滴加到上述混合物中，升温至16℃下反应2小时。TLC显示反应完毕。用15％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝9，搅拌10分钟，再用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1.03g，棕色液体)。
步骤2：(4-环丙基-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(H4)的合成
将H3(500mg,5.2mmol)和H2(2.64g,15.6mmol)加到甲苯(15mL)中，氮气保护下，120℃搅拌12小时。LCMS检测产物生成。反应混合物经减压浓缩得到粗产品。粗产品经过高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 150*40mm*5μm；流动相：水(0.225％三氟乙酸)-乙腈；梯度：25％-45％/10min；流速：60mL/min)，得到标题产物(270mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝266.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.79(m,4H),7.16(t,J＝55.6Hz,1H),5.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),0.99-0.96(m,2H),0.92-0.91(m,2H).
步骤3：3-氯-6-((4-环丙基-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(H5)的合成实验操作如中间体A8的合成所述，以H4和3,6-二氯哒嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝378.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.66(m,4H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.72(t,J＝56.4Hz,1H),5.68(s,2H),2.07-2.03(m,1H),1.06-1.05(m,2H),1.04-1.03(m,2H).
中间体J8的合成：
5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(J8)
Figure BDA0003794150350000611
步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-炔酸甲酯(J2)的合成
将J1(5.0g,29.4mmol)溶到无水四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃，在氮气条件下缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(14.1mL,2.5M,35.3mmol)，搅拌30分钟。将氯甲酸甲酯(3.18g,33.8mmol)缓慢加入到上述反应液中。升温至室温反应12小时。TLC显示原料全部消耗。反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:3)，得到标题产物(4.36g，黄色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43(s,2H),3.78(s,3H),0.91(s,9H),0.13(s,6H).
步骤2：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(J3)的合成
在室温下，化合物J2(135mg,0.59mmol)、化合物H2(100mg,0.59mmol)溶于无水甲苯(5.0mL)中，反应升温至100℃搅拌反应12小时。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩，粗产品经硅胶柱柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～3:1)，得到标题产物J3(27mg，淡黄色固体)和J3的异构体化合物K1(27mg，黄色油状物)。
化合物J3：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.81(m,2H),7.80-7.75(m,2H),6.89(t,J＝56.0Hz,1H),5.08(s,2H),3.95(s,3H),0.76(s,9H),0.00(s,6H)
化合物K1：
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(t,J＝56.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.82(s,3H),0.93(s,9H),0.16(s,6H)
步骤3：1-(4-(二氟甲基)苯基)-5-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(J4)的合成
在室温下，将J3(200mg,0.504mmol)和TEAF(378mg,2.52mmol)依次加入到无水四氢呋喃(5mL)中，氮气置换3次。在40℃下反应1小时。TLC显示原料全部消耗。反应液减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:3)，得到标题产物(105mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.75(m,2H),7.72-7.67(m,2H),6.77(t,J＝56.4Hz,1H),4.87(d,J＝7.6Hz,2H),4.08(s,3H),3.82(t,J＝7.2Hz,1H)
步骤4：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(J5)的合成
在室温下，将化合物J4(65mg,0.23mmol)，3,6-二氯哒嗪(51mg,0.34mmol)和碳酸铯(225mg,0.69mmol)依次加入到无水DMF(4.0mL)中，氮气置换3次，反应14小时。TLC显示原料全部消耗。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(5mL x 3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:10)，得到标题产物(95mg，黄色油状物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.92(s,2H),3.97(s,3H)
步骤5：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(J6)的合成
在室温下，将J5(95.0mg,0.25mmol)溶到无水四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(33mg,0.79mmol)，反应2小时。TLC显示原料全部消耗。用1.0M稀盐酸调节反应液pH＝4，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤后减压浓缩，得到标题产物(95mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.92(s,2H)
步骤6：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(J7)的合成
在室温下，将J6(95.0mg,0.25mmol)，HATU(142mg,0.37mmol)和DIEA(96mg,0.75mmol)依次加入到无水DMF(2mL)中，氮气置换3次，反应1小时。随即加入氨水(21.0mg,30％,0.37mmol)，室温下继续反应13小时。LCMS显示反应完毕。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相依次用饱和柠檬酸水溶液(5mL x 3)、饱和碳酸氢钠水溶液(5mL x 3)和饱和食盐水(5mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(200mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝380.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.94(s,2H)
步骤7：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(J8)的合成
在室温下，将J7(95.0mg,0.25mmol)，三乙胺(63mg,0.62mmol)和三氟乙酸酐(176mg,0.62mmol)依次加入到无水二氯甲烷中(2mL)，氮气置换3次，反应15小时。LCMS显示反应完毕。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:10)，得到(40mg，黄色油状液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝362.8.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,4H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(t,J＝56.0Hz,1H),5.81(s,2H)
中间体K3的合成：
3-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-氯哒嗪(K3)
Figure BDA0003794150350000631
步骤1：(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(K2)的合成
室温下将化合物K1(500mg,1.26mmol)溶解到无水四氢呋喃中(3mL)，冷却至0℃，加入LiAlH4(48.0mg,1.26mmol)，置换氮气3次。反应混合物在0℃下搅拌10分钟。TLC显示反应完毕。向混合液中依次加入水(0.5mL)、氢氧化钠溶液(15％,0.5mL)、水(1.5mL)。再加入乙酸乙酯(100mL)稀释。混合物在室温下搅拌15分钟后，向其中加入无水硫酸钠固体继续搅拌15分钟。有机相过滤，在减压下过滤浓缩，得到标题产物(250mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(t,J＝56.0Hz,1H),4.94(s,2H),4.72(s,2H),0.94(s,9H),0.18(s,6H)
步骤3：3-(((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-氯哒嗪(K3)的合成
室温下将化合物K2(250mg,0.675mmol)、3,6-二氯哒嗪(143mg,1.012mmol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，加入碳酸铯(441mg，1.35mmol)，置换氮气3次。反应混合物在19℃下搅拌12个小时。TLC显示反应完毕。反应液用水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL x3)。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到标题产物(100mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝482.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,4H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.71(s,2H),5.02(s,2H),0.88(s,9H),0.12(s,6H).
中间体L4的合成：
3-氯-6-((4-甲基-1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(L4)
Figure BDA0003794150350000641
合成方法如中间体A8的合成中步骤4至6所述，起始原料是L1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝301.1.
中间体M4的合成：
3-氯-6-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(M4)
Figure BDA0003794150350000642
合成方法如中间体A8的合成中步骤4至6所述，起始原料是M1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝337.1.
中间体N7的合成：
3-氯-6-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(N7)
Figure BDA0003794150350000643
步骤1：1-(二氟甲基)-4-乙炔基苯(N2)的合成
在0℃条件下，将DAST(7.43g,46.1mmol)滴加到化合物N1(4g,30.74mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。反应混合物在16℃下搅拌12小时。TLC监测反应终点。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(4.5g，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.56(m,2H),7.51-7.46(m,2H),6.65(t,J＝56.0Hz,1H),3.20(s,3H)
步骤2：3-(4-(二氟甲基)苯基)丙炔酸甲酯(N3)的合成
在-78℃条件下，将正丁基锂(5.8mL,14.5mmol,2.5M)缓慢滴加入到化合物N2(1g,6.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。缓慢滴加入氯甲酸甲酯(745mg,7.89mmol)，该温度下继续搅拌2小时。TLC监测反应终点。在-78℃条件下，缓慢滴加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，反应液经乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～95:5)得到标题产物(500mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(t,J＝56.0Hz,1H),3.87(s,3H).
步骤3：4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸甲酯(N4)的合成
氮气保护下，将三甲基硅叠氮甲烷(3.44g,26.6mmol)加入化合物N3(1.4g,6.66mmol)的无水甲苯(30mL)溶液中，升温至100℃搅拌12小时。LCMS监测产物生成。反应液减压浓缩，残余物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱：Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相：水(三氟乙酸)-乙腈；梯度：45％-75％；流速：60mL/min)，得到标题产物(660mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝340.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝56.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.83(s,3H),0.11(s,9H)
步骤4：(4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(N5)的合成
在0℃下，将四氢铝锂(106mg,2.8mmol)分批加入到化合物N4(660mg,1.87mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC监测反应终点。反应液中依次加入水(2mL)，氢氧化钠水溶液(2mL,15％)和水(6mL)淬灭。经乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(550mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(t,J＝56.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.99(s,2H),0.23(s,9H)
步骤5：(4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(N6)的合成
将四丁基氟化胺(791mg,5.3mmol)加入到化合物N5(550mg,1.77mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，22℃搅拌3小时。LCMS监测反应终点。反应液减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题产物(340mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝240.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(t,J＝56.0Hz,1H),4.81(s,2H),4.18(s,3H)
步骤6：3-氯-6-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(N7)的合成
在0℃条件下，将化合物N6(100mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。加入氢化钠(50mg,1.25mmol,含量：60％)，反应混合物搅拌半小时，缓慢滴加入3,6-二氯哒嗪(187mg,1.25mmol)的四氢呋喃(5mL)。反应液升温至19℃继续搅拌2小时。LCMS监测反应终点。加水(2mL)淬灭反应，反应液经乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经制备薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到标题产物(230mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝353.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.64(m,3H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.81(t,J＝56.0Hz,1H),5.80(s,2H),4.28(s,3H)
中间体P6的合成：
3-氯-6-((4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(P6)
Figure BDA0003794150350000661
合成方法如中间体N7的合成中步骤2至6所述，起始原料为P1，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝320.1.
中间体Q3的合成：
3-氯-6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(Q3)
Figure BDA0003794150350000662
步骤1：(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(Q1)的合成
实验操作如中间体H5的合成中步骤2所述，以中间体H2和3-(三甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝298.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.68(m,4H),6.73(t,J＝56.0Hz,1H),4.73(d,J＝4.4Hz,2H),2.10-2.04(m,1H),0.43(s,9H).
步骤2：3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(Q2)的合成
实验操作如中间体H5的合成中步骤3所述，以中间体Q1和3,6-二氯哒嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝410.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.63(m,4H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(t,J＝56.0Hz,1H),5.55(s,2H),0.40(s,9H).
步骤3：3-氯-6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(Q3)的合成
在室温下，将化合物Q2(40.0mg,0.098mmol)溶解在乙腈(2.0mL)中，依次加入氟化钾(34.8mg,0.58mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(130mg,0.97mmol)，反应升温至80℃搅拌16小时。TLC监测反应终点。反应液过滤，滤饼用乙腈(2.0mL)洗涤，合并滤液，减压除去溶剂，残余物通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题产物(100mg，白色固体)
MS(ESI)m/z[M+H]+＝372.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,4H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.72(t,J＝56.0Hz,1H),5.58(s,2H).
实施例1：
3-(((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哒嗪(1)
Figure BDA0003794150350000671
氩气保护下，将A8(30mg,0.085mmol)和3-甲氧基吡咯烷(8.6mg,0.085mmol)溶解于二氧六环(3.0mL)中，依次加入2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(4mg,0.0085mmol)、碳酸铯(28mg,0.085mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7mg,0.0085mmol)，100℃搅拌16小时。LCMS监测反应完毕。反应液经二氯甲烷(50mL)稀释、过滤。滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化
MS(ESI)m/z[M+H]+＝417.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04-6.93(m,2H),5.43(s,2H),4.08-4.05(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.38-3.35(m,1H),3.25(s,3H),2.40(s,3H),2.04-2.03(m,2H).
实施例2：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(2)
Figure BDA0003794150350000672
实验操作如实施例1所述，以A8和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.78(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),3.97(s,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例3：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂卓-5-酮(3)
Figure BDA0003794150350000681
实验操作如实施例1所述，以A8和1,4-二氮杂卓-5-酮盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.61(br s,1H),7.37(d,J＝9.8Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.8Hz,1H),5.44(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.15-3.12(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.39(s,3H).
实施例4：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂卓-2-酮(4)
Figure BDA0003794150350000682
实验操作如实施例1所述，以A8和1,4-二氮杂卓-2-酮盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.45(br s,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.15(s,2H),3.87-3.85(m,2H),3.20-3.17(m,2H),2.38(s,3H),1.67-1.65(m,2H).
实施例5：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2,6-二酮(5)
Figure BDA0003794150350000683
实验操作如实施例1所述，以A8和哌嗪-2,6-二酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.77(s,4H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.32(s,4H),2.38(s,3H).
实施例6：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-甲基哌嗪-2-酮(6)
Figure BDA0003794150350000691
实验操作如实施例1所述，以A8和化合物6-甲基哌嗪-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.28-4.18(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.48(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例7：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-酮(7)
Figure BDA0003794150350000692
实验操作如实施例1所述，以A8和6,6-二甲基哌嗪-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.08(s,2H),3.58(s,2H),2.48(s,3H),1.32(s,6H).
实施例8：
7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-酮(8)
Figure BDA0003794150350000693
实验操作如实施例1所述，以A8和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝442.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),6.72-7.06(m,2H),5.50(s,2H),4.22(s,2H),3.64(s,2H),2.48(s,3H),0.90-0.82(m,4H).
实施例9：
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮(9)
Figure BDA0003794150350000701
实验操作如实施例1所述，以A8和(S)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪-4(3H)-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.41-4.38(m,1H),4.19-4.15(m,2H),4.05-4.02(m,3H),3.61-3.58(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.39(s,3H).
实施例10：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮(10)
Figure BDA0003794150350000702
实验操作如实施例1所述，以A8和3,3-二甲基哌嗪-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.78(m,5H),7.17(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,2H),3.05(t,J＝5.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.30(s,6H).
实施例11：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-2-酮(11)
Figure BDA0003794150350000703
实验操作如实施例1所述，以A8和3-甲基哌嗪-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.78(s,4H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.65-4.62(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.27-3.22(m,3H),2.39(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例12：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(12)
Figure BDA0003794150350000711
实验操作如实施例1所述，以A8和N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),3.66-3.62(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.39(s,3H),2.21(s,6H),2.17-2.14(m,1H),1.84-1.74(m,1H).
实施例13：
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪(13)
Figure BDA0003794150350000712
实验操作如实施例1所述，是A8和(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝458.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.37(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.39(s,3H),2.22-2.14(m,3H).
实施例14：
(S)-2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮(14)
Figure BDA0003794150350000721
实验操作如实施例1所述，以A8和(S)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝456.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.37(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.45-3.42(m,2H),2.81-2.76(m,1H),2.39(s,3H),2.08-2.06(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.50-1.46(m,1H).
实施例15：
3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪(15)
Figure BDA0003794150350000722
实验操作如实施例1所述，以A8和1-甲基哌嗪为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.55(m,4H),7.08(d,J＝9.4Hz,1H),6.86(d,J＝9.4Hz,1H),6.62(t,J＝55.6Hz,1H),5.46(s,2H),3.64(br.s,4H),2.65(br.s,4H),2.49(s,3H),2.43(s,3H).
实施例16：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉(16)
Figure BDA0003794150350000723
实验操作如实施例1所述，以A8和吗啉为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝403.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.65(m,4H),7.04(d,J＝9.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(t,J＝55.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.87-3.85(m,4H),3.53-3.50(m,4H),2.50(s,3H).
实施例17：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(17)
Figure BDA0003794150350000731
实验操作如实施例1所述，以A8和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),7.17(t,J＝55.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.45(s,2H),3.74-3.68(m,4H),3.49-3.46(m,2H),2.85(s,3H),2.60-2.54(m,2H),2.39(s,3H).
实施例18：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(18)
Figure BDA0003794150350000732
氩气保护下，将A8(42.2mg,0.12mmol)和2-氮杂环丁酮(12.8mg,0.18mmol)溶解于甲苯(2mL)中，依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6.94mg,0.012mmol)、碳酸铯(78.20mg,0.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(10.99mg,0.012mmol)，100℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕。反应液经二氯甲烷(50mL)稀释、过滤。滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)，得到标题产物(25mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝387.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.24(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.75(t,J＝4.6Hz,2H),3.17(t,J＝4.6Hz,2H),2.41(s,3H).
实施例19：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)咪唑烷-2-酮(19)
Figure BDA0003794150350000733
实验操作如实施例18所述，以A8和2-咪唑烷酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝402.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(s,4H),7.38(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(t,J＝56.0Hz,1H),5.51(s,2H),3.98(t,J＝8.4Hz,2H),3.41(t,J＝8.4Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例20：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮(20)
Figure BDA0003794150350000741
实验操作如实施例18所述，以A8和吡咯烷-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝401.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.77(s,4H),7.22(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.10-1.99(m,2H).
实施例21：
4-(6-[(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-基)哌嗪-2-酮(21)
Figure BDA0003794150350000742
实验操作如实施例18所述，以A10和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.79(s,4H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.63(s,2H),3.28(br.s,4H),2.38(s,3H).
实施例22：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(22)
Figure BDA0003794150350000743
实验操作如实施例18所述，以A10和1-甲基-2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝429.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.65(m,5H),7.30-7.27(m,1H),6.85-6.58(m,2H),5.31(s,2H),3.78(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.40-3.38(m,2H),3.04(s,3H),2.49(s,3H).
实施例23：
3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)恶唑烷-2-酮(23)
Figure BDA0003794150350000751
实验操作如实施例18所述，以A8和恶唑烷-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝403.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.70-7.67(m,4H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.70(t,J＝55.6Hz,1H),5.53(s,2H),4.59-4.56(m,2H),4.39-4.37(m,2H),2.51(s,3H).
实施例24：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-甲基咪唑啉-2-酮(24)
Figure BDA0003794150350000752
实验操作如实施例18所述，以A8和1-甲基咪唑烷-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.68-7.66(m,4H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),6.70(t,J＝55.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.11(br.s,2H),3.54(br.s,2H),2.93(s,3H),2.49(s,3H).
实施例25：
3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(25)
Figure BDA0003794150350000753
将化合物A9(350mg,0.79mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(350.0mg,0.79mmol)和氧化亚铜(112mg,0.79mmol)依次加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，置换氮气3次。在180℃下反应2.5小时。LCMS显示产物生成。反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 3)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品经高效液相色谱分离纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：水(0.225％的三氟乙酸溶液)-乙腈；梯度：B％:30％-50％；流速：30mL/min)得到标题产物(63.0mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s,4H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),5.70(s,2H),2.51(s,3H),1.53(s,6H).
实施例26：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(26)
Figure BDA0003794150350000761
氩气保护下，将实施例2(40mg,0.096mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(5.3mg,60％,0.12mmol)，搅拌30分钟，滴加碘甲烷(16mg,0.11mmol)。室温搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液倒入水(30mL)中淬灭，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物依次通过快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化以及反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(7mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.02(s,2H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),3.39(t,J＝5.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.39(s,3H).
实施例27：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸(27)
Figure BDA0003794150350000762
步骤1：(1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-1,2-二羧酸酯(27-2)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和27-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝560.2.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(27-3)的合成
将27-2(130mg,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合液常温搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，反应液减压浓缩得到标题产物27-3(130mg，黄色油状物)，粗品不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.
步骤3：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸(27)的合成
将27-3(130mg,0.23mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(46mg,1.15mmol)，混合液常温搅拌2h。LCMS监测反应完毕，用1.0M稀盐酸调节反应液的pH＝3，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(30mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.31-4.27(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.56(br.s,1H),3.20-3.14(m,3H),2.99-2.94(m,1H),2.39(s,3H).
实施例28：
(R)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸(28)
Figure BDA0003794150350000771
实验操作如实施例27所述，以A8和(R)-1-叔丁基3-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯为反应物，经过偶联、脱保护基和水解反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.28-4.25(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.56(br.s,1H),3.20-3.14(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.39(s,3H).
实施例29：
(S)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸(29)
Figure BDA0003794150350000781
实验操作如实施例27所述，以A8和(S)-1-叔丁基3-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯为反应物，经过偶联、脱保护基和水解反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝56.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.41(s,2H),4.66(s,1H),3.92-3.90(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.74-2.64(m,2H),2.37(s,3H).
实施例30：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基哌嗪-2-羧酰胺(30)
Figure BDA0003794150350000791
步骤1：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸(30-1)的合成
将27-2(200mg,0.36mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(14mg,0.36mmol)，混合液常温搅拌3h。LCMS监测反应完毕，用1.0M稀盐酸调节反应液的pH＝3，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(150mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝546.2.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30-2)
将30-1(50mg,0.092mmol)和甲胺盐酸盐(7mg,0.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入HATU(38mg,0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.28mmol)，混合液常温搅拌16h。LCMS监测反应完毕。向反应液加入饱和食盐水(20mL)，用二氯甲烷(5mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(50mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝559.3.
步骤3：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基哌嗪-2-羧酰胺(30)
将30-2(50mg,0.09mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，混合液常温搅拌3小时。LCMS监测反应完毕，反应液减压浓缩，残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(20mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝459.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.78(s,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),3.97-3.95(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.97-2.91(m,3H),2.73-2.71(m,1H),2.60(d,J＝4.4Hz,3H),2.39(s,3H).
实施例31：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N,N-二甲基哌嗪-2-羧酰胺(31)
Figure BDA0003794150350000801
实验操作如实施例30中步骤2和3所述，以中间体30-1和二甲胺盐酸盐为反应物，经过缩合、脱保护基反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝473.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(br.s,1H),7.80(s,4H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.59-4.56(m,2H),4.20-4.16(m,1H),3.33-3.32(m,1H),3.24(s,1H),3.15(s,3H),3.09-2.99(m,2H),2.91(s,3H),2.40(s,3H).
实施例32：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酰胺(32)
Figure BDA0003794150350000802
实验操作如实施例30中步骤2和3所述，以中间体30-1和氯化铵为反应物，经过缩合、脱保护基反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝445.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.38-7.36(m,2H),7.18(br,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.00-3.98(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.28-3.27(m,1H),3.00-2.90(m,3H),2.74-2.71(m,1H),2.39(s,3H).
实施例33：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-腈(33)
Figure BDA0003794150350000811
步骤1：(S)-叔丁基2-氨基甲酰基-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33-1)的合成
实验操作如实施例30中步骤2所述，以中间体30-1和氯化铵为反应物，得到标题产物(33-1)。
步骤2：(S)-2-氰基-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(33-2)的合成
将33-1(100mg,0.18mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，混合液冷却到0℃。缓慢加入三氟乙酸酐(76mg,0.36mmol)，反应液恢复至室温并搅拌1小时。LCMS监测反应完毕。用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液的pH＝7.0，二氯甲烷(10mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～3:1)，得到标题产物(45mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.2.
