JP6207752B2 - キナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、キナゾリン誘導体及びその薬学的に許容される塩、それらの製造方法、医薬組成物、及びそれらの腫瘍の予防と治療への使用。
世界範囲では、肺癌は現時点で発病率と死亡率が最も高い悪性腫瘍である。肺癌は、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌という二つの主要タイプに区分られる。その中で、非小細胞肺癌は、肺癌患者全体の８０％を占める。伝統的な化学療法、放射線療法では、治療効果を得て、患者の生存期間を適当に延長させる一方、非小細胞肺癌に対する特異性が劣るため、比較的に多くの副作用ももたらした。そのため、正常細胞に過大なダメージを与えられることはないターゲット療法は、ますます腫瘍の学界や患者たちに認められている。その中で、ＥＧＦＲ阻害剤は重要な地位を占めている。
上皮成長因子受容体(ＥＧＦＲ)は、チロシンキナーゼ受容体であって、ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーに属する。該ファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。それらは、細胞外のリガンド結合ドメインと、単鎖からなる細胞膜貫通ドメインと、細胞内のチロシンキナーゼドメインとの３つのドメインからなる。ＥＧＦＲは、哺乳類動物の上皮細胞、線維芽細胞、グリア細胞、角化細胞などの細胞の表面に広く含まれ、ＥＧＦＲシグナル経路は、細胞の成長、増殖及び分化などの生理的過程において重要な役割を果たしている。ＥＧＦＲなどのプロテインチロシンキナーゼの機能欠損、又はかかるシグナル経路におけるキーファクターの活性の異常や細胞内局在異常は、いずれも、腫瘍、糖尿病、免疫不全及び心血管疾患の発生を招くことになる。
現在既に市販されている関連薬物としては、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの選択的阻害剤 (ＥＧＦＲ−ＴＫＩ)であるゲフィチニブ(Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）)、エルロチニブ(Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）)、及びＥＧＦＲ／ＨＥＲ２の二重阻害剤であるラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）)がある。それらは、細胞内ドメインのチロシンキナーゼのＡＴＰ結合部位に競合的に結合することで、上記結合部位とＡＴＰとの相互作用を阻害し、チロシンのリン酸化及び下流の一連のシグナル伝達を抑制し、さらに腫瘍細胞の成長を抑える。その中で、可逆的ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブは、ＥＧＦＲ変異による非小細胞肺癌の患者に良好な治療効果を示し、患者の無増悪生存期間(ＰＦＳ)及び全生存期間(ＯＳ)を著しく延長することができる。しかし、近年の臨床適用によれば、ＥＧＦＲ変異が陽性である患者の大部分は、ＰＦＳが１２〜１４ヶ月以下であり、その後上記ＥＧＦＲ−ＴＫＩへの耐薬性が現す。
いままでの研究によれば、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ治療後、耐薬性が現れた場合の約半分ぐらいは、ＥＧＦＲのエクソン２０が発生した二次変異(Ｔ７９０Ｍ)に関連する。このような状況に対して、近年、いろいろな不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＡｆａｔｉｎｉｂ(ＢＩＢＷ−２９９２)、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ(ＣＩ−１０３３)、Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ(ＨＫＩ−２７２)、ＣＯ−１６８６、ＨＭ７８１−３６Ｂなどが開発され、上記したＥＧＦＲ−ＴＫＩの耐薬性問題を解決することができる。このような薬物分子は、共同の構造的特徴がある。すなわち、ＥＧＦＲのＡＴＰ結合部位のシステイン７７３(Ｃｙｓ７３３)と共有結合を形成できる一つのアクリルアミド官能基が存在する。このような共有結合は、ＥＧＦＲの自己リン酸化を不可逆的に阻害しながら、癌細胞のシグナル伝達を効果的に抑制して、より高いインビトロ・インビボ抗腫瘍活性を示すことができる。
本発明は、一連の新型キナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及びそれら化合物を含有する医薬組成物、及びこのような化合物による腫瘍の予防・治療方法を提供する。
本発明の一形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、及び、その薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
環Ａｒは、アリール基またはヘテロアリール基を示し、
Ｘは、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれるものを示し、
ｎとｍは、それぞれ０〜６のいずれかの整数を示し、且つｍとｎが同時に０であることはない、
ｐは、０〜５のいずれかの整数を示し、
ｑは、０〜８のいずれかの整数を示し、
Ｒ１は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又はＣ１−６アルコキシ基或いはヘテロシクロアルキル基で置換したＣ１−６アルコキシ基から選ばれるものを示し、
Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれるものを示し、
Ｒ７とＲ８は、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキル基から選ばれるものを示す。
環Ａｒは、アリール基またはヘテロアリール基を示し、
Ｘは、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれるものを示し、
ｎとｍは、それぞれ０〜６のいずれかの整数を示し、且つｍとｎが同時に０であることはない、
ｐは、０〜５のいずれかの整数を示し、
ｑは、０〜８のいずれかの整数を示し、
Ｒ１は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基、又はＣ１−６アルコキシ基或いはヘテロシクロアルキル基で置換したＣ１−６アルコキシ基から選ばれるものを示し、
Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれるものを示し、
Ｒ７とＲ８は、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキル基から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、Ｘは、−ＮＲ８−、−Ｓ−から選ばれるものを示し、本発明の一部の形態においては、Ｘは−ＮＲ８−である。
本発明の一部の形態においては、ｎとｍは、それぞれ０〜３のいずれかの整数を示し、且つｍとｎが同時に０であることはない。本発明の一部の形態においては、ｎとｍは、それぞれ０〜３のいずれかの整数を示し、且つｎ+ｍ＝２、３又は４である。
本発明の一部の形態においては、ｐは０〜３の整数である。一部の形態においては、ｐは１又は２である。
本発明の一部の形態においては、ｑは０〜３の整数である。一部の形態においては、ｑは０である。
本発明の一部の形態においては、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
本発明の一部の形態においては、環Ａｒはフェニル基である。
本発明の一部の形態においては、環Ａｒはフェニル基である。
本発明の一部の形態においては、Ｒ１は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよい。
本発明の一部の形態においては、Ｒ１は、独立に、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基で置換されてもよい。
本発明の一部の形態においては、Ｒ１は、独立に、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、ヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルコキシ基、アリール基で置換されているＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、アリール基、ヘテロアリール基は、さらにハロゲンで置換されてもよい。
本発明の一部の形態においては、Ｒ１は、独立に、エチニル基、ハロゲン、ピリジルで置換されているＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化フェニル基で置換されているＣ１−６アルコキシ基から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
本発明の一部の形態においては、Ｒ２は、水素、メトキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基で置換されているエトキシ基、モルホリニル基で置換されているエトキシ基から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、Ｒ２は、水素、メトキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基で置換されているエトキシ基、モルホリニル基で置換されているエトキシ基から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態は、下記化合物又はその塩に関する。
例えば、合成経路１、２の工程、又はそれらと類似する方法によって、本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物を作製することができる。
合成経路１：
ＰＧは、アミノ基の保護基である。
式１の化合物を、還流条件下でジクロロスルホキシドと反応して式２の化合物を生成する。式２の化合物は、アセトニトリル中で、式２’の化合物と共に還流して式３の化合物を生成する。式３の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＤＭＳＯの存在下で、Ｒ２Ｈと反応して式４の化合物を生成する。式４の化合物は、ラネーニッケルの存在下で、水素ガスにより還元され、式５の化合物を得る。式５の化合物を、トリフルオロ酢酸又は酢酸、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムの存在下で、式５’の化合物と共に反応して式６の化合物を生成する。式６の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下で６０℃に加熱して式７の化合物を生成する、又は、塩酸メタノール溶液中で、式７の化合物を生成する。式７の化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフランの存在下で、塩化アクリロイルと反応して式８の化合物を生成する。
式１の化合物を、還流条件下でジクロロスルホキシドと反応して式２の化合物を生成する。式２の化合物は、アセトニトリル中で、式２’の化合物と共に還流して式３の化合物を生成する。式３の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＤＭＳＯの存在下で、Ｒ２Ｈと反応して式４の化合物を生成する。式４の化合物は、ラネーニッケルの存在下で、水素ガスにより還元され、式５の化合物を得る。式５の化合物を、トリフルオロ酢酸又は酢酸、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムの存在下で、式５’の化合物と共に反応して式６の化合物を生成する。式６の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下で６０℃に加熱して式７の化合物を生成する、又は、塩酸メタノール溶液中で、式７の化合物を生成する。式７の化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフランの存在下で、塩化アクリロイルと反応して式８の化合物を生成する。
合成経路２：
式５の化合物を、亜硝酸ナトリウム、硫酸、チオシアン酸カリウム、塩化第二鉄、水の存在下で反応して式９の化合物を生成する。式９の化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、炭酸カリウム、エタノールの存在下で、式９’の化合物と反応して式１０の化合物を生成する。式１０の化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下で、６０℃に加熱し、式１１の化合物を生成する。式１１の化合物を、塩化アクリロイルと反応して式１２の化合物を生成する。
上記合成方法は、本発明にかかる化合物の製造方法の一部を挙げたに過ぎず、当業者は、当業界の公知技術に基づいて、上記合成方案に加え、類似の方法を用いて本発明の化合物を合成することもできる。
本発明の化合物は、非対称のものであってもよく、例えば、１種又は複数種の立体異性体を有してもよい。特記がない限り、立体異性体（例えば、鏡像異性体とジアステレオ異性体）は、いずれも含まれている。本発明にかかる不斉炭素原子を有する化合物は、光学活性が純粋なもの或いはラセミ体として分離することができる。光活性が純粋なものは、ラセミ混合物から分離されたり、キラル原料又はキラル試薬から合成することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、無機酸又は有機酸と形成した薬学的に許容される塩として使用することもできる。前記無機酸又は有機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン酸がある。
一方、本発明は、さらに、本発明において定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、適当な薬学的に許容される担体とを組み合わせることにより作製することができる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液製剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及エアゾールなどの固形、半固形、液状或いは気体状の製剤に作製することができる。
本発明の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、又は、その医薬組成物の、典型的な投与経路としては、経口、経直腸、経粘膜、経腸の投薬、又は局部、経皮、吸入、腸管外、舌下、腟内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内の投薬があるが、それらに限られていない。好ましい投薬経路は、経口投薬である。
本発明の医薬組成物は、例えば、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸薬製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当業界で公知の方法により製造することができる。
好ましい形態では、医薬組成物は、経口のものである。経口投薬では、活性化合物と当業界で公知の薬学的に許容される担体と混合することによって、医薬組成物を調製することができる。これらの担体は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤などに作製することができ、患者への経口投薬に適用する。
通常の混合、充填又は打錠方法により、固体の経口組成物を作製することができる。例えば、前記した活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意的に研磨し、必要に応じてほかの補助材料を加えた後、該混合物を粒子に作製して錠剤又は糖衣剤のコアを得ることによって、作製することができる。適切の補助材料としては、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動化剤、甘味料又は嬌味剤などが包含されるが、これらに限定されるものではない。例えば、微結晶セルロース、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、蔗糖及びでん粉糊、タルク、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸、ラクトース、蔗糖、でん粉、マンニトール、ソルビトール又はりん酸水素カルシウム、シリカ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、グリコール酸でん粉ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、馬鈴薯粉、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどがある。通常の薬物実践における公知方法により、必要に応じて、コアをコーティングし、特に腸溶性コーティングすることができる。
医薬組成物は、腸管外投薬、例えば適宜な単位剤形の無菌溶液、懸濁剤又は凍結乾燥物にも適用できる。適宜な賦形剤、例えば、充填剤、緩衝剤又は界面活性剤を使用できる。
本発明のもう一つの形態としては、本発明の式Ｉ化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の腫瘍を予防又は治療する薬への使用にも関する。
本発明に記載の通式Ｉ化合物のすべての投与方法においては、毎日の投薬量は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましい。
特記がない限り、本発明に記載されるすべての科学的用語が持っている意味は、クレームの主題の関連技術分野の当業者が通常理解される意味と同じものである。特記がない限り、本発明の全文において引用した特許、特許出願、開示資料は、いずれも引用により、全体的に本発明に取り込まれる。
なお、特記がない限り、記載された「又は」、「或いは」は、「及び／又は」を意味する。また、使用された用語「包含」及びその他の表現、例えば「有する」、「含む」と「含有」は、限定的なものではない。
特記がない限り、本発明で使用された用語は、以下の意味を有するものとする。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
用語「ヒドロキシ基」とは、−ＯＨを意味する。
用語「メルカプト基」とは、−ＳＨを意味する。
用語「メルカプト基」とは、−ＳＨを意味する。
用語「シアノ基」とは、−ＣＮを意味する。
用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ２を意味する。
用語「ニトロ基」とは、−ＮＯ２を意味する。
用語「アルキル基」とは、炭素原子と水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、単結合により分子のその他の部分と繋がる。例えば、前記したアルキル基は、１〜６個の炭素原子(Ｃ１−６アルキル基と記す)を有してもよく、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する。アルキル基の非限定的の実例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルが包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様である。前記アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有してもよく、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する。アルコキシ基の非限定的の実例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシが包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキルチオ基」とは、−Ｓ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様である。
用語「アミノ基」とは、−ＮＨ２を意味する。
用語「モノ(アルキル)アミノ基」とは、−ＮＨ(アルキル基)を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様である。
