JP5888702B2 - 抗癌活性化合物 - Google Patents
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Description
1996年には、ラメラリンDトリアセテート、ラメラリンNトリアセテートおよびラメラリンKトリアセテートが種々の癌細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を示すことが報告されている(非特許文献1)。また、これらの化合物は、通常の抗癌剤が無効な多剤耐性癌細胞に対しても有効であることが示されている。さらに興味深いことに、置換様式の異なるラメラリンIは、細胞増殖阻害活性は低いが、通常の抗癌剤と併用することにより、その抗癌剤の活性を回復させる多剤耐性克服活性を持つことも報告されている。
2009年、本発明者らは、ラメラリンDの1位の芳香環を除去または置換した様々な1−デアリールラメラリンDアナローグの設計および合成を報告した(非特許文献6)。39系ヒト培養がん細胞パネルによる活性試験(文部科学省がん特定領域・化学療法情報支援班)を行った結果、これらのアナローグの多くがラメラリンDと同程度の細胞増殖阻害活性を保持しており、ラメラリンの活性発現のためには、ラメラリンの平面5環性骨格および8位と20位の水酸基があれば充分であることが明らかになった。
[1]式(I):
Wは、OまたはNHを示し;
R1は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、(iii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基および置換されていてもよいC6−14アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv) 置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(v) 置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、(vi) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、(vii) 置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、(viii) 置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、(ix) −SO3X(式中、Xは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、(x) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、または(xi) −PO3Y’(式中、Y’は対イオンを示す。)を示し;
R6は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[2]R2およびR3がメトキシ基である、上記[1]記載の化合物、またはその塩;
[3]R1が水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、上記[1]または[2]記載の化合物、またはその塩;
[4]式(I’):
R1’は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R2’およびR3’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R4’およびR5’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基および置換されていてもよいC6−14アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、−SO3X(式中、Xは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、−PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、または−PO3Y’(式中、Y’は対イオンを示す。)を示し;
R6’は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。]
で表される、上記[1]記載の化合物、またはその塩;
[5]R2’およびR3’がメトキシ基である、上記[4]記載の化合物、またはその塩;
[6]R1が水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、上記[4]または[5]記載の化合物、またはその塩;
[7]上記[1]記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬;
[8]癌の予防または治療剤である、上記[7]記載の医薬;
[9]哺乳動物に対して、上記[1]記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防または治療方法;
[10]癌の予防または治療のための、上記[1]記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ;
[11]
で表される化合物、またはその塩;
[12]
で表される化合物、またはその塩;
[13]
で表される化合物、またはその塩;
等に関する。
化合物(I)(特に、式(I’)で表される化合物(以下、化合物(I’)と称する場合がある))は、ラメラリンの5環性骨格とほぼ同等の分子形状を持つが、骨格内の5員環上の窒素原子の位置が異なる。そのため、該窒素原子上に様々な置換基を導入したアナローグの製造が可能となり、その置換基の効果により物性や活性の制御が可能となる。さらに、化合物(I)とラメラリン骨格では電子状態が異なるため、新たな作用機序に基づく特異性が発現することも期待される。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、4−ベンゾフラニル、5−ベンゾフラニル、6−ベンゾフラニル、7−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例、ベンゾイミダゾール−1−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、2H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、チエノピラゾリル(例、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)、トリアゾロピリミジニル(例、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ホモピペリジニル(例、ホモピペリジノ、2−ホモピペリジニル、3−ホモピペリジニル、4−ホモピペリジニル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル)、ジヒドロピリジル(例、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル)、モルホリニル(例、モルホリノ、2−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(例、1,1−ジオキシドチオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、1−ヘキサメチレンイミニル)、オキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、チアゾリジニル(例、3−チアゾリジニル、2−チアゾリジニル)、イミダゾリジニル(例、2−イミダゾリジニル、3−イミダゾリジニル)、オキサゾリニル(例、2−オキサゾリニル)、チアゾリニル(例、2−チアゾリニル)、イミダゾリニル(例、2−イミダゾリニル、3−イミダゾリニル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、1−ピラゾリジニル、3−ピラゾリジニル)、ピラゾリニル(例、1−ピラゾリニル)、テトラヒドロピリミジニル(例、1−テトラヒドロピリミジニル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チアジニル(例、1,4−チアジン−2−イル)、1,1−ジオキシドチアジナニル(例、1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)、ジヒドロピリダジニル(例、1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)、テトラヒドロピリダジニル(例、1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)、ジヒドロチオキサジニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−チオキサジン−3−イル)、ジヒドロチアジニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−5−イル)等の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル)、クロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル、2H−クロメン−7−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、3,4−ジヒドロフタラジン−1−イル、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)、テトラヒドロベンゾアゼピニル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−1−イル)、ベンゾジオキソリル(例、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)、ベンゾチアジン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−2−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
Wは、OまたはNHを示す。
Wは、好ましくは、Oである。
別の態様において、Wは、好ましくは、NHである。
(1)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C1−6アルキル−カルボニル基、および
(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(2)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;
(3)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(4)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基;
(5)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、および
(e) オキソ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
(6)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) C1−6アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)ヒドロキシ基;
(8)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) ハロゲン原子、