步骤3：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-腈(33)的合成
将33-2(45mg,0.085mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL,10.73mmol)，混合液室温搅拌2h。LCMS监测反应完毕，用饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液的pH＝7.0，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(17mg，浅黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝427.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝56.0Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.23(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.28-3.17(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.93-2.80(m,3H),2.38(s,3H).
实施例34:
(S)-2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(34)
Figure BDA0003794150350000821
步骤1：(S)-2-(2-乙酰肼-1-羰基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑)-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34-1)的合成
实验操作如实施例30中步骤2所述，以中间体30-1和乙酰肼为反应物，得到标题产物(34-1)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝602.3.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34-2)的合成
将34-1(100mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.70mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入对甲苯磺酰氯(320mg,1.70mmol)，混合液室温搅拌16h。LCMS监测反应完毕。向反应液加入饱和食盐水(20mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到标题产物(90mg,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝584.2.
步骤3：(S)-2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(34)的合成
将34-2(90mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合液常温搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，反应液减压浓缩，残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(31mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝484.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝56.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.12-4.19(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.34-3.31(m,1H),3.11-3.16(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.47(s,3H),2.39(s,3H).
实施例35:
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉-2-羧酸(35)
Figure BDA0003794150350000831
步骤1：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉-2-羧酸甲酯(35-1)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和(S)-吗啉-2-羧酸甲酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝461.2.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉-2-羧酸(35)的合成
将35-1(50mg,0.11mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(46mg,1.15mmol)，混合液室温搅拌2h。LCMS监测反应完毕，用1.0M稀盐酸调节反应液的pH＝3，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(18mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝447.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.22-4.20(m,1H),4.02-3.91(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.40(s,3H).
实施例36：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氧代哌嗪-2-羧酸(36)
Figure BDA0003794150350000841
实验操作如实施例35所述，以A8和(S)-6-氧代哌嗪-2-羧酸甲酯为反应物，经过偶联、水解得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(br.s,1H),7.78(s,4H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.17-4.05(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.66-3.63(m,1H),2.39(s,3H).
实施例37:
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(37)
Figure BDA0003794150350000842
实验操作如实施例35所述，以A8和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐为反应物，经过偶联、水解得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝417.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.14-4.09(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.49-3.45(m,1H),2.39(s,3H).
实施例38：
(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基吗啉-2-羧酰胺(38)
Figure BDA0003794150350000851
室温下，将实施例35(60mg,0.13mmol)、甲胺盐酸盐(17.55mg,0.26mmol)和HATU(152.95mg,0.26mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(37.02mg,0.39mmol)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完毕。向反应液中加水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。分液，有机相减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到产物标题产物(10mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(br.s,1H),7.79(s,4H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.20-4.18(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.69-3.64(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),2.40(s,3H).
实施例39:
3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(39)
Figure BDA0003794150350000852
实验操作如实施例35和实施例38所述，以中间体A8和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯为反应物，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(t,J＝5.6Hz,1H),7.77(s,4H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),5.40(s,2H),3.67(d,J＝10.4Hz,2H),3.36(d,J＝10.4Hz,2H),3.10-2.99(m,2H),2.37(s,3H),1.99-1.97(s,2H),1.42(s,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例40：
(R)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-氮杂环丁烷-2-甲酰胺(40)
Figure BDA0003794150350000861
实验操作如实施例35和实施例38所述，以中间体A8和氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯为反应物，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.03(m,1H),7.77(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.4Hz,1H),6.83(d,J＝9.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.55-4.49(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.33-3.07(m,2H),2.38(s,3H),2.32-2.25(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例41：
(R)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(41)
Figure BDA0003794150350000862
实验操作如实施例35和实施例38所述，以中间体A8和(R)-脯氨酸甲酯盐酸盐为反应物，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(br.s,1H),7.79(s,4H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.28-4.25(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.05-3.01(m,2H),2.39(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.29-1.23(m,2H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例42：
(S)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(42)
Figure BDA0003794150350000871
实验操作如实施例35和实施例38所述，以中间体A8和(S)-脯氨酸甲酯盐酸盐为反应物，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(br.s,1H),7.79(s,4H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.28-4.25(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.39(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.29-1.23(m,2H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例43:
1-(6-[(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基]哒嗪-3-基)-N-乙基氮杂环丁烷-3-羧酰胺(43)
Figure BDA0003794150350000872
实验操作如实施例38所述，以化合物37和乙胺盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(t,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,4H),7.22(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.4Hz,1H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.08-4.03(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.44-3.34(m,1H),3.03-3.10(m,2H),2.40(s,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例44：
N-环丙基-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(44)
Figure BDA0003794150350000881
实验操作如实施例38所述，以化合物37和环丙胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝456.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(br.s,1H),7.79(s,4H),7.22(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.06-4.02(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.43-3.37(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.39(s,3H),0.65-0.56(m,2H),0.43-0.40(m,2H).
实施例45：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(氧杂环丁烷-吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(45)
Figure BDA0003794150350000882
实验操作如实施例38所述，以化合物37和3-氧杂环丁胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.81-4.77(m,1H),4.71-4.68(m,2H),4.44-4.40(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.49-3.45(m,1H),2.38(s,3H).
实施例46：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(46)
Figure BDA0003794150350000883
实验操作如实施例38所述，以化合物37和1-甲基-4-氨基哌啶为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.06-4.02(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.38(s,3H),2.12(s,3H),1.92-1.87(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.40-1.33(m,2H).
实施例47：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(47)
Figure BDA0003794150350000891
实验操作如实施例38所述，以化合物37和苯胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝492.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s,1H),7.79(s,4H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.15(m,4H),7.07-7.01(m,2H),5.42(s,2H),4.35-4.28(m,4H),3.74-3.76(m,1H),2.41(s,3H).
实施例48：
N-苄基-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(48)
Figure BDA0003794150350000892
实验操作如实施例38所述，以化合物37和苄胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝506.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(br.s,1H),7.78(s,4H),7.33-7.13(m,6H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.32-4.29(m,2H),4.11-4.07(m,2H),4.02-3.98(m,2H),3.55-3.53(m,1H),2.39(s,3H).
实施例49：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(49)
Figure BDA0003794150350000901
实验操作如实施例38所述，以化合物37和2-甲氧基乙胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝474.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(br.s,1H),7.78(s,4H),7.28-7.00(m,3H),5.42(s,2H),4.17-4.02(m,2H),4.05-4.02(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.26-3.23(m,7H),2.39(s,3H).
实施例50：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(50)
Figure BDA0003794150350000902
实验操作如实施例38所述，以化合物37和4-氨基-四氢吡喃为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),5.42(s,2H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.95(t,J＝5.2Hz,2H),3.46-3.42(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.38(s,3H),1.71-1.66(m,2H),1.40-1.33(m,2H).
实施例51：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(51)
Figure BDA0003794150350000903
实验操作如实施例38所述，以化合物37和3-氨基四氢呋喃为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝486.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(br.s,1H),7.78(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.25-4.22(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.68-3.64(m,1H),3.47-3.44(m,2H),2.39(s,3H),2.21-2.05(m,1H),1.73-1.68(m,1H).
实施例52：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(52)
Figure BDA0003794150350000911
实验操作如实施例38所述，以化合物37和4-氨基吡啶为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝493.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.18-4.14(m,2H),3.75-3.69(m,2H),2.39(s,3H).
实施例53:
2-(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(53)
Figure BDA0003794150350000912
步骤1：N'-乙酰基-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-碳酰肼(53-1)的合成
实验操作如实施例38所述，以37和乙酰肼为反应物，得到标题产物。
步骤2：2-(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(53)的合成
将53-1(150mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.70mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入对甲苯磺酰氯(320mg,1.70mmol)，混合液常温搅拌16h。LCMS监测反应完毕。向反应液加入饱和食盐水(20mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到标题产物(63mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝455.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),5.45(s,2H),4.39-4.35(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.17-4.13(m,2H),2.39(s,3H),2.47(s,3H).
实施例54：
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-(6H)-酮(54)
Figure BDA0003794150350000921
步骤1：(S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基哌嗪-2-羧酸甲酯(54-1)的合成
将27-3(110mg,0.24mmol)溶解于乙腈(15mL)中，依次加入碳酸钾(66mg,0.48mmol)和N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.36mmol)。混合液在60℃下搅拌16h。LCMS监测反应完毕，向反应液加入饱和食盐水(15mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1～1:0)，得到标题产物(80mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝603.3.
步骤2：(S)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(54-2)的合成
将54-1(78mg,0.13mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合液室温搅拌2小时。LCMS监测反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调剂pH到中性。用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(65mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝503.2.
步骤3：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-(6H)-酮(54)的合成
将54-2(50mg,0.099mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液在60℃下搅拌16小时。LCMS监测反应完毕，在反应液中加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，得到标题产物(12mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝471.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,5H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.45-4.43(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.95-2.85(m,3H),2.65-2.61(m,2H),2.39(s,3H),2.33-2.25(m,2H).
实施例55：
(R)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-(6H)-酮(55)
Figure BDA0003794150350000931
实验操作如实施例54所述，以中间体28-3为反应物，经过烷基化、脱保护基和环合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝471.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,5H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.45-4.43(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.93-2.85(m,3H),2.64-2.61(m,2H),2.39(s,3H),2.33-2.24(m,2H).
实施例56:
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(56)
Figure BDA0003794150350000941
步骤1：(S)-1-叔丁基2-甲基4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1,2-二羧酸酯(56-1)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A10和27-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝559.2.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(56-2)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以中间体56-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝459.2.
步骤3：(S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3)-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(56-3)的合成
实验操作如实施例54中步骤1所述，以中间体56-2和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝602.2.
步骤4：(S)-1-(2-氨基乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)基)吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(56-4)的合成
实验操作如实施例54中步骤2所述，以中间体56-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝502.2.
步骤5：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(56)的合成
实验操作如实施例54中步骤3所述，以中间体56-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.69(s,1H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.77-3.71(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.95-2.91(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.38(s,3H),2.35-2.31(m,2H).
实施例57:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(57)
Figure BDA0003794150350000951
步骤1：6-氧-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(57-2)的合成
氩气保护下，将哌啶-2,4-二酮(1g,8.8mmol)和三乙胺(1.8g,17.7mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(3.8g,10.6mmol)，室温搅拌16小时。TLC监测反应完毕。反应液经水(50mL)稀释、乙酸乙酯(50mL x3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到标题产物(1.8g，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝245.9.
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-2-2(1H)-酮(57-3)的合成
氩气保护下，将6-氧-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(500mg,2.04mmol)和联硼酸频那醇酯(620mg,2.45mmol)溶解于二氧六环(20mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(150mg,0.20mmol)和醋酸钾(400mg,4.08mmol)，70℃搅拌1.5小时。TLC监测反应完毕。反应液减压浓缩得到粗品57-3(500mg)。粗品不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝224.0.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(57)的合成
氩气保护下，将3-氯-6-(((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(100mg,0.28mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-2-2(1H)-酮(69mg,0.31mmol)溶解于二氧六环(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg,0.028mmol)和碳酸钠(74mg,0.70mmol)，95℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕。将反应液倒入水(20mL)中淬灭，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物依次通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化以及反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(20mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝413.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝9.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.67(s,1H),7.25(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.65(s,2H),3.39-3.34(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.42(s,3H).
实施例58：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-2-酮(58)
Figure BDA0003794150350000961
步骤1：3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(58-2)的合成
氩气保护下，四氢呋喃-3-醇(1g,11.35mmol)和吡啶(1.18g,14.87mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，冰浴冷至-10℃，滴加三氟甲磺酸酐(2.3mL)。-10℃搅拌30分钟，再缓慢升至室温，继续搅拌3小时，得到3-三氟甲磺酸酯基-四氢呋喃溶液。氩气保护下，将3-氧哌哌嗪-1-羧酸苄酯(200mg,0.85mmol)溶于四氢呋喃(13mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合溶剂中，降温至-60℃。滴加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1.2mL,1.2mmol)，保温搅拌30分钟后升至-10℃，继续搅拌1小时后，加入前述制备的3-三氟甲磺酸酯基-四氢呋喃溶液(220mg,1.02mmol)，反应于20℃继续搅拌16h。TLC监测反应完毕。反应液加入纯水(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分液。水相经乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：3)纯化，得标题产物(120mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝305.1.
步骤2：1-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-2-酮(58-3)的合成
将3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(120mg,0.39mmol)溶于甲醇(20mL)中，反应液中加入钯/碳(20mg,10％)。反应体系经氢气置换三次后，在氢气氛下，室温搅拌16h。TLC监测反应完毕。反应液过滤，除去催化剂，减压浓缩得标题产物58-3(60mg,无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝171.1.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-2-酮(58)
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体58-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝486.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),5.12-5.08(m,1H),4.05(s,2H),3.91-3.89(m,1H),3.68-3.72(m,3H),3.67-3.53(m,2H),3.40-3.36(m,2H),2.39(s,3H),2.18-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H).
实施例59：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-羟乙基)哌嗪-2-酮(59)
Figure BDA0003794150350000971
步骤1：4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(59-2)的合成
氮气保护条件下，将化合物59-1(1.0g,4.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，分批加入氢化钠(399mg,9.99mmol,60％)，搅拌反应半小时，加入化合物(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.99g,12.5mmol)，继续搅拌反应15h。反应液加水(10mL)淬灭，减压浓缩除去溶剂，加入水(100mL)稀释，经二氯甲烷萃取(50mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到标题产物(1.43g，无色油状液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(s,2H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.55-3.47(m,4H),1.48(s,9H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).
步骤2：1-(2-羟乙基)哌嗪-2-酮(59-3)的合成
室温下，将化合物59-2(630mg,1.68mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL,4.0M)，搅拌反应半小时。反应液减压浓缩，得到标题产物(250mg，黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.85(s,2H),3.79-3.73(m,4H),3.50-3.29(m,4H)
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-羟乙基)哌嗪-2-酮(59)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体59-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝460.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.60(s,2H),3.83-3.78(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.47(s,3H).
实施例60：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-2-酮(60)
Figure BDA0003794150350000981
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，起始原料是3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和2-(氯甲基)吡啶，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝507.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,4H),7.74(dd,J＝7.6,8.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.65(s,2H),4.14(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例61：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(61)
Figure BDA0003794150350000982
实验操作如实施例59所述，起始原料是3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-(2-氯乙基)吡咯烷，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.17(s,2H),3.83(t,J＝5.2Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.56(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.91-2.81(m,4H),2.47(s,2H),2.52-2.43(m,1H),1.95-1.85(m,4H)
实施例62：
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮(62)
Figure BDA0003794150350000991
实验操作如实施例59所述，起始原料是3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝498.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.4Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.26(s,2H),4.24-4.19(m,4H),3.85-3.82(m,2H),3.70-3.67(m,2H),2.48(s,3H).
实施例63：
2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉-2-基)-N-乙基乙酰胺(63)
Figure BDA0003794150350000992
步骤1：2-(2-(乙基氨基)-2-氧乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(63-2)的合成
室温下，将化合物63-1(250mg,1.01mmol)，乙胺盐酸盐(98.0mg,1.22mmol)，HOBt(179mg,1.32mmol)，EDCI(254mg,1.32mmol)，二异丙基乙胺(395mg,3.05mmol)依次加入到无水二氯甲烷中(10.0mL)，置换氮气3次。反应混合物在室温下搅拌12小时。TLC显示反应完毕。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)，有机相用盐水洗涤(15.0mL x 3)，无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩。粗产品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到(260mg，黄色油状物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.92(d,J＝12.8Hz,1H),3.83-3.80(m,3H),3.51-3.48(m1H),3.22-3.18(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.46(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：N-乙基-2-(吗啉-2-基)乙酰胺(63-3)的合成
室温下，将化合物63-2(260mg,0.955mmol)溶解到无水二氯甲烷中(4.0mL)，向混合物中加入氯化氢/乙酸乙酯(2mL，4.0M)，置换氮气3次。在16℃下反应2小时。TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩得到(160mg，白色固体，粗品)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.16-4.01(m,2H),3.84-3.81(m,1H),3.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.29-3.08(m,4H),2.97(t,J＝12.0Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤3：2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吗啉-2-基)-N-乙基乙酰胺(63)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体63-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝488.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.04-6.73(m,2H),5.50(s,2H),4.04-3.92(m,3H),3.88(d,J＝13.2Hz,1H),3.72-3.70(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.99-2.97(m,1H),2.73-2.71(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.35(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例64：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基吡咯烷-3-磺胺(64)
Figure BDA0003794150350001001
步骤1：3-(N-甲基磺酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(64-2)的合成
室温下，将化合物64-1(125mg,0.46mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.0mL)中，缓慢滴加入甲胺的乙醇溶液(247mg,2.32mmol,30％)，搅拌反应1h。TLC监控反应终点。反应液减压浓缩，得到标题产物(150mg，黄色油状液体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.95-3.84(m,1H),3.72-3.64(m,2H),3.57-3.51(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.55(s,3H),2.34-2.24(m,2H),1.47(s,9H).
步骤2：N-甲基吡咯烷-3-磺酰胺(64-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以64-2为反应物，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.15-4.06(m,1H),3.73-3.58(m,2H),3.54-3.36(m,2H),2.55(s,3H),2.50-2.41(m,2H)
步骤3：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-甲基吡咯烷-3-磺胺(64)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体64-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝480.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.09-7.05(m,1H),7.02-6.74(m,2H),5.48(s,2H),4.09-4.01(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.50(m,1H),2.76(s,3H),2.47(s,3H),2.46-2.43(m,2H).
实施例65：
(R)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(6H)-二酮(65)
Figure BDA0003794150350001011
步骤1：(R)-1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(65-2)的合成
室温下，将化合物65-1(2.00g,8.70mmol)用二氧六环(20.0mL)和水(20.0mL)溶解，然后加入固体碳酸氢钠(1.46g,17.4mmol)和氯甲酸苄酯(1.78g,10.4mmol)，反应液在25℃下搅拌16个小时。LCMS检测到有产物生成。反应液加水(20.0mL)稀释并用盐酸(1.0M)调节pH约为3～4，然后用乙酸乙酯萃取(20.0mL x 3)。有机相合并减压浓缩至干，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2.36g，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M-t-Bu+H]+＝306.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.31(m,5H),5.22-5.13(m,2H),4.83-4.58(m,2H),3.99-3.88(m,2H),3.32-3.08(m,2H),2.86-2.83(m,1H),1.43(s,9H).
步骤2：(R)-1-苄基4-叔丁基2-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(65-3)的合成
室温下，将化合物65-2(1.00g,2.70mmol)用无水二氯甲烷(25.0mL)溶解，加入HOBt(556mg,4.1mmol)，EDCI(789mg,4.1mmol)，二异丙基乙胺(1.06g,8.2mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.4g,3.24mmol)，反应液在25℃下搅拌3个小时。LCMS检测到有产物生成。反应液加水(25.0mL)稀释并用二氯甲烷萃取(25.0mL x 3)。有机相合并减压浓缩至干，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到(800mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M-t-Bu+H]+＝380.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.26(m,5H),6.73-6.58(m,1H),5.19-5.15(m,2H),4.72-4.49(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.91-3.90(m,2H),3.73(s,3H),3.25-3.12(m,2H),3.00-2.96(m,1H),1.44(s,9H).
步骤3：(R)-6,9-二氧六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-羧酸叔丁酯(65-4)的合成
室温下，将化合物65-3(800mg,1.84mmol)用甲醇(10.0mL)溶解，加入10％湿钯/碳(100mg)，反应液置换氢气三次，然后在氢气氛(15psi)环境下，20℃下反应16个小时。LCMS检测到有产物生成。将反应液过滤，滤饼用甲醇(25.0mL)洗涤。有机相合并减压浓缩至干，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(300mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M-Boc+H]+＝214.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),4.56-4.53(m,2H),4.15-4.07(m,3H),3.96(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),2.84-2.73(m,2H),2.70-2.67(m,1H),1.47(s,9H).
步骤4：(R)-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4-(6H)-二酮(65-5)的合成
室温下，将化合物65-4(300mg,1.11mmol)用二氯甲烷(3.0mL)溶解，缓慢滴加盐酸/乙酸乙酯溶液(1.5mL,4.0M)，反应液在20℃下搅拌3个小时。LCMS检测到原料已消耗完。反应液直接浓缩，得到标题产物的盐酸盐(212mg，白色固体，粗品)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87-4.68(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.03-4.02(m,2H),3.79-3.75(m,1H),3.49(d,J＝11.6Hz,1H),3.25(t,J＝12.4Hz,1H),3.10-3.01(m,2H).
步骤5：(R)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1,4(6H)-二酮(65)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体65-5为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.1.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s,4H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.03-6.75(m,2H),5.51(s,2H),4.59-4.54(m,2H),4.23-4.19(m,2H),4.02(s,2H),3.08-3.02(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.48(s,3H).
实施例66：
3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮(66)
Figure BDA0003794150350001021
步骤1：5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)恶唑烷-2-酮(66-2)的合成
氩气保护下，将66-1(300mg,2.56mmol)和咪唑(348mg,5.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁基氯二甲基硅烷(463mg,3.07mmol)，反应于25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到标题产物(330mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝232.1.
步骤2：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)恶唑烷-2-酮(66-3)的合成
实验操作如实施例18所述，以A8和66-2为反应物在甲苯中反应，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝547.2.
步骤3：3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮(66)的合成
氩气保护下，将66-3(60mg,0.11mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3mL,1.5M)，反应于25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物依次通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化以及反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(13mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝433.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝9.8Hz,1H),7.78(s,4H),7.26(d,J＝9.8Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.24-5.22(m,1H),4.76-4.74(m,1H),4.19(t,J＝9.6Hz,1H),4.00-3.98(m,1H),3.70-3.68(m,1H),3.61-3.53(m,1H).
实施例67：
1-(2-氨基乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(67)
Figure BDA0003794150350001031
步骤1：4-(2-(((叔丁氧羰基)-1-2-氮杂烷基)乙基)-3-氧哌嗪-1-甲酸苄酯(67-1)的合成
氩气保护下，将58-1(700mg,2.99mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氢化钠(160mg,6.58mmol,60％)，反应于25℃搅拌10分钟，加入溴乙基氨基甲酸叔丁酯(740mg,3.29mmol)，反应于25℃继续搅拌16小时。TLC监测反应完毕。反应液加入水(50mL)淬灭，经乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(200mg，黄色油状液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝378.2.