用語「モノ(アルキル)アミノ基」とは、−ＮＨ(アルキル基)を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様である。
用語「ジ(アルキル)アミノ基」とは、−Ｎ(アルキル基)２を意味し、ここで、アルキル基は、上記定義と同様であり、且つ上記二つのアルキル基は、同じでも異なってもよい。
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の非限定的の実例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基である。アルケニル基の非限定的の実例としては、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、イソブテニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基である。アルキニル基の非限定的の実例としては、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「アリール基」とは、共役π電子系を有する炭化水素単環又は縮合多環の芳香族環基を意味し、好ましくは、６〜１４個の炭素原子を有し、より好ましくは６〜１２個の炭素原子を有し、最も好ましくは６個の炭素原子を有する。アリール基の非限定的の実例としては、フェニル基、ナフチル基及びアントリル基が包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリール基」とは、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環構成原子を有する単環又は縮合環を意味し、中にはＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる環構成原子を１、２、３又は４個有し、その他の環構成原子はＣであり、且つ完全共役しているπ電子系を有する。前記したヘテロアリール基は、５又は６員環を有することが好ましく、５員環であることがより好ましい。ヘテロアリール基の非限定的の実例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の環構成原子を有する単環又は縮合環を意味し、その中の１、２又は３個の環構成原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは０、１又は２である)から選ばれるヘテロ原子であり、その他の環構成原子はＣである。このような環は、飽和のもの又は不飽和のものであってもよい(例えば、１つ又は複数の二重結合を有するもの)が、完全共役しているπ電子系を有しない。３員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。４員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、アゼチジニル、オキセタニ、チエタニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。５員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１,１−ジオキシイソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１,４−チオキサニル、１,４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１,２−ジチアニル、１,４−ジチアニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。７員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、５又は６個の環構成原子を有する単環ヘテロシクロアルキル基である。
用語「治療上有効量」とは、哺乳類動物、好ましくはヒトに投薬する場合、本発明の化合物は、哺乳類動物(好ましくはヒト)の疾病の有効治療にとって十分であることを意味する。「治療上有効量」となる本発明の化合物の量は、当該化合物、病的状態及びその重症度、投薬方式及び治療対象である哺乳類動物の年齢に依存し、それらによって変化するが、一般的には、当業者自身が持っている知識と本発明の開示内容に基づいて決められる。
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物又は製剤を投薬することによって、疾病又は該疾病に係る１つ又は複数の症状を予防、軽減又は除去することを意味し、且つ、下記意味も包含される。
(ｉ)疾病又は病的状態が哺乳類動物（特に前記哺乳類動物は、該病的状態になりやすい動物でありながら、まだ該病的状態になっていないと診断される場合）に現れることを予防する。
(ｉｉ)疾病又は病的状態を抑制する。すなわち、その進展を抑え止める。
(ｉｉｉ)疾病又は病的状態を緩和する。すなわち、該疾病又は病的状態の回復を促進する。
(ｉｉｉ)疾病又は病的状態を緩和する。すなわち、該疾病又は病的状態の回復を促進する。
用語「医薬組成物」とは、一種又は複数種の本発明の化合物又はその塩と、当業界で通常許容される生物学的に活性な化合物を生体(例えばヒト)に輸送するための担体、賦形剤及び／又は媒体との製剤を意味する。医薬組成物にするのは、生体に本発明の化合物を与えることを有利にするためである。
用語「薬理上許容される担体」とは、生体に対して顕著な刺激がなく、且つ該活性化合物の生物学的に活性と性能に損しない担体及び希釈剤を意味する。「薬理上許容される担体」としては、中国食品薬品管理局に、ヒト又は家畜動物用成分として認可されたすべての担体、賦形剤、媒体、流動化剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤が包含されるが、これらに限定されるものではない。
実験部分
水及び／又は酸素に敏感な実験の操作は、すべて、乾燥しておいたガラス装置に、窒素雰囲気下で行われる。なお、特記がない限り、全ての原料は商業的に入手できるものであり、使用前にさらに精製されることはない。
水及び／又は酸素に敏感な実験の操作は、すべて、乾燥しておいたガラス装置に、窒素雰囲気下で行われる。なお、特記がない限り、全ての原料は商業的に入手できるものであり、使用前にさらに精製されることはない。
カラムクロマトグラフィーとしては、青島海洋化工所製のシリカゲル(２００−３００メッシュ)を使用する。薄層クロマトグラフィーとしては、メルク社(Ｅ.Ｍｅｒｃｋ)のプレコートプレート(シリカゲル６０ＰＦ２５４、０.２５ｍｍ)を使用する。
核磁気共嗚分光分析に用いられる装置は、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−４００核磁気共鳴分光装置である。化学シフトは、テトラメチルシラン(ＴＭＳ＝δ０．００)を内部標準物とする。１Ｈ−ＮＭＲデータは、プロトン数、ピーク形(ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチピーク)、カップリング定数(単位：Ｈｚ)と表記される。
液体クロマトグラフィー質量分析には、アジレントＬＣ １２００シリーズ(５μｍ Ｃ１８カラム)装置が用いられる。
実施例１ Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１)の合成
工程１：４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン
７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ)と１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとを、塩化チオニル(６ｍＬ)中に１晩還流し、真空濃縮した。トルエンを添加した後、再度真空濃縮し、過剰のジクロロスルホキシドを除去して、標記化合物(２ｇ、９２％)を得た。
工程１：４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン
７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ)と１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとを、塩化チオニル(６ｍＬ)中に１晩還流し、真空濃縮した。トルエンを添加した後、再度真空濃縮し、過剰のジクロロスルホキシドを除去して、標記化合物(２ｇ、９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ９.１８(１Ｈ,ｓ),９.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ),７.９５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０.４)。
工程２：３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−フルオロアニリン
３−クロロ−４−フルオロアニリン(２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ)と３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ)とを、１,２−ジクロロエタン(３０ｍＬ)中に加え、室温で１時間攪拌した。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(１０ｇ、５０ｍｍｏｌ)を添加し、その混合液を室温で１晩攪拌した。反応液を水１００ｍＬに加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(５．５ｇ、９３％)を得た。
３−クロロ−４−フルオロアニリン(２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ)と３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ)とを、１,２−ジクロロエタン(３０ｍＬ)中に加え、室温で１時間攪拌した。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム(１０ｇ、５０ｍｍｏｌ)を添加し、その混合液を室温で１晩攪拌した。反応液を水１００ｍＬに加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(５．５ｇ、９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ６.９４−６.８２(４Ｈ,ｍ),６.６３−６.６１(１Ｈ,ｍ),６.４５−６.４１(１Ｈ,ｍ),４.１８(２Ｈ,ｓ),３.９８(１Ｈ,ｂｒ),３.８７(３Ｈ,ｓ),３.８６(３Ｈ,ｓ)。
工程３：Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン(２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ)と３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−フルオロアニリン(２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(２０ｍＬ)に添加し、３時間還流した。冷却した後、炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチルにより抽出して、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(３．６ｇ、８０％)を得た。
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン(２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ)と３−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−フルオロアニリン(２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(２０ｍＬ)に添加し、３時間還流した。冷却した後、炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチルにより抽出して、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(３．６ｇ、８０％)を得た。
工程４：Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
金属ナトリウム(１１３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ)を無水メタノール(２０ｍＬ)に添加して、室温で１０分間攪拌した後、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ)を加え、その混合液を４０℃で６時間攪拌した。冷却した後、混合液を水１００ｍＬに加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(２．３５ｇ、９４％)を得た。
金属ナトリウム(１１３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ)を無水メタノール(２０ｍＬ)に添加して、室温で１０分間攪拌した後、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ)を加え、その混合液を４０℃で６時間攪拌した。冷却した後、混合液を水１００ｍＬに加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して標記化合物(２．３５ｇ、９４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８５(１Ｈ,ｓ),７.５７(１Ｈ,ｓ),７.３５(１Ｈ,ｓ),７.２３−７.１９(２Ｈ,ｍ),７.００−６.９６(１Ｈ,ｍ),６.８４−６.７８(２Ｈ,ｍ),５.３５(２Ｈ,ｓ),４.０５(３Ｈ,ｓ),３.８８(３Ｈ,ｓ),３.８３(３Ｈ,ｓ)。
工程５：Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(２．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ)とラネーニッケル約０．５ｇとをテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に添加し、水素置換して、水素雰囲気下(１ａｔｍ)、室温で１晩攪拌した。ろ過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物(２ｇ、９０％)を得た。
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(２．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ)とラネーニッケル約０．５ｇとをテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に添加し、水素置換して、水素雰囲気下(１ａｔｍ)、室温で１晩攪拌した。ろ過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物(２ｇ、９０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.７２(１Ｈ,ｓ),７.１７(１Ｈ,ｓ),７.０９−７.０６(１Ｈ,ｍ),７.００−６.９５(２Ｈ,ｍ),６.８６−６.８３(１Ｈ,ｍ),６.７９−６.７４(２Ｈ,ｍ),６.３３(１Ｈ,ｓ),５.３０(２Ｈ,ｓ),３.９８−３.９７(５Ｈ,ｍ),３.８３(３Ｈ,ｓ),３.７８(３Ｈ,ｓ)。
工程６：３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(１．１０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ)と３−オキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(０．５８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(７ｍＬ)溶液を、室温で１０分間攪拌した後、一括でトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(０．５２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間反応した後、３−オキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)とトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)を追加し、３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(１．３ｇ、８４％)を得た。
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(１．１０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ)と３−オキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(０．５８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(７ｍＬ)溶液を、室温で１０分間攪拌した後、一括でトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(０．５２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間反応した後、３−オキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)とトリアセト水素化ホウ素ナトリウム(０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)を追加し、３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(１．３ｇ、８４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.７９(１Ｈ,ｓ),７.６８(１Ｈ,ｂｒ),７.３１−７.３７(５Ｈ,ｍ),７.０５−７.１１(２Ｈ,ｍ),６.８６−６.８８(２Ｈ,ｍ),６.７９−６.８２(１Ｈ,ｍ),６.７３−６.７５(１Ｈ,ｍ),５.７７(１Ｈ,ｓ),５.３２(２Ｈ,ｓ),５.１０(２Ｈ,ｓ),４.８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),３.８３−３.９７(５Ｈ,ｍ),３.８３(３Ｈ,ｓ),３.７７(３Ｈ,ｓ),３.５５−３.６２(３Ｈ,ｍ)。
工程７：Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(１．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(８ｍＬ)溶液を７０℃で６時間攪拌した。反応が終了した際に、冷却し、真空濃縮して、残留物を酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(０．７４ｇ、８４％)を得た。
３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル(１．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸(８ｍＬ)溶液を７０℃で６時間攪拌した。反応が終了した際に、冷却し、真空濃縮して、残留物を酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して標記化合物のトリフルオロ酢酸塩(０．７４ｇ、８４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.５０(１Ｈ,ｓ),９.０４(１Ｈ,ｓ),８.８０(１Ｈ,ｓ),８.７０(１Ｈ,ｓ),７.９５−７.９８(１Ｈ,ｍ),７.６５−７.６８(１Ｈ,ｍ),７.５２−７.５７(１Ｈ,ｍ),７.２４(１Ｈ,ｓ),７.１４(１Ｈ,ｓ),６.８６−６.８９(１Ｈ,ｍ),４.５０−４.５６(１Ｈ,ｍ),４.４１−４.４４(２Ｈ,ｍ),４.０４−４.１１(５Ｈ,ｍ)。