(d) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(e) C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基;
(10)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルオキシ基;
(11)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−10アリールオキシ基;
(12)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(13)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(14) カルボキシル基
(15)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
(16)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基;
(17)(a) ヒドロキシ基、
(b) C1−6アルコキシ基、および
(c) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキルチオ基;
(19)(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基;
(20)シアノ基;
(21)ニトロ基;
(22)ハロゲン原子;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「C7−13アラルキチオ基」としては、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ(1−ナフチルメチルチオ、2−ナフチルメチルチオ)、ビフェニリルメチルチオ等が挙げられる。
「C6−14アリールチオ基」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ等が挙げられる。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子(該硫黄原子は、酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含有していてもよい5〜7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に1〜3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
(a) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) オキソ基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、
(1)上記「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」等が有していてもよい置換基として例示した置換基群、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(g) C3−10シクロアルキル基、
(h) C1−6アルキル−カルボニル基、
(i) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(g) C3−10シクロアルキル基、
(h) C1−6アルキル−カルボニル基、
(i) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(g) C3−10シクロアルキル基、
(h) C1−6アルキル−カルボニル基、
(i) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(j) 芳香族複素環基、
(k) 非芳香族複素環基、および
(l) シアノ基
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
等が挙げられる。
該「カルバモイル基」がジ置換されている場合、当該2個の置換基は、同一でも異なっていてもよく、また、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
このような「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、上記「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「C1−6アルキル基」等が有していてもよい置換基としての「アミノ基」および「カルバモイル基」の2個の置換基が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい含窒素複素環」として前記したものが挙げられる。
このような置換基としては、上記「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、上記R1で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有していてもよい置換基として例示した置換基等が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
より好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)、(vi) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、(vii) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)であり、
さらに好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(iii) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)(好ましくは、ジメチルアミノメチル基)、(iv) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)であり、
なおさらに好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)であり、
特に好ましくは、同一または異なって、それぞれC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)である。
より好ましくは、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) C1−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル基)、(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、イソブチルカルボニル基)、(iv) −SO3X(式中、Xは対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)、(v) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、または対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)である。
R6は、好ましくは、水素原子である。
WがOまたはNHであり;
R1が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基[好ましくは、(i) 水素原子、(ii) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)、ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、(iii) C2−6アルケニル基(好ましくは、2−プロペニル基)、または(iv) C2−6アルキニル基(好ましくは、2−プロピニル基)、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、2−(ヒドロキシ)エチル基、2−プロペニル基、または2−プロピニル基]であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) 置換されていてもよいアミノ基、(vi) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、または(vii) C1−6アルコキシ基[好ましくは、(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(iii) ヒドロキシ基、(iv) ニトロ基、(v) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)、(vi) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、または(vii) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、より好ましくは、(i) 水素原子、(ii) ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、(iii) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)(好ましくは、ジメチルアミノメチル基)、または(iv) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)]であり;
R4およびR5が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、(iii) 置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(iv) −SO3X(式中、Xは対イオンを示す。)、または(v) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基または対イオンを示す。)[好ましくは、(i) 水素原子、(ii) C1−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル基)、(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、イソブチルカルボニル基)、(iv) −SO3X(式中、Xは対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)、または(v) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、または対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)]であり;
R6が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
WがOまたはNHであり;
R1が、(i) 水素原子、(ii) C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)、(iii) C2−6アルケニル基(好ましくは、2−プロペニル基)、または(iv) C2−6アルキニル基(好ましくは、2−プロピニル基)であり;
R2およびR3が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、または(ii) C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)であり;