步骤2：(2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67-2)的合成
氩气保护下，将67-1(150mg,0.4mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入钯碳(40mg)，置换氢气三次，氢气氛下，反应于25℃继续搅拌16小时。TLC监测反应完毕。过滤反应液，滤饼经甲醇(10mL x 2)洗涤，滤液减压浓缩得到标题产物(80mg，黄色油状液体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝244.1.
步骤3：(2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67-3)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和中间体67-2为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝559.2.
步骤4：1-(2-氨基乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(67)的合成
氩气保护下，将67-3(40mg,0.072mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应于25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(2mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝459.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.45(br.s,2H),4.02(s,2H),3.73-3.71(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.66-2.65(m,2H),2.38(s,3H).
实施例68：
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-4-(6H)-酮(68)
Figure BDA0003794150350001051
步骤1：4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(68-2)的合成
在室温下，将68-1(1000mg,4.62mmol)，HOBt(625mg,4.63mol)，EDCI(886mg,4.62mmol)，三乙胺(936mg,9.25mmol)和N-苄氧羰基甘氨酸(645mg,3.08mmol)依次溶解在二氯甲烷(20mL)中，20℃反应16个小时。LCMS显示产物生成。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并有机相，减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得到标题产物(800mg，白色固体)。
(ESI)m/z[M+H]+＝408.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,5H),5.79(s,1H),5.11(s,2H),4.63-4.36(m,1H),4.14-3.99(m,4H),3.82-3.26(m,4H),2.96-2.86(m,2H),1.46(s,9H).
步骤2：4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰基)-3-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(68-3)的合成
在-60℃下，将草酰氯(206mg,1.62mmol)缓慢滴加到二甲基亚砜(230mg,2.94mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液中，搅拌5分钟。将化合物68-2(600mg,1.47mmol)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液缓慢滴加到上述溶液中，继续搅拌15分钟。滴加入三乙胺(745mg,7.36mmol)，反应液缓慢升温到室温后搅拌1小时。TLC显示反应完毕。加水(10.0mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并有机相，减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得到标题产物(300mg，无色油状物)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：6-氧代-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-羧酸叔丁酯(68-4)的合成
在室温下，将68-3(150mg,0.74mol)溶于甲醇(5mL)中，然后加入10％湿钯/碳(30mg)，置换三次氢气，反应液在20℃氢气氛下搅拌16小时，TLC显示反应完毕。反应液过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤。合并滤液，减压浓缩得到标题产物(100mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝256.2.
步骤4：8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氧代六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-(6H)-羧酸叔丁酯(68-5)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和中间体68-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝571.2.
步骤5：2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-4-(6H)-酮(68)的合成
在室温下，将68-5(137.0mg,0.24mmol,84％)溶于无水二氯甲烷(4.0mL)，滴加盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，反应液在20℃下搅拌2个小时。LCMS显示反应完毕。反应液减压浓缩除去溶剂，粗产物用高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80*40mm*3um；流动相：水(0.05％氨水)-乙腈]；B％：23％-53％，8min；流速：30ml/min)，得到标题产物(25.8mg，淡黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝471.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.16-4.14(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.04-3.01(m,2H),2.69-2.65(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.47(s,3H).
实施例69：
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-8-甲基六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4(6H)-酮(69)
Figure BDA0003794150350001061
在室温下将实施例68(70.0mg,0.17mmol,盐酸盐)溶解在无水甲醇(2.0mL)中，然后加入三乙胺(34.5mg,0.34mol)，反应液在20℃下搅拌30分钟后减压浓缩。残余物溶于无水甲醇(2.0ml)，依次加入37％甲醛水溶液(138mg,1.7mmol)和甲酸(78.3mg,1.7mmol)，反应液置换氮气，20℃搅拌1个小时。加入氰基硼氢化钠(32mg,0.51mmol)，继续搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。反应液减压浓缩，残余物加水(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合并有机相，减压浓缩，残余物用高效液相色谱分离(色谱柱:Boston Green ODS 150*30mm*5um；流动相：水(0.225％三氟乙酸)-乙腈]；B％：10％-40％，7min；流速：35ml/min)，得到标题产物(16.0mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.55-4.52(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),2.08-2.05(m,1H),2.00-1.95(m,1H).
实施例70：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-2-酮(70)
Figure BDA0003794150350001071
步骤1：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70-1)的合成
氩气保护下，将A10(0.13g,0.33mmol)和3-氧杂哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66mg,0.33mmol)溶解于甲苯(1mL)中，依次加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(29mg,0.033mmol)、磷酸钾(140mg,0.66mmol)和碘化亚铜(63mg,0.033mmol)，110℃搅拌16小时。TLC监测反应完毕。反应液经二氯甲烷(100mL)稀释、过滤。滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化，得到标题产物(85mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝515.2.
步骤2：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-2-酮(70)
氩气保护下，将70-1(82mg,0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完毕。0℃下，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中(100mL),二氯甲烷(80mL x 2，含10％甲醇)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残余物通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(33mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(s,4H),7.68(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.22(t,J＝55.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.41(s,2H),3.55(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,2H),2.99(t,J＝5.2Hz,2H),2.76(br.s,1H),2.40(s,3H).
实施例71：
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-酮(71)
Figure BDA0003794150350001072
步骤1：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-氧哌哌嗪-1-羧酸叔丁酯(71-1)的合成
实验操作如实施例18所述，以A8和3-氧杂哌嗪-1-羧酸叔丁酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝516.2.
步骤2：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-酮(71)的合成
氩气保护下，将71-1(50mg,0.097mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应于25℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物依次通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)纯化以及反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(13mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.78(s,4H),7.18(d,J＝9.4Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),5.56(s,2H),3.83(t,J＝5.4Hz,2H),3.43(s,2H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),2.40(s,3H).
实施例72：
4-(6-((1-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(72)
Figure BDA0003794150350001081
实验操作如实施例1所述，以中间体B4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝401.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.79(s,2H),3.96(s,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.38(s,3H).
实施例73:
4-(6-((1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(73)
Figure BDA0003794150350001082
实验操作如实施例1所述，以中间体C4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝385.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.10-7.97(m,3H),7.36(d,J＝9.8Hz,1H),6.96(d,J＝9.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.95(s,2H),3.65-3.67(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.37(s,3H).
实施例74:
4-(6-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(74)
Figure BDA0003794150350001091
实验操作如实施例1所述，以中间体D4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝417.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.06(t,J＝54.8Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.96(s,2H),3.65-3.63(m,2H),3.27-3.25(m,2H),2.41(s,3H).
实施例75:
4-(6-((1-(4-氰基苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(75)
Figure BDA0003794150350001092
实验操作如实施例1所述，以中间体E4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝391.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.07(m,3H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.97(s,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.33-3.27(m,2H),2.39(s,3H).
实施例76:
4-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(76)
Figure BDA0003794150350001093
实验操作如实施例1所述，以中间体F4和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝384.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.61(m,2H),7.38-7.28(m,3H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.13(s,2H),3.80-3.71(m,2H),3.51-3.42(m,2H),2.46(s,3H).
实施例77:
(S)-8-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1-酮(77)
Figure BDA0003794150350001101
步骤1：(S)-1-叔丁基3-甲基4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(77-2)的合成
在室温下，将77-1(1.0g,4.09mmol)和77-1(1.27g,4.91mmol)溶解在无水DMF(15.0mL)中，加入碳酸钾(678mg,4.91mmol)，100℃反应16小时。TLC显示反应完毕。反应液用水(40mL)稀释，二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL x 2),无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:1～1:10)，得到标题产物(370mg,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝422.5.
步骤2：(S)-叔丁基-9-氧代六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-羧酸叔丁酯(77-3)的合成
在室温下，将77-2(370mg,0.87mmol)溶解在甲醇中(6.0mL),加入钯/炭(30mg,10％)，氢气(15psi)氛围下，反应16小时。TLC显示反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(210mg，黄色油状物)。
步骤3：(S)-八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(77-4)的合成
在室温下，将77-2(60mg,0.24mmol)溶解在无水二氯甲烷(4.0mL)中，缓慢滴加盐酸/乙酸乙酯溶液(4.0mL,4.0M),搅拌反应1小时。TLC显示反应完毕。反应液减压浓缩，得到标题产物(50mg，黄色固体，盐酸盐)。
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1-酮(77)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体F4和77-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝439.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66-7.63(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.45(s,2H),4.49-4.45(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.52-3.50(m,1H),3.26-3.23(m,1H),3.05-3.00(m,3H),2.99-2.83(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.46-2.44(m,4H).
实施例78:
1-(4-(二氟甲基)苯基)-5-(((6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(78)
Figure BDA0003794150350001111
实验操作如实施例1所述，以中间体J8和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝427.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,4H),7.38(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(t,J＝55.6Hz,1H),5.70(s,2H),4.13(s,2H),3.77-3.74(m,2H),3.46-3.43(m,2H)
实施例79：
4-(6-((1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(79)
Figure BDA0003794150350001112
步骤1：4-(6-((1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(79-1)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体G5和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.64(m,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.45(s,2H),4.12(s,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)
步骤2：4-(6-((1-(4-(羟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(79)的合成
室温下，将79-1(60.0mg,0.118mmol)和TEAF(98.5mg,0.60mmol)加入到无水乙腈(1.0mL)，置换氮气3次，在40℃下反应5小时。反应液减压浓缩，粗产品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝99：1～10：1)，得到标题产物(39mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝396.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(br.s,1H),7.61-7.47(m,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.42-5.33(m,3H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),3.69-3.64(m,2H),3.46-3.43(m,2H),2.38(s,3H)
实施例80:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(80)
Figure BDA0003794150350001121
实验操作如实施例79所述，以中间体K3和2-哌嗪酮为反应物，经过偶联和脱保护基反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝432.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.04-6.74(m,2H),5.60(s,2H),4.60(s,2H),4.12(s,2H),3.77-3.73(m,2H),3.47-3.43(m,2H).
实施例81和实施例82:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(81)
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(82)
Figure BDA0003794150350001122
步骤1：6-氯-3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲基哒嗪(81-1)和3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲基哒嗪(82-1)的混合物的合成
0℃条件下，将中间体A7(200mg,0.84mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，加入氢化钠(30.2mg,1.26mmol,60％)，该温度下搅拌0.5h，加入3,6-二氯-4-甲基哒嗪(164mg,1.01mmol)，升温至室温搅拌3h。TLC监测反应终点。反应液中加入水(30mL)淬灭反应，经乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:1)，得到标题产物81-1和82-1的混合物(240mg，黄色固体)。
81-1:MS(ESI)m/z[M+H]+＝366.1.
82-1:MS(ESI)m/z[M+H]+＝366.1.
步骤2：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(81)和4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(82)的合成
步骤1中81-1和82-1的混合物(370mg,1.01mmol)和2-哌嗪酮(121mg,1.21mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中，依次加入2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(47mg,0.1mmol)、碳酸铯(658mg,2.0mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(84mg,0.1mmol)，反应于100℃搅拌16h。LCMS监测反应完毕。反应液经二氯甲烷(50mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，分别得到标题产物81(3mg，白色固体)和82(3mg，白色固体)。
化合物81：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(br.s,1H),7.79(s,4H),7.25(s,1H),7.13(s,J＝55.6Hz,1H),7.25(s,1H),5.51(s,2H),3.94(s,2H),3.62-3.58(m,2H),3.27-3.23(m,2H),2.40(s,3H),1.85(s,3H).
化合物82：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(br.s,1H),7.78(s,4H),7.13(s,J＝55.6Hz,1H),6.99(s,1H),5.50(s,2H),3.69(s,2H),3.27-3.20(m,4H),2.40(s,3H),2.23(s,3H).
实施例83:
4-(6-((4-环丙基-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(83)
Figure BDA0003794150350001131
实验操作如实施例1所述，以中间体H5和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝442.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝9.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.57(t,J＝55.6Hz,1H),6.15(br.s,1H),5.54(s,2H),4.14(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.59-3.55(m,2H),2.04-2.00(m,1H),1.15-1.12(m,2H),1.04-1.01(m,2H).
实施例84:
7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(84)
Figure BDA0003794150350001132
实验操作如实施例1所述，以A8和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝439.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.76(s,4H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.93(s,2H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H)
实施例85:
6-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷(85)
Figure BDA0003794150350001141
实验操作如实施例1所述，以A8和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.26(s,2H),3.64(s,2H),3.33-3.30(m,2H),2.40(s,3H),2.03(s,2H),1.83-1.80(m,2H),1.54-1.51(m,2H).
实施例86:
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(86)
Figure BDA0003794150350001142
实验操作如实施例1所述，以A8和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝442.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),6.97(d,J＝9.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.22(d,J＝8.0Hz,2H),3,99(d,J＝8.0Hz,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,3H).
实施例87:
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮(87)
Figure BDA0003794150350001151
实验操作如实施例1所述，以A8和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮对甲苯磺酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝442.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.49(s,2H),4.05(s,4H),3.66(s,2H),2.67(s,2H),2.47(s,3H).
实施例88:
N-(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(88)
Figure BDA0003794150350001152
实验操作如实施例1所述，以A8和N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),5.42(s,2H),4.34-4.30(m,1H),3.58-3.56(m,1H),3.47-3.41(m,2H),3.23-3.21(m,1H),2.39(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.80(s,3H).
实施例89:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-5-甲基哌嗪-2-酮(89)
Figure BDA0003794150350001153
实验操作如实施例1所述，以A8和5-甲基哌嗪-2-酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s,1H),7.79(s,4H),7.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.57(br.s,1H),4.18-4.13(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.51-3.50(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.40(s,3H),1.00(d,J＝3.2Hz,3H).
实施例90:
3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)哒嗪(90)
Figure BDA0003794150350001161
实验操作如实施例57步骤3所述，以A8和2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝400.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(s,4H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.76(br.s,1H),5.59(s,2H),4.56(s,2H),3.74(t,J＝5.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.30-2.28(m,2H).
实施例91:
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)八氢-4H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4-酮(91)
Figure BDA0003794150350001162
室温下，将实施例68(50.0mg,0.11mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，依次加入二异丙基乙胺(41.2mg,0.32mol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(37mg,0.16mmol)，反应液搅拌16h。LCMS监测反应终点。加水(10mL)淬灭反应，反应液经二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经高效液相色谱分离纯化(色谱柱:Phenomenex C18150*40mm*5μm；流动相：水(0.225％三氟乙酸)-乙腈]；B％:30％-60％；流速：60mL/min)，得到标题产物(16.8mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝553.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.51-4.48(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.43-3.20(m,1H),3.19-3.15(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.41(m,1H),2.37-2.32(m,1H).
实施例92:
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-8-(嘧啶-2-基甲基)八氢-4H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4-酮(92)
Figure BDA0003794150350001171
实验操作如实施例91所述，以68和2-(氯甲基)嘧啶为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝563.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝4.8Hz,2H),7.76(s,4H),7.46-7.36(m,2H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.52-4.49(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.86(s,2H),3.81-3.77(m,1H),3.28-3.26(m,1H),3.10-2.99(m,2H),2.91-2.89(m,1H),2.47(s,3H),2.27-2.24(m,1H),2.20-2.14(m,1H).
实施例93:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-2-酮(93)
Figure BDA0003794150350001172
实验操作如实施例59所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(氯甲基)嘧啶为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝508.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.8Hz,2H),7.79(s,4H),7.46-7.39(m,2H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.77(s,2H),4.13(s,2H),3.83-3.80(m,2H),3.61-3.58(m,2H),2.41(s,3H).
实施例94:
4-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2,2,2三氟乙基)哌嗪-2-酮(94)
Figure BDA0003794150350001173
实验操作如实施例1所述，以中间体F4和62-2为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝466.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.63(m,2H),7.38-7.31(m,3H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.25-4.19(m,4H),3.85-3.83(m,2H),3.71-3.68(m,2H),2.46(s,3H).
实施例95:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)哌嗪-2-酮(95)
Figure BDA0003794150350001181
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-氯乙基)吗啉为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝529.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.02(s,2H),3.73-3.72(m,2H),3.49-3.45(m,8H),2.49-2.35(m,9H).
实施例96:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-酮(96)
Figure BDA0003794150350001182
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-(溴甲基)四氢呋喃为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.04(s,2H),3.99-3.96(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.59-3.47(m,4H),3.30-3.26(m,1H),2.38(s,3H),1.90-1.74(m,3H),1.51-1.44(m,1H).
实施例97:
1-(环丙基甲基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(97)
Figure BDA0003794150350001191
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和溴甲基环丙烷为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.03(s,2H),3.74-3.72(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.21-3.19(m,2H),2.38(s,3H),0.96-0.94(m,1H),0.43-0.41(m,2H),0.21-0.19(m,2H).
实施例98:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-2-酮(98)
Figure BDA0003794150350001192
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和3-(溴甲基)四氢呋喃为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.04(s,2H),3.73-3.71(m,3H),3.64-3.57(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.38-3.35(m,3H),2.54-2.52(m,1H),2.38(s,3H),1.88-1.85(m,1H),1.53-1.48(m,1H).
实施例99:
2-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙腈(99)
Figure BDA0003794150350001201
实验操作如实施例59所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和溴乙腈为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝455.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.47(s,2H),4.15(s,2H),3.83-3.81(m,2H),3.53-3.51(m,2H),2.39(s,3H).
实施例100:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-2-酮(100)
Figure BDA0003794150350001202
实验操作如实施例59步骤1和实施例58步骤2～3所述，以A8、3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和3-(溴甲基)氧杂环丁烷为原料，经烷基化、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝486.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.61-4.57(m,2H),4.33-4.31(m,2H),4.02(s,2H),3.70-3.65(m,4H),3.39-3.36(m,2H),3.24-3.19(m,1H),2.38(s,3H).
实施例101:
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(101)
Figure BDA0003794150350001211
实验操作如实施例38所述，以实施例37和1-甲基-1H-吡唑-3-胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.78(s,4H),7.53(s,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(s,1H),5.43(s,2H),4.13-4.09(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.72(s,3H),3.69-3.67(m,1H),2.39(s,3H).
实施例102:
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(102)
Figure BDA0003794150350001212
实验操作如实施例38所述，以实施例37和1-甲基-1H-吡唑-5-胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.78(s,4H),7.31(s,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.43(s,2H),4.19-4.15(m,2H),4.09-4.05(m,2H),3.76-3.75(m,1H),3.65(s,3H),2.39(s,3H).
实施例103:
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(103)
Figure BDA0003794150350001213
实验操作如实施例38所述，以实施例37和1-甲基-1H-吡唑-4-胺为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,4H),7.39(s,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.14-4.10(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.76(s,3H),3.63-3.60(m,1H),2.38(s,3H).
实施例104:
(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉代)甲酮(104)
Figure BDA0003794150350001221
实验操作如实施例38所述，以实施例37和吗啉为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝486.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.15-4.11(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.66-3.65(m,4H),3.46-3.45(m,2H),3.32-3.31(m,2H),2.38(s,3H).
实施例105:
9-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氧杂-2-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物(105)
Figure BDA0003794150350001222
步骤1：9-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氧杂-2-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(31-1)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和6-氧杂-2-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝475.2.
步骤2：9-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氧杂-2-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-2,2-二氧化物(31)的合成
室温下，将31-1(150mg,0.31mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入钨酸钠(168mg,0.62mmol)和双氧水(0.17mL,1.55mmol,30％)。反应搅拌1小时。LCMS监测反应终点。将反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液中(30mL)，混合物经乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(85mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝507.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,2H),3.82-3.76(m,3H),3.64-3.61(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.27-3.22(m,5H),2.38-2.29(m,4H),2.25-2.21(m,1H).
实施例106:
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂庚烷(106)
Figure BDA0003794150350001231
步骤1：叔丁基4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(106-1)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和叔丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝516.2.
步骤2：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷(106-2)的合成
实验操作如实施例54中步骤2所述，以中间体106-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.2.
步骤3：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂庚烷(106)的合成
0℃条件下，将化合物106-2(200mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入三乙胺(145mg,1.44mmol)和甲磺酰氯(82mg,0.72mmol)，升温至室温搅拌1h。LCMS监测反应终点。加水(10mL)淬灭反应，反应液经二氯甲烷(15mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)纯化，得到标题产物(24mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝494.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.25(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.78(br.s,2H),3.69(br.s,2H),3.39(br.s,2H),3.19(br.s,2H),2.80(s,3H),2.39(s,2H),1.81(s,2H).
实施例107:
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-甲基八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(107)
Figure BDA0003794150350001241
实验操作如实施例26所述，以化合物68和碘甲烷为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.51-4.46(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.97-2.87(m,3H),2.82(s,3H),2.67-2.56(m,2H),2.39(s,3H),2.27-2.20(m,1H).
实施例108:
1-环丙基-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(108)
Figure BDA0003794150350001242
步骤1：4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(108-1)的合成
空气氛条件下，将化合物58-1(1g,4.27mmol)、环丙基硼酸(0.73g,8.54mmol)、碳酸铯(0.70g,2.13mmol)、吡啶(1.01g,12.81mmol)和醋酸铜(0.78g,4.27mmol)混合到甲苯(30mL)中，反应于110℃搅拌16h。LCMS监测反应终点。反应液过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤(10mL x 2)。合并滤液，减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:0)得到标题产物(500mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝275.1.
步骤2：1-环丙基哌嗪-2-酮(108-2)的合成
实验操作如实施例58中步骤2所述，以中间体108-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝141.1.
步骤3：1-环丙基-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(108)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和108-2为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝456.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.00(s,2H),3.69-3.67(m,2H),3.34-3.32(m,2H),2.75-2.73(m,1H),2.38(s,3H),0.69-0.62(m,4H).
实施例109:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(109)
Figure BDA0003794150350001251
步骤1：4-(2-羟乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(109-1)的合成
室温条件下，将化合物59-2(1.50g,4.18mmol)和四丁基氟化铵(3.50g,20.9mmol)依次加入到乙腈(20.0mL)中，40℃下反应15h。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩，残余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50ml x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝99:1～20:1)，得到标题产物(998mg，无色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(s,2H),3.83(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),1.48(s,9H).
步骤2：3-氧代-4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(109-2)的合成
在-65℃条件下，将草酰氯(286mg,2.25mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，加入二甲亚砜(384mg,4.91mmol)，搅拌10分钟，将化合物109-1(500mg,2.05mmol)滴加入到上述混合物中，反应液在该温度下搅拌1h。加入三乙胺(1.04g,2.05mmol)，缓慢升至室温后继续搅拌1h。反应液加水(10mL)稀释后减压除去大部分溶剂，残余物加水(100mL)稀释，经二氯甲烷萃取(50ml x 3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝99:1～30:1)得到标题产物(290mg，无色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),4.28(s,2H),4.16(s,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),1.9(s,9H).