工程８：Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミントリフルオロ酢酸塩(０．８９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１ｍＬ)のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)懸濁液を室温で３０分間攪拌した。−４０℃まで冷却し、それに塩化アクリル(１６６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(２ｍＬ)溶液を徐々に添加し、３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、５％ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物を酢酸エチルでスラリー化して、標記化合物(０．３２ｇ、４１％)を得た。
Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミントリフルオロ酢酸塩(０．８９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１ｍＬ)のテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)懸濁液を室温で３０分間攪拌した。−４０℃まで冷却し、それに塩化アクリル(１６６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(２ｍＬ)溶液を徐々に添加し、３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、５％ＮａＨＣＯ３溶液を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物を酢酸エチルでスラリー化して、標記化合物(０．３２ｇ、４１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５９(１Ｈ,ｓ),７.９２(１Ｈ,ｓ),７.８３−７.８５(１Ｈ,ｍ),７.５７−７.５９(１Ｈ,ｍ),７.１９(１Ｈ,ｓ),７.１０−７.１５(１Ｈ,ｍ),６.６８(１Ｈ,ｓ),６.３５−６.３８(１Ｈ,ｍ),６.１７−６.３１(１Ｈ,ｍ),５.６８−５.７１(１Ｈ,ｍ),５.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４ Ｈｚ),４.５８−４.６３(２Ｈ,ｍ),４.４２−４.４８(１Ｈ,ｍ),４.１０−４.１４(１Ｈ,ｍ),４.０１−４.０３(４Ｈ,ｍ)。
実施例２ Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ２)の合成
工程１：４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(４６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)と４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の酢酸(１０ｍＬ)溶液を、室温で２時間攪拌した後、一括でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(４０４ｍｇ、６２％)を得た。
工程１：４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(４６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)と４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)の酢酸(１０ｍＬ)溶液を、室温で２時間攪拌した後、一括でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(４０４ｍｇ、６２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ８.５７(１Ｈ,ｓ),７.３３−７.２７(２Ｈ,ｍ),７.０９(１Ｈ,ｓ),６.９９(１Ｈ,ｍ),６.８４−６.８０(１Ｈ,ｍ),６.８１−６.８０(１Ｈ,ｍ),６.７９−６.７８(１Ｈ,ｍ),５.９９(１Ｈ,ｍ),５.２９(２Ｈ,ｓ),３.９１(３Ｈ,ｍ),３.８５−３.８２(２Ｈ,ｍ),３.６４(３Ｈ,ｍ),３.６１(３Ｈ,ｍ),２.８０−２.７５(１Ｈ,ｍ),２.５９−２.５３(２Ｈ,ｍ),１.４２−１.３７(１１Ｈ,ｍ),１.２０−１.１７(２Ｈ,ｍ)。
工程２：Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、工程１の生成物から標記化合物を合成した。
実施例１の工程７と類似する方法で、工程１の生成物から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.６２(１Ｈ,ｓ),８.７５(１Ｈ,ｓ),８.６８−８.６０(１Ｈ,ｂｒ),８.５０−８.４１(１Ｈ,ｂｒ),７.９６−７.９４(１Ｈ,ｍ),７.６６−７.６４(１Ｈ,ｍ),７.５８−７.５６(１Ｈ,ｍ),７.３９(１Ｈ,ｓ),７.２０(１Ｈ,ｓ),６.１９−６.１７(１Ｈ,ｍ),４.０５(３Ｈ,ｓ),３.８０−３.６０(２Ｈ,ｍ),３.０５−２.９６(２Ｈ,ｍ),２.１６−２.１２(２Ｈ,ｍ),１.７８−１.７４(２Ｈ,ｍ)。
工程３：Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンモノトリフルオロ酢酸塩(２５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を、室温で３０分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリル(５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２ｍＬ)を滴下し、滴下終了後３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に５％ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(１５０ｍｇ、６６％)を得た。
Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンモノトリフルオロ酢酸塩(２５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を、室温で３０分間攪拌した。０℃まで冷却した後、塩化アクリル(５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２ｍＬ)を滴下し、滴下終了後３０分間反応し続けた。反応が終了した際に、徐々に５％ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(１５０ｍｇ、６６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.２４(１Ｈ,ｓ),８.３３(１Ｈ,ｓ),８.０９−８.０８(１Ｈ,ｍ),７.７７−７.７４(１Ｈ,ｍ),７.４２−７.４０(１Ｈ,ｍ),７.２３(１Ｈ,ｓ),７.０６(１Ｈ,ｓ),６.８５−６.８１(１Ｈ,ｍ),６.１０−６.０６(１Ｈ,ｍ),５.６６−５.６４(１Ｈ,ｍ),５.３２−５.２９(１Ｈ,ｍ),４.４１−４.３８(１Ｈ,ｍ),４.０９−４.０６(１Ｈ,ｍ),３.９３(３Ｈ,ｓ),３.７９−３.７８(１Ｈ,ｍ),３.３５−３.３４(１Ｈ,ｍ),２.８７−２.８４(１Ｈ,ｍ),２.０３−２.０１(２Ｈ,ｍ),１.４４−１.４１(２Ｈ,ｍ)。
実施例３ (Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ３)の合成
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン(２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ)と３−クロロ−４−フルオロアニリン(１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(５０ｍＬ)に溶解し、１時間加熱還流し、真空濃縮して溶媒を除去した。残留物に飽和炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを加え、１０分間攪拌し、分液を行った。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(３．０１ｇ、９０％)を得た。
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン(２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ)と３−クロロ−４−フルオロアニリン(１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(５０ｍＬ)に溶解し、１時間加熱還流し、真空濃縮して溶媒を除去した。残留物に飽和炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを加え、１０分間攪拌し、分液を行った。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(３．０１ｇ、９０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.５１(１Ｈ,ｓ),９.５８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),８.７３(１Ｈ,ｓ),８.１３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.８ Ｈｚ),７.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.４ Ｈｚ),７.７７−７.６１(１Ｈ,ｍ),７.４９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ)。
工程２：(Ｓ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(３７．１ｇ、０．１１ｍｏｌ)と(Ｓ)−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(１３．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ)とを乾燥ＤＭＳＯ(２００ｍＬ)に溶解し、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３０．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ)を複数回に分けて加えて、この間に水浴により内温を３０℃以下に制御した。常温で４時間攪拌し、反応液を水１．２Ｌ中に加え、吸引ろ過し、水洗及び乾燥して粗製品を得た。粗製品をエタノールでスラリー化し、吸引ろ過後に標記化合物(３３．４ｇ、７５％)を得た。
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(３７．１ｇ、０．１１ｍｏｌ)と(Ｓ)−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(１３．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ)とを乾燥ＤＭＳＯ(２００ｍＬ)に溶解し、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３０．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ)を複数回に分けて加えて、この間に水浴により内温を３０℃以下に制御した。常温で４時間攪拌し、反応液を水１．２Ｌ中に加え、吸引ろ過し、水洗及び乾燥して粗製品を得た。粗製品をエタノールでスラリー化し、吸引ろ過後に標記化合物(３３．４ｇ、７５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.０８(１Ｈ,ｓ),９.１５(１Ｈ,ｓ),８.６１(１Ｈ,ｓ),８.１１−８.０９(１Ｈ,ｍ),７.７７−７.７４(１Ｈ,ｍ),７.４３−７.３９(２Ｈ,ｍ),５.４１−５.３８(１Ｈ,ｍ),３.９６−３.９２(１Ｈ,ｍ),３.８７−３.７３(３Ｈ,ｍ),２.３３−２.２８(１Ｈ,ｍ),２.０６−２.０１(１Ｈ,ｍ)。
工程３：(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程５と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程５と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ８.５５(１Ｈ,ｓ),７.９６−７.９３(１Ｈ,ｍ),７.５６−７.５１(１Ｈ,ｍ),７.１８−７.１３(３Ｈ,ｍ),６.９７(１Ｈ,ｓ),５.１３−５.１０(１Ｈ,ｍ),４.３０(１Ｈ,ｂｒ),４.１３−４.０３(３Ｈ,ｍ),３.９６−３.９１(１Ｈ,ｍ),２.３９−２.３４(１Ｈ,ｍ),２.２６−２.２２(１Ｈ,ｍ)。
工程４：(Ｓ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ１０.６３(１Ｈ,ｂｒ),８.０８−８.１０(１Ｈ,ｍ),８.０２(１Ｈ,ｓ),７.６９−７.７３(１Ｈ,ｍ),７.３１−７.３７(５Ｈ,ｍ),７.１５−７.１９(１Ｈ,ｍ),７.００(１Ｈ,ｓ),６.７６(１Ｈ,ｓ),５.１２(２Ｈ,ｓ),５.０３−５.０５(１Ｈ,ｍ),４.５２−４.６０(３Ｈ,ｍ),４.３０−４.３５(１Ｈ,ｍ),３.９１−４.００(２Ｈ,ｍ),３.７４−３.８５(４Ｈ,ｍ),２.１４−２.２０(１Ｈ,ｍ),１.９５−２.００(１Ｈ,ｍ)。
工程５：(Ｓ)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、(Ｓ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を合成した。
実施例１の工程７と類似する方法で、(Ｓ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イル}アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.８０(１Ｈ,ｓ),９.１０(１Ｈ,ｂｒ),８.９０(１Ｈ,ｂｒ),８.６９(１Ｈ,ｓ),７.９０−７.９３(１Ｈ,ｍ),７.６０−７.６３(１Ｈ,ｍ),７.５０−７.５７４(１Ｈ,ｍ),７.２３(１Ｈ,ｓ),７.１１(１Ｈ,ｓ),６.６８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),５.２２−２.２４(１Ｈ,ｍ),４.４０−４.５(３Ｈ,ｍ),３.９０−４.０９(５Ｈ,ｍ),３.７６−３.８１(１Ｈ,ｍ),２.４３−２.４８(１Ｈ,ｍ),２.１４−２.１８(１Ｈ,ｍ)。
工程６：(Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程８と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例１の工程８と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５９(１Ｈ,ｓ),７.９７(１Ｈ,ｓ),７.８５−７.８７(１Ｈ,ｍ),７.５６−７.５９(１Ｈ,ｍ),７.１０−７.１５(２Ｈ,ｍ),６.７０(１Ｈ,ｓ),６.３０−６.３５(１Ｈ,ｍ),６.１９−６.２６(１Ｈ,ｍ),５.６８−５.７１(１Ｈ,ｍ),５.１３(１Ｈ,ｓ),５.０１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４ Ｈｚ),４.６０−４.６３(２Ｈ,ｍ),４.４２−４.４６(１Ｈ,ｍ),４.０１−４.１９(５Ｈ,ｍ),３.９１−３.９４(１Ｈ,ｍ),２.３５−２.４１(１Ｈ,ｍ),２.２２−２.２９(１Ｈ,ｍ)。
実施例４ (Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ４)の合成
工程１：(Ｓ)−４−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程１：(Ｓ)−４−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５３(１Ｈ,ｓ),７.８４−７.８２(１Ｈ,ｍ),７.５４−７.５０(１Ｈ,ｍ),７.１８−７.１０(３Ｈ,ｍ),６.６２(１Ｈ,ｓ),５.１０−５.０９(１Ｈ,ｍ),４.６２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),４.１０−３.８８(６Ｈ,ｍ),３.６１−３.５７(１Ｈ,ｍ),３.０５−２.９８(２Ｈ,ｍ),２.３８−２.０７(４Ｈ,ｍ),１.５３−１.４３(１１Ｈ,ｍ)。
工程２：(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
(Ｓ)−４−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ)を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ−メタノール溶液(１０ｍＬ)中に加え、室温で１晩攪拌した。真空濃縮してから重炭酸ナトリウム溶液に加え、１時間攪拌し、酢酸エチルとメタノールの混合溶液で抽出した。有機相を乾燥し、真空濃縮して標記化合物(５００ｍｇ、６１％)を得た。
(Ｓ)−４−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ)を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ−メタノール溶液(１０ｍＬ)中に加え、室温で１晩攪拌した。真空濃縮してから重炭酸ナトリウム溶液に加え、１時間攪拌し、酢酸エチルとメタノールの混合溶液で抽出した。有機相を乾燥し、真空濃縮して標記化合物(５００ｍｇ、６１％)を得た。
工程３：(Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.４０(１Ｈ,ｓ),７.７４−７.７１(１Ｈ,ｍ),７.４９−７.４５(１Ｈ,ｍ),７.０７−７.０３(２Ｈ,ｍ), ６.７６(１Ｈ,ｓ),６.５６−６.４９(１Ｈ,ｍ),６.２５−６.２０(１Ｈ,ｍ),５.６６−５.６３(１Ｈ,ｍ),５.０１−４.９８(１Ｈ,ｍ),４.５５−４.４１(２Ｈ,ｍ),４.００−３.６５(６Ｈ,ｍ),３.２８−３.２１(１Ｈ,ｍ),３.００−２.８９(１Ｈ,ｍ),１.５３−１.４３(２Ｈ,ｍ)。
実施例５ (Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ５)の合成
工程１：(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンと３−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
工程１：(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンと３−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５６(１Ｈ,ｓ),８.２６−８.３７(１Ｈ,ｂｒｓ),８.０３−８.０５(１Ｈ,ｍ),７.９０−７.９４(１Ｈ,ｍ),７.４１(１Ｈ,ｓ),７.１２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.９８(１Ｈ,ｓ),５.１４(１Ｈ,ｓ),５.０２(１Ｈ,ｓ),４.５６−４.６０(１Ｈ,ｍ),３.９３−４.０６(４Ｈ,ｍ),３.８０−３.９０(２Ｈ,ｍ),３.２６−３.３３(１Ｈ,ｍ),２.８７−２.９４(１Ｈ,ｍ),２.３７−２.４７(１Ｈ,ｍ),２.２７−２.３２(１Ｈ,ｍ),２.１７−２.２２(２Ｈ,ｍ),１.６５−１.７５(２Ｈ,ｍ),１.４３(９Ｈ,ｓ)。
工程２：(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例４の工程２と類似する方法で、(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例４の工程２と類似する方法で、(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