R4およびR5が、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、(iii) 置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(iv) −SO3X(式中、Xは対イオンを示す。)、または(v) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基または対イオンを示す。)[好ましくは、(i) 水素原子、(ii) C1−6アルキル基(好ましくは、イソプロピル基)、(iii) C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、イソブチルカルボニル基)、(iv) −SO3X(式中、Xは対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)、または(v) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)、または対イオン(好ましくは、ナトリウムイオン)を示す。)]であり;
R6が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
以下に、一般式(I’)で表される化合物について詳細に説明する。
R6’は、好ましくは、水素原子である。
R1’が、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基[好ましくは、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)またはC1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(好ましくは、メトキシカルボニルオキシ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)]、置換されていてもよいC2−6アルケニル基(好ましくは、2−プロペニル基)、または、C2−6アルキニル基(好ましくは、2−プロピニル基)であり;
R2’およびR3’が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、臭素原子)、置換されていてもよいC1−6アルキル基[好ましくは、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(好ましくは、ジメチルアミノ基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基)]、またはC1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)であり;
R4’およびR5’が、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基[好ましくは、C1−6アルコキシ−カルボニル基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基)で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(好ましくは、イソブチルカルボニル基)]であり;
R6’が、水素原子またはヒドロキシ基である化合物である。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。中でも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下、化合物(I)及びその塩を総称して本発明化合物とも称する。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等);本発明化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例、本発明化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約0.01〜100重量%である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば癌の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約0.01〜約2mg/kg体重であり、これらの服用量を症状に応じて1日約1〜3回投与するのが望ましい。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、代謝拮抗剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、分子標的薬等が挙げられる。
(1)本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、併用薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本明細書中、以下のスキームにおいて使用する略号は以下を意味する。
−Me:メチル基
−Et:エチル基
−OMe:メトキシ基
−Oi−Pr:イソプロポキシ基
−CO2Me:メトキシカルボニル基
−NMe2:ジメチルアミノ基
−MOM:メトキシメチル基
−OMOM:メトキシメトキシ基
−OBn:ベンジルオキシ基
−Boc:tert−ブトキシカルボニル基
−THP:2−テトラヒドロピラニル基
−NHBoc:tert−ブトキシカルボニルアミノ基
−SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基
化合物(I)においてWがOである化合物(以下、化合物(I)−1と称する)は、例えば、下記スキームに記載の方法によって製造される化合物14を中間体として合成することができる。なお、以下のスキームに記載の化合物はいずれも、化合物(I)−1の製造において重要な中間体である。
イソバニリン(1)(25.0 g, 164 mmol)、炭酸カリウム(45.4 g, 329 mmol)、臭化イソプロピル(23.1 mL, 247 mmol)およびジメチルスルホキシド(300 mL)の混合物を55℃で2時間撹拌した。放冷後、水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を水、10%水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物2を無色透明の油状物(29.0 g)として得た。収率91%。沸点85-97℃/0.2 mmHg。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.65 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 9.84 (s, 1H).
0℃にて化合物2(195 mg, 1.00 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(4.0 mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(356 mg, 2.00 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液を滴下した。その後室温まで昇温し、同温度にて30時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物3を黄色固体(192 mg)として得た。収率70%。融点102.5-103℃(ジクロロメタン/ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Anal. Calcd for C11H13BrO3: C, 48.37; H, 4.80. Found: C, 48.23; H, 4.72.
アルゴン雰囲気下、0℃にてピロール(4)(20.1 g, 300 mmol)、トリエチルアミン(21.6 mL, 155 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.83 g, 15.0 mmol)および乾燥テトラヒドロフラン(180 mL)の混合物に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(43.6 g, 200 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)溶液を滴下した。室温まで昇温し、同温度にて20時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物5を無色透明の油状物(39.0 g)として得た。収率78%。沸点80℃/47 mmHg。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 6.21 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 2.4 Hz, 2H).
アルゴン雰囲気下、−78℃にてジイソプロピルアミン(18.2 ml, 130 mmol)のテトラヒドロフラン(450 mL)溶液にn−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.61 M, 74.8 mL, 120 mmol)を滴下した。5分間撹拌後、0℃まで昇温し、同温度にて10分間撹拌した。反応溶液を再度−78℃に冷却し、その溶液に化合物5(16.7 g, 100 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。−78℃にてホウ酸トリメチル(16.7 mL, 150 mmol)を加え、同温度にて1時間撹拌後、室温まで昇温し、同温度にてさらに15時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸を加えpHを3に調整した後、エーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを留去した。残渣を吸引濾過することで回収された粉末をヘキサンで洗浄し、化合物6を白色粉末(15.6 g)として得た。収率75%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 6.26 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.10 (dd, J= 1.6 and 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.6 and 3.2 Hz, 1H).
化合物3(82.2 mg, 0.301 mmol)、化合物6(75.9 mg, 0.360 mmol)およびPd(PPh3)4(35.1 mg, 30.3μmol)の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物にテトラヒドロフラン(7 mL)を加え、撹拌溶解した。さらにアルゴンで脱気した炭酸ナトリウム水溶液[Na2CO3(0.210 g, 1.98 mmol)+水(0.60 mL)]を加えた。この混合物を19時間、撹拌還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物7を赤色油状物(108 mg)として得た。収率98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 1.41 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.70 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 1.8 and 3.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 1.8 and 3.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C20H25NO5(M+): 359.1733. Found: 359.1738.