步骤3：4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(109-3)的合成
室温条件下，将4,4-二氟哌啶(212mg,1.98mmol)和三乙胺(200mg,1.98mmol)依次加入到甲醇(4.0mL)中，搅拌0.5h，加入化合物109-2(240mg,1.98mmol)和醋酸(238mg,3.96mmol)，继续搅拌反应2h，加入氰基硼氢化钠(249mg,3.96mmol)，搅拌反应3h。TLC监测反应终点。反应液经水(10mL)淬灭，减压浓缩，残余物加入水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mlx 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1～20:1)得到标题产物(180mg，无色油状化物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝348.2.
步骤4：1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(109-4)的合成
室温条件下，将化合物109-3(180mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mL,4.0M)。混合物在24℃下搅拌1h。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩得到标题产物(150mg，白色固体)。
步骤5：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(109)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和109-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝563.1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.16(s,2H),3.83-3.80(m,2H),3.62-3.57(m,4H),2.64-2.61(m,6H),2.47(s,3H),1.95-1.86(m,4H).
实施例110:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(110)
Figure BDA0003794150350001261
实验操作如实施例109合成中步骤3至5所述，以中间体109-2、3,3-二氟吡咯烷和A8为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+Na]+＝571.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.49(s,2H),4.15(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.62-3.57(m,4H),3.03(t,J＝13.2Hz,2H),2.87-2.85(m,2H),2.77-2.75(m,2H),2.47(s,3H),2.27-2.20(m,2H).
实施例111:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮(111)
Figure BDA0003794150350001271
步骤1：苄基4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(111-1)的合成
实验操作如实施例70中步骤1所述，以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和4-碘-1-甲基-1H-吡唑为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝315.1.
步骤2：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮(111-2)的合成
实验操作如实施例58中步骤2所述，以中间体111-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝181.1.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮(111)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和111-2为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.78(s,4H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.21(s,2H),3.88-3.85(m,2H),3.80(s,3H),3.76-3.74(m,2H),2.39(s,3H).
实施例112:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-2-酮(112)
Figure BDA0003794150350001272
实验操作如实施例111所述，以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯、3-碘-1-甲基吡唑和A8为原料，经偶联、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝496.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.61(s,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),6.62(s,1H),5.45(s,2H),4.23(s,2H),3.94-3.92(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.76(s,3H),2.39(s,3H).
实施例113:
1-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(113)
Figure BDA0003794150350001281
实验操作如实施例111所述，以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯、3-碘-1-(二氟甲基)吡唑和A8为原料，经偶联、脱保护基和偶联反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝532.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.92-7.63(m,5H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.27(s,2H),3.91-3.88(m,2H),3.84-3.82(m,2H),2.39(s,3H).
实施例114:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(吡啶-吡啶-4-基)哌嗪-2-酮(114)
Figure BDA0003794150350001282
步骤1：苄基-3-氧代-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114-1)的合成
实验操作如实施例18所述，以3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯和4-溴吡啶为反应物、甲苯为溶剂，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝312.1.
步骤2：1-(吡啶-4-基)哌嗪-2-酮(114-2)的合成
实验操作如实施例58中步骤2所述，以中间体114-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝178.1.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(吡啶-吡啶-4-基)哌嗪-2-酮(114)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和114-2中间体，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝493.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.6Hz,2H),7.78(s,4H),7.52(d,J＝5.6Hz,2H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.29(s,2H),3.91-3.86(m,4H),2.39(s,3H).
实施例115:
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(115)
Figure BDA0003794150350001291
实验操作如实施例40所述，以中间体A8和2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯为原料，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.53(t,J＝5.6Hz,1H),7.15(t,J＝55.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),7.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.44(s,2H),4.44(s,2H),3.08-3.03(m,2H),2.79-2.77(m,1H),2.39(s,3H),2.04-2.02(m,2H),1.58-1.57(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例116:
(1R,4R)-5-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(116)
Figure BDA0003794150350001301
步骤1：(1R,4R)-6-氧代-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(116-2)的合成
0℃，氮气保护条件下，将化合物116-1(244mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，滴加入KHMDS(1.2mL,1.0M的四氢呋喃溶液)，该温度下搅拌反应2h。LCMS监测反应终点。滴加入醋酸(1.0mL)淬灭反应，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释得到白色混合液。过滤，滤液分层，分出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(150mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H-56]+＝157.1.
步骤2：(1R,4R)-叔丁基5-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(116-3)的合成
0℃，氮气保护条件下，将化合物116-2(150mg,0.71mmol)和PMBCl(133mg,0.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(57mg,0.14mmol,60％)，升至室温搅拌1h。LCMS监测反应终点。反应液加水淬灭(20mL)，经乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～4:1)，得到标题产物(160mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝333.2.
步骤3：(1R,4R)-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(116-4)的合成
室温条件下，将化合物116-3(160mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.0mL,6.0M)，反应液搅拌0.5h。LCMS监测反应终点。反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，经二氯甲烷萃取(50mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物(100mg，黄色油状物)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝233.1.
步骤4：(1R,4R)-5-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(116-5)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和116-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝547.2.
步骤5：(1R,4R)-5-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(116)的合成
室温条件下，将化合物116-5(110mg,0.018mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，反应升温至100℃搅拌48h。LCMS监测反应终点。反应液减压浓缩，残余物溶于饱和碳酸氢钠(30mL)中，经二氯甲烷(50mL x 3,含10％异丙醇)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-40％)纯化，得到标题产物(5mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝428.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.88(m,2H),7.83-7.79(m,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.46(d,J＝9.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.37-4.32(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.14-3.08(m,2H),2.63-2.58(m,1H),2.47(s,3H).
实施例117:
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1,3-(2H)-二酮(117)
Figure BDA0003794150350001311
步骤1：(R)-1-(2-氨基-2-氧乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5)-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(117-1)的合成
氮气保护条件下，将化合物28-3(110mg,0.22mmol)、2-溴乙酰胺(37mg,0.27mmol)和二异丙基乙胺(86mg,0.66mol)依次加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，反应升温至80℃搅拌14h。LCMS监测反应终点。反应液经乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(10.0mLx 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～20:1)，得到标题产物(65mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝517.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.04-6.73(m,2H),5.49(s,2H),4.20(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.70(t,J＝4.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.57(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),3.44-3.32(m,3H),3.22-3.14(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.47(s,3H).
步骤2：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1,3(2H)-二酮(117)的合成
在室温条件下，将化合物117-1(65mg,0.13mmol)和氢氧化钠(5mg,0.13mmol)依次加入到无水乙醇(5.0mL)中，搅拌反应1h。TLC监测反应终点。反应液经饱和氯化铵水溶液(20.0mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20.0mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～10:1)，得到标题产物(33mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.0
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.38-4.35(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.25-3.20(m,3H),3.00-2.98(m,1H),2.52-2.51(m,1H),2.47(s,3H).
实施例118:
(S)-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1,3(2H,5H)-二酮(118)
Figure BDA0003794150350001321
步骤1：(S)-甲基2-氨基甲酰基-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(118-1)的合成
在室温下，将化合物27-3(130mg,0.28mmol)和浓盐酸(1mL)溶解在二氧六环(2mL)中，加入异氰酸钾(46mg,0.57mmol)的水(0.28mL)溶液，搅拌反应16h。LCMS监测反应终点。反应液减压浓缩除去溶剂，粗产品中加水(30mL)，经二氯甲烷萃取(30.0mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(134mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝503.1.
步骤2：(S)-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1,3-(2H,5H)-二酮(118)的合成
在室温下，将化合物118-1(84mg,0.16mmol)溶解于乙醇(3.0mL)中，加入乙醇钠(17mg,0.25mmol)，搅拌反应3h。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩，粗产品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1～10:1)，得到标题产物(62mg，类白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝471.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(br.s,1H),7.79(s,4H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.51-4.47(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.02-2.94(m,3H),2.40(s,3H).
实施例119:
6-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(119)
Figure BDA0003794150350001331
步骤1：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(119-2)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和119-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝532.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.04-6.74(m,2H),5.48(s,2H),4.10-4.03(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.85(dd,J＝9.6,13.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.08-2.02(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.45(s,9H).
步骤2：3-氨基-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-吡啶-3-基)哌啶-4-醇(119-3)的合成
实验操作如实施例109中步骤4所述，以中间体119-2为反应物，得到标题产物。
步骤3：2-氯-N-(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基))哒嗪-3-基)-4-羟基哌啶-3-基)乙酰胺(119-4)的合成
氮气保护条件下，将化合物119-3(35mg,0.075mmol)和三乙胺(23mg,0.23mml)加入到无水二氯甲烷(3.0mL)中，缓慢滴加氯乙酰氯(13mg,0.11mol)，室温下搅拌反应2h。LCMS监测反应终点。反应液经二氯甲烷(50.0mL)稀释，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL x 3)、饱和食盐水(5.0mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到标题产物(100mg，棕色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝530.1.
步骤4：6-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(119)的合成
0℃，氮气保护条件下，化合物119-4(38mg,0.075mmol)溶于无水四氢呋喃(5.0mL)中，加入氢化钠(6mg,0.15mmol,60％)，升温至室温搅拌反应1h。LCMS监测反应终点。反应液用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20.0mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到标题产物(3mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.25-4.23(m,3H),3.55-3.52(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.47(s,3H),2.05-2.02(m,1H),1.69-1.65(m,1H).
实施例120:
(S)-2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂-10(2H)-酮(120)
Figure BDA0003794150350001341
步骤1：(S)-1-叔丁基3-甲基4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(120-1)的合成
室温下，将中间体29-1(900mg,3.68mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g,5.52mmol)溶于DMF(20mL)中，依次加入碘化钾(120mg,0.74mmol)和碳酸钾(1.02g,7.26mmol)，60℃搅拌16小时。LCMS显示产物生成。向反应中加入冰水(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1.3g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝402.3.
步骤2：(S)-1-(3-氨基丙基)哌嗪-2-羧酸甲酯(120-2)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以中间体120-1为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝202.3.
步骤3：(S)-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(2H)-酮(120-3)的合成
室温下，将中间体120-2(500mg,1.82mmol)溶于无水甲醇(15mL)中，加入甲醇钠(492mg,9.1mmol)，室温搅拌16小时。LCMS显示产物生成。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(300mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝170.1.
步骤4：(S)-2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢吡嗪[1,2-a][1,4]二氮杂-10(2H)-酮(120)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和120-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(t,J＝56.0Hz,1H),5.46(s,2H),3.83-3.81(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.56-3.45(m,3H),3.23-3.18(m,2H),3.00-2.97(m,2H),2.73-2.71(m,1H),2.47(s,3H),1.82-1.80(m,1H),1.73-1.71(m,1H),0.85-0.83(m,1H).
实施例121:
3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酰胺(121)
Figure BDA0003794150350001351
步骤1：1-(乙基氨基甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁酯(121-2)的合成
在室温下，将化合物121-1(100mg,0.41mmol)、乙胺(50mg,0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(84mg,0.62mmol)和二异丙基乙胺(84mg,0.62mmol)溶解在无水二氯甲烷中(4.0mL)中，加入EDCI(120mg,0.62mmol)，室温搅拌反应16h。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0～10:1)得到标题产物(100mg，黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.49-5.25(m,1H),3.56(d,J＝6.8Hz,2H),3.49-3.40(m,2H),3.29-3.14(m,2H),2.42-2.09(m,3H),1.62-1.58(m,1H),1.54-1.48(m,1H),1.44-1.38(m,9H),1.13-1.01(m,3H).
步骤2：N-乙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酰胺(121-3)的合成
实验操作如实施例109中步骤4所述，以中间体121-2为反应物，得到标题产物。
步骤3：3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酰胺(121)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和121-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝484.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,4H),7.75(t,J＝5.6Hz,1H),7.29-6.99(m,3H),5.46(s,2H),3.63-3.55(m,4H),3.14-3.07(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.41(s,3H),2.27-2.24(m,2H),1.58-1.56(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例122:
(S)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,反-3,4,4a四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(122)
Figure BDA0003794150350001361
步骤1：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基苯基)哌嗪-2-羧酸(122-2)的合成
将化合物122-1(2g,8.69mmol)和碳酸钾(4.8g,34.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入1-氟-2-硝基苯(1.35g,9.55mmol)，升温至60℃搅拌12h。LCMS监测反应终点。反应液过滤得粗品。粗品溶于乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)中，分出水相，用稀盐酸(1.0M)调节水相pH至5.0，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(1.1g，黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z[M+Na]+＝374.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.46-4.30(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.17(t,J＝11.2Hz,1H),2.94(d,J＝11.6Hz,1H),1.43(s,9H).
步骤2：(S)-1-叔丁基3-甲基4-(2-硝基苯基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(122-3)的合成
氮气保护下，将化合物122-2(400mg,1.14mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢加入氯化亚砜(2.71g,22.8mmol)，升温至70℃搅拌反应2h。LCMS监测反应终点。反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(20mL)和水(5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相pH至8.0，混合物经二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，残余物减压浓缩得到标题产物(330mg，黄色固体)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3：(S)-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-3-羧酸叔丁酯(122-4)的合成
氮气保护下，将化合物122-3(210mg,0.57mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入钯/炭(20mg,10％纯度)，反应液在氢气(50psi)氛，30℃条件下搅拌3h。LCMS监测反应终点。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(100mg，黄色油状物)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z[M-Boc+H]+＝204.1.
步骤4：(S)-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(122-5)的合成
实验操作如实施例109中步骤4所述，以中间体122-4为反应物，得到标题产物。
步骤5：(S)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,反-3,4,4a四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(122)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和122-5为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝519.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.67(m,5H),7.23-7.25(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.57(m,5H),5.47(s,2H),4.63-4.61(m,1H),4.53-4.50(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.01-2.97(m,1H),2.50(s,3H).
实施例123和实施例124:
cis-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(123)
trans-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(124)
Figure BDA0003794150350001371
步骤1：1-叔丁基3-乙基4-羟基哌啶-1,3-二羧酸酯(123-2)的合成
0℃下，将化合物123-1(5.0g,18.4mmol)溶于无水乙醇(50.0mL)中，加入硼氢化钠(421mg,11.0mmol)，反应混合物搅拌2h。TLC监测反应终点。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(100.0mL)稀释，有机相经1.0M氢氧化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得到标题产物(2.30g，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝217.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.33(s,1H),4.21-4.07(m,2H),3.91(d,J＝4.0Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),3.48(br.s,1H),3.26-3.20(m,1H),2.60-2.56(m,1H),1.94-1.76(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.45(s,9H),1.31-1.23(m,3H)
步骤2：1-叔丁基3-乙基5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二羧酸酯(123-3)的合成
0℃，氮气保护条件下，将化合物123-2(1.0g,3.66mmol)、三苯基膦(2.39g,9.10mmol)依次加入到无水四氢呋喃(40.0mL)中，加入DEAD(1.27g,7.32mmol)，升温至室温搅拌反应12h。LCMS监测反应终点。反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，分出有机相，经饱和食盐水洗涤(15.0mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～5:1)，得到标题产物(830mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝178.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11-7.05(m,1H),4.26-4.18(m,2H),4.09(d,J＝2.0Hz,2H),3.49(s,2H),2.36-2.28(m,2H),1.48(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤3：1-叔丁基3-乙基4-(氰甲基)哌啶-1,3-二羧酸(123-4)的合成
-78℃、氮气保护条件下，将三甲基硅基乙腈(107mg,0.840mmol)溶于无水四氢呋喃中(5.0mL)中，加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(0.47mL,1.18mmol,2.5M)，搅拌反应30min，加入化合物123-3(200mg,0.784mmol)，该温度下继续搅拌反应2h。TLC监测反应终点。反应液自然升温至室温，加入水(15.0mL)淬灭反应，反应液经乙酸乙酯(30.0mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(500mg)。将得到的粗产品溶解到乙腈(6.0ml)中，加入碳酸铯(767mg,2.35mmol)，室温下搅拌12h。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，有机相经饱和食盐水(15.0mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～5:1)，得到标题产物(100mg，无色油状物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.25-4.12(m,2H),3.26-3.05(m,1H),3.00-2.73(m,2H),2.70-2.28(m,3H),2.23-2.09(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.84-1.43(m,11H),1.33-1.24(m,3H)
步骤4：8-氧代八氢-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(123-5)的合成
在室温下，将化合物123-4(310mg,1.04mmol)溶于乙醇(10.0mL)中，将氨水(1.0mL)、雷尼镍(200mg)依次加入到上述混合液中，反应于氢气氛下搅拌12h。LCMS监测反应终点。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(120mg，无色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝198.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.36(m,1H),4.33(br.s,1H),3.53(br.s,1H),3.21-3.06(m,4H),2.31-2.22(m,1H),2.06(d,J＝3.6Hz,1H),1.79-1.51(m,4H),1.38(s,9H).
步骤5：八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(123-6)的合成
实验操作如实施例109中步骤4所述，以中间体123-5为反应物，得到标题产物。
步骤6：7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(123-7)的合成
实验操作如实施例1所述，以中间体A8和123-6为反应物，得到标题产物。
步骤7：cis-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(123)和trans-7-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-八氢-2,7-萘啶-1(2H)-酮(124)的合成
步骤6所得粗产品123-7经高效液相色谱分离纯化(分离条件：色谱柱：PhenomenexC18 150*40mm*5μm；流动相：水(0.225％的三氟乙酸溶液)-乙腈；梯度：B％：5％-35％/10min；流速：60mL/min)，得到标题化合物123(15mg，白色固体)和124(19mg，白色固体)。
化合物123的分析数据：
HPLC保留时间2.529min；
HPLC分析条件：色谱柱：Ultimate C18 3*50mm 3μm；流动相：A:1.5mL三氟乙酸/4L水，B:乙腈；梯度：B％:10％-80％/6min；流速：1.2mL/min；柱温：50℃；
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.03-6.75(m,2H),5.47(s,2H),4.36-4.35(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.20-3.16(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.59-2.58(m,1H),2.47(s,3H),2.30-2.26(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.73-1.67(m,2H).
化合物124的分析数据：
HPLC分析保留时间2.672min；
HPLC分析条件：色谱柱：Ultimate C18 3*50mm 3μm；流动相：A:1.5mL三氟乙酸/4L水，B:乙腈；梯度：B％:10％-80％/6min；流速：1.2mL/min；柱温：50℃；
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.02-6.74(m,2H),5.48(s,2H),4.57-4.55(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.88-2.87(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.13-2.12(m,1H),1.88-1.77(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.41-1.45(m,1H).
实施例125:
N-乙基-1-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(125)
Figure BDA0003794150350001391
实验操作如实施例37和38所述，以F4和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐为原料，经过偶联、水解和缩合反应步骤，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝412.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(br.s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.48-7.44(m,2H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.38(s,2H),4.07-4.03(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.44-3.41(m,1H),3.12-3.05(m,2H),2.37(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例126:
(S)-8-(6-((1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪(126)
Figure BDA0003794150350001401
实验操作如实施例1所述，以F4和(S)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪盐酸盐为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝426.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.64(m,2H),7.44-7.36(m,3H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.06-4.03(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.55-3.49(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.80-2.77(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.23-2.14(m,3H).
实施例127:
4-(6-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(127)
Figure BDA0003794150350001402
实验操作如实施例1所述，以中间体N7和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(t,J＝55.6Hz,1H),5.68(s,2H),4.27(s,3H),4.15(s,2H),3.79-3.75(m,2H),3.48-3.46(m,2H).
实施例128:
4-(6-((4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(128)
Figure BDA0003794150350001403
实验操作如实施例1所述，以中间体P6和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝384.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,9.2Hz,2H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.16(s,3H),4.00(s,2H),3.70-3.67(m,2H),3.30-3.28(m,2H).
实施例129:
(S)-8-(6-((4-甲基-1-(对甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1-酮(129)
Figure BDA0003794150350001411
实验操作如实施例1所述，以中间体L4和77-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝435.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.40-7.35(m,3H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.37(s,2H),4.47-4.39(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.94-2.84(m,3H),2.65-2.61(m,2H),2.43-2.36(m,7H),2.28-2.22(m,1H).
实施例130:
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(130)
Figure BDA0003794150350001412
实验操作如实施例1所述，以中间体M4和77-4为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝487.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(br.s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.17(m,5H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.49-4.41(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.09-3.07(m,1H),2.92-2.85(m,3H),2.67-2.59(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.39(s,3H),2.30-2.24(m,3H).
实施例131:
4-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(131)
Figure BDA0003794150350001413
实验操作如实施例1所述，以中间体Q3和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝436.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.12(s,2H),3.77-3.74(m,2H),3.47-3.44(m,2H).
实施例132:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(132)
Figure BDA0003794150350001421
步骤1：4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(132-2)的合成
在室温下，将化合物132-1(1.96g,13.2mmol)溶于二甲基亚砜(30.0mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(5.13g,39.7mmol)和2-哌嗪酮(1.40g,14.0mmol)，反应升温至130℃搅拌16h。TLC监测反应终点。反应液过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20.0mL)洗涤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物(1.70g，棕色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝213.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),4.16(s,2H),3.88(t,J＝5.6Hz,2H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H).
步骤2：1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸甲酯(132-3)的合成
实验操作如中间体H5的合成中步骤2所述，以H2和丙炔酸甲酯为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝254.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.62-7.60(m,2H),6.75(t,J＝56.0Hz,1H),3.87(s,3H).
步骤3：(1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(132-4)的合成
实验操作如中间体K3的合成中步骤1所述，以132-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝226.1.
步骤4：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(132)的合成
氮气保护条件下，将化合物132-4(100.0mg,0.44mmol)溶于无水甲苯(3.0mL)中，依次加入碳酸铯(434mg,1.33mol)、132-2(113.3mg,0.53mmol)、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(18.8mg,0.044mmol)和醋酸钯(9.97mg,0.044mmol)，反应升温至110℃搅拌16h。TLC监测反应终点。反应液冷却至室温，加水(10.0mL)稀释，乙酸乙酯(10.0mL x 3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经高效液相色谱法纯化(色谱柱：Phenomenex C18 150*40mm*5μm；流动相：水(0.225％的三氟乙酸溶液)-乙腈]；B％:12％-42％；流速：60mL/min)，得到标题产物(12.7mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝402.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.82-7.77(m,4H),7.36(d,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(t,J＝55.6Hz,1H),5.57(s,2H),4.13(s,2H),3.77-3.74(m,2H),3.47-3.44(m,2H).