工程３：(Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピペリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８９−９.０７(１Ｈ,ｂｒｓ),８.６４(１Ｈ,ｓ),８.３５−８.３９(１Ｈ,ｍ),８.２１−８.２７(１Ｈ,ｍ),７.７６−７.８６(１Ｈ,ｍ),７.１６−７.２２(２Ｈ,ｍ),６.７１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７.２ Ｈｚ,１０.４ Ｈｚ),６.５４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４７.２Ｈｚ,１.２ Ｈｚ),５.８９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０.８ Ｈｚ,１.２ Ｈｚ),５.２３−５.２９(２Ｈ,ｍ),４.６６−４.７４(１Ｈ,ｍ),４.０５−４.１９(４Ｈ,ｍ),３.８７−３.９７(１Ｈ,ｍ),３.２６−３.４３(３Ｈ,ｍ),２.４６−２.６０(１Ｈ,ｍ),２.２１−２.３５(１Ｈ,ｍ),２.０１−２.１０(２Ｈ,ｍ),１.６４−１.７８(２Ｈ,ｍ)。
実施例６ (Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピロリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ６)の合成
工程１：(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンと３−オキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
工程１：(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンと３−オキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
工程２：(Ｓ)−Ｎ６−(ピロリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例４の工程２と類似する方法で、(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例４の工程２と類似する方法で、(Ｓ)−３−(４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−６−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
工程３：(Ｓ)−Ｎ６−(１−アクリロイルピロリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピロリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｓ)−Ｎ６−(ピロリジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.９７−８.５７(１Ｈ,ｍ),８.５４−８.４８(１Ｈ,ｍ),７.８４−７.７６(１Ｈ,ｍ),７.６６−７.６２(１Ｈ,ｍ),７.４０−７.２０(１Ｈ,ｍ),７.１１−６.９８(２Ｈ,ｍ),６.４９−６.３２(２Ｈ,ｓ),５.７４−５.６７(１Ｈ,ｓ),５.１０−５.０９(１Ｈ,ｓ),４.６６−４.６３(１Ｈ,ｍ),４.３０−３.２０(８Ｈ,ｍ),２.４２−１.９１(３Ｈ,ｍ),１.４３−１.４２(１Ｈ,ｍ)。
実施例７ １−(４−(４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン(化合物Ｅ７)の合成
工程１：２−クロロ−１−(３−フルオロベンジルオキシ)−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−４−ニトロフェノール(３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ)と３−フルオロベンジルクロリド(２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(３０ｍＬ)中に１晩還流した。反応液を水１００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．２ｇ、５７％)を得た。
工程１：２−クロロ−１−(３−フルオロベンジルオキシ)−４−ニトロベンゼン
２−クロロ−４−ニトロフェノール(３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ)と３−フルオロベンジルクロリド(２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ)とをアセトニトリル(３０ｍＬ)中に１晩還流した。反応液を水１００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空濃縮して粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．２ｇ、５７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.３５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.８ Ｈｚ),８.１７−８.１４(１Ｈ,ｍ),７.４４−７.３８(１Ｈ,ｍ),７.２５−７.１９(２Ｈ,ｍ),７.１０−７.０６(１Ｈ,ｍ),７.０３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),５.２６(２Ｈ,ｓ)。
工程２：３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)−アニリン
２−クロロ−１−(３−フルオロベンジルオキシ)−４−ニトロベンゼン(３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)と亜鉛粉(４．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ)と塩化アンモニウム(１．５２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)とを、エタノール(６０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)の混合溶液に加えた。この混合液を６０℃で１晩攪拌した。その後、反応液を水２００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(２．８ｇ、９８％)を得た。
２−クロロ−１−(３−フルオロベンジルオキシ)−４−ニトロベンゼン(３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)と亜鉛粉(４．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ)と塩化アンモニウム(１．５２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)とを、エタノール(６０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)の混合溶液に加えた。この混合液を６０℃で１晩攪拌した。その後、反応液を水２００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(２．８ｇ、９８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ７.３６−７.３０(１Ｈ,ｍ),７.２２−７.１８(２Ｈ,ｍ),７.０２−６.９７(１Ｈ,ｍ),６.７９−６.７６(２Ｈ,ｍ),６.５２−６.４９(１Ｈ,ｍ),５.０３(２Ｈ,ｓ),３.４９(２Ｈ,ｂｒ)。
工程３：Ｎ−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)−アニリン(２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ)と４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(２．６８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ)をイソプロパノール(３０ｍＬ)に加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、ろ過して、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して標記化合物(４．８ｇ、９５％)を得た。
３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)−アニリン(２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ)と４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(２．６８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ)をイソプロパノール(３０ｍＬ)に加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、ろ過して、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して標記化合物(４．８ｇ、９５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.９４(１Ｈ,ｂｒ),９.３３(１Ｈ,ｓ),８.７９(１Ｈ,ｓ),７.９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ),７.６４−７.６１(１Ｈ,ｍ),７.４７−７.４０(２Ｈ,ｍ),７.３１−７.２７(３Ｈ,ｍ),７.１８−７.１３(１Ｈ,ｍ),５.２５(２Ｈ,ｓ),４.０６(３Ｈ,ｓ)。
工程４：Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−キナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(４．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)、鉄粉(３．５４ｇ、６３ｍｍｏｌ)、酢酸(６ｍＬ)及びエタノール(６０ｍＬ)の混合液を、８５℃で１晩攪拌した。その後、混合液を水３００ｍＬに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．８ｇ、８５％)を得た。
Ｎ−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(４．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)、鉄粉(３．５４ｇ、６３ｍｍｏｌ)、酢酸(６ｍＬ)及びエタノール(６０ｍＬ)の混合液を、８５℃で１晩攪拌した。その後、混合液を水３００ｍＬに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．８ｇ、８５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.７０(１Ｈ,ｂｒ),８.６８(１Ｈ,ｓ),７.８４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ),７.５９−７.４５(３Ｈ,ｍ),７.３２−７.３０(３Ｈ,ｍ),７.１９−７.１６(２Ｈ,ｍ),５.９３(２Ｈ,ｂｒ),５.２９(２Ｈ,ｓ),４.０２(３Ｈ,ｓ)。
工程５：４−(４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程１と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.４７(１Ｈ,ｓ),７.７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ),７.５８−７.５５(１Ｈ,ｍ),７.４０−７.３５(１Ｈ,ｍ),７.２６−７.２２(２Ｈ,ｍ),７.１７(１Ｈ,ｓ),７.０６−７.０１(１Ｈ,ｍ),６.９７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.７１(１Ｈ,ｂｒ),５.１６(２Ｈ,ｓ),４.６８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),４.１０−４.０５(２Ｈ,ｍ),３.９６(３Ｈ,ｓ),３.６８(１Ｈ,ｂｒ),３.１１−３.０４(２Ｈ,ｍ),２.１５−２.１１(２Ｈ,ｍ),１.５２−１.４３(１１Ｈ,ｍ)。
工程６：Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例４の工程２と類似する方法で、４−(４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例４の工程２と類似する方法で、４−(４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.６２(１Ｈ,ｓ),８.２９(１Ｈ,ｓ),８.０７(１Ｈ,ｓ),７.８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.５５(１Ｈ,ｓ),７.４９−７.４３(１Ｈ,ｍ),７.３３−７.２９(２Ｈ,ｍ),７.２３−７.１４(２Ｈ,ｍ),７.０５(１Ｈ,ｓ),５.２３(２Ｈ,ｓ),５.１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４ Ｈｚ),４.０４−４.００(１Ｈ,ｍ),３.９５(３Ｈ,ｓ),３.１２−３.０９(２Ｈ,ｍ),２.９２−２.８６(２Ｈ,ｍ),２.０５−２.０１(２Ｈ,ｍ),１.５３−１.５０(２Ｈ,ｍ)。
工程７：１−(４−(４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(３−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.１４(１Ｈ,ｓ),８.３０(１Ｈ,ｓ),７.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.８ Ｈｚ),７.６７−７.６４(１Ｈ,ｍ),７.３２−７.２３(４Ｈ,ｍ),７.１９−７.１４(１Ｈ,ｍ),７.０６(１Ｈ,ｓ),６.８７−６.８０(１Ｈ,ｍ),６.１２−６.０７(１Ｈ,ｍ),５.６８−５.６５(１Ｈ,ｍ),５.２７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４ Ｈｚ),５.２４(１Ｈ,ｓ),４.４４−４.３８(１Ｈ,ｍ),４.１２−４.０７(１Ｈ,ｍ),３.９４(３Ｈ,ｓ),３.８１−３.７７(１Ｈ,ｍ),２.９２−２.８３(１Ｈ,ｍ),２.０７−２.０２(２Ｈ,ｍ),１.４６−１.４０(２Ｈ,ｍ)。
実施例８ １−(４−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン(化合物Ｅ８)の合成
工程１：２−((２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン
２−クロロ−４−ニトロフェノール(３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ)、２−クロロメチルピリジン塩酸塩(３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(３０ｍＬ)に１晩還流した。反応液を水１００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、ロータリーエバポレーターで粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．９ｇ、７４％)を得た。
工程１：２−((２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン
２−クロロ−４−ニトロフェノール(３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ)、２−クロロメチルピリジン塩酸塩(３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル(３０ｍＬ)に１晩還流した。反応液を水１００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、ロータリーエバポレーターで粗製品を得た。粗製品を石油エーテルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(３．９ｇ、７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.６３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),８.３４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.８ Ｈｚ),８.１６−８.１４(１Ｈ,ｍ),７.７９−７.７６(１Ｈ,ｍ),７.６２−７.６０(１Ｈ,ｍ),７.３１−７.２７(１Ｈ,ｍ),７.１１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),５.４９(２Ｈ,ｓ)。
工程２：３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)アニリン
２−((２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン(３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ)、亜鉛粉(５．８ｇ、８８ｍｍｏｌ)及び塩化アンモニウム(２．４ｇ、４４ｍｍｏｌ)をエタノール(６０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)との混合溶液に加えた。この混合液を６０℃で１晩攪拌した。その後、反応液を水２００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(３．４ｇ、９８％)を得た。
２−((２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)メチル)ピリジン(３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ)、亜鉛粉(５．８ｇ、８８ｍｍｏｌ)及び塩化アンモニウム(２．４ｇ、４４ｍｍｏｌ)をエタノール(６０ｍＬ)と水(１０ｍＬ)との混合溶液に加えた。この混合液を６０℃で１晩攪拌した。その後、反応液を水２００ｍＬに加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、真空条件下で溶媒を除去して標記化合物(３．４ｇ、９８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),７.７５−７.７０(１Ｈ,ｍ),７.６５−７.６３(１Ｈ,ｍ),７.２３−７.２０(１Ｈ,ｍ),６.８１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),６.７７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.８ Ｈｚ),５.１８(２Ｈ,ｓ),３.４８(２Ｈ,ｂｒ)。
工程３：Ｎ−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)アニリン(３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ)と４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ)とを、イソプロパノール(４０ｍＬ)に加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、ろ過し、ケーキをイソプロパノールで洗浄、乾燥して、標記化合物(５．６ｇ、９２％)を得た。