アルゴン雰囲気下、0℃にて(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(2.68 g, 7.82 mmol)および乾燥テトラヒドロフラン(39 mL)の混合物に、カリウムtert−ブトキシド(1.05 g, 9.36 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(9.4 mL)懸濁液を滴下した。同温度にて10分間撹拌後、化合物7(2.31 g, 6.26 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(27 mL)溶液を滴下した。さらに同温度にて3時間撹拌した後、水を加え、室温に昇温した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物8(シス−トランス混合物、トランス体:シス体=0.636:0.364)を赤色油状物(2.26 g)として得た。収率93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (s, 3.28H), 1.26 (s, 5.72H), 1.38 (d, J= 6.1 Hz, 3.82H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 2.18H), 3.50 (s, 1.91H), 3.71 (s, 1.09H), 3.82 (s, 1.91H), 3.82 (s, 1.09H), 4.50-4.61 (m, 1H), 4.84 (d, J= 7.2 Hz, 0.364H), 5.47 (d, J= 12.9 Hz, 0.636H), 5.95 (d, J= 7.2 Hz, 0.364H), 6.11 (dd, J= 1.8 and 3.4 Hz, 0.364H), 6.12 (dd, J= 1.9 and 3.3 Hz, 0.636H), 6.24 (t, J= 3.4 Hz, 0.364H), 6.24 (t, J= 3.3 Hz, 0.636H), 6.72 (d, J= 12.9 Hz, 0.636H), 6.74 (s, 0.364H), 6.76 (s, 0.636H), 6.87 (s, 0.636H), 7.37 (dd, J= 1.9 and 3.3 Hz, 0.636H), 7.38 (dd, J= 1.8 and 3.4 Hz, 0.364H), 7.70 (s, 0.364H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H29NO5(M+): 387.2046. Found: 387.2053.
0℃にて化合物8(1.49 g, 3.85 mmol)の乾燥ジクロロメタン(25 mL)溶液に、メタンスルホン酸(25.0μL, 0.385 mmol)を滴下し、同温度にて23時間撹拌した。炭酸ナトリウム(103.7 mg, 0.978 mmol)および硫酸マグネシウム(101.8 mg, 0.846 mmol)を加え、懸濁液を濾過した。濾液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物9を白色粉末(1.26 g)として得た。収率92%。融点102.5-103℃(ジクロロメタン/ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.68 (s, 9H), 4.02 (s, 3H), 4.72 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
Anal. Calcd for C21H25NO4: C, 70.96; H, 7.09; N, 3.94. Found: C, 71.06; H, 7.26; N, 3.76.
アルゴン雰囲気下、−78℃にて化合物9(491 mg, 1.38 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、tert−ブチルリチウムペンタン溶液(1.46 M, 1.14 mL, 1.66 mmol)を滴下した。同温度にて1時間撹拌後、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン(246μL, 2.07 mmol)を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、室温まで昇温した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、化合物10を無色固体(567 mg)として得た。収率95%。融点108.5-109℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.75 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 4.70 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C21H24BrNO4(M+): 433.0889. Found: 433.0903.
化合物10(394 mg, 0.907 mmol)、アリールボロン酸(11)(369 mg, 1.37 mmol)、Na2CO3(624 mg, 5.89 mmol)およびPd(PPh3)4(105 mg, 0.0909 mmol)の混合物を減圧脱気によりアルゴンに置換した。この固体混合物に1,2−ジメトキシエタン(13.4 mL)を加え、撹拌した。さらにアルゴンで脱気した水(2.6 mL)を加え、この混合物を19時間還流した。放冷後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物12を白色粉末(452 mg)として得た。収率86%。融点102.5-103℃(ジクロロメタン/ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.59 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.72 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.95 (s, 1H).
Anal. Calcd for C33H41NO8: C, 68.37; H, 7.13; N, 2.42. Found: C, 68.36; H, 7.28; N, 2.26.
0℃にて化合物12(92.7 mg, 0.160 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(31.3 mg, 0.176 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液を滴下し、同温度にて7時間撹拌した。水を加え、室温まで昇温した後、エーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で順次精製し、化合物13を淡黄色固体(104 mg)として得た。収率99%。融点64.5-65℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.62 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C33H40BrNO8(M+): 657.1937. Found: 657.1925.