实施例133:
3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-4-腈(133)
Figure BDA0003794150350001431
实验操作如实施例1所述，以中间体A12和2-哌嗪酮为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝441.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.79(s,4H),6.91(t,J＝55.6Hz,1H),5.65(s,2H),4.16(s,2H),3.82-3.80(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.53(s,3H).
实施例134和实施例135:
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(134)
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(135)
Figure BDA0003794150350001432
步骤1：6-氯-3-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲氧基哒嗪(134-1)和3-氯-6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲氧基哒嗪(135-1)的合成
室温下，将中间体A7(300mg,1.25mmol)和3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪(268mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，加入碳酸钾(2.1g,15.0mmol)，升温至80℃搅拌1h。TLC监测反应终点。反应液冷却至室温，过滤，滤液经乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相经饱和食盐水洗涤(150mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1～1:1)，得到标题产物134-1和135-1的混合物(195mg，白色固体)。
134-1:MS(ESI)m/z[M+H]+＝382.1.
135-1:MS(ESI)m/z[M+H]+＝382.1.
步骤2：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(134)和4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-4-甲氧基哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(135)的合成
实验操作如实施例81和82合成中步骤2所述，分别得到标题产物134和135。
化合物134：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(br.s,1H),7.78(s,4H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.45(s,2H),3.99(s,2H),3.82(s,3H),3.70-3.68(m,2H),3.32-3.30(m,2H),2.39(s,3H).
化合物135：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝446.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(br.s,1H),7.79(s,4H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.66(s,1H),5.47(s,2H),3.85(s,3H),3.78(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.40(s,3H).
实施例136和实施例137:
4-(8-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)哌嗪-2-酮(136)
4-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)哌嗪-2-酮(137)
Figure BDA0003794150350001441
实验操作如实施例81和82所述，以中间体A7和5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪为起始原料，经过取代和偶联反应步骤，分别得到标题产物136和137。
化合物136：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(dd,J＝2.0,4.4Hz,1H),8.51(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝55.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.91(s,2H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),2.46(s,3H).
化合物137：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝467.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(dd,J＝2.0,4.4Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.86-7.82(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝55.6Hz,1H),5.71(s,2H),4.26(s,2H),4.04(t,J＝5.2Hz,2H),3.36-3.34(m,2H),2.46(s,3H).
实施例138
1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(138)
Figure BDA0003794150350001451
实验操作如实施例59中步骤1和实施例58中步骤2～3所述，以化合物58-1和138-1为起始原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝510.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.14(s,1H),5.45(s,2H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),3.58(t,J＝4.8Hz,2H),2.97(t,J＝4.8Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例139
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮(139)
Figure BDA0003794150350001461
实验操作如实施例59中步骤1和实施例58中步骤2～3所述，以化合物58-1和2-溴乙基甲基醚为起始原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝474.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(t,J＝56.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.03(s,2H),3.77-3.63(m,2H),3.54-3.41(m,6H),3.21(s,3H),2.38(s,3H).
实施例140
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)哌嗪-2-酮(140)
Figure BDA0003794150350001462
实验操作如实施例59中步骤1和实施例58中步骤2～3所述，以化合物58-1和3-溴丙基甲基醚为起始原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝488.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝55.6Hz,1H),7.02(t,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.01(s,2H),3.77-3.68(m,2H),3.22-3.40(m,6H),3.21(s,3H),2.38(s,3H),1.73-1.68(m,2H).
实施例141
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-甲氧基丙基)哌嗪-2-酮(141)
Figure BDA0003794150350001471
步骤1：4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙基酯(141-2)的合成
将化合物141-1(1.0g，11.1mmol)溶解在吡啶(12mL)和二氯甲烷(12mL)中，加入对甲苯磺酰氯(2.5g，13.3mmol)，16℃下搅拌16h。TLC显示新点生成。反应液减压浓缩，残余物加水(20mL)稀释，EA萃取(20mL x 2)。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(2.1g,无色油状物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.60-3.52(m,1H),3.28(s,3H),2.44(s,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2～4：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-甲氧基丙基)哌嗪-2-酮(141)的合成
实验操作如实施例59所述，以141-2和59-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝488.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.04-6.72(m,2H),5.50(s,2H),4.92-4.90(m,2H),4.16(s,2H),3.84-3.76(m,2H),3.66-3.56(m,4H),3.38-3.33(m,1H),3.31(s,1H),2.47(s,3H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例142
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(142)
Figure BDA0003794150350001472
步骤1：4-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(142-1)的合成
实验操作如实施例59中步骤1所述，以58-1和3-氯氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝390.2.
步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(142-2)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以142-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝290.1.
步骤3：4-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(142-3)的合成
将142-2(300mg,1.04mmol)溶解在DMF(7mL)中，在氮气保护下加入2-碘丙烷(212mg,1.25mmol)和三乙胺(210mg,2.08mmol)，该反应在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将乙酸乙酯加入反应液，并用饱和氯化钠溶液(3x 20mL)洗涤，有机层合并用无水硫酸铵干燥，过滤并旋蒸。粗品通过快速硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题产物(260mg,粗品)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝332.2.
步骤4：1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(142-4)的合成
实验操作如实施例58中步骤3所述，以142-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝198.2
步骤5：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-酮(142)的合成
实验操作如实施例1所述，以A8和142-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.72(s,1H),4.05(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.57-3.50(m,4H),3.42-3.39(m,2H),2.42-2.34(m,4H),0.91(s,6H).
实施例143
4-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)丁腈(143)
Figure BDA0003794150350001481
实验操作如实施例26中所述，化合物1和4-溴丁腈为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝483.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.03(s,2H),3.81-3.65(m,2H),3.46-3.36(m,4H),2.47-2.42(m,2H),2.38(s,3H),1.87-1.71(m,2H).
实施例144
1-(3-(4-氯苯基)丙基)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(144)
Figure BDA0003794150350001491
实验操作如实施例26中所述，化合物1和1-(3-溴丙基)-4-氯苯为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝568.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.01(s,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H),3.44-3.37(m,4H),2.56-2.49(m,2H),2.38(s,3H),1.85-1.67(m,2H).
实施例145
4-(3-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苄腈(145)
Figure BDA0003794150350001492
步骤1：3-(4-氰基苯基)丙基甲磺酸酯(145-2)的合成
实验操作如实施例106中步骤3所述，以145-1和甲烷磺酰氯为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝240.1.
步骤2：4-(3-(4-氰基苯基)丙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(145-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤1所述，以化合物145-2和化合物59-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝344.2.
步骤3：4-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苄腈(145-4)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以化合物145-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝244.1.
步骤4：4-(3-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苄腈(145)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物A8和化合物145-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝559.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.48-7.35(m,3H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.02(s,2H),3.72(m,2H),3.44-3.36(m,4H),2.70-2.58(m,2H),2.39(s,3H),1.89-1.72(m,2H).
实施例146
4-(3-(4-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苯甲酸(146)
Figure BDA0003794150350001501
步骤1：4-(3-(4-(甲氧羰基)苯基)丙基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(146-2)的合成
实验操作如实施例59中步骤1所述，以化合物146-1和59-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝377.2.
步骤2：4-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(146-3)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以化合物146-2为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝277.1.
步骤3：甲基4-(3-(4-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基))-2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苯甲酸酯(146-4)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物145-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝612.2.
步骤4：4-(3-(4-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)丙基)苯甲酸(146)的合成
实验操作如实施例27中步骤3所述，以化合物145-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝598.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.65(m,6H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.02(s,2H),3.76-3.63(m,2H),3.44-3.37(m,4H),2.61-2.51(m,2H),1.90-1.69(m,2H).
实施例147
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(147)
Figure BDA0003794150350001511
实验操作如实施例26所述，以化合物54和3-碘氧杂环丁烷为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝56.0Hz,1H),5.50(s,2H),5.34-5.21(m,1H),4.84-4.75(m,5H),4.51-4.45(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.76-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.09-2.97(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.73-2.61(m,1H),2.43(s,3H).
实施例148
(S)-2-环丙基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(148)
Figure BDA0003794150350001512
步骤1：(S)-8-环丙基-9-氧代八氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(148-1)的合成
实验操作如实施例108中步骤1所述，以化合物77-3和环丙基硼酸为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝295.2.
步骤2：(S)-2-环丙基六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(148-2)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以化合物148-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝195.1.
步骤3：(S)-2-环丙基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(148)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物148-2和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.38(d,J＝9.8Hz,1H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.99(d,J＝9.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.49(t,J＝9.4Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.95-2.81(m,3H),2.73-2.71(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.46-2.36(m,4H),2.26-2.15(m,1H),0.74-0.50(m,4H).
实施例149
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(3-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(149)
Figure BDA0003794150350001521
实验操作如实施例38所述，以化合物37和4-氨基-3-甲氧基吡啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝523.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.78(s,4H),7.14(t,J＝53.2Hz,1H),6.99(d,J＝4.7Hz,1H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),5.43(s,2H),4.19-4.09(m,2H),4.08-4.00(m,2H),4.00-3.95(m,1H),3.93(s,3H),2.39(s,3H).
实施例150
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(150)
Figure BDA0003794150350001522
实验操作如实施例38所述，以化合物37和1-异丙基-4-氨基吡唑为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝524.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,4H),7.40(s,1H),7.14(t,J＝54.0Hz,1H),6.99(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.54-4.33(m,1H),4.21-4.07(m,2H),4.08-3.93(m,2H),3.72-3.49(m,1H),2.39(s,3H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例151
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(2-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(151)
Figure BDA0003794150350001531
实验操作如实施例38所述，以化合物37和3-氨基-2-氟吡啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(s,4H),7.42-7.29(m,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.21-4.11(m,2H),4.11-4.01(m,2H),3.91-3.76(m,1H),2.39(s,3H).
实施例152
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-(3-甲氧基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(152)
Figure BDA0003794150350001532
实验操作如实施例38所述，以化合物37和2-氨基-3-甲氧基吡啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝523.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(s,4H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.18-4.08(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.83-3.75(m,4H),2.38(s,3H).
实施例153
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(153)
Figure BDA0003794150350001533
实验操作如实施例38所述，以化合物37和1-二氟甲基-4-氨基吡唑为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝532.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.33(s,1H),7.90-7.58(m,6H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.21-4.10(m,2H),4.09-4.00(m,2H),3.74-3.55(m,1H),2.39(s,3H).
实施例154
(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(154)
Figure BDA0003794150350001541
实验操作如实施例38所述，以化合物37和3-羟基哌啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝500.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.87(s,1H),4.15-4.06(m,5H),3.81-3.79(m,1H),3.53-3.46(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.38(s,3H),1.83-1.65(m,2H),1.43-1.30(m,2H).
实施例155
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(155)
Figure BDA0003794150350001542
实验操作如实施例38所述，以化合物37和异丙胺为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝458.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,4H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.06-4.02(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.86-3.80(m,1H),3.43-3.41(m,1H),2.38(s,3H),1.04(d,J＝4.0Hz,6H).
实施例156
(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(2,6-二甲基吗啉代)甲酮(156)
Figure BDA0003794150350001551
实验操作如实施例38所述，以化合物37和2,6-二甲基吗啉为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝514.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.23-4.20(m,1H),4.14-4.10(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.86-3.84(m,1H),3.49-3.45(m,3H),2.70-2.64(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.24(m,1H),1.09-1.06(m,6H).
实施例157
(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮
Figure BDA0003794150350001552
实验操作如实施例38所述，以化合物37和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝498.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.12(t,J＝56.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.71-4.50(m,2H),4.12-4.01(m,4H),3.73-3.71(m,1H),3.68-3.66(m,2H),3.28-3.26(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.38(s,3H),1.80-1.75(m,2H).
实施例158
(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(2,2-二甲基吗啉代)甲酮(158)
Figure BDA0003794150350001553
实验操作如实施例38所述，以化合物37和2,2-二甲基吗啉为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝514.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.12(t,J＝56.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),5.42(s,2H),4.17-4.11(m,2H),4.05-4.00(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.58-3.55(m,2H),3.39-3.37(m,2H),3.29-3.26(m,1H),2.38(s,3H),1.12-1.08(m,6H).
实施例159
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)-N-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(159)
Figure BDA0003794150350001561
实验操作如实施例35中步骤1～2和实施例38所述，以化合物A10和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝443.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(t,J＝5.4Hz,1H),7.85-7.70(m,4H),7.27(s,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.95-3.84(m,2H),3.79-3.74(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.36(s,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例160
(1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉代)甲酮(160)
Figure BDA0003794150350001562
实验操作如实施例35中步骤1～2和实施例38所述，以化合物A10和吗啉为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝485.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.01-3.90(m,2H),3.86-3.74(m,3H),3.59-3.50(m,4H),3.48-3.45(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.36(s,3H).
实施例161
(S)-8-(6-((1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(161)
Figure BDA0003794150350001571
实验操作如中间体A8的合成中步骤4～6和实施例1中所述，以化合物161-1和A3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝465.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.48(s,2H),4.44-4.42(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.33(s,3H),3.32-3.31(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.94-2.87(m,3H),2.70-2.58(m,2H),2.45-2.36(m,4H),2.27-2.24(m,1H).
实施例162
(S)-8-(6-((1-(4-(氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(162)
Figure BDA0003794150350001572
步骤1：(4-(5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(162-1)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以G5为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝332.1.
步骤2：3-氯-6-((1-(4-(氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(162-2)的合成
将162-1(1g,3.01mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，降温到0℃，加入二乙氨基三氟化硫(799mg,3.61mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时。向反应液中加碳酸氢钠溶液调节pH＝8，二氯甲烷萃取(20mL x 3)。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到标题产物(200mg,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝334.1.
步骤3：(S)-8-(6-((1-(4-(氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(162)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物162-2和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝453.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.63(m,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.50(d,J＝47.4Hz,2H),5.42(s,2H),4.50-4.36(m,1H),4.08-3.88(m,1H),3.27-3.18(m,1H),3.14-2.99(m,1H),2.98-2.77(m,3H),2.69-2.55(m,2H),2.45-2.32(m,4H),2.31-2.16(m,1H).
实施例163
(S)-8-(6-((1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(163)
Figure BDA0003794150350001581
实验操作如中间体A8的合成中步骤4～6和实施例1所述，以化合物163-1和A3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝455.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64-7.58(m,4H),7.38(d,J＝9.8Hz,1H),7.69(d,J＝9.8Hz,1H),5.50(s,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.10-2.94(m,3H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.40(m,4H).
实施例164
4-(6-((1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(164)
Figure BDA0003794150350001591
实验操作如实施例1中所述，以化合物163-4和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝400.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.57(m,4H),7.34(d,J＝9.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.8Hz,1H),5.47(s,2H),4.12(s,2H),3.76-3.73(m,2H),3.66-3.44(m,2H),2.46(s,3H).
实施例165
(S)-8-(6-((4-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(165)
Figure BDA0003794150350001592
实验操作如中间体A8的合成中步骤4-6和实施例1所述，以化合物165-1和A3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝489.1.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.84(m,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.53(s,2H),4.52-4.40(m,1H),4.16-4.02(m,1H),3.58-3.43(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.09-2.99(m,3H),2.90-2.79(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.48(s,3H),2.46-2.39(m,1H).
实施例166
2-(4-(4-甲基-5-(((6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙二腈(166)
Figure BDA0003794150350001601
步骤1：1-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯(166-2)的合成
实验操如中间体A8的合成中步骤4所述，以化合物166-1和A3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝357.9.
步骤2：(1-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(166-3)的合成
实验操如中间体A8的合成中步骤5所述，以化合物166-2为原料，得到标题产物。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.84(m,2H),7.50-7.42(m,2H),4.67(s,2H),2.46(s,3H).
步骤3：3-氟-6-((1-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(166-4)的合成
室温条件下，将化合物166-3(2.17g，6.89mmol)、2,6-二氟哒嗪(800mg，6.89mmol)和氢氧化钠(551mg，13.8mmol)依次加入到乙腈(20mL)中，80℃下反应15小时。TLC显示反应完毕。反应液减压浓缩，残余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1)，得到标题产物(1.1g，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝411.9.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.80(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.23-7.08(m,2H),5.52(s,2H),2.50(s,3H).
步骤4：4-(6-((1-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(166-5)的合成
室温条件下，将化合物166-4(500mg,1.22mmol)、对甲苯磺酸(229mg,1.22mmol)和2-哌嗪酮(609mg,6.08mmol)依次加入到异丙醇(5mL)中，80℃下反应15小时。TLC显示有新点生成。反应液减压浓缩，残余物加水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(50mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1～10:1)，得到标题产物(260mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝492.0.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.80(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.08-6.87(m,2H),6.32(br.s,1H),5.45(s,2H),4.16(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.62-3.54(m,2H),2.50(s,3H)
步骤5：2-(4-(4-甲基-5-(((6-(3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙二腈(166)的合成
室温下，将化合物166-5(60mg,0.122mmol)、丙二腈(32.3mg,0.489mmol)、碳酸钾(67.5mg,0.489mmol)、CuI(4.65mg,24.4μmol)和L-脯氨酸(2.79mg,24.4μmol)依次加入到二甲基亚砜(2mL)中，氮气置换3次，80℃下反应15小时。TLC显示有新点生成。反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液经高效液相色谱法纯化(色谱柱：Ultimate C18 3*50mm 3um；流动相：1.5mL三氟乙酸/4L水，乙腈；梯度：10％-80％/6min；流速：1.2mL/min；柱温：50℃)，得到标题产物(16mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝430.0.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.14(m,2H),7.09-6.61(m,2H),5.34(s,2H),4.10(s,2H),3.82-3.71(m,2H),3.37-3.30(m,2H),2.38(s,3H).
实施例167
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(167)
Figure BDA0003794150350001611
步骤1：4-氨基-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(167-2)的合成
实验操作如实施例38所述，以化合物167-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝199.1.
步骤2：(4-(甲氧基(甲基)氨甲酰)苯基)氨基甲酸叔丁酯(167-3)的合成
化合物167-2(10g,50.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(13.21g,60.6mmol)、三乙胺(15.3g,151mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.23g,10.1mmol)，反应于室温搅拌3h。LCMS监测产物生成。反应液加入饱和氯化铵(100mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(200mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓。残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得标题产物(11.2g,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝399.2.
步骤3：(2-氟-4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(167-4)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤5所述，以167-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+Na-COOt-Bu]+＝362.2.
步骤4：(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(167-5)的合成
化合物167-4(5.4g,22.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加二乙氨基三氟化硫(10.9g,67.7mmol)，反应于室温搅拌16h。LCMS监测反应完毕。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，分液，水相经二氯甲烷(30mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。得到产物粗品标题产物(4.1g,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+Na]+＝384.2
步骤5：4-(二氟甲基)-2-氟苯胺盐酸盐(167-6)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物167-5为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝162.1.
步骤6～9：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(167)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤4～6和实施例1所述，以化合物167-6和A3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝434.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(m,2H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),6.76(d,J＝9.6Hz,1H),6.70(t,J＝56.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.44(s,2H),4.09(s,2H),3.97-3.73(m,2H),3.58-3.50(m,2H),2.50(s,3H).
实施例168
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(168)
Figure BDA0003794150350001621
实验操作如实施例1中所述，以化合物77-4和167-9为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝489.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br.s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝12.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.68-4.38(m,2H),4.26-3.97(m,2H),3.56-3.22(m,4H),3.22-2.91(m,3H),2.43(s,3H).
实施例169
4-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮(169)
Figure BDA0003794150350001631
实验操作如中间体J8的合成中步骤4和实施例1中所述，以化合物A7和2,5-二氯吡嗪为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝416.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.91(m,6H),6.90(t,J＝55.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.03(s,2H),3.78-3.67(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.47(s,3H).
实施例170
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌啶-2-酮(170)
Figure BDA0003794150350001632
步骤1：(Z/E)-4-甲基-N'-(2-氧代哌啶-4-亚基)苯磺酰肼(170-2)的合成
将化合物170-1(2g,17.7mmol)、对甲磺酰肼(3.29g,17.7mmol)和乙醇钠(2.41g,35.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，23℃下搅拌12h。LCMS显示产物生成。将反应液过滤得到标题产物(2.5g,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(br.s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),3.10-3.07(m,2H),3.07(s,2H),2.28(s,3H),2.26-2.23(m,2H).
步骤2：4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-2-酮(170-3)的合成
将化合物170-2(500mg,1.78mmol)、2-氯-5-吡啶硼酸(420mg,2.67mmol),和碳酸钾(368mg,2.67mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，110℃下搅拌12h。LCMS检测产物生成。反应液过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 150*40mm*5um；流动相：water(FA)-ACN；梯度：8％-38％/10min；流速：60mL/min)纯化，得到标题产物(150mg,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝211.0.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌啶-2-酮(170)的合成
实验操作如实施例132中步骤4所述，以化合物170-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝414.4.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(t,J＝55.6Hz,1H),5.93–5.91(m,1H),5.36(s,2H),3.43-3.45(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.51(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.94-1.82(m,1H).
实施例171
1-(4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(171)
Figure BDA0003794150350001641
实验操作如实施例1中所述，以化合物A8和1-乙酰哌嗪为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝444.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),3.57-3.51(m,4H),3.51-3.45(m,2H),3.45-3.39(m,2H),2.40(s,3H),2.04(s,3H).
实施例172
1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺(172)
Figure BDA0003794150350001642
步骤1：5-(乙基氨基甲酰基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(172-2)
室温条件下，将化合物172-1(500mg,2.2mmol)、乙胺盐酸盐(149mg,3.3mmol)、HOBt(446mg,3.3mmol)、EDCI(633mg,3.3mmol)和DIEA(569mg,4.4mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，20℃下反应12h。TLC显示有新点生成。向反应液加水(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50～1:1)，得到标题产物(460mg，无色液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(br.s,1H),4.14-4.09(m,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.27-2.23(m,2H),1.47(s,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：N-乙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺(172-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物172-2为原料，得到标题产物。
步骤3：1-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-乙基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺(172)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物172-3和A8和1-乙酰哌嗪为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.1.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),5.49(s,2H),4.16-4.20(m,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.30(m,2H),2.48(s,3H),2.36-2.44(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例173和实施例174
(R)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-6(1H)-酮(173)
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-6(1H)-酮(173)
Figure BDA0003794150350001651
实验操作如实施例68中步骤1～4所述，以化合物173-1和N-苄氧羰基甘氨酸为原料，所得对映异构体通过SFC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：4mL氨水/4L乙醇，二氧化碳；梯度：40％-40％；流速：80mL/min)得到标题产物。
化合物173:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.83(d,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.47-4.35(m,2H),4.25-4.14(m,1H),4.01-3.91(m,3H),3.79(s,1H),3.54-3.45(m,1H),3.23-3.11(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.48(s,3H).