３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)アニリン(３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ)と４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ)とを、イソプロパノール(４０ｍＬ)に加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、ろ過し、ケーキをイソプロパノールで洗浄、乾燥して、標記化合物(５．６ｇ、９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.９１(１Ｈ,ｂｒ),９.３４(１Ｈ,ｓ),８.８０(１Ｈ,ｓ),８.６３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),７.９７−７.９１(２Ｈ,ｍ),７.６８−７.６１(２Ｈ,ｍ),７.５０(１Ｈ,ｓ),７.４４−７.４０(１Ｈ,ｍ),７.３４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),５.３４(２Ｈ,ｓ),４.０９(３Ｈ,ｓ)。
工程４：Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(５．６ｇ、１３ｍｍｏｌ)、鉄粉(４．５ｇ、８１ｍｍｏｌ)、酢酸(８ｍＬ)及びエタノール(６０ｍＬ)の混合液を、８５℃で１晩攪拌した。その後、混合液を水３００ｍＬに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(４．５ｇ、８６％)を得た。
Ｎ−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(５．６ｇ、１３ｍｍｏｌ)、鉄粉(４．５ｇ、８１ｍｍｏｌ)、酢酸(８ｍＬ)及びエタノール(６０ｍＬ)の混合液を、８５℃で１晩攪拌した。その後、混合液を水３００ｍＬに加え、ろ過して粗製品を得た。粗製品を酢酸エチルで洗浄し、ろ過、乾燥して標記化合物(４．５ｇ、８６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.６６(１Ｈ,ｂｒ),８.６７(１Ｈ,ｓ),８.５９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),７.９０−７.８４(２Ｈ,ｍ),７.５８−７.５４(２Ｈ,ｍ),７.５１(１Ｈ,ｓ),７.３８−７.３５(１Ｈ,ｍ),７.３０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.１５(１Ｈ,ｓ),５.９２(２Ｈ,ｂｒ),５.３１(２Ｈ,ｓ),４.００(３Ｈ,ｓ)。
工程５：４−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２の工程１と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程１と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),８.５０(１Ｈ,ｓ),７.７７−７.７３(２Ｈ,ｍ),７.６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ),７.４９−７.４６(１Ｈ,ｍ),７.２６−７.２３(１Ｈ,ｍ),７.１６(１Ｈ,ｓ),７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.６１(１Ｈ,ｂｒ),５.２８(２Ｈ,ｓ),４.６４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),４.０８−３.９８(５Ｈ,ｍ),３.６２−３.５９(１Ｈ,ｍ),３.０６−３.００(２Ｈ,ｍ),２.１１−２.０７(２Ｈ,ｍ),１.４９−１.４６(１１Ｈ,ｍ)。
工程６：Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例４の工程２と類似する方法で、４−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７− メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例４の工程２と類似する方法で、４−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７− メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
工程７：１−(４−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ８.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),８.４７(１Ｈ,ｓ),７.７８−７.７４(２Ｈ,ｍ),７.６６−７.６４(１Ｈ,ｍ),７.４９−７.４７(１Ｈ,ｍ),７.２６−７.２４(１Ｈ,ｍ),７.１６(１Ｈ,ｓ),６.９７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.７９(１Ｈ,ｂｒ),６.６３−６.５６(１Ｈ,ｍ),６.３２−６.２７(１Ｈ,ｍ),５.７２−５.６９(１Ｈ,ｍ),５.２６(２Ｈ,ｓ),４.６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),４.５５−４.５０(１Ｈ,ｍ),４.０１−３.９５(４Ｈ,ｍ),３.７６−３.７４(１Ｈ,ｍ),３.３６−３.２９(１Ｈ,ｓ),３.０８−３.００(１Ｈ,ｍ),２.２２−２.１４(２Ｈ,ｍ),１.５２−１.４６(２Ｈ,ｍ)。
実施例９ １−(３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン(化合物Ｅ９)の合成
工程１：３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程１：３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程２：Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
工程３：１−(３−(４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イルアミノ)アゼチジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)フェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ８.５８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),８.４５(１Ｈ,ｓ),８.３０(１Ｈ,ｂｒ),７.７７−７.７５(２Ｈ,ｍ),７.６４−７.６２(１Ｈ,ｍ),７.５１−７.４８(１Ｈ,ｍ),７.２６−７.２４(１Ｈ,ｍ),７.１８(１Ｈ,ｓ),６.９２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),６.７９(１Ｈ,ｓ),６.３５−６.３０(１Ｈ,ｍ),６.２２−６.１５(１Ｈ,ｍ),５.６９−５.６６(１Ｈ,ｍ),５.２３(２Ｈ,ｓ),５.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ),４.６９−４.５３(３Ｈ,ｍ),４.０８−４.０４(１Ｈ,ｍ),３.９９−３.９５(４Ｈ,ｍ)。
実施例１０ Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１０)の合成
工程１：Ｎ−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ)を、３−エチニルアニリン(０．４９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ)のイソプロパノール溶液(１５ｍＬ)に加え、１時間加熱還流した。反応が終了した後に冷却し、ろ過して標記化合物(１．１２ｇ、８４％)を得た。
工程１：Ｎ−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン(１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ)を、３−エチニルアニリン(０．４９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ)のイソプロパノール溶液(１５ｍＬ)に加え、１時間加熱還流した。反応が終了した後に冷却し、ろ過して標記化合物(１．１２ｇ、８４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１１.０８(１Ｈ,ｂｒ),９.４７(１Ｈ,ｓ),８.８９(１Ｈ,ｓ),７.９５(１Ｈ,ｓ),７.７９−７.８２(１Ｈ,ｍ),７.５６(１Ｈ,ｓ),７.４７−７.５２(１Ｈ,ｍ),７.３７−７.４０(１Ｈ,ｍ),４.２７(１Ｈ,ｓ),４.１０(３Ｈ,ｓ)。
工程２:Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
室温で、鉄粉(１．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ)とＮ−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(１．１２ｇ，３．５ｍｍｏｌ)とのエタノール(３０ｍＬ)懸濁液に、徐々に飽和塩化アンモニウム溶液(１０ｍＬ)を滴下し、滴下が終了してから徐々に昇温し、４時間加熱還流した。反応終了後に、冷却し、真空濃縮し、残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ ｍＬ)に加え、３０分間攪拌した。珪藻土に介してろ過し、濾液を乾燥まで減圧濃縮し、残留物を水でスラリー化し、ろ過、水洗及び乾燥して、黄色の固体(０．７８ｇ、８６％)を得た。
室温で、鉄粉(１．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ)とＮ−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン(１．１２ｇ，３．５ｍｍｏｌ)とのエタノール(３０ｍＬ)懸濁液に、徐々に飽和塩化アンモニウム溶液(１０ｍＬ)を滴下し、滴下が終了してから徐々に昇温し、４時間加熱還流した。反応終了後に、冷却し、真空濃縮し、残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ ｍＬ)に加え、３０分間攪拌した。珪藻土に介してろ過し、濾液を乾燥まで減圧濃縮し、残留物を水でスラリー化し、ろ過、水洗及び乾燥して、黄色の固体(０．７８ｇ、８６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.７７(１Ｈ,ｂｒ),８.４９(１Ｈ,ｓ),７.９９(１Ｈ,ｓ),７.８１−７.８４(１Ｈ,ｍ),７.４６(１Ｈ,ｓ),７.３７−７.４１(１Ｈ,ｍ),７.２０−７.２３(１Ｈ,ｍ),７.１２(１Ｈ,ｓ),５.５６(２Ｈ,ｂｒ),４.１９(１Ｈ,ｓ),３.９９(３Ｈ,ｓ)。
工程３：４−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンと４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンと４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
工程４：Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
４０％水酸化カリウム水溶液(４ｍＬ)を４−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に加え、１００℃に加熱し、３時間攪拌した。反応が終了した際に、徐々に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(１１６ｍｇ、７９％)を得た。
４０％水酸化カリウム水溶液(４ｍＬ)を４−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ)のメタノール(５ｍＬ)溶液に加え、１００℃に加熱し、３時間攪拌した。反応が終了した際に、徐々に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、残留物をエーテルでスラリー化し、ろ過して標記化合物(１１６ｍｇ、７９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.１７(１Ｈ,ｓ),８.３６(１Ｈ,ｓ),７.９８(１Ｈ,ｓ),７.８９−７.９１(１Ｈ,ｍ),７.３６−７.４０(１Ｈ,ｍ),７.２８(１Ｈ,ｓ),７.１６−７.１９(１Ｈ,ｍ),７.０９(１Ｈ,ｓ),５.１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),４.１９(１Ｈ,ｓ),３.９８(３Ｈ,ｓ),３.６２−３.７２(１Ｈ,ｍ),２.９７−３.０２(２Ｈ,ｍ),２.６４−２.７１(２Ｈ,ｍ),１.９６−２.０１(２Ｈ,ｍ),１.３０−１.４０(２Ｈ,ｍ)。
工程５：Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−基)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−基)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.１３(１Ｈ,ｓ),８.３８(１Ｈ,ｓ),７.９７(１Ｈ,ｓ),７.９０−７.９３(１Ｈ,ｍ),７.３７−７.４１(１Ｈ,ｍ)７.３１(１Ｈ,ｓ),７.１８−７.２１(１Ｈ,ｍ),７.１０(１Ｈ,ｓ),６.８１−６.８９(１Ｈ,ｍ),６.０９−６.１３(１Ｈ,ｍ),５.６６−５.７０(１Ｈ,ｍ),５.３４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),４.４０−４.４４(１Ｈ,ｍ),４.１９(１Ｈ,ｓ),４.０８−４.１３(１Ｈ,ｍ),３.９７(３Ｈ,ｓ),３.８１−３.８８(１Ｈ,ｍ),２.８２−２.９１(２Ｈ,ｍ),２.０２−２.１１(２Ｈ,ｍ),１.４０−１.４８(２Ｈ,ｍ)。.
実施例１１ Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１１)の合成
工程１:３−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程１:３−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５４(１Ｈ,ｓ),７.８１(１Ｈ,ｓ),７.７１−７.７３(１Ｈ,ｍ),７.２２−７.３８(８Ｈ,ｍ)７.１４(１Ｈ,ｓ),６.４４(１Ｈ,ｓ),５.１０(２Ｈ,ｓ),５.０１−５.０４(１Ｈ,ｍ),４.４３−４.４９(２Ｈ,ｍ),４.３２−４.４０(１Ｈ,ｍ),３.９９(１Ｈ,ｓ),３.９６(３Ｈ,ｓ),３.８９−３.９４(２Ｈ,ｍ)。
工程２:Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−エチニルフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから標記化合物を合成した。
工程３:Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−エチニルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.４０(１Ｈ,ｓ),７.８３(１Ｈ,ｓ),７.７０−７.７２(１Ｈ,ｍ),７.３１−７.３８(２Ｈ,ｍ),７.２４−７.２７(１Ｈ,ｍ),７.０４(１Ｈ,ｓ),６.３４−６.３８(１Ｈ,ｍ),６.２２−６.２７(１Ｈ,ｍ),５.７２−５.７５(１Ｈ,ｍ),４.８０−４.８２(２Ｈ,ｍ),４.５４−４.５８(２Ｈ,ｍ),４.２０−４.２３(１Ｈ,ｍ),３.９８−４.０３(４Ｈ,ｍ)。
実施例１２ Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１２)の合成
工程１:Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１０の工程１の方法に準じて、４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンと３−アセチルアニリンからＮ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンを調製し、次いで、実施例１０の工程２〜４の方法を順に参照し、標記化合物を製造した。
工程１:Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１０の工程１の方法に準じて、４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンと３−アセチルアニリンからＮ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンを調製し、次いで、実施例１０の工程２〜４の方法を順に参照し、標記化合物を製造した。
工程２:Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５８(１Ｈ,ｓ),８.２０−８.２２(１Ｈ,ｍ),８.１０(１Ｈ,ｓ),７.６９−７.７２(１Ｈ,ｍ),７.５０−７.５４(１Ｈ,ｍ),７.１８−７.２１(２Ｈ,ｍ),６.５９−６..６２(２Ｈ,ｍ),６.２８−６.３３３(１Ｈ,ｍ),５.７０−５.７５(１Ｈ,ｍ),４.６９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２ Ｈｚ),４.５０−４.５７(１Ｈ,ｍ),４.００−４.０３(４Ｈ,ｍ),３.７３−３.８０(１Ｈ,ｍ),３.３４−３.４２(１Ｈ,ｍ),３.０７−３.１４(１Ｈ,ｍ),２.６５(３Ｈ,ｓ),２.１７−２.２４(２Ｈ,ｍ),１.４０−１.４８(２Ｈ,ｍ)。
実施例１３ Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１３)の合成
工程１：Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから、実施例１０の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−キナゾリン−４,６−ジアミンを調製し、その後、順に実施例１の工程６及び７の方法により合成して、標記化合物を得た。
工程１：Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
Ｎ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから、実施例１０の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−アセチルフェニル)−７−メトキシ−キナゾリン−４,６−ジアミンを調製し、その後、順に実施例１の工程６及び７の方法により合成して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.８５(１Ｈ,ｓ),９.２４(１Ｈ,ｂｒ),８.９８(１Ｈ,ｂｒ),８.７５(１Ｈ,ｓ),８.１７(１Ｈ,ｓ),７.９６−８.００(１Ｈ,ｍ),７.９０−７.９４(１Ｈ,ｍ),７.３３(１Ｈ,ｓ),７.２５(１Ｈ,ｓ),６.９５−６.９８(１Ｈ,ｍ),４.５０−４.５６(１Ｈ,ｍ),４.４１−４.４４(２Ｈ,ｍ),４.０４−４.１１(５Ｈ,ｍ)。
工程２：Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−アセチルフェニル)−Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.６０(１Ｈ,ｓ),８.１４−８.２０(２Ｈ,ｍ),７.６８−７.７２(１Ｈ,ｍ),７.４７−７.５２(１Ｈ,ｍ),６.６４(１Ｈ,ｓ),６.３１−６.３６(１Ｈ,ｍ),６.１７−６.２５(１Ｈ,ｍ),５.６６−５.７０(１Ｈ,ｍ),５.１３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ),４.５０−４.７３(３Ｈ,ｍ),３.９０−４.１２(４Ｈ,ｍ),２.６２(３Ｈ,ｓ)。
実施例１４ Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１４)の合成
工程１：Ｎ−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程１と類似する方法で、４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンと３−ブロモアニリンとから標記化合物を合成した。