アルゴン雰囲気下、−78℃にて化合物13(481 mg, 0.731 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、tert−ブチルリチウムペンタン溶液(1.59 M, 1.01 mL, 1.60 mmol)を滴下した。同温度にて1時間撹拌後、クロロギ酸メチル(169μL, 2.19 mmol)のテトラヒドロフラン(8.0 mL)溶液を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、溶媒を減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、化合物14を赤色固体(350 mg)として得た。収率75%。融点147-149℃(ジクロロメタン/ヘキサン混合溶媒)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 9H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.32 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
Anal. Calcd for C35H43NO10: C, 65.92; H, 6.80; N, 2.20. Found: C, 65.92; H, 6.89; N, 2.02.
化合物(I)−1は、下記スキームに記載の方法によっても製造することができる。
Aで示される「脱離基」としては、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)等が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
化合物B−1と化合物B−2を、パラジウム触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物B−5を合成することができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸カリウム、炭酸カリウムである。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくは1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンである。
塩基の使用量は、化合物B−1に対して、通常3モル当量〜10モル当量、好ましくは6モル当量である。
パラジウム触媒の使用量は、化合物B−1に対して、通常0.01モル当量〜0.2モル当量、好ましくは0.1モル当量である。
反応温度は、通常20℃〜200℃、好ましくは、60℃〜120℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは、10時間〜30時間である。
化合物B−3と化合物B−4を、パラジウム塩、ホスフィン配位子及び塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物B−5を合成することができる。
パラジウム塩としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくは酢酸パラジウムである。
ホスフィン配位子としては、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、好ましくはo−キシレンである。
パラジウム塩の使用量は、化合物B−3に対して、通常0.01モル当量〜0.2モル当量、好ましくは0.1モル当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物B−3に対して、通常0.01モル当量〜0.4モル当量、好ましくは0.1モル当量〜0.2モル当量である。
塩基の使用量は、化合物B−3に対して、通常3モル当量〜10モル当量、好ましくは6モル当量である。
反応温度は、通常20℃〜200℃、好ましくは80℃〜170℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜30時間である。
化合物B−5を強酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物(I)−1を合成することができる。
強酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム等が挙げられ、好ましくは塩酸である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはメタノール−クロロホルム混合溶媒である。
強酸の使用量は、化合物B−5に対して、通常1モル当量〜100モル当量、好ましくは40モル当量〜60モル当量である。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは50℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜24時間である。
化合物(I)においてWがNである化合物(以下、化合物(I)−2と称する)は、例えば、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。
化合物B−1と化合物C−1を、パラジウム触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物C−2を合成することができる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくはリン酸カリウムである。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド等が挙げられ、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくは1,4−ジオキサンである。
塩基の使用量は、化合物B−1に対して、通常3モル当量〜10モル当量、好ましくは6モル当量である。
パラジウム触媒の使用量は、化合物B−1に対して、通常0.01モル当量〜0.2モル当量、好ましくは0.1モル当量である。
反応温度は、通常20℃〜200℃、好ましくは、80℃〜120℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは、10時間〜24時間である。
化合物C−2を強酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによりtert−ブトキシカルボニル基を除去し、化合物C−3を合成することができる。
強酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ニトロメタン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
強酸の使用量は、化合物C−2に対して、通常1モル当量以上、好ましくは300モル当量〜600モル当量である。
反応温度は、通常0℃〜50℃、好ましくは20℃〜25℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜24時間である。
化合物C−3を、減圧下加熱することにより化合物(I)−2を合成することができる。
加熱温度は、通常50℃〜250℃、好ましくは170℃〜200℃である。
加熱時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜24時間である。
化合物C−3を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いてアルカリ加水分解することにより、化合物C−4を合成することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは水とエタノールの混合溶媒である。
塩基の使用量は、化合物C−3に対して、通常1モル当量〜100モル当量、好ましくは10モル当量である。
反応温度は、通常20℃〜200℃、好ましくは70℃〜100℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜24時間である。
化合物C−4を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、脱水縮合剤で処理することにより化合物(I)−2を合成することができる。
脱水縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’−カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
脱水縮合剤の使用量は、化合物C−4に対して、通常1モル当量〜100モル当量、好ましくは80モル当量である。
反応温度は、通常0℃〜100℃、好ましくは20℃〜30℃である。
反応時間は、通常1時間〜72時間、好ましくは10時間〜24時間である。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 12H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 4.77 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
HREIMS m/z. Calcd for C27H27NO6(M+): 461.1838. Found: 461.1833.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 13.72 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C21H15NO6(M+): 377.0899. Found: 377.0892.