化合物174:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝472.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.83(d,J＝55.6Hz,1H),5.50(s,2H),4.47-4.36(m,2H),4.24-4.15(m,1H),4.00-3.91(m,3H),3.79(t,J＝10.0Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.27(s,1H),3.20-3.14(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.48(s,3H).
实施例175和实施例176
(R)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噻嗪-6(1H)-酮-2,2-二氧化物(175)
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噻嗪-6(1H)-酮-2,2-二氧化物(176)
Figure BDA0003794150350001661
步骤1：3-(羟甲基)硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(175-2)的合成
室温条件下，将化合物175-1(2.0g,8.09mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，随后滴加BH3·Me2S(2.43mL,10M,24.3mmol)。滴加完毕后加热至70℃反应5h。TLC显示新点生成。缓慢滴加甲醇(2mL)淬灭反应液，在70℃下继续搅拌1h。反应液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝99:1～20:1)，得到标题产物(1.4g，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67-4.37(m,1H),4.33-4.12(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.28-3.01(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.77-2.55(m,2H),2.49-2.37(m,1H),1.47(s,9H)
步骤2：硫代吗啉-3-基甲醇(175-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以175-2为原料，得到标题产物。
步骤3：(2-(3-(羟甲基)硫代吗啉代)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(175-4)的合成
实验操作如实施例68中步骤1所述，以175-3和N-苄氧羰基甘氨酸为原料，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),5.90-5.73(m,1H),5.13(s,2H),5.02-4.70(m,1H),4.30-4.13(m,1H),4.11-3.76(m,4H),3.09-2.39(m,5H),2.23-1.94(m,1H).
步骤4：(2-(3-甲酰基硫代吗啉代)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(175-5)的合成
实验操作如实施例68中步骤2所述，以175-4为原料，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.83-5.74(m,1H),5.21-5.12(m,2H),4.95-4.86(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.04-2.92(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.64-2.51(m,2H).
步骤5：(2-(3-甲酰基-1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(175-6)的合成
将化合物175-5(300mg,0.931mmol)和m-CPBA(642mg,3.72mmol)依次加入到二氯甲烷(20mL)中，在22℃下反应3h。TLC显示有新点生成。向反应液加入饱和硫代硫酸钠(30mL)，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1-50:1)，得到标题产物(320mg，白色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.88-5.63(m,1H),5.24-5.03(m,3H),4.54-4.35(m,1H),4.24-4.07(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.85-3.56(m,1H),3.42-2.92(m,5H)
步骤6：六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噻嗪-6(1H)-酮2,2-二氧化物(175-7)的合成
实验操作如实施例68中步骤3所述，以175-6为原料，得到标题产物。
步骤7：(R or S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噻嗪-6(1H)-酮-2,2-二氧化物(175)和(S orR)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噻嗪-6(1H)-酮-2,2-二氧化物(176)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物175-7和A8为原料，所得对映异构体通过SFC拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：4mL氨水/4L乙醇，二氧化碳；梯度：50％-50％；流速：80mL/min)，得到标题产物。
化合物175：
手性分析保留时间：Rt＝5.230min,(手性分析条件：色谱柱：Chiralpak AS-3100*4.6mm I.D.,3um；流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％-40％B 4min，保持40％B 2.5min,然后5％B 1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃，柱压：1500psi)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),
7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.51(s,2H),5.08-5.01(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.97(d,J＝17.6Hz,1H),3.69-3.80(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.28-3.08(m,4H),2.47(s,3H).
化合物176：
手性分析保留时间：Rt＝5.729min。(手性分析条件：色谱柱；Chiralpak AS-3100*4.6mm I.D.,3um,流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％-40％B 4min，保持40％B 2.5min,然后5％B 1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃，柱压：1500psi)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.1.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ7.76(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.51(s,2H),5.08-5.01(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.20-4.06(m,2H),3.97(d,J＝17.6Hz,1H),3.69-3.80(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.26-3.10(m,4H),2.48(s,3H).
实施例177
(3S,9aR)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-四氢-1H-3,9a-甲基吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-6(7H)-酮(177)
Figure BDA0003794150350001681
实验操作如实施例68中步骤1～4所述，以化合物177-1和N-苄氧羰基甘氨酸为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝484.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.46(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.68-4.62(m,2H),4.43-4.37(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.67-3.56(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.39(s,3H),2.06-2.03(m,1H),1.78-1.75(m,1H).
实施例178
(S)-8-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(178)
Figure BDA0003794150350001682
实验操作如实施例1中所述，以化合物169-1和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝471.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.86(m,6H),6.90(t,J＝56.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.52-4.46(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.07-2.89(m,3H),2.87-2.83(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.47(s,3H),2.38-2.45(m,1H).
实施例179
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)四氢-6H-7,8a-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-4(1H)-酮(179)
Figure BDA0003794150350001691
实验操作如实施例68中步骤1～4所述，以化合物179-1和N-苄氧羰基甘氨酸为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝468.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,4H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),7.11(t,J＝56.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.05(s,2H),3.93(s,2H),3.28(s,2H),2.78(s,1H),2.37(s,3H),1.93-1.90(m,2H),1.27-1.23(m,2H).
实施例180
2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-六氢-3H-咪唑[5,1-c][1,4]恶嗪-3-酮(180)
Figure BDA0003794150350001692
步骤1：3-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(180-2)的合成
在室温下将化合物180-1(3.0g,13.9mmol)和4-甲氧基苄胺(2.29g,16.7mmol)加入到甲醇(50.0mL)中，加醋酸调节至pH＝6,在25℃下反应2h，然后加入氰基硼氢化钠(2.63g,41.8mmol)，在25℃下继续反应12h。TLC显示新点生成。反应液用二氯甲烷(150mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1:0～10:1)纯化，得到标题产物(1.9g，黄色油状物)。
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)-1-(吗啉-3-基)甲胺(180-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物180-2为原料，得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝8.8,2H),7.02(d,J＝8.8,2H),4.26(s,2H),4.13-4.08(m,1H),4.06-3.89(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.77(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.48-3.40(m,3H),3.30-3.25(m,1H).
步骤3：2-(4-甲氧基苄基)六氢-3H-咪唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-3-酮(180-4)的合成
在室温下将化合物180-3(700mg,2.96mmol)、CDI(1.44g,8.89mmol)和DBU(1.80g,11.85mmol)依次加入到无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换3次，在75℃下反应2小时。LCMS显示产物生成。反应液加水(40.0mL)稀释，乙酸乙酯(40.0mL x 3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。粗产品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到标题产物(550mg，收率70.7％)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝262.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.16(m,2H),6.90-6.84(m,2H),4.33(d,J＝2.4Hz,2H),3.84-3.67(m,7H),3.50-3.40(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.18-3.05(m,1H),2.75-2.69(m,1H).
步骤4：六氢-3H-咪唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-3-酮(180-5)的合成
在室温下将化合物186-4(550mg,2.10mmol)加入到无水二氯甲烷(3mL)中，随后缓慢加入TFA(3.00mL)。在50℃下反应15h。TLC显示新点生成。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，二氯甲烷萃取(40mL x 3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题产物(400mg，棕色油状物)，粗品不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：2-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-3H-咪唑[5,1-c][1,4]恶嗪-3-酮(180)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物180-5和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝507.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.56(s,2H),4.17-4.12(m,1H),3.99-3.86(m,3H),3.82-3.75(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.19–3.13(m,1H),2.49(s,3H).
实施例181
(S)-8-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(181)
Figure BDA0003794150350001701
实验操作如实施例1中所述，以化合物Q3和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝491.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.51(s,2H),4.51-4.43(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.08-2.99(m,3H),2.89-2.81(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.48-2.42(m,1H).
实施例182和实施例183
(R)-8-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-6(1H)-酮(182)
(S)-8-(6-((4-氯-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢吡嗪[2,1-c][1,4]恶嗪-6(1H)-酮(183)
Figure BDA0003794150350001711
实验操作如实施例1中所述，以化合物Q3和173-4为原料，经过SFC(色谱柱:DAICELCHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相:乙醇(0.1％氨水)]；流速：80mL/min)分离得到标题产物。
化合物182:
手性分析保留时间：Rt＝4.056min；(手性分析条件：色谱柱：Chiralcel OJ-3100*4.6mm I.D.,3um,流动相：A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％-40％B 4min，保持40％B 2.5min,然后5％B 1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃，柱压：1500psi)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝492.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.44-4.38(m,2H),4.22-4.18(m,1H),3.98-3.93(m,3H),3.81-3.76(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.93-2.85(m,1H).
化合物183:
手性分析保留时间：Rt＝4.402min；(手性分析条件：色谱柱：Chiralcel OJ-3100*4.6mm I.D.,3um,流动相：A；二氧化碳，B；乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％-40％B 4min，保持40％B 2.5min,然后5％B 1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃，柱压：1500psi)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝492.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81-7.76(m,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),5.52(s,2H),4.44-4.38(m,2H),4.22-4.17(m,1H),3.98-3.93(m,3H),3.82-3.76(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.15(m,1H),2.93-2.86(m,1H).
实施例184
(S)-8-(6-((4-(二氟甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(184)
Figure BDA0003794150350001721
步骤1：(5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(184-1)的合成
实验操作如实施例66中步骤3所述，以化合物K3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝368.0.
步骤2：5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(184-2)的合成
在室温下，将化合物184-1(180mg,0.489mmol)和活性二氧化锰(426mg，4.89mmol)依次加入到无水二氯甲烷(10mL)中，氮气置换3次，在24℃下反应20h。LCMS显示反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(150mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝365.9.
步骤3：3-氯-6-((4-(二氟甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(184-3)的合成
实验操作如实施例167中步骤4所述，以化合物184-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝387.9.
步骤4：(S)-8-(6-((4-(二氟甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(184)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物184-3和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝507.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.76(m,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(t,J＝54.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.91(t,J＝56.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.10-2.98(m,3H),2.91-2.81(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.50-2.41(m,1H).
实施例185
4-(6-((4-(二氟甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(185)
Figure BDA0003794150350001731
实验操作如实施例1中所述，以化合物K3和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝452.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.33(t,J＝54.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.91(t,J＝56.0Hz,1H),5.61(s,2H),4.12(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.47-3.43(m,2H).
实施例186
4-(6-((4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(186)
Figure BDA0003794150350001732
步骤1：2-((4-环丙基丁-2-炔-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(186-2)的合成
-40℃，氮气保护条件下，化合物186-1(1.4g,9.99mmol)溶THF(50mL)中，加入正丁基锂(4.0mL,9.99mmol,2.5M正己烷溶液)，反应搅拌30min后，于-40℃下加入六甲基磷酰胺(1.43g,8mmol)和(碘甲基)环丙烷(0.91g,5.00mmol)，反应于-40℃继续搅拌2h。TLC监测反应完全。反应液加入水(40mL)淬灭，二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋蒸。残余物经快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题产物(1.06g,白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.74-4.68(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.47-3.40(m,1H),2.28-2.22(m,2H),1.74-1.57(m,2H),1.54-1.39(m,4H),0.95-0.84(m,1H),0.47-0.38(m,2H),0.20-0.12(m,2H).
步骤2：4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑(186-3)的合成
实验操作如中间体H5的合成中步骤2所述，以化合物186-2和H2为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝364.2.
步骤3：(4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(186-4)的合成
将化合物186-3(1.12g,3.08mmol)溶于盐酸溶液(10mL,3M水溶液)中，于室温搅拌2h。LCMS监测反应完全。反应液加入碳酸氢钠溶液调节pH＝7,加入水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(含10％甲醇)萃取(30mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋蒸。残余物经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得标题产物(620mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝280.1.
步骤4：3-氯-6-((4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(186-5)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤5所述，以化合物186-4和3,6-二氯哒嗪为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝392.1
步骤5：4-(6-((4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(186)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物186-5和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝456.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.89-7.73(m,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),3.97(s,2H),3.74-3.55(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.73(d,J＝6.8Hz,2H),1.15-0.95(m,1H),0.51-0.33(m,2H),0.28-0.17(m,2H).
实施例187
(S)-8-(6-((4-(环丙基甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(187)
Figure BDA0003794150350001741
实验操作如实施例1中所述，以化合物186-5和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.47(m,5H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.91(t,J＝55.6Hz,1H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.27-4.15(m,1H),3.79(d,J＝12.0Hz,1H),3.08-3.03(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.76-2.59(m,3H),2.50(d,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.35(m,2H),2.23-2.13(m,1H),2.11-1.96(m,1H),0.96-0.75(m,1H),0.29-0.15(m,2H),0.04-0.07(m,2H).
实施例188
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(188)
Figure BDA0003794150350001751
步骤1：(E)-5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛肟(188-1)的合成
在室温下，将盐酸羟胺(46mg,0.656mmol)和碳酸钠(70mg,0.656mmol)加入到无水甲醇(2mL)和水(2mL)中，24℃下反应10分钟，然后加入化合物184-2(200mg,0.547mmol)，在24℃下反应1h。LCMS显示反应完毕。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题产物(280mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝380.9.
步骤2：3-(5-(((6-氯哒嗪-3-基)氧基)甲基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲基异恶唑(188-2)的合成
在室温下，将化合物188-1(300mg,0.788mmol)、丙炔(0.9mL,0.900mmol,1.0M四氢呋喃溶液)和亚硝酸叔丁酯(102mg,0.867mmol)依次加入到2-丁酮(5.00mL)中，氮气置换3次，在70℃下反应15h。LCMS显示产物生成。将反应液减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到标题产物(300mg，黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝419.0.
步骤3：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(5-甲基异恶唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(188)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物188-2和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝483.0.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),6.70(s,1H),5.78(s,2H),4.11(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.48-3.43(m,2H),2.52(s,3H).
实施例189
4-(6-((4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(189)
Figure BDA0003794150350001761
步骤1：1-叠氮基-4-氟苯(189-1)的合成
0℃下，将化合物F1(10.0g,90.0mmol)缓慢加入到硫酸(10mL,98％)和三氟乙酸(50mL)的混合溶剂中，然后将亚硝酸钠(8.07g,117mmol)水溶液(50mL)缓慢滴加到上述混合物中，0℃下反应0.5h。在0℃下，将叠氮钠(7.02g,108mmol)水溶液(20mL)缓慢滴加到上述混合物中，室温下继续搅拌2h。TLC显示反应完毕。0℃下，向反应液中缓慢滴加15％氢氧化钠水溶液至反应液pH>9，混合液经乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。合并有机相，减压浓缩得到标题产物(12.5g，棕色液体，粗品)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12-7.03(m,4H).
步骤2：(1-(4-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(189-3)的合成
实验操作如中间体H5的合成中步骤2所述，以化合物189-1和189-2为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝266.1.
步骤3：3-氯-6-((1-(4-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(189-4)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤6所述，以化合物189-3和3,6-二氯哒嗪为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝378.0.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.49(m,2H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),6.96(d,J＝9.6Hz,1H),5.51(s,2H),0.39(s,9H).
步骤4：3-氯-6-((4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(189-5)的合成
在室温下，将化合物189-4(100mg,0.265mmol)溶解在乙腈(2.0mL)中，依次加入氟化钾(94.5mg,1.59mmol)和NCS(353mg,2.64mmol),80℃下搅拌16h。TLC显示反应完毕。反应液直接过滤，滤饼用乙腈洗涤(2.0mL)，滤液合并旋干。粗产品通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)，得到标题产物(130mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝340.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.54(m,2H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(s,2H).
步骤5：4-(6-((4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(189)的合成实验操作如实施例1所述，以化合物189-5和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝404.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.67(m,2H),7.37-7.32(m,3H),7.02(d,J＝9.6Hz,2H),5.47(s,2H),4.13(s,2H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例190
4-(6-((4-氯-1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(190)
Figure BDA0003794150350001771
实验操作如实施例189所述，以化合物163-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝420.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-7.57(m,4H),7.35(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.49(s,2H),4.13(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.48-3.43(m,2H).
实施例191
4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(191)
Figure BDA0003794150350001781
步骤1：(Z/E)-4,4,4-三氟-3-(2-甲苯磺酰基亚肼基)丁酸乙酯(191-2)的合成
将191-1(10g,54.3mmol)加入乙醇(100mL)中，加入对甲苯磺酰肼(10.1g,54.3mmol)，反应液在80℃下反应16h。将反应液过滤，滤饼减压干燥得到标题产物(10g,黄色固体)。
步骤2：1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯(191-3)的合成
将化合物A5(500mg,2.77mmol,盐酸盐)和化合物191-2(975mg,2.77mmol)加入甲苯(20mL)中，依次加入TEA(839mg,8.31mmol)、溴化铜(183mg,0.83mmol)和DMSO(65mg,0.83mmol),100℃下反应2h。将反应液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到标题产物(30mg，黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝336.1.
步骤3～5：4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(191)的合成
实验操作如中间A8的合成中步骤4～5和实施例1中所述，以化合物191-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝470.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(t,J＝55.6Hz,1H),5.59(s,2H),4.13(s,2H),3.80-3.71(m,2H),3.50-3.42(m,2H).
实施例192
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-6(6aH)-酮(192)
Figure BDA0003794150350001791
步骤1：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸(192-1)的合成
将化合物29-1(2g,8.19mmol)溶解在乙醇(16mL)中，在氮气保护下加入4-氯-3-硝基吡啶(1.56g,9.83mmol)和DIEA(3.18g,24.6mmol)，在微波条件下90℃搅拌3h。LCMS显示产物生成。将反应液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到标题产物(650mg,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝367.2.
步骤2：(S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(192-2)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以化合物192-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝267.1.
步骤3：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸甲酯(192-3)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物192-2和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝582.2.
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-6(6aH)-酮(192)的合成
将192-2(40mg,0.069mmol)溶解在乙醇(0.6mL)和水(0.2mL)中，加入铁粉(11.6mg,0.21mmol)和氯化铵(3.69mg,0.069mmol),70℃下搅拌2h。LCMS显示反应完毕。将反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和氯化钠溶液(3x 20mL)洗涤。有机相合并，无水硫酸铵干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得到的粗品进一步通过制备薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到标题产物(2mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(br.s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.66(m,4H),7.21(m,J＝9.6Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.67(t,J＝55.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.46-4.40(m,2H),4.05-4.16(m,1H),3.11-3.02(m,2H),3.01-2.94(m,1H),2.50(s,3H).
实施例193
(S)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-5(6H)-酮(193)
Figure BDA0003794150350001801
步骤1：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌嗪-2-羧酸(193-2)的合成
实验操作如实施例192中步骤1所述，以化合物193-1和3-氟-2-硝基吡啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝353.1.
步骤2：(S)-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸叔丁酯(193-3)的合成
实验操作如实施例192中步骤4所述，以化合物193-2为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝305.1.
步骤3：(S)-6-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-1,2,4,4a,5,6-六氢-3H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-3-羧酸叔丁酯(193-4)的合成
实验操作如实施例116中步骤2所述，以化合物193-3和4-甲氧基苄氯为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝425.2.
步骤4：(S)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-5(6H)-酮(193-5)的合成
实验操作如实施例27中步骤2所述，以化合物193-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝325.2.
步骤5：(S)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-5(6H)-酮(193-6)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物193-5和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝640.3.
步骤6：(S)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-5(6H)-酮(193)的合成
将193-6(660mg,0.88mmol)溶解在TFA(7mL)中，氮气保护下100℃搅拌5h。LCMS显示反应完毕。将饱和碳酸氢钠液缓慢加入反应液中，调节pH等于8～9，乙酸乙酯萃取(30mLx 3)。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝13:1)，得到的粗品进一步通过反相C18快速制备色谱(乙腈：水＝0-35％)纯化，收集洗脱液，得到(110mg,白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,4H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.46(s,2H),4.81-4.44(m,1H),4.35-4.15(m,1H),3.82-3.57(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.67(m,1H),2.40(s,3H).
实施例194
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(194)
Figure BDA0003794150350001811
步骤：1-(叔丁基)-3-甲基(S)-4-(3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(194-1)的合成
将化合物29-1(3g,12.3mmol)、2-氟-3-硝基吡啶(1.74g,12.3mmol)和碳酸钾(5.09g，36.8mmol)混合到DMF(20mL)中，80℃搅拌24小时。LCMS显示有产物生成。反应液经水(30mL)稀释,乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化，得到标题产物(1.2g,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝311.0.
步骤2：(S)-6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(194-2)的合成
将化合物194-1(500mg,1.37mmol)溶于乙醇(200mL)中,在氮气保护下，加入湿钯碳(100mg,10％纯度)，氢气置换3次。50℃、氢气(15psi)氛条件下搅拌3h。LCMS显示有产物生成。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题产物(400mg,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝249.1.
步骤3：(S)-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮盐酸盐(194-3)的合成实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物194-2为原料，得到标题产物。
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(194)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物194-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝520.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(br.s,1H),7.95(s,1H),7.73-7.67(m,4H),7.22(m,J＝9.6Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),6.91(d,J＝9.6Hz,1H),6.37(t,J＝55.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.58-4.20(m,2H),4.50-4.40(m,1H),4.05-4.16(m,1H),3.15-3.05(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.50(s,3H).
实施例195
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(195)
Figure BDA0003794150350001821
步骤1：1-(叔丁基)3-甲基(S)-4-(6-氟-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(195-1)的合成实验操作如实施例194中步骤1所述，以化合物29-1和2,6-二氟-3-硝基吡啶为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H-COOt-Bu]+＝284.9.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),6.55(dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),4.83-4.76(m,1H),4.54-4.50(m,1H),3.96(s,1H),3.76(s,3H),3.56-3.46(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.17(s,1H),1.46(s,9H).
步骤2：(S)-2-氟-6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(195-2)的合成
实验操作如实施例58中步骤2所述，以化合物195-1为原料，得到标题产物
MS(ESI)m/z[M+H-t-Bu]+＝266.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18-7.07(m,1H),6.28(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.93-3.89(m,1H),2.93(s,2H),2.76-2.68(m,1H),1.49(s,9H).