工程１：Ｎ−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程１と類似する方法で、４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリンと３−ブロモアニリンとから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１１.１０(１Ｈ,ｂｒ),９.４３(１Ｈ,ｓ),８.８７(１Ｈ,ｓ),８.０４−８.０５(１Ｈ,ｍ),７.７４−７.７８(１Ｈ,ｍ),７.５２(１Ｈ,ｓ),７.３８−７.４４(２Ｈ,ｍ),４.０７(３Ｈ,ｓ)。
工程２:Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例７の工程４と類似する方法で、Ｎ−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
実施例７の工程４と類似する方法で、Ｎ−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.０９(１Ｈ,ｂｒ),８.５７(１Ｈ,ｓ),８.０５(１Ｈ,ｓ),７.７２−７.７５(１Ｈ,ｍ),７.４７(１Ｈ,ｓ),７.３０−７.３８(２Ｈ,ｍ),７.１３(１Ｈ,ｓ),５.６２(２Ｈ,ｂｒ),３.９７(３Ｈ,ｓ)。
工程３:３−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程４:Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.４０(１Ｈ,ｂｒ),８.９７(１Ｈ,ｂｒ),８.７２(１Ｈ,ｂｒ),８.６６(１Ｈ,ｓ),７.９５(１Ｈ,ｓ),７.６８−７.７１(１Ｈ,ｍ),７.３８−７.４５(２Ｈ,ｍ),７.１６−７.１９(２Ｈ,ｍ),６.８０−６.８２(１Ｈ,ｍ),４.４４−４.５６(１Ｈ,ｍ),４.３８−４.４３(２Ｈ,ｍ),３.９９−４.０８(５Ｈ,ｍ)。
工程５:Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.２３(１Ｈ,ｓ),８.３８(１Ｈ,ｓ),８.０８(１Ｈ,ｓ),７.８２−７.８５(１Ｈ,ｍ),７.２９−７.３４(１Ｈ,ｍ),７.２２−７.２５(１Ｈ,ｍ),７.１０(１Ｈ,ｓ),７.０３(１Ｈ,ｓ),６.３０−６.３８(２Ｈ,ｍ),６.０７−６.１２(１Ｈ,ｍ),５.６２−５.６７(１Ｈ,ｍ),４.６５−４.６８(１Ｈ,ｍ),４.３８−４.５１(２Ｈ,ｍ),４.０９−４.１３(１Ｈ,ｍ),３.９０−３.９６(４Ｈ,ｍ)。
実施例１５ Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１５)の合成
工程１:４−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１０の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
工程１:４−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１０の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.４２(１Ｈ,ｂｒ),８.４４(１Ｈ,ｓ),８.１０(１Ｈ,ｓ),７.８４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０),７.２９−７.３９(８Ｈ,ｍ),７.１１(１Ｈ,ｓ),５.４０−５.４２(１Ｈ,ｍ),５.１０(２Ｈ,ｓ),４.０４−４.０８(２Ｈ,ｍ),３.９９(３Ｈ,ｓ),３.７５−３.８１(１Ｈ,ｍ),３.００−３.１５(２Ｈ,ｍ),１.９８−２.０５(２Ｈ,ｍ),４.４２−１.４８(２Ｈ,ｍ)。
工程２:Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{[４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−メトキシキナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.４０(１Ｈ,ｂｒ),８.７０(１Ｈ,ｓ),８.６１(１Ｈ,ｂｒ),８.４４(１Ｈ,ｂｒ),７.９７(１Ｈ,ｓ),７.７２−７.７４(１Ｈ,ｍ),７.４２−７.４９８(２Ｈ,ｍ),７.３８(１Ｈ,ｓ),７.１９(１Ｈ,ｓ),６.０２−６.０５(１Ｈ,ｍ),４.０４(３Ｈ,ｓ),３.７５−３.８０(１Ｈ,ｍ),３.３２−３.３８(２Ｈ,ｍ),２.９８−３.０４(２Ｈ,ｍ),２.１２−２.１８(２Ｈ,ｍ),１.７０−１.８１(２Ｈ,ｍ)。
工程３:Ｎ６−(１−アクリロイル基ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ４−(３−ブロモフェニル)−７−メトキシ−Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.２６(１Ｈ,ｓ),８.３９(１Ｈ,ｓ),８.１３(１Ｈ,ｓ),７.８６−７.９０(１Ｈ,ｍ),７.２５−７.３７(３Ｈ,ｍ),７.１０(１Ｈ,ｓ),６.８２−６.８９(１Ｈ,ｍ),６.０９−６.１４(１Ｈ,ｍ),５.６６−５.７０(１Ｈ,ｍ),５.３７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ),４.３９−４.４５(１Ｈ,ｍ),４.０９−４.１３(１Ｈ,ｍ),３.９７(３Ｈ,ｓ),３.７９−３.８８(１Ｈ,ｍ),３.２１−３.２７(１Ｈ,ｍ),２.８３−２.９２(１Ｈ,ｍ),２.０２−２.０９(２Ｈ,ｍ),１.４１−１.５０(２Ｈ,ｍ)。
実施例１６ Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１６)の合成
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンと２−メトキシエタノールから標記化合物を合成した。
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンと２−メトキシエタノールから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.１３(１Ｈ,ｓ),９.１８(１Ｈ,ｓ),８.６５(１Ｈ,ｓ),８.１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４Ｈｚ),７.７５−７.７９(１Ｈ,ｍ),７.４９(１Ｈ,ｓ),７.４５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),４.４２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),３.７２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),３.３２(３Ｈ,ｓ)。
工程２:Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程５と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程５と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.３８(１Ｈ,ｓ),８.３６(１Ｈ,ｓ),８.１７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.７７−７.８１(１Ｈ,ｍ),７.３９(１Ｈ,ｓ),７.３７(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.１０(１Ｈ,ｓ),５.２９(２Ｈ,ｓ),４.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),３.７７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),３.３４(３Ｈ,ｓ)。
工程３:３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５４(１Ｈ,ｓ),７.８４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.４８−７.５２(１Ｈ,ｍ),７.２９−７.３７(５Ｈ,ｍ),７.１８(１Ｈ,ｓ),７.１５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.３７(１Ｈ,ｓ),５.０９−５.１３(３Ｈ,ｍ),４.４７(２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ,７.２ Ｈｚ),４.２５−４.３８(３Ｈ,ｍ),３.９６(２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ,４.８ Ｈｚ),３.８３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.８Ｈｚ),３.４６(３Ｈ,ｓ)。
工程４:Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
工程５:Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程８と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程８と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ９.２７(１Ｈ,ｓ),８.３７(１Ｈ,ｓ),８.０８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.７５−７.７９(１Ｈ,ｍ),７.４２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.１４(１Ｈ,ｓ),７.０４(１Ｈ,ｓ),６.３６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７.２ Ｈｚ,１０.４ Ｈｚ),６.１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ),６.１１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６.４ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),５.６６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０.４ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),４.７１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),４.４１−４.５３(２Ｈ,ｍ),４.３１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),４.１３−４.１６(１Ｈ,ｍ),３.９３−３.９７(１Ｈ,ｍ),３.７９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.８ Ｈｚ),３.３４(３Ｈ,ｓ)。
実施例１７ Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１７)の合成
工程１:４−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)と４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)の酢酸(４ｍＬ)溶液を、室温で２時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)を加えた。１時間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、標記化合物(８５ｍｇ、５６％)を得た。
工程１:４−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)と４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)の酢酸(４ｍＬ)溶液を、室温で２時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)を加えた。１時間反応した後、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、標記化合物(８５ｍｇ、５６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.５２(１Ｈ,ｓ),７.８３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.５１−７.５５(１Ｈ,ｍ),７.１７(１Ｈ,ｓ),７.１６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),６.５７(１Ｈ,ｓ),４.７２−４.７６(１Ｈ,ｂｒｓ),４.２９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),４.０２−４.１１(２Ｈ,ｍ),３.８２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),３.５７−３.６４(１Ｈ,ｍ),３.４６(３Ｈ,ｓ),３.０１−３.０８(２Ｈ,ｍ),２.０８−２.０３(２Ｈ,ｍ),１.４５−１.５３(１１Ｈ,ｍ)。
工程２:Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例４の工程２と類似する方法で、４−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
実施例４の工程２と類似する方法で、４−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
工程３:Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ９.６８−９.７５(１Ｈ,ｂｒｓ),８.４０(１Ｈ,ｓ),８.０８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.７５−７.７９(１Ｈ,ｍ),７.４２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),７.４０(１Ｈ,ｓ),７.１１(１Ｈ,ｓ),６.８２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６.８ Ｈｚ,１０.８ Ｈｚ),６.０８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),５.６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),５.２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ),４.３７−４.４２(１Ｈ,ｍ),４.２８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),４.０５−４.１０(１Ｈ,ｍ),３.８２−３.９１(１Ｈ,ｍ),３.７６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４.４ Ｈｚ),３.３１(３Ｈ,ｓ),３.２０−３.２６(１Ｈ,ｍ),２.８５−２.９２(１Ｈ,ｍ),２.００−２.０６(２Ｈ,ｍ),１.３５−１.４６(２Ｈ,ｍ)。
実施例１８ Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ１８)の合成
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンと２−モルホリンエタノールから標記化合物を合成した。
工程１:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミン
実施例３の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミンと２−モルホリンエタノールから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ１０.１７(１Ｈ,ｓ),９.１９(１Ｈ,ｓ),８.６５(１Ｈ,ｓ),８.１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４Ｈｚ),７.７６−７.８０(１Ｈ,ｍ),７.５１(１Ｈ,ｓ),７.４５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),４.４１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),３.５４−３.５６(４Ｈ,ｍ),２.７６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),２.４９−２.５２(４Ｈ,ｍ)。
工程２:Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程５と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程５と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.３６(１Ｈ,ｓ),８.３４(１Ｈ,ｓ),８.１５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.２ Ｈｚ,２.８ Ｈｚ),７.７５−７.７９(１Ｈ,ｍ),７.３７(１Ｈ,ｓ),７.３６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.０９(１Ｈ,ｓ),５.２９(２Ｈ,ｓ),４.２５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),３.５５−３.５７(４Ｈ,ｍ),２.７９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),２.４８−２.５０(４Ｈ,ｍ)。
工程３:３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.３６−９.３９(１Ｈ,ｂｒｓ),８.３８(１Ｈ,ｓ),８.１１−８.１３(１Ｈ,ｍ),７.７９−７.８４(１Ｈ,ｍ),７.４３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.３０−７.３９(５Ｈ,ｍ),７.１６(１Ｈ,ｓ),７.１３(１Ｈ,ｓ),６.０６−６.１４(１Ｈ,ｂｒｓ),５.０７(２Ｈ,ｓ),４.４１−４.４８(３Ｈ,ｍ),４.３１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),３.９０−４.０１(２Ｈ,ｍ),３.５６−３.６４(４Ｈ,ｍ),２.８６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６ Ｈｚ),２.５０−２.５４(４Ｈ,ｍ)。
工程４:Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{[４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−６−イル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.３２−１０.４７(１Ｈ,ｂｒｓ),９.１４−９.２４(１Ｈ,ｂｒｓ),９.０３−９.１２(１Ｈ,ｂｒｓ),８.６３(１Ｈ,ｓ),７.９７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.６５−７.７０(１Ｈ,ｍ),７.４９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.３１(１Ｈ,ｓ),７.１７(１Ｈ,ｓ),６.９１−６.９５(１Ｈ,ｂｒｓ),４.５１−４.６４(３Ｈ,ｍ),４.３９−４.４８(２Ｈ,ｍ),４.０８−４.１６(２Ｈ,ｍ),３.４０−３.９７(１０Ｈ,ｍ)。