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.41 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.42 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.57 (s, 3H), 4.78 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.78 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HREIMS m/z. Calcd for C28H29NO6(M+): 475.1995. Found: 475.1991.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.97 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.57 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.71 (br s, 2H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H17NO6(M+): 391.1056. Found: 391.1062.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.48 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.61 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H), 5.71-5.77 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C30H31NO6(M+): 501.2151. Found: 501.2139.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.39 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.61 (br s, 2H), 5.66 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 2.44 (s, 6H), 3.18 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.65 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.76 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.97 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
アルゴン雰囲気下、室温にて先の白色固体(25.0 mg)、トリエチルアミン(76.0μL, 0.545 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.1 mg, 0.0172 mmol)および乾燥アセトニトリル(4.0 mL)の混合物にジ−tert−ブチルジカルボナート(110 mg, 0.504 mmol)の乾燥アセトニトリル(2.0 mL)溶液を滴下した。同温度にて19時間撹拌した後、水を加えた。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=30:1〜1:1)および遠心薄層クロマトグラフ装置(ジクロロメタン:酢酸エチル=20:1)で精製し、淡黄色固体(11.1 mg)を得た。
得られた淡黄色固体(11.1 mg)およびトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を室温にて2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残渣をセファデックスLH−20カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製し、目的化合物(6.5 mg)を得た。収率15%。
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 2.56 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.25 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.22 (m, 12H), 1.51 (s, 18H), 2.30-2.58 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 4.33 (s, 3H), 4.58 (dd, J= 4.3 and 9.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 4.3 and 9.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C42H51N3O12(M+): 789.3473. Found: 789.3456.
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 1.25-1.32 (m, 12H), 2.52-2.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (s, 3H), 4.34 (dd, J= 4.3 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C32H36N3O8[(M-2CF3COOH+H)+]: 590.2502. Found: 590.2527.
融点 219.2-220.0℃(酢酸エチル)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.61 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.74 (sep, J= 6.1 Hz, 1H), 4.94 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15.9, 21.8, 22.0, 42.9, 55.9, 56.8, 71.0, 71.5, 101.4, 101.4, 104.0, 104.6, 105.6, 112.6, 116.4, 118.1, 121.3, 123.1, 128.4, 132.7, 139.6, 146.2, 146.6, 148.7, 149.2, 150.2, 159.2. Anal. Calcd for C29H31NO6: C : 71.15; H, 6.38 ; N, 2.86. Found : C, 71.06; H, 6.45 ; N, 2.79
HRFABMS m/z. Calcd for C29H32NO6[(M+H)+]: 490.2230. Found : 490.2216.
アルゴン雰囲気下、−78℃にて先に得られた黄白色固体(30.0 mg)の乾燥ジクロロメタン(6.0 mL)溶液に、三塩化ホウ素−ヘプタン溶液(1.0 M, 368μL, 0.368 mmol)を滴下し、同温度にて30分間撹拌した。その後室温に昇温し、同温度にて8時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、溶媒を減圧留去した。析出した固体を吸引濾取し、回収された固体を水で洗浄し、一晩真空乾燥することで目的化合物を黄白色固体(8.3 mg)として得た。収率33%。
融点(封管) 185-186℃で深緑色から灰色に変化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.7, 29.7, 55.5, 56.2, 100.0, 101.5, 104.6, 104.7, 105.0, 112.7, 115.9, 117.0, 120.1, 122.8, 128.4, 132.7, 139.8, 145.3, 145.9, 148.2, 149.0, 149.3, 158.5.
HRFABMS m/z. Calcd for C23H19NO6 (M+) : 405.1212. Found : 405.1237.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.59 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 4.70 (sep, J= 6.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21.8, 22.0, 55.8, 56.5, 71.0, 71.5, 83.6, 98.1, 101.4, 101.8, 103.3, 104.3, 105.8, 111.8, 116.9, 117.6, 120.7, 123.2, 128.2, 132.8, 139.7, 146.2, 146.3, 148.6, 149.2, 149.9, 159.3, 209.7.
HRFABMS m/z. Calcd for C30H30NO6 [(M+H)+]: 500.2073. Found: 500.2076.
融点(封管) 247-250℃で黄色からこげ茶色に変化。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.70 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 56.1, 84.4, 97.9, 100.3, 101.5, 104.3, 104.6, 104.7, 112.1, 116.4, 116.8, 119.6, 122.8, 128.2, 132.8, 139.8, 145.0, 146.2, 148.3, 148.7, 149.4, 158.5, 209.0.