步骤3：(S)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮盐酸盐(195-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物195-2为原料，得到标题产物。
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(195)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物195-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝538.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,4H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.2,8.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(t,J＝55.6Hz,1H),6.29(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.68-4.62(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.08-2.86(m,3H),2.48(s,3H)
实施例196
(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-6(6aH)-酮(196)
Figure BDA0003794150350001831
步骤1：1-(叔丁基)3-甲基(S)-4-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(196-1)的合成
在0℃下，将化合物29-1(900mg,3.68mmol)和碳酸钾(764mg,5.53mmol)溶于THF(10mL)，搅拌0.5小时。再将2,4-二氟-5-硝基吡啶(1.35g,9.55mmol)加入到反应中，23℃搅拌12h。LCMS显示产物生成。向反应液中加水(10mL),乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得到标题产物(820mg,黄色油状物)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝385.1.
步骤2：(S)-2-氟-6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-8-羧酸叔丁基(196-2)的合成
实验操作如实施例194中步骤2所述，以化合物196-1为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝323.0.
步骤3：(S)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-6(6aH)-酮盐酸盐(196-3)的合成
实验操作如实施例59中步骤2所述，以化合物196-2为原料，得到标题产物。
步骤4：(S)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-氟-7,8,9,10-四氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]吡嗪-6(6aH)-酮(196)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物196-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝538.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(br.s,1H),7.66-7.71(m,4H),7.54(s,1H),7.22(d,J＝9.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),6.72(t,J＝56.0Hz,1H),6.30(s,1H),5.48(s,2H),4.60-4.49(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.20-3.10(m,3H),2.51(s,3H).
实施例197
(4aS,6aS,9aR)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)十氢环戊二烯[e]吡嗪[1,2-a]吡嗪-5(1H)-酮(197)
Figure BDA0003794150350001841
步骤1：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(((1S,2S)-2-羟基环戊基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(197-1)的合成
实验操作如实施例38中所述，以30-1和(1S,2S)-2-氨基环戊烷-1-醇为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝629.3.
步骤2：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(((S)-2-氧代环戊基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(197-2)的合成
将197-1(400mg,0.64mmol)溶解在DCM(10mL)中，在氮气保护下加入戴斯-马丁氧化剂(542.90mg,1.28mmol)，室温下搅拌2h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝19:1)，得到标题产物(350mg,黄色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝627.3.
步骤3：(S)-4-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-N-((S)-2-氧代环戊基)哌嗪-2-甲酰胺(197-3)的合成
将197-2(370mg,0.58mmol)溶解在DCM(4mL)中，在氮气保护下加入氯化氢(42.3mg,1.16mmol,4.0M二氧六环溶液)，室温下搅拌2h。LCMS显示反应完毕。将反应液减压浓缩得到标题产物(120mg,粗品盐酸盐)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.2.
步骤4：(4aS,6aS,9aR)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)十氢环戊二烯[e]吡嗪[1,2-a]吡嗪-5(1H)-酮(197)的合成
将197-3(100mg,0.19mmol)溶解在甲醇(1mL)中，在氮气保护下加入氰基硼氢化钠(23.9mg,0.38mmol)和醋酸(1.14mg,0.019mmol)，在65℃下搅拌2h。LCMS显示反应完毕。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(3x 20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到标题产物(20mg,白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.78(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.55-4.39(m,1H),4.13-3.92(m,1H),3.17-3.01(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.71-2.51(m,3H),2.37-2.35(m,4H),1.93-1.79(m,2H),1.80-1.60(m,4H).
实施例198
(4aS,6aR,9aS)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)十氢环戊二烯[e]吡嗪[1,2-a]吡嗪-5(1H)-酮(198)的合成
Figure BDA0003794150350001851
实验操作如实施例197中所述，以30-1和(1R,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.78(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.58-4.34(m,1H),4.15-3.91(m,1H),3.10(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.70-2.53(m,2H),2.42-2.32(m,4H),1.92-1.77(m,2H),1.79-1.66(m,4H).
实施例199
(4aS)-3-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)十氢-1H-吡嗪并[1,2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(199)
Figure BDA0003794150350001852
实验操作如实施例197中所述，以30-1和2-氨基环己-1-醇为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝525.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.79(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.52-4.33(m,1H),4.11-3.89(m,1H),3.31-3.17(m,4H),3.16-3.04(m,2H),2.89-2.70(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.32-2.40(m,4H),2.10-1.94(m,1H),1.86-1.66(m,1H),1.51-1.28(m,1H),1.21-0.98(m,1H).
实施例200
(9aS)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(200)
Figure BDA0003794150350001861
步骤1：1-(叔丁基)3-甲基(S)-4-(3-甲基-2-氧代丁基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(200-1)的合成
实验操作如实施例195中步骤1所述，以化合物29-1和1-溴-3-甲基丁-2-酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝329.2.
步骤2：1-(叔丁基)3-甲基(3S)-4-(2-氨基-3-甲基丁基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(200-2)的合成
氮气保护下，将醋酸铵(61mg,3.05mmol)和化合物200-1(1g,3.05mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入氰基硼氢化钠(1.9g,31mmol)，25℃搅拌3h。LCMS监测反应完全。反应液加入水(80mL)淬灭，EA(100mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(5g，粗品)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝330.2.
步骤3：(9aS)-7-异丙基-9-氧代八氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(200-3)的合成
氮气保护下，将化合物200-2(1.1g,3.34mmol)、TEA(3.38g,33.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，60℃搅拌2h。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得标题产物(150mg，白色固体)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝298.2.
步骤4：(9aS)-3-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(200-4)的合成
实验操作如实施例197中步骤3所述，以化合物200-3为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝198.2.
步骤5：(9aS)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(200)的合成
实验操作如实施例1中所述，以化合物200-4和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.78(s,4H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.20(d,J＝55.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.55-4.31(m,1H),4.13-3.90(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.96-2.73(m,4H),2.60-2.51(m,1H),2.46-2.33(m,4H),2.27-2.10(m,1H),1.98-1.73(m,1H),0.89–0.87(m,6H).
实施例201和实施例202
(9aS)-3-叔丁基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(201)
(9aS)-3-叔丁基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(201)
Figure BDA0003794150350001871
实验操作如实施例200中所述，以29-1和1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮为原料，得到标题产物。
化合物201:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.3,
HPLC分析保留时间Rt＝2.629min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝3.4Hz,1H),7.78(s,4H),7.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.52-4.37(m,1H),4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.01(d,J＝12.6Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.42-2.36(m,4H),2.21-2.08(m,1H),0.92(s,9H).
化合物202:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.3,
HPLC分析保留时间Rt＝2.75min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,4H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.44(d,J＝11.6Hz,1H),4.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),2.98-2.78(m,3H),2.68-2.53(m,3H),2.40(s,3H),2.29-2.08(m,1H),0.87(s,9H).
实施例203和实施例204
(9aS)-3-环丙基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(203)
(9aS)-3-环丙基-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(204)
Figure BDA0003794150350001881
实验操作如实施例200中所述，以29-1和2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮为原料，得到标题产物。
化合物203:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2,
HPLC分析保留时间Rt＝2.53min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝3.4Hz,1H),7.79(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.04(d,J＝11.6Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),3.00-2.77(m,3H),2.64-2.51(m,3H),2.39(s,3H),2.32-2.15(m,1H),1.34-1.17(m,1H),0.50-0.40(m,1H),0.39-0.28(m,2H),0.24-0.10(m,1H).
化合物203:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝511.2,
HPLC分析保留时间Rt＝2.48min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(m,1H),7.79(s,4H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,2H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.44(d,J＝11.4Hz,1H),4.00(d,J＝11.4Hz,1H),3.06-2.97(m,1H),2.92(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.64-2.54(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.18(m,2H),0.78-0.59(m,1H),0.48-0.31(m,2H),0.31-0.14(m,1H).
实施例205
(9aS)-3-(3-氯苯基)-8-(6-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(205)
Figure BDA0003794150350001891
实验操作如实施例200中所述，以29-1和2-溴-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝581.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,4H),7.47-7.32(m,5H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(t,J＝56.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.58-4.52(m,2H),4.14-4.03(m,1H),3.22-2.89(m,4H),2.83-2.77(m,1H),2.56-2.36(m,5H).
实施例206
(S)-8-(5-((1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(206)
Figure BDA0003794150350001901
实验操作如实施例1中所述，以化合物137-1和77-4为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝522.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.70-6.63(m,5H),6.69(t,J＝56.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.66(s,2H),5.25-5.21(m,1H),4.41-3.38(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.33-3.00(m,5H),2.79-2.70(m,2H),2.53(s,3H).
实施例207
(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(207)
Figure BDA0003794150350001902
步骤1：2-溴-3-甲基丁醛(207-2)的合成
氮气保护条件下，化合物207-1(5g,58.05mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和1,4-二氧六环(20mL)中，0℃加入液溴(9.37g,58.6mmol)，反应于0℃搅拌3h。反应液直接用于下一步。
步骤2～4：(9aS)-2-(3,4-二甲基苄基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(207-5)的合成实验操作如实施例200中步骤1～3所述，以化合物207-2为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝316.2.
步骤5：(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-2-(3,4-二甲基苄基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(207-6)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物207-5和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝631.3.
步骤6：(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(207)的合成
实验操作如实施例193中步骤6所述，以化合物207-6为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,5H),7.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝55.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.05-3.92(m,1H),3.80-3.63(m,1H),3.25-3.12(m,2H),3.11-3.04(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.43-2.37(m,4H),2.28-2.20(m,1H),2.07-1.96(m,1H),0.89–0.87(m,6H).
实施例208和实施例209
(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-异丁基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(208)
(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-异丁基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(209)
Figure BDA0003794150350001911
实验操作如实施例197中所述，以30-1和2-氨基-4-甲基戊烷-1-醇为原料，得到标题产物。
化合物208:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.3,
HPLC分析保留时间Rt＝2.70min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝9.8Hz,1H),6.86(d,J＝9.8Hz,1H),6.63(t,J＝56.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.44(s,2H),4.41(d,J＝12.2Hz,1H),4.31(d,J＝12.2Hz,1H),3.47-3.37(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.84-2.72(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.48(s,3H),2.46-2.38(m,1H),1.54-1.46(m,1H),0.93(dd,J＝6.2,4.0Hz,6H),0.88-0.83(m,2H).
化合物209:
MS(ESI)m/z[M+H]+＝527.3,
HPLC分析保留时间Rt＝2.78min；(HPLC分析条件：色谱柱：Gemini C18 3*50mm3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：10％-50％-90％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：35℃)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),6.70(t,J＝56.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.44(s,2H),4.39(d,J＝12.2Hz,1H),4.32(d,J＝12.2Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.13-3.04(m,1H),3.03-2.91(m,3H),2.86-2.79(m,1H),2.48(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.35-1.29(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H),0.89-0.83(m,1H).
实施例210和实施例211
(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(210)
(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(211)
Figure BDA0003794150350001921
步骤1：2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷-1-酮(210-2)的合成
室温下，将化合物210-1(2g,16.1mmol)溶于二氯甲烷(16mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂中，加入三溴化吡啶(5.15g,16.1mmol)，室温搅拌1h。加入硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应，室温搅拌10分钟，过滤。收集滤液，减压浓缩得标题产物(2.73g，黄色固体)。_
步骤2：(S)-4-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧乙基)哌嗪-2-羧酸甲酯(210-3)的合成
室温下，将化合物56-2(950mg,2.07mmol)、210-2(0.50g,2.48mmol)和碳酸钠(0.44g,4.14mmol)加入DMF(20mL)中，50℃搅拌12h。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩得到标题产物(100mg,粗品)。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝583.2.
步骤3：(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(210)和(9aS)-8-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(211)的合成
实验操作如实施例197中步骤4所述，以化合物210-3为反应物，得到标题产物。
化合物210：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝551.2；
HPLC分析保留时间Rt＝2.35min；(HPLC分析条件：色谱柱：NanoChrom C18 4.6*50mm*3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：5％-95％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：40℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝9.1Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.70(t,J＝56.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.45(s,2H),4.85-4.76(m,1H),4.43-4.32(m,2H),3.89(s,3H),3.14-3.03(m,2H),3.03-2.88(m,3H),2.56-2.42(m,5H).
化合物211：
MS(ESI)m/z[M+H]+＝551.2；
HPLC分析保留时间Rt＝2.35min；(HPLC分析条件：色谱柱：NanoChrom C18 4.6*50mm*3um；流动相：A:水(含0.04％TFA)，B:乙腈(含0.02％TFA)；梯度：5％-95％/5min；流速：1.0mL/min；柱温：40℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.42(s,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),6.70(t,J＝56.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.45(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.43-4.34(m,2H),3.89(s,3H),3.11-3.02(m,1H),3.01-2.85(m,5H),2.49(s,3H),2.48-2.42(m,1H).
实施例212
3-(2-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)嘧啶-4-基)恶唑烷-2-酮(212)
Figure BDA0003794150350001941
步骤1：3-(2-氯嘧啶-4-基)恶唑烷-2-酮(212-2)的合成
实验操作如中间体A8的合成中步骤6所述，以化合物212-1和恶唑烷-2-酮为反应物，以DMF为溶剂，得到标题产物。
步骤2：3-(2-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)嘧啶-4-基)恶唑烷-2-酮(212)的合成
实验操作如中间体J8的合成中步骤4所述，以化合物212-2和A7为反应物，在100℃下反应，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝403.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(s,4H),6.89(t,J＝56.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.13(d,J＝8.0Hz,2H),2.48(s,3H).
实施例213
4-(4-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(213)
Figure BDA0003794150350001942
步骤1：2-氯-4-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)嘧啶(213-1)
将化合物A7(200mg,0.84mmol)溶于THF(4mL)中，降温至-78℃，加入叔丁醇钾(112mg,0.84mmol)，搅拌0.5小时。再加入2,4-二氯嘧啶(125mg,0.84mmol)(1mL DMF溶液)，-78℃搅拌1小时。反应液升温至0℃，加入水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL x3)。有机相经饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝99:1～20:1)，得到标题产物(250mg,白色固体)。
步骤2：4-(4-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(213)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物213-1和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝415.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J＝5.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8Hz,4H),6.88(t,J＝56.0Hz,1H),6.07(d,J＝6.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.25(s,2H),3.92(d,J＝5.2Hz,2H),3.36(d,J＝5.2Hz,2H),2.45(s,3H).
实施例214
4-(6-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(214)
Figure BDA0003794150350001951
步骤1：3-氯-6-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪(214-1)的合成
实验操作如实施例189的合成中步骤4所述，以化合物190-3为反应物，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝321.8.
步骤2：4-(6-(1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)哌嗪-2-酮(214)的合成
实验操作如实施例1所述，以化合物214-1和2-哌嗪酮为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝385.9.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.69-7.59(m,4H),7.36(d,J＝9.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.13(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.49-3.43(m,2H).
实施例215
(9aS)-2-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(215)
Figure BDA0003794150350001952
步骤1～3：(9aS)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(215-3)的合成
实验操作如实施例200的合成中步骤2～4所述，以化合物207-3为起始原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝198.2.
步骤2：(9aS)-2-(6-(1-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)哒嗪-3-基)-4-异丙基六氢-2H-吡嗪[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(215)
实验操作如实施例1所述，以化合物215-3和A8为原料，得到标题产物。
MS(ESI)m/z[M+H]+＝513.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(s,4H),7.32(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(t,J＝55.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.55–4.48(m,1H),4.07–4.03(m,1H),3.70–3.57(m,2H),3.18–2.98(m,3H),2.85–2.67(m,3H),2.64–2.55(m,1H),2.43(s,3H),1.82–1.71(m,1H),1.01–0.88(m,6H).
生物学实验方法：
近期的研究结果表明，GABAA受体介导了至少2种抑制模式，时相型抑制(phasicinhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。突触内的GABAA受体，由于动作电位引起突触内含有GABA的囊泡同步释放，使得突触间隙出现毫摩尔级的GABA浓度急剧增加，从而引起突触后GABAA受体的同步激活并迅速去敏化，形成时相型抑制。而位于突触外的GABAA受体，通常处在持续存在的几十纳摩尔至几毫摩尔的低浓度GABAA环境中，对GABA高亲和力的GABAA受体被持续非同步激活，形成紧张型抑制。时相型抑制和紧张型抑制共同调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant,M.et al.,Nat Rev Neurosci,2005,6,215-229)。Yeung JY etal披露低浓度的GABA更易激活α5-GABAA受体(Yeung JY et al.Mol Pharmacol,2003,63,2-8)。K.Y.Lee报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABAA电流。(Lee,K.Y.et al,Neuroscience 2012,208,133-142)。2013年I.Lecker等披露α5-GABAA受体反向激动剂L-655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5,50和500nM)引起的电流，当GABA浓度增至1μM时，最高浓度的L-655,708仅能抑制15％的电流，当GABA浓度继续增加时，L-655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(Lecker,I.et al,British Journal of Anaesthesia,2013,110(S1),i73-i81)。
效果实施例
一、本发明化合物对不同亚型GABAA受体的亲和活性
通过竞争3H-flunitrazepam与稳定表达人源α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2受体的HEK293细胞的结合来测定化合物对GABAA受体各亚型的亲和力。
细胞悬浮于50mM Tris-HCl buffer(pH＝7.4)缓冲液中，在冰上经匀浆机匀浆20秒10次，4℃,1000g离心10min。取上清,重复以上步骤。将上清在4℃(33800g；Thermo,rotor:A27-8x50)离心60min,取沉淀重悬于Tris buffer(50mM Tris-HCl,10mM MgCl2,0.5mM EDTA,10％glycerol)。测定蛋白质(BCA method,Pierce)，制备1ml等分物,-80℃保存。
放射性配体竞争结合试验在200μL体系中(96孔板)进行，其中有装有100μL细胞膜。3H-flunitrazepam的浓度为1nM，待测化合物的浓度在1x 10-5-10-6M范围内。以flumazenil为对照。低信号对照孔(Low control，LC)加入1μL 2mM flumazenil(终浓度10μM)，高信号对照孔(High control，HC)加入1μL DMSO。最终靶点膜蛋白的浓度为5μg/well。所有待测化合物样品储存液均为10mM。样品工作浓度为将所有样品用DMSO稀释至0.2mM，然后进行4倍连续梯度稀释，共8个浓度梯度。用封板膜将96孔板密封，然后置于室温摇床孵育1小时。同时用浸板缓冲液(0.3％PEI，4℃保存)浸泡GF/C过滤板，至少0.5小时。结合孵育完毕用细胞收集器收集到GF/C过滤板上，用洗板缓冲液(50mM Tris-HCl,pH 7.4,4℃保存)洗4次。50℃烘箱干燥1小时后把干燥好的GF/C过滤板底部封膜，用液体闪烁计数法检测滤膜残留放射性，每孔加入50μL闪烁液，并密封，使用Microbeta2读数。计算待测样品对3H-flunitrazepam与GABAA受体膜蛋白结合的抑制活性，通过量效曲线拟合(GraphPad Prism5软件)计算各待测样品的IC50，并通过IC50计算样品的Ki，从而评估样品与GABAA受体各亚型的结合能力。
通过上述测定表达人源GABAA受体的HEK293细胞结合亲和力的方法获得的代表性检测结果如下表所示。
表1化合物对α5-GABAA受体的亲和活性
Figure BDA0003794150350001971
Figure BDA0003794150350001981
表2化合物对不同亚型GABAA受体的亲和活性
实施例 Ki(nM)α1/α2/α3 实施例 Ki(nM)α1/α2/α3
2 145.15/19.80/28.61 76 832.47/301.30/173.32
5 58.11/12.88/16.78 78 246.25/45.88/28.43
6 59.81/15.87/14.14 80 161.01/22.68/15.99
7 122.03/26.20/17.02 95 6.23/-/-
8 80.49/22.22/16.99 103 52.79/40.11/10.26
19 15.84/10.39/7.34 116 65.22/50.13/22.73
21 36.73/41.75/21.83 122 265.91/149.47/67.35
22 87.01/38.62/- 127 399.84/23.68/36.71
23 21.95/13.55/- 129 911.41/167.75/195.30
24 19.26/16.98/- 148 444.65/116.90/56.16
26 47.78/45.39/23.36 155 389.04/230.77/68.70
27 332.75/106.94/134.61 169 73.50/27.20/26.27
43 149.37/72.66/18.51 173 80.61/16.78/14.09
54 293.76/71.57/49.76 181 139.92/64.21/44.65
55 177.56/56.37/27.52 204 158.32/70.06/50.26
56 -/329.71/-
61 126.25/26.02/13.14
68 56.91/17.11/14.01
注：“-”表示未进行该实验检测；
由表1和表2可见，本发明所述化合物将3H-flunitrazepam从人源α5-GABAA受体的置换下来的Ki值在100nM及以下，大多数优选化合物的Ki<10nM，表明本发明所述化合物对α5-GABAA受体具有较好的亲和能力。在优选实例中，本发明的化合物对不同亚型GABAA受体的亲和能力有选择性，相对于α1、α2和α3-GABAA亚基受体能够更好地选择性结合α5亚基，特别的，对α5-GABAA亚基选择性较高。