工程５:Ｎ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(アゼチジン−３−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(２−モルホリニルエトキシ)キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.４７(１Ｈ,ｓ),８.３７(１Ｈ,ｓ),８.１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),７.８２−７.８６(１Ｈ,ｍ),７.４１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９.２ Ｈｚ),７.１８(１Ｈ,Ｓ),７.１４(１Ｈ,ｓ),６.３５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.２ Ｈｚ,９.２ Ｈｚ),６.１１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１３.２ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),５.６６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０.０ Ｈｚ,２.４ Ｈｚ),４.７２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ),４.５２−４.５９(１Ｈ,ｍ),４.４３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ),４.２７−４.３６(２Ｈ,ｍ),４.０９−４.１７(１Ｈ,ｍ),３.９２−３.９９(１Ｈ,ｍ),３.５３−３.６８(４Ｈ,ｍ),２.７７−２.９０(２Ｈ,ｍ),２.５０−２.５８(４Ｈ,ｍ)。
実施例１９ ６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン(化合物Ｅ１９)の合成
工程１：Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミン
０℃で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ)を、徐々に３０％の硫酸(３ｇ)に加え、３０分間攪拌して完全に溶解させた。徐々に亜硝酸ナトリウム(０．０７２ｇ、１ｍｍｏｌ)を加えた。反応系について、０℃で３０分間攪拌し続け、次いで室温に昇温して、３０分間攪拌した。室温で、徐々に上記溶液を激しく攪拌しているチオシアン酸カリウム(０．５ｇ、５ｍｍｏｌ)と塩化第二鉄(０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ)の水溶液(３０ｍＬ)に滴下し、滴下終了後、１晩攪拌し続けた。吸引ろ過し、水洗、乾燥後、黄色の標記化合物(０．２５ｇ、９２％)を得た。
工程１：Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミン
０℃で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ４−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシキナゾリン−４,６−ジアミン(０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ)を、徐々に３０％の硫酸(３ｇ)に加え、３０分間攪拌して完全に溶解させた。徐々に亜硝酸ナトリウム(０．０７２ｇ、１ｍｍｏｌ)を加えた。反応系について、０℃で３０分間攪拌し続け、次いで室温に昇温して、３０分間攪拌した。室温で、徐々に上記溶液を激しく攪拌しているチオシアン酸カリウム(０．５ｇ、５ｍｍｏｌ)と塩化第二鉄(０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ)の水溶液(３０ｍＬ)に滴下し、滴下終了後、１晩攪拌し続けた。吸引ろ過し、水洗、乾燥後、黄色の標記化合物(０．２５ｇ、９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.０３(１Ｈ,ｓ),７.８３(１Ｈ,ｓ),７.４４(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.０ Ｈｚ),７.２９−７.３８(２Ｈ,ｍ),７.２４(１Ｈ,ｓ),６.９２(１Ｈ,ｓ),６.８１(１Ｈ,ｓ),５.４８(３Ｈ,ｓ),４.０５(３Ｈ,ｓ),３.６９(３Ｈ,ｓ),３.６６(３Ｈ,ｓ)。
工程２：３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ホウ素ナトリウム(１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)をＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミン(４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ)のエタノール溶液(２ｍＬ)に加え、室温で１時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム(５ｍｇ)を追加し、３０分間攪拌し続けた。ＴＬＣで原料がなくなることを確認してから、順に無水炭酸カリウム(１２０ｍｇ)及び３−ヨウ化アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ)を加え、その後、反応混合物を５０℃まで加熱し、５時間反応した。反応が終了した際に、冷却し、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(ｖ／ｖ)＝１:２)で精製して、標記化合物(１５ｍｇ、２７％)を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)をＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミン(４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ)のエタノール溶液(２ｍＬ)に加え、室温で１時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム(５ｍｇ)を追加し、３０分間攪拌し続けた。ＴＬＣで原料がなくなることを確認してから、順に無水炭酸カリウム(１２０ｍｇ)及び３−ヨウ化アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ)を加え、その後、反応混合物を５０℃まで加熱し、５時間反応した。反応が終了した際に、冷却し、徐々に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(ｖ／ｖ)＝１:２)で精製して、標記化合物(１５ｍｇ、２７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８２(１Ｈ,ｓ),７.３８(１Ｈ,ｂｒ),７.１０−７.２０(２Ｈ,ｍ),６.８０−６.９３(２Ｈ,ｍ),６.７２−６.７７(３Ｈ,ｍ),５.３３(２Ｈ,ｓ),４.１０−４.１５(２Ｈ,ｍ),３.９８(３Ｈ,ｓ),３.８４(３Ｈ,ｓ),３.７９(３Ｈ,ｓ),３.６０−６.６８(２Ｈ,ｍ),３.３０−３.３５(１Ｈ,ｍ),１.４５(９Ｈ,ｓ)。
工程３：６−(アゼチジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.３０(１Ｈ,ｓ),８.９７−９.０３(２Ｈ,ｍ),８.６４(１Ｈ,ｓ),８.１６(１Ｈ,ｓ),８.０２−８.０４(１Ｈ,ｍ),７.７０−７.７２(１Ｈ,ｍ),７.４６−７.４９(１Ｈ,ｍ),７.２７(１Ｈ,ｓ),４.４２−４.４７(３Ｈ,ｍ),３.９９(３Ｈ,ｓ),３.８２−３.８８(３Ｈ,ｍ)。
工程４：６−(１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例２の工程３と類似する方法で、６−(アゼチジン−３−イル)メルカプト−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、６−(アゼチジン−３−イル)メルカプト−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.３９(１Ｈ,ｓ),８.０３(１Ｈ,ｓ),７.８８−７.９０(１Ｈ,ｍ),７.５４−７.５６(１Ｈ,ｍ),７.１６−７.２０(１Ｈ,ｍ),７.１１(１Ｈ,ｓ),６.１７−６.２４(２Ｈ,ｍ),５.６４−５.６７(１Ｈ,ｍ),４.７１−４.７３(１Ｈ,ｍ),４.４５−４.４８(１Ｈ,ｍ),４.２６−４.２９(１Ｈ,ｍ),４.１１−４.１３(１Ｈ,ｍ),３.９５(３Ｈ,ｓ),３.８６−３.８９(１Ｈ,ｍ)。
実施例２０ ６−(１−アクリロイルピロリジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン(化合物Ｅ２０)の合成
工程１：３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと３−ヨウ化ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
工程１：３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと３−ヨウ化ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８１(１Ｈ,ｓ),７.１５−７.２６(２Ｈ,ｍ),７.０５−７.１２(１Ｈ,ｍ),７.０４(１Ｈ,ｓ),６.９５(１Ｈ,ｓ),６.９０−６.９４(１Ｈ,ｍ),６.７８−６.８２(１Ｈ,ｍ),６.７４−６.７７(１Ｈ,ｍ),５.３０−５.３５(２Ｈ,ｍ),３.９８(３Ｈ,ｓ),３.８４(３Ｈ,ｓ),３.７９(３Ｈ,ｓ),３.３５−３.６０(３Ｈ,ｍ),３.１２−３.２１(２Ｈ,ｍ),１.９２−２.０５(１Ｈ,ｍ),１.６０−１.７０(１Ｈ,ｍ),１.４５(９Ｈ,ｓ)。
工程２:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピロリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミン
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.５０(１Ｈ,ｂｒ),９.０３−９.０９(２Ｈ,ｂｒ),８.７３(１Ｈ,ｓ),８.４０(１Ｈ,ｓ),８.０２−８.０４(１Ｈ,ｍ),７.７０−７.７５(１Ｈ,ｍ),７.４９−７.５５(１Ｈ,ｍ),７.３２(１Ｈ,ｓ),４.２２−４.２８(１Ｈ,ｍ),４.０４(３Ｈ,ｓ),３.５２−３.８０(３Ｈ,ｍ),３.１２−３.２０(１Ｈ,ｍ),２.４２−２.５０(１Ｈ,ｍ),１.９２−２.０１(１Ｈ,ｍ)。
工程３:６−(１−アクリロイル基ピロリジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピロリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピロリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.４６(１Ｈ,ｓ),８.３１−８.３４(１Ｈ,ｍ),７.９４−７.９８(１Ｈ,ｍ),７.６１−７.６５(１Ｈ,ｍ),７.２１−７.２６(１Ｈ,ｍ),７.１５(１Ｈ,ｓ),６.４５−６.６１(１Ｈ,ｍ),６.２０−６.２８(１Ｈ,ｍ),５.６５−５.７５(１Ｈ,ｍ),４.１７−４.２５(１Ｈ,ｍ),３.９９(３Ｈ,ｓ),３.７９−３.８８(１Ｈ,ｍ),３.６５−３.７８(１Ｈ,ｍ),３.３５−３.４２(２Ｈ,ｍ),２.３０−２.４８(１Ｈ,ｍ),１.９０−２.０８(１Ｈ,ｍ)。
実施例２１ ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン(化合物Ｅ２１)の合成
工程１：４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと４−ヨウ化ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
工程１：４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと４−ヨウ化ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８２(１Ｈ,ｓ),７.１０−７.１８(４Ｈ,ｍ),６.８８−６.９３(２Ｈ,ｍ),６.７８−６.８２(１Ｈ,ｍ),６.７４−６.７７(１Ｈ,ｍ),５.３３(２Ｈ,ｓ),３.９８(３Ｈ,ｓ),３.８４(３Ｈ,ｓ),３.７９(３Ｈ,ｓ),２.８６−２.９６(３Ｈ,ｍ),１.５０−１.７０(４Ｈ,ｍ),１.４５(９Ｈ,ｓ),１.３０−１.４０(２Ｈ,ｍ)。
工程２:Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−(ピペリジン−４−イルチオ)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.５４(１Ｈ,ｂｒ),８.７４(１Ｈ,ｓ),８.６３(１Ｈ,ｂｒ),８.５６(１Ｈ,ｓ),８.４８(１Ｈ,ｂｒ),８.０５−８.０９(１Ｈ,ｍ),７.７２−７.７８(１Ｈ,ｍ),７.４８−７.５５(１Ｈ,ｍ),７.３０(１Ｈ,ｓ),４.０３(３Ｈ,ｓ),３.７２−３.８０(１Ｈ,ｍ),３.２６−３.３５(２Ｈ,ｍ),２.９８−３.０５(２Ｈ,ｍ),２.０６−２.１５(２Ｈ,ｍ),１.６５−１.７８(２Ｈ,ｍ)。
工程３:６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−(ピペリジン−４−イルチオ)−７−メトキシキナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−(ピペリジン−４−イルチオ)−７−メトキシキナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.４６(１Ｈ,ｓ),８.３８(１Ｈ,ｓ),７.９４−７.９８(１Ｈ,ｍ),７.６１−７.６５(１Ｈ,ｍ),７.２１−７.２６(１Ｈ,ｍ),７.１５(１Ｈ,ｓ),６.６９−６.７４(１Ｈ,ｍ),６.１４−６.１９(１Ｈ,ｍ),５.６８−５.７２(１Ｈ,ｍ),４.２４−４.２９(１Ｈ,ｍ),３.９８−４.０６(４Ｈ,ｍ),３.６８−３.７５(１Ｈ,ｍ),３.３０−３.４０(１Ｈ,ｍ),３.１２−３.２０(１Ｈ,ｍ),１.９７−２.０３(２Ｈ,ｍ),１.５０−１.６０(２Ｈ,ｍ)。
実施例２２ (Ｒ)−６−(１−アクリロイルピペリジン−３−イル)メルカプト−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン(化合物Ｅ２２)の合成
工程１：(Ｒ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと(Ｓ)−３−ヨウ化ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
工程１：(Ｒ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９の工程２と類似する方法で、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−７−メトキシ−６−チオシアナトキナゾリン−４−アミンと(Ｓ)−３−ヨウ化ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３):δ８.８３(１Ｈ,ｓ),７.０８−７.１８(１Ｈ,ｍ),７.０７(１Ｈ,ｓ),６.８５−９５(３Ｈ,ｍ),６.７８−６.８５(１Ｈ,ｍ),６.７４−６.７８(２Ｈ,ｍ),５.３３(２Ｈ,ｓ),３.９７(３Ｈ,ｓ),３.８４(３Ｈ,ｓ),３.７５−３.８０(４Ｈ,ｍ),２.４５−３.００(２Ｈ,ｍ),１.６５−１.９２(４Ｈ,ｍ),１.３０−１.５０(１１Ｈ,ｍ)。
工程２：(Ｒ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピペリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミン
実施例１の工程７と類似する方法で、(Ｒ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、(Ｒ)−３−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−７−メトキシキナゾリン−６−イル}チオ}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.６５(１Ｈ,ｓ),８.６１(１Ｈ,ｓ),７.９２−７.９５(１Ｈ,ｍ),７.６１−７.６５(１Ｈ,ｍ),７.２７−７.３３(１Ｈ,ｍ),７.２５(１Ｈ,ｓ),４.０９(３Ｈ,ｓ),３.７４−３.８０(１Ｈ,ｍ),３.５１−３.５８(２Ｈ,ｍ),２.９９−３.０６(２Ｈ,ｍ),２.１６−２.２２(１Ｈ,ｍ),２.００−２.０６(１Ｈ,ｍ),１.８０−１.９２(２Ｈ,ｍ),１.６２−１.７３(１Ｈ,ｍ)。
工程３:(Ｒ)−６−(１−アクリロイルピペリジン−３−イル)チオ−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｒ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピペリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、(Ｒ)−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(ピペリジン−３−イルチオ)キナゾリン−４−アミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ):δ８.４４(１Ｈ,ｓ),８.２２(１Ｈ,ｓ),８.１４−８.１７(１Ｈ,ｍ),７.９５−８.００(１Ｈ,ｍ),７.１６−７.２０(１Ｈ,ｍ),７.０６(１Ｈ,ｓ),６.７７−６.８５(１Ｈ,ｍ),６.２６−６.３１(１Ｈ,ｍ),５.７８−５.８１(１Ｈ,ｍ),４.７８−４.８２(１Ｈ,ｍ),４.０４−４.１２(１Ｈ,ｍ),３.９８(３Ｈ,ｓ),３.３８−３.４５(２Ｈ,ｍ),２.７３−２.７９(１Ｈ,ｍ),２.１２−２.１８(１Ｈ,ｍ),１.９３−１.９７(１Ｈ,ｍ),１.６２−１.８０(２Ｈ,ｍ)。
実施例２３ Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミン(化合物Ｅ２３)の合成
工程１：６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン
氷水浴で、徐々にキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ)を複数回に分けて混合酸(濃硫酸:濃硝酸＝４:１)(８ｍＬ)に添加した。添加終了後、反応系を９５℃までゆっくりと昇温した。１時間反応した後、反応物を氷水(１００ｍＬ)中に加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(１．４５ｇ、７６％)を得た。
工程１：６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン
氷水浴で、徐々にキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ)を複数回に分けて混合酸(濃硫酸:濃硝酸＝４:１)(８ｍＬ)に添加した。添加終了後、反応系を９５℃までゆっくりと昇温した。１時間反応した後、反応物を氷水(１００ｍＬ)中に加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、標記化合物(１．４５ｇ、７６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１２.９０(１Ｈ,ｂｒ),８.７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ),８.５２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ,８.８Ｈｚ),８.２８(１Ｈ,ｓ),７.８３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８ Ｈｚ)。
工程２：Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミン
６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ)と五塩化リン(１．４６ｇ、７．０ｍｍｏｌ)の三塩化リン(５ｍＬ)溶液を、１６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、反応物を冷やしたｎ−ヘキサンに加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、ケーキをエチルエーテル洗浄してから真空乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体と３−クロロ−４−フルオロ−アニリン(１．０２ｇ、７．０ｍｍｏｌ)との混合物にアセトニトリル(２０ｍＬ)を添加した後、反応系を８０℃までゆっくりと昇温した。２時間反応した後、室温まで降温し、溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで真空濃縮した。残留物をＤＭＦ:メタノール＝１:１の混合液(２０ｍＬ)に溶解させた後、得られた混合物にラネーニッケル(７０ｍｇ)を添加した。系内を水素置換し、水素雰囲気下(１ａｔｍ)、４０℃で４時間攪拌した。ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(３０３ｍｇ、１５％)を得た。
６−ニトロキナゾリン−４(３Ｈ)−オン(１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ)と五塩化リン(１．４６ｇ、７．０ｍｍｏｌ)の三塩化リン(５ｍＬ)溶液を、１６０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却し、反応物を冷やしたｎ−ヘキサンに加え、固体が析出するまで攪拌した。ろ過し、ケーキをエチルエーテル洗浄してから真空乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体と３−クロロ−４−フルオロ−アニリン(１．０２ｇ、７．０ｍｍｏｌ)との混合物にアセトニトリル(２０ｍＬ)を添加した後、反応系を８０℃までゆっくりと昇温した。２時間反応した後、室温まで降温し、溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)を加えてから酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで真空濃縮した。残留物をＤＭＦ:メタノール＝１:１の混合液(２０ｍＬ)に溶解させた後、得られた混合物にラネーニッケル(７０ｍｇ)を添加した。系内を水素置換し、水素雰囲気下(１ａｔｍ)、４０℃で４時間攪拌した。ろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、目的生成物(３０３ｍｇ、１５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.９０(１Ｈ,ｂｒ),８.４５(１Ｈ,ｓ),８.１１−８.０９(１Ｈ,ｍ),７.７５−７.７３(１Ｈ,ｍ),７.５５−７.５３(１Ｈ,ｍ),７.４２−７.３９(１Ｈ,ｍ),７.２８−７.２７(１Ｈ,ｍ),５.１７(２Ｈ,ｂｒ)。
工程３：４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−キナゾリン−６−イル}アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミンと４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
実施例１の工程６と類似する方法で、Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミンと４−オキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルとから標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６−ＤＭＳＯ):δ１０.６３(１Ｈ,ｂｒ),８.６３(１Ｈ,ｓ),７.９６−７.９４(１Ｈ,ｍ),７.６５−７.６１(２Ｈ,ｍ),７.５６−７.５２(１Ｈ,ｍ),７.２４−７.２１(１Ｈ,ｍ),７.３８−７.３４(５Ｈ,ｍ),６.６４(１Ｈ,ｓ),５.０７(２Ｈ,ｓ),３.９８−３.９５(２Ｈ,ｍ),３.６５−３.６２(１Ｈ,ｍ),３.１８−３.１４(２Ｈ,ｍ),１.９９−１.９５(２Ｈ,ｍ),１.３６−１.３４(２Ｈ,ｍ)。
工程４：Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−キナゾリン−６−イル}アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例１の工程７と類似する方法で、４−{{４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−キナゾリン−６−イル}アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから合成して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ１０.７９(１Ｈ,ｓ),８.６７−８.５２(３Ｈ,ｍ),７.９６−７.９３(１Ｈ,ｍ),７.６４−７.６１(２Ｈ,ｍ),７.５４−７.５１(１Ｈ,ｍ),７.４８−７.４５(１Ｈ,ｍ),７.３４−７.３１(１Ｈ,ｍ),６.８４(１Ｈ,ｓ),３.７０−３.６８(２Ｈ,ｍ),３.０４−２.９８(３Ｈ,ｍ),２.１４−２.１１(２Ｈ,ｍ),１.６６−１.６４(２Ｈ,ｍ)。
工程５：Ｎ６−(１−アクリロイルピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミン
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
実施例２の工程３と類似する方法で、Ｎ６−(ピペリジン−４−イル)−Ｎ４−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−キナゾリン−４,６−ジアミンのトリフルオロ酢酸塩から標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６):δ９.５５(１Ｈ,ｓ),８.３０(１Ｈ,ｓ),８.１６−８.１４(１Ｈ,ｍ),７.８４−７.８３(１Ｈ,ｍ),７.４６−７.４３(１Ｈ,ｍ),７.４２−７.３９(１Ｈ,ｍ),７.３１−７.２９(１Ｈ,ｍ),７.２４−７.２２(１Ｈ,ｍ),６.８５−６.８１(１Ｈ,ｍ),６.１５−６.０５(２Ｈ,ｍ),５.６６−５.６３(１Ｈ,ｍ),４.２９−４.２６(１Ｈ,ｍ),４.０２−３.９８(１Ｈ,ｍ),３.８４−３.７９(２Ｈ,ｍ),３.０１−２.９７(１Ｈ,ｍ),２.０２−１.９８(２Ｈ,ｍ),１.２０−１.１８(２Ｈ,ｍ)。
インビトロ活性試験
１.インビトロ酵素学的検査方法
ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ(Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ)、ＨＥＲ２キナーゼは、北京賽林泰医薬技術会社生物部が、昆虫発現系で発現・精製して得たものあるいは市販品の購入により得たものである。
１.インビトロ酵素学的検査方法
ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ(Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ)、ＨＥＲ２キナーゼは、北京賽林泰医薬技術会社生物部が、昆虫発現系で発現・精製して得たものあるいは市販品の購入により得たものである。
Ｃｉｓｂｉｏ社の均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)法によりＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ(Ｔ７９０Ｍ，Ｌ８５８Ｒ)、ＨＥＲ２のキナーゼ活性測定プラットフォームを設け、化合物活性の測定を行った。化合物をそれぞれ１００ｎＭ(ＥＧＦＲとＨＥＲ２)、１μＭ(ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ)から１００％ＤＭＳＯで３倍段階希釈を行い、各濃度から４μＬずつ採取して、９６μＬの反応緩衝液(５０ｍＭ ４−ヒドロキシルエチルピペラジンエタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)(ｐＨ ７．０)、０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム(Ｓｏｄｉｕｍ Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ)、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｎＭ ＳＥＢ(Ｃｉｓｂｉｏ社、カタログ番号：６１ＳＥＢＡＬＢ)、１ｍＭ ＤＴＴ)に加え、２．５μＬを採取して３８４ウェルプレート(ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)に加えた後、キナーゼ２．５μＬを添加し、遠心して均一に混合し、さらに５μＬのＡＴＰ及びＴＫ基質ビオチン (Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−ｂｉｏｔｉｎ)を加えて反応を開始させた。３８４ウェルプレートをインキュベーターで２３℃で所定時間に反応した後、５μＬのＥｕ３+−Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識されたＴＫ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ、５μＬのストレプトアビジン(ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ)−ＸＬ６６５を加え、反応を停止させた。インキュベーターで１時間培養した後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)で蛍光値を読み取った。化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトにより算出した。
２.Ａｎｃｈｏｒａｇｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ細胞増殖試験(足場非依存性細胞増殖試験)
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ヒト乳がん細胞株ＢＴ４７４をインキュベーター(３７℃、５％ＣＯ２)でＲＰＩＭ−１６４０又はＤＭＥＭ培地に１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を添加して培養した。化合物の測定において、底層基質濃度は０．６％であり、細胞を０．３％の低融点寒天でスクリーニングした後、１ウェルあたり細胞１０,０００個 (１００μＬ)になるように９６ウェルプレートに播種した。化合物を１０ｍＭから３倍段階希釈を行い、各濃度から２μＬずつ採取して９８μＬの培地に添加し、その後５．３μＬを採取して、細胞培養液(ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％であり、ｖ/ｖ)に加え、一週間(７日)処理した後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）(Ｐｒｏｍｅｇａ)試薬を添加し、３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｏｎ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)で蛍光シグナルを読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて化合物による細胞増殖抑制のＩＣ５０値を算出した。
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ヒト乳がん細胞株ＢＴ４７４をインキュベーター(３７℃、５％ＣＯ２)でＲＰＩＭ−１６４０又はＤＭＥＭ培地に１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を添加して培養した。化合物の測定において、底層基質濃度は０．６％であり、細胞を０．３％の低融点寒天でスクリーニングした後、１ウェルあたり細胞１０,０００個 (１００μＬ)になるように９６ウェルプレートに播種した。化合物を１０ｍＭから３倍段階希釈を行い、各濃度から２μＬずつ採取して９８μＬの培地に添加し、その後５．３μＬを採取して、細胞培養液(ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％であり、ｖ/ｖ)に加え、一週間(７日)処理した後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）(Ｐｒｏｍｅｇａ)試薬を添加し、３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｏｎ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)で蛍光シグナルを読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて化合物による細胞増殖抑制のＩＣ５０値を算出した。
ラットの薬物動態学的測定
研究において、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ, Ｃｏ. Ｌｔｄに由来する健康成体雄ラット６匹を用いた。動物は、試験前に１晩絶食し、絶食期間は投与前１２時間から投与後４時間まで、単回胃内投与し、投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、測定される化合物をスルホブチル−β−シクロデキストリン(ＳＢＥ)の２０％水溶液に溶解させた。投与後、それぞれ０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈで採血を行った。動物の採血時に、麻酔器でイソフルランにより浅麻醉し、眼窩静脈叢から約０．５ｍＬ全血を採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。サンプルを４℃、４０００ｒｐｍ、５ｍｉｎで遠心し、血漿を遠心チューブに入れ、分析まで−８０℃で置いて保管した。液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)により、血漿中の薬品濃度を定量分析した。サンプルの分析結果について、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ,ｖｅｒｓｉｏｎ.６.３)により化合物の薬物動態パラメータを算出した。
研究において、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ, Ｃｏ. Ｌｔｄに由来する健康成体雄ラット６匹を用いた。動物は、試験前に１晩絶食し、絶食期間は投与前１２時間から投与後４時間まで、単回胃内投与し、投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、測定される化合物をスルホブチル−β−シクロデキストリン(ＳＢＥ)の２０％水溶液に溶解させた。投与後、それぞれ０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈで採血を行った。動物の採血時に、麻酔器でイソフルランにより浅麻醉し、眼窩静脈叢から約０．５ｍＬ全血を採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。サンプルを４℃、４０００ｒｐｍ、５ｍｉｎで遠心し、血漿を遠心チューブに入れ、分析まで−８０℃で置いて保管した。液体クロマトグラフ−タンデム質量分析法(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ)により、血漿中の薬品濃度を定量分析した。サンプルの分析結果について、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ,ｖｅｒｓｉｏｎ.６.３)により化合物の薬物動態パラメータを算出した。
Claims (15)
- 一般式（Ｉ）
Ｘは、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれるものを示し、
ｎとｍは、それぞれ０〜６のいずれかの整数を示し、且つｍとｎが同時に０であることはない、
ｐは、０〜５のいずれかの整数を示し、
ｑは、０〜８のいずれかの整数を示し、
Ｒ１は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、水素、メトキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、メトキシ基で置換されているエトキシ基、モルホリニル基で置換されているエトキシ基から選ばれるものを示し、
Ｒ３は、独立に、ハロゲン、シアノ基、メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５とＲ６は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミド基、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノアシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基から選ばれるものを示し、
Ｒ７とＲ８は、各々独立に、水素又はＣ１−６アルキル基から選ばれるものを示す）
で示される化合物、又は、その薬学的に許容される塩。 - Ｘは、−ＮＲ８−、−Ｓ−から選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- ｎとｍは、それぞれ０〜３のいずれかの整数を示し、且つｍとｎが同時に０であることはない請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ７とＲ８が水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- 環Ａｒはフェニル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- ｐは０〜３の整数である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- ｑは０〜３の整数である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ１は、独立に、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよい請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ１は、独立に、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、Ｃ１−６アルコキシ基は、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基で置換されてもよく、且つ、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基で置換されてもよい請求項８に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ１は、独立に、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン、ヘテロアリール基で置換されているＣ１−６アルコキシ基、アリール基で置換されているＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基から選ばれるものを示し、ここで、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよい請求項９に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ１は、独立に、エチニル基、ハロゲン、ビリジルで置換されているＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン化フェニル基で置換されているＣ１−６アルコキシ基から選ばれるものを示す請求項１０に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- 下記化合物、又は、その薬学的に許容される塩。
- 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、又は請求項１５に記載の組成物の腫瘍を予防又は治療する薬の製造への使用。
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