HRFABMS m/z. Calcd for C24H18NO6[(M+H)+]: 416.1134. Found: 416.1113.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.73 (s, 3H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C22H16NNa2O12S2[(M+H)+]: 595.9909. Found: 595.9915.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.54 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 21H), 7.49 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
FABMS m/z. Calcd for C50H43NO12P2 (M+): 911. Found: 911.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.66 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.67 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, D2O): δ 34.3, 53.4, 54.3, 97.1, 99.7, 103.1, 104.6, 106.8, 114.2, 115.0, 115.5, 117.3, 121.1, 125.5, 130.9, 138.8, 139.9, 140.0, 143.2, 143.2, 144.6, 144.7, 144.9, 147.3, 147.4, 158.3.
HRFABMS m/z. Calcd for C22H16NNa4O12P2[(M+H)+]: 639.9739. Found: 639.9754.
1H NMR (400 MHz, 実施例18の化合物2.0 mgのDMSO-d6 0.6 mL溶液): δ 2.40 (s, 6H), 3.16 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.07 (br s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
1H NMR (400 MHz, 実施例18の化合物30 mgのDMSO-d6 0.8 mL溶液): δ 2.31 (s, 6H), 2.94 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.58 (br s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.59 (br s, 1H), 10.30 (br s, 1H).
13C NMR (100 MHz, 実施例18の化合物30 mgのDMSO-d6 0.8 mL溶液): δ 45.5, 46.9, 55.2, 55.7, 58.0, 99.7, 100.7, 103.9, 103.9, 104.3, 112.3, 115.4, 116.5, 119.7, 122.4, 128.0, 132.1, 139.3, 144.8, 145.6, 147.8, 148.7, 148.8, 157.9.
1H NMR (400 MHz, methanol-d4): δ 2.56 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.25 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H).
HRFABMS m/z. Calcd for C25H25N2O6 [(M-CF3COOH+H)+]: 449.1713. Found: 449.1721.
反応フラスコに亜鉛(7.18 g、110 mmol)およびテトラヒドロフラン(THF)(30 mL)を量り取り、4-ブロモクロトン酸メチル(8.57 g、47.9 mmol)および化合物3(10.1 g、36.8 mmol)のTHF(120 mL)溶液をアルゴン雰囲気下で少量滴下した。70℃に加熱し、ヨウ素を少量加えて激しく撹拌することにより反応を開始した。ヨウ素の色が消えた後、残りの溶液を70℃で50分間かけて滴下し、滴下後77℃まで昇温し2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物15(8.67 g、23.2 mmol)を黄色液体として得た。収率63%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (6H, dd, J= 1.6, 6.1 Hz), 2.10 (1H, s), 2.47-2.72 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.50-4.58 (1H, m), 5.12-5.15 (1H, m), 5.92 (1H, d, J= 15.9 Hz), 6.98-7.13 (3H, m).
化合物15(9.97 g, 26.7 mmol)およびジヒドロ-2H-ピラン(3.62 mL, 40.1 mmol)の乾燥ジクロロメタン(100 mL)溶液に、触媒量のピリジニウム p-トルエンスルフォネートを加え、室温で21時間放置した。反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム水溶液に加え反応を停止し、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1)で精製し、化合物16(10.8 g、23.5 mmol)を黄色油状物質として得た。収率88%。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.33-1.37 (6H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 3.32-3.95 (5H, m), 3.71 (3H, d, J = 1.5), 3.83 (3H, s), 4.41-4.59 (2H, m), 4.78-5.30 (1H, m), 5.81-5.90 (1H, m), 6.91-7.12 (3H, m).
化合物15(3.51 g, 9.40 mmol)の乾燥ジクロロメタン(30 mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(4.93 mL, 31.6 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(2.52 mL, 31.64 mmol)を3〜24時間のインターバルで5回に分けて加えた。さらに5時間撹拌した後、10%塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、順次2 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサン(4:1)で再結晶し、化合物16’(3.49 g, 8.37 mmol)を淡黄色結晶として得た。収率89%。Mp 54.5〜56.2℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J= 6.5 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.48-4.57 (3H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 5.89 (1H, d, J= 15.7 Hz), 6.98-7.08 (3H, m).
乾燥THF(10 mL)中に懸濁した水素化ナトリウム(1.46 g, 36.5 mmol)に、アルゴン雰囲気下-30℃で化合物16(5.06 g, 11.1 mmol)およびトシルメチルイソシアニド(4.69 g, 24.0 mmol)の乾燥THF(100 mL)溶液を30分間かけて滴下した。反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物17(4.45 g、8.97 mmol)を黄色液体として得た。収率81%。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J= 5.9 Hz), 3.08-3.15 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.78 (1.5H, s), 3.80 (1.5H, s), 3.81 (1.5H, s), 3.81 (1.5H, s), 4.36-4.38 (0.5H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.75-4.77 (0.5H, m), 5.14-5.19 (0.5H, m), 5.30-5.35 (0.5H, m), 6.33-6.35 (0.5H, m), 6.62-6.64 (0.5H, m), 6.93 (1H, d, J= 5.2 Hz), 6.96 (0.5H, s), 7.07 (0.5H, s), 7.32-7.34 (1H, m), 8.31 (1H, s).
工程(c)と同様の方法により、化合物16’から化合物17’を黄色液体として得た。収率75%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.99 (1H, dd, J= 6.5, 14.3 Hz), 3.20 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J= 7.1, 14.3 Hz), 3.79(3H, s), 3.84 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J= 6.6, 19.4 Hz), 5.14 (2H, s), 5.21 (1H, t, J= 6.8 Hz), 6.27 (1H, t, J= 2.3 Hz), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.27-7.44 (6H, m), 8.29 (1H, s).
化合物17(2.01 g, 4.05 mmol)、トリエチルアミン(5 mL, 36.1 mmol)、トリo-トリルホスフィン(343 mg, 1.13 mmol)および酢酸パラジウム(44.6 mg, 0.20 mmol)の乾燥アセトニトリル(25 mL)懸濁液をシールチューブに入れ、アルゴン雰囲気下105℃で15分間撹拌した。トリo-トリルホスフィン(269 mg, 0.883 mmol)および酢酸パラジウム(44.3 mg, 0.197 mmol)を追加し、さらに105分間撹拌した。室温まで戻し、少量の水を加え反応を停止し、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、化合物18(1.58 g、3.81 mmol)を黄色液体として得た。収率94%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.55 (4H, m), 1.46 (6H, d, J= 6.1 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.14-3.20 (0.5H, m), 3.35-3.41 (0.5H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.59-4.61 (0.5H, m), 4.80-4.83 (0.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H, m), 4.97-4.98 (0.5H, m), 6.99 (0.5H, s), 7.18 (0.5H, m), 7.22 (0.5H, m), 7.27 (0.5H, s), 7.39-7.40 (1H, m), 10.96 (1H, s).
工程(d)と同様の方法により、化合物17’から化合物18’を黄色液体として得た。収率28%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.02 (1H, dd, J= 5.1, 17.3 Hz), 3.27 (3H, s), 3.46 (1H, dd, J= 4.1, 17.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.59 (2H, dd, J= 6.9, 16.9 Hz), 4.74 (1H, t, J= 4.6 Hz), 5.18 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.27-7.46 (6H, m), 8.84 (1H, s).
化合物18(2.08 g, 5.01 mmol)の乾燥THF(20 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃でN-ブロモコハク酸イミド(955 mg, 5.37 mmol)を加え30分間撹拌した。室温に戻し1時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=19:1)で精製し、化合物19(1.89 g, 4.83 mmol)を黄緑色結晶として得た。収率97%。Mp 217.5〜219.3℃。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6): δ 1.24 (6H, d, J= 6.0), 3.98 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.9(1H, s).
なお、化合物19の合成には、化合物18の代わりに化合物18’を用いてもよい。
化合物21(12.72 g, 0.0825 mol)を48%臭化水素酸(75 g)およびメタノール(150 mL)に60℃に加温して溶かし、5℃まで冷却した。この溶液に亜硝酸ナトリウム(7.67 g, 0.111 mol)の水溶液(20 mL)を0〜10℃に保ちながらゆっくりと滴下した。同温で10分間攪拌した後、濾過した。濾液を臭化銅(I)(17.34 g, 0.1209 mol)の48%臭化水素酸溶液に室温で滴下した(反応温度25〜30℃)。反応混合物を65℃まで加温し45分間攪拌し、常圧でメタノールを留去した。さらに浴槽温度を110℃まで上げ、20分間攪拌した。室温まで冷却した後、水で希釈した。析出した結晶を濾過して集め、濾液は酢酸エチルで3回抽出し、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。結晶性の生成物は酢酸エチルに溶かし、不溶物を濾別した。両酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、化合物22(13.70 g, 0.06284 mol, 76%)を淡黄色結晶として得た。
化合物22(2.41 g, 11.0 mmol)、無水炭酸カリウム(2.28 g, 16.5 mmol)および乾燥アセトン(15 mL)の混合物を45分間加熱還流した。これにベンジルブロミド(1.56 mL, 13.2 mmol)を加え、90分間加熱還流した。室温に戻し、濾過した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物23(3.14 g, 10.2 mmol, 93%)を淡黄色油状物質として得た。
化合物23(1.41 g, 4.57 mmol)および塩化鉄(III)・6水和物(343 mg, 1.27 mmol