二、本发明化合物对α5-GABAA受体的反向激动活性
本发明人通过电生理的方法检测待测药物对α5-GABAA受体的反向激动效率。具体方法如下所示:
将GABAA受体的不同亚基同时表达在HEK293细胞系中，构建具有完整功能的GABAA受体。α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的。在该实施例中，本发明建立了以下细胞模型：将α5亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000810.3)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000816.3)同时表达在HEK293细胞系中，筛选出单克隆稳转细胞株。这个细胞株表达具有完整功能的α5-GABAA受体。
将表达α5-GABAA受体的HEK293细胞单克隆稳转株培养在10cm培养皿上，待细胞长到80％-90％进行传代。传代时，先吸走培养基，然后将3mL DPBS磷酸缓冲盐(GibcoTM)加入培养皿中，将培养皿轻微摇晃，再吸去DPBS。加入1mL胰酶TrypLE Express，GibcoTM，在37℃消化1-2分钟。然后加入3mL完全培养基(DMEM+10％FBS(GibcoTM))将培养皿底面的细胞吹散，转移至15mL离心管(Corning)，200g离心3分钟。弃上清，加入4mL完全培养基，轻轻吹打，将细胞重悬起来备用。如进行细胞传代，将细胞悬液按1:5或1:10的比例稀释。如制备电生理检测用细胞，将细胞悬液按照1:12的比例稀释后，加入放置有预先用Poly-D-Lysine处理过的玻片的24孔盘(CorningTM)中，待细胞贴壁后进行试验。电生理用细胞培养时间不超过48小时。
药物浓度设定：药物筛选使用的药物终浓度均为100nM，GABA浓度为0.05μM。电生理试验采用全细胞膜片钳技术,该方法可参照文献(I.Lecker,Y.Yin,D.S.Wang andB.A.Orser,British Journal of Anaesthesia,2013,110(S1),i73-i81)报道的方法。电生理用细胞外液成分如下：150mM NaCl，5mM KCl，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES和10mMglucose(pH 7.4)；电生理用电极内液配方如下：140mM CsCl，11mM EGTA，10mM HEPES，2mMCaCl2，1mM MgCl2，4mM MgATP，2mM TEA(pH 7.3)。信号采集使用EPC 10放大器及PatchMaster软件(HEKA)或Axon700B放大器及Clampex软件(AXON)。记录电极使用硼硅酸盐(borosilicate)玻璃拉制，电极电阻为4～6MΩ。胞外给药采用ALA-VC-8PGTM系统。记录时，选取单个独立生长的细胞。记录过程中，细胞膜电位被钳制在-60mV。试验时，先在胞外施加约20秒的细胞外液。待基线稳定后，将胞外液切换至GABA。此时，可以检测到GABA引起的电流。大约20～40秒，待电流稳定后，将胞外液切换至相应的药物溶液，检测药物的效果。最后，将溶液切换至细胞外液，待基线回复到给药前水平终止试验。只有基线小于-120pA且加药后能够回复的数据才会做后续分析。将GABA按照0.05μM的终浓度稀释在细胞外液中。然后，将药物按照所需浓度稀释到含有GABA的细胞外液中。
实验结果的分析采用PatchMaster软件。分析时，分别测量漏电流(Ileak)、加药前GABA电流(Ipre)和加药后GABA电流(Ipost)，药物效果由以下公式计算得到：反向激动效率(％)＝100-100*(Ipost-Ileak)/(Ipre-Ileak)。
化合物的筛选结果：
表3：化合物对α5-GABAA受体的反向激动活性
Figure BDA0003794150350002001
Figure BDA0003794150350002011
由表3可见，本发明所述化合物具有较强的α5-GABAA受体的反向激动活性。特别的，当化合物结构中合适的位置包含酰胺基团时，化合物表现出更优的α5-GABAA受体的反向激动活性，例如实施例2等。
三、本发明化合物的渗透性研究
通过测量化合物在被人MDR1基因转染的犬肾复苏(Madin-Darby canine kidney-II,MDCKII)细胞中的流出，评估化合物的脑渗透性(Drug metabolism and disposition,2008,36(2),268-275)。
化合物的表观渗透系数Papp通过测量(pH 7.4,37℃)其从顶部至基底(A-B)以及基底至顶部(B-A)跨越MDCKII-MDR1单层细胞的渗透来计算。A-B渗透率表示从血液到脑中药物的吸收，B-A渗透率表示通过被动渗透以及主动转运机制从脑中返回血液中的药物流出。所述主动转运机制由在MDCKII-MDR1细胞上表达的吸收和外排转运体介导，主要由过表达的人MDR1 P-gp介导。化合物在两个转运方向上相同或相似的渗透率表示被动渗透；B-A渗透率高于A-B的渗透率表示P-gp介导的外排参与了化合物的流出，外排比(ER:effluxratio)＝Papp(B-A)/Papp(A-B)，外排比越大，外排作用越明显表示化合物越不容易透过血脑屏障(BBB)。
将MDCKII-MDR1细胞以(0.85～5.0)×106/cm2接种于TranswellTM的聚碳酸酯微孔滤膜上，当细胞达到完全融合(3～5d)后用于实验。将化合物溶解于适当的溶剂(如DMSO，1～20mM储备液)中，用HBSS缓冲液(137mM NaCl,5.4mM KCl,0.6mM MgSO4·7H2O,0.5mMMgCl2.6H2O,0.3mM Na2HPO4·2H2O,0.4mM KH2PO4,5.6mM葡萄糖,1.3mM CaCl2,4.2mMNaHCO3)稀释储备液，以制备转运溶液(化合物浓度0.1～300μM,DMSO浓度<0.5％)，将转运溶液置于单层膜顶部或基底侧，另一侧为HBSS缓冲液。在实验开始和结束时，从转运溶液侧采集样品，孵育一定时间(1.5h)后，从缓冲液侧也采集样品，通过HPLC-MS/MS或闪烁计数进行浓度测定。
表4：化合物的MDCKII-MDR1渗透性
Figure BDA0003794150350002021
Figure BDA0003794150350002031
由表4可见，本发明所述化合物具有较好的Papp(A-B)渗透性；同时，化合物具有较高的外排比(ER>5)，表示P-gp介导的化合物的外排作用明显，化合物不容易穿过血脑屏障进入脑组织。提示本发明所述化合物能够选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用。
四、大鼠药代动力学实验
通过大鼠药代动力学实验里的最大血药浓度(Cmax)，来评价化合物在大鼠体内的吸收情况，将实验化合物溶解后口服(po)灌胃给予雄性SD大鼠体内，给药前禁食过夜。给与化合物后，在0.25、0.5、1、2、4、7小时经静脉穿刺取血，每个样品采集约100μL；同时取全脑，与3倍量PBS匀浆待分析。采用LM-MS/MS法测定血浆和脑组织药物浓度，基于化合物的AUC计算化合物进脑比例(B/P)。使用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学参数。给药溶媒为5％CMC-Na水溶液。
表5：大鼠药代动力学化合物的最大血药浓度(Cmax)
Figure BDA0003794150350002032
Figure BDA0003794150350002041
表6：大鼠药代动力学化合物的进脑比例(B/P)
实施例 给药剂量(mg/kg) B/P
2 3 0％
6 3 0.15％
14 3 1.35％
21 1 4.50％
26 1 3.36％
43 3 0.17％
54 3 0.16％
55 3 0.25％
56 3 2.61％
60 3 0％
76 3 0.50％
101 2 0％
104 3 0.95％
108 3 2.08％
124 3 0.82％
155 3 1.66％
169 3 3.81％
173 3 1.31％
181 3 0.99％
197 3 0.01％
198 3 1.32％
WO2020016443中实施例3 3 43.3％
由表5可见，在大鼠药代动力学实验中，相对于WO2020016443中实施例2和3，本发明所述化合物在所述给药剂量下具有较高的最大血药浓度(Cmax)，表示化合物的吸收良好。同时，由表6可见，化合物的进脑比例低(B/P<5％)，提示化合物在结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用的同时，不容易透过机体内的血脑屏障，对中枢神经系统的副作用小。

Claims (18)

1.一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，
Figure FDA0003794150340000011
其中
环A选自苯环或5-6元杂芳基；
R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和/或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；
k为0、1、2或3；
T1和T2分别独立选自碳原子或氮原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
L选自-CH2-O-、-CH＝CH-或-CH2-NH-；
环B选自苯环或5-10元杂芳基；
R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
m为0、1、2或3；
环D选自4-14元杂环烷基；
所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-R5、-OR6、-COOR6、-C(O)R5、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R6和R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4选自-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
n为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，环A选自苯环或5-6元杂芳基；
R1分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和/或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R’分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、环丙基或甲氧基；
k为0、1、2或3；
T1和/或T2分别独立选自碳原子或氮原子；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
L选自-CH2-O-、-CH＝CH-或-CH2-NH-；
环B选自苯环或5-10元杂芳基；
R3分别独立选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
m为0、1、2或3；
环D选自4-14元杂环烷基；
环D可被一个或多个独立的R4取代，所述R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、-R5、-OR6、-COOR6、-C(O)R5、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；
R5选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R6和/或R7分别独立选自氢、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-6)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-6)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4选自-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
n为0、1、2、3、4、5或6。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R2为5-6元杂芳基；
(2)R4分别独立地为-CH2-C(O)NR6R7；和
(3)R分别独立地为COOH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)环A和R2中，所述5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；
(2)环B、R5、R6和R7中，所述5-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；
(3)R1、R’、R2、R3、R4和R中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
(4)R1、R3、R5、R6、R7和R中，所述C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(5)R2中，所述C1-3烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(6)R1、R3、R6、R7和R中，所述C1-6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；优选为甲氧基；
(7)R2中，所述C1-3烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
(8)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C1-6烷氨基独立地为-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2或-NHCH2CH2CH2CH3；
(9)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(10)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述3-6元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；
(11)环D中，所述4-14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和或半饱和环状基团，其中，与环B直接相连的环不具备芳香性；较佳地，环D中，所述4-14元杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个，单环、双环或三环的饱和环状基团；
(12)当R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环时，所述4-7元杂环为杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个，单环或双环的饱和环状基团；和
(13)R5、R6和R7中，所述6-10元芳基独立地为苯基或萘基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)环A和R2中，所述5-6元杂芳基为吡啶基或异噁唑基；
(2)环B、R5、R6和R7中，所述5-10元杂芳基为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡啶并哒嗪基；
(3)R1、R’、R2、R3、R4和R中，所述卤素独立地为氟或氯；
(4)R2中，所述C1-3烷基独立地为甲基；
(5)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C1-6烷氨基独立地为-NMe2；
(6)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述C3-6环烷基独立地为环丙基；
(7)R1、R2、R3、R6、R7和R中，所述3-6元杂环烷基为氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基；
(8)环D中，所述4-14元杂环烷基为
Figure FDA0003794150340000041
Figure FDA0003794150340000042
(9)当R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环时，所述4-7元杂环为
Figure FDA0003794150340000043
和(10)R5、R6和R7中，所述6-10元芳基独立地为苯基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1分别独立为氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基任选被1-3个R’取代；
(2)k为0、1或2；
(3)R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
(4)当T1为氮原子时，T2为碳原子，
Figure FDA0003794150340000044
为
Figure FDA0003794150340000045
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
(5)当T1为碳原子时，T2为氮原子，
Figure FDA0003794150340000046
为
Figure FDA0003794150340000047
R2选自C1-3烷基、C3-6环烷基或5-6元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
(6)R3分别独立为氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
(7)m为0或1；
(8)R4分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基、-COOH、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7；所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基可各自任选地被1-3个R取代；当R4选自-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
(9)R6和R7分别独立为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
(10)R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-COOH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
(11)n为0、1、2、3或4；
(12)环A为苯环、吡啶环或嘧啶环；
(13)L为-CH2-O-；
(14)环B为苯环、吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；和
(15)R3分别独立为H、F、Cl、CN、Me或-OCH3。
7.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)R1分别独立为卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和/或C1-3烷氧基任选被1-3个R’取代，所述R’分别独立为氢、卤素、羟基、氰基或甲氧基；例如，所述R’分别独立为氢、卤素或羟基；
(2)k为1；
(3)R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C3-6环烷基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
(4)当T1为氮原子时，T2为碳原子，
Figure FDA0003794150340000051
为
Figure FDA0003794150340000052
R2选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、被环丙基或羟基取代的C1-3烷基、被C1-3烷基取代的5-6元杂芳基；
(5)当T1为碳原子时，T2为氮原子，
Figure FDA0003794150340000053
为
Figure FDA0003794150340000054
R2选自Me或CHF2；优选地，R2为Me；
(6)m为0；
(7)R4分别独立选自以下取代基：氢、氰基、＝O、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基、-COOH、-C(O)NR6R7、-SO2R6或-SO2NR6R7，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基可各自任选地被1-3个R取代；当R4选自-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
(8)R分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
(9)n为1或2；
(10)环A为苯环或吡啶环；
(11)环B为吡啶环、哒嗪环、吡嗪环或吡啶并哒嗪环；例如，环B为吡啶环、哒嗪环或吡啶并哒嗪环；和
(12)R3分别独立为H、CN、Me或-OCH3。
8.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)当T1为氮原子时，T2为碳原子，R2选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、
Figure FDA0003794150340000061
优选地，R2选自H、Cl、Me、CH2OH、CN、CHF2、CF3、
Figure FDA0003794150340000062
Figure FDA0003794150340000063
和
(2)R1分别独立为H、F、Cl、Me、CN、-CH2F、-CF2H、CF3、-OCF2H、-CH(CN)2、-CH2OH、-CH2OCH3或
Figure FDA0003794150340000064
优选地，R1分别独立为F、Cl、Me、-CH2F、-CF2H、CF3、CN、-CH(CN)2、-CH2OH、-CH2OCH3或-OCF2H。
9.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)结构单元
Figure FDA0003794150340000065
为结构单元(II)
Figure FDA0003794150340000066
其中
X1选自N或C；
Figure FDA0003794150340000071
为
Figure FDA0003794150340000072
且，
Figure FDA0003794150340000073
选自
Figure FDA0003794150340000074
X2为碳原子、-NR4c-、-O-或-S(O)w-，所述的碳原子被一个或两个独立的R4b取代，所述R4b分别独立选自氢、-OR6、-NR6R7、-NR6COR5、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7；
R5为C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
R6和R7分别独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4b为-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O、S原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
所述R4c分别独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R4a分别独立为氢、氧代、氰基、C1-3烷基、-COOR6、-CH2-C(O)NR6R7、-C(O)NR6R7、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如权利要求1-2、4-5和7任一项所定义；
或者连在同一个碳原子上的两个R4a一起形成3-6元饱和杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O和S原子，所述3-6元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
n为0、1、2、3或4；
p、q各自独立为0、1或2，且p和q不同时为2；
w为0、1或2；
(2)结构单元
Figure FDA0003794150340000075
为结构单元(III)
Figure FDA0003794150340000076
其中，
X1为N或C；
Figure FDA0003794150340000081
为
Figure FDA0003794150340000082
且，
Figure FDA0003794150340000083
为
Figure FDA0003794150340000084
X2为被一个或两个独立的R4b取代的碳原子、-NR4c-、-O-或-S(O)w-，所述R4b为氢、-OR6、-NR6R7、-NR6COR5、-NR6SO2R5、-C(O)NR6R7、-SO2R5或-SO2NR6R7；
R5为C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其可各自任选地被1-3个R’取代；
R6和R7各自独立为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
当R4b为-NR6R7、-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7时，R6和R7连同相连N原子共同可形成4-7元杂环，所述杂环可选包括1～3个杂原子作为环原子，杂原子可独立的选自N、O、S原子，所述4-7元杂环可各自任选地被1-3个R取代；
所述R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
X3为CR4a或N；
R4a分别独立为氢、氧代、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如权利要求1-2、4-5和7任一项所定义；
u、v各自独立为0、1、2、3或4；
r、s、t各自独立为0、1或2；
w为0、1或2；
(3)结构单元
Figure FDA0003794150340000085
为结构单元(IV)
Figure FDA0003794150340000086
其中
R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、苯基(C1-3)烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-3)烷基，其可各自任选地被1-3个R取代；
R分别独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选被1-3个R’取代；
R4a分别独立为氢、氰基、氧代、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如权利要求1-2、4-5和7任一项所定义；
n选自0、1、2、3或4；
(4)结构单元
Figure FDA0003794150340000091
为结构单元(V)
Figure FDA0003794150340000092
其中
X2为被一个或两个独立的R4a取代的碳原子或-O-，
R4a分别独立为氢、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，或连在同一个碳原子上的两个R4a一起形成氧代(C＝O)基团；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如权利要求1-2、4-5和7任一项所定义；
u、v各自独立选自0、1、2、3或4；
r选自0或1；和
(5)结构单元
Figure FDA0003794150340000093
为结构单元(VI)
Figure FDA0003794150340000094
其中
环E为5-6元饱和环烷基、苯环或5-6元杂芳基；
R4a分别独立为氢、氧代、卤素、氰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基可任选地被1-3个R’取代，所述R’如权利要求1-2、4-5和7任一项所定义；
R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、优选的R4c为氢；
u、v各自独立为0、1、2、3或4。
10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)结构单元(II)
Figure FDA0003794150340000101
为
Figure FDA0003794150340000102
(2)结构单元(III)
Figure FDA0003794150340000103
为
Figure FDA0003794150340000104
Figure FDA0003794150340000105
优选为
Figure FDA0003794150340000106
Figure FDA0003794150340000107
(3)结构单元(V)
Figure FDA0003794150340000108
为
Figure FDA0003794150340000109
Figure FDA00037941503400001010
(4)结构单元(VI)
Figure FDA00037941503400001011
为
Figure FDA00037941503400001012
Figure FDA00037941503400001013
(5)R4a分别独立为H、＝O、-F、-Cl、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-COOH、-CN、-CH2CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CH2CONHCH2CH3、
Figure FDA0003794150340000111
Figure FDA0003794150340000112
(6)R4b分别独立为H、＝O、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-SO2Me、-COOH、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、
Figure FDA0003794150340000113
Figure FDA0003794150340000114
Figure FDA0003794150340000115
和
(7)R4c分别独立为H、-Me、-Et、-i-Pr、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-SO2NHCH3、-SO2CH3、
Figure FDA0003794150340000116
Figure FDA0003794150340000117
11.如权利要求9所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)，结构单元(II)
Figure FDA0003794150340000121
为
Figure FDA0003794150340000122
Figure FDA0003794150340000123
(2)结构单元(III)
Figure FDA0003794150340000124
为
Figure FDA0003794150340000125
Figure FDA0003794150340000126
Figure FDA0003794150340000127
优选地，结构单元(III)
Figure FDA0003794150340000128
为
Figure FDA0003794150340000129
Figure FDA00037941503400001210
(3)R4a分别独立为H、＝O、-F、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-COOH、-CN、-CH2OH、-CONH2、-CONHCH2CH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、
Figure FDA00037941503400001211
(4)R4b分别独立为H、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-COOH、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、
Figure FDA0003794150340000131
Figure FDA0003794150340000132
和
(5)R4c分别独立为H、-Me、-CH2CF3、-CH2CN、-(CH2)3CN、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-SO2CH3、-COCH3、
Figure FDA0003794150340000133
Figure FDA0003794150340000134
12.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)结构单元
Figure FDA0003794150340000135
选自
Figure FDA0003794150340000136
Figure FDA0003794150340000137
Figure FDA0003794150340000138
优选地，该结构单元
Figure FDA0003794150340000139
选自
Figure FDA0003794150340000141
(2)环D为
Figure FDA0003794150340000142
Figure FDA0003794150340000143
Figure FDA0003794150340000144
优选地，环D为
Figure FDA0003794150340000145
Figure FDA0003794150340000146
Figure FDA0003794150340000151
Figure FDA0003794150340000152
和
(3)R4分别独立为H、F、Cl、＝O、-Me、-COOH、-Et、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2、-CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-NMe2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-SO2Me、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CONHCH2CH3、-SO2NHCH3、-COCH(CH3)2、-CONHCH2CH3、-CH2CONHCH2CH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-COCH3、
Figure FDA0003794150340000153
Figure FDA0003794150340000154
Figure FDA0003794150340000155
优选地，R4分别独立为H、F、＝O、-Me、-i-Pr、-t-Bu、-CH2CH(CH3)2、-OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-NMe2、-COOH、-CN、-CH2CN、-CH2OH、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH2CH3、-NHCOCH3、-CH2CF3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2OH、-SO2CH3、-SO2NHCH3、-(CH2)3CN、-COCH3、
Figure FDA0003794150340000156
Figure FDA0003794150340000161
13.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)结构单元
Figure FDA0003794150340000162
选自
Figure FDA0003794150340000163
Figure FDA0003794150340000164
Figure FDA0003794150340000171
优选地，结构单元
Figure FDA0003794150340000172
选自
Figure FDA0003794150340000173
Figure FDA0003794150340000174
(2)结构单元
Figure FDA0003794150340000175
为
Figure FDA0003794150340000176
Figure FDA0003794150340000177
优选地，结构单元
Figure FDA0003794150340000178
为
Figure FDA0003794150340000179
Figure FDA0003794150340000181
(3)结构单元
Figure FDA0003794150340000182
为以下取代基：
Figure FDA0003794150340000184
Figure FDA0003794150340000185
Figure FDA0003794150340000191
Figure FDA0003794150340000201
Figure FDA0003794150340000202
和
(4)优选地，结构单元
Figure FDA0003794150340000203
选自以下取代基：
Figure FDA0003794150340000204
Figure FDA0003794150340000205
Figure FDA0003794150340000211
Figure FDA0003794150340000221
优选地，结构单元
Figure FDA0003794150340000222
选自以下取代基：
Figure FDA0003794150340000223
Figure FDA0003794150340000224
Figure FDA0003794150340000231
Figure FDA0003794150340000241
14.如权利要求1-13中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，
所述如式I所示的化合物为如式I-A所示的化合物：
Figure FDA0003794150340000242
其中，
Figure FDA0003794150340000243
为
Figure FDA0003794150340000244
R1、R2、R4a、R4c、u、v、n和环E的定义如权利要求9-11任一项所述。
15.如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)
Figure FDA0003794150340000251
中，R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-3)烷基或3-6元杂环烷基；
R4c中，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或被1-3个卤素取代的3-6元杂环烷基；
R4c中，所述3-6元杂环烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4c中，所述5-10元杂芳基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R4c中，所述5-10元杂芳基(C1-3)烷基任选地取代有1-3个独立选择的取代基：卤素、氰基或C1-3烷氧基；
(2)
Figure FDA0003794150340000252
中，R4c为氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
(3)
Figure FDA0003794150340000253
中，R4c为氢；
(4)
Figure FDA0003794150340000254
中，R4a分别独立为氢、氧代、C1-3烷基或COOH，n为0、1或2；较佳地，n为0；
(5)
Figure FDA0003794150340000255
中，R4a分别独立为氢、氧代、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
R4a中，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4a中，所述5-6元杂芳基任选地取代有1-3个C1-3烷基；
R4a中，所述苯基任选地取代有1-3个卤素；
u为0；
v为0或1；
较佳地，R4a为氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地取代有1-3个C1-3烷基；和
(6)
Figure FDA0003794150340000261
中，R4a分别独立为氢或卤素；u为0，v为0或1；较佳地，u为0，v为0。
16.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物，其特征在于，
所述如式I所示的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003794150340000262
Figure FDA0003794150340000271
Figure FDA0003794150340000281
Figure FDA0003794150340000291
Figure FDA0003794150340000301
Figure FDA0003794150340000311
Figure FDA0003794150340000321
Figure FDA0003794150340000331
Figure FDA0003794150340000341
Figure FDA0003794150340000351
Figure FDA0003794150340000361
Figure FDA0003794150340000371
Figure FDA0003794150340000381
Figure FDA0003794150340000391
Figure FDA0003794150340000401
17.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-16任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物；较佳地，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.如权利要求1-16任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前体药物或如权利要求17所述的药物组合物的用途，所述用途选自：
(1)制备α5-GABAA受体调节剂；
(2)制备治疗或预防与α5-GABAA受体相关的疾病的药物；
(3)制备治疗或预防下列疾病的药物：疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和脑卒中。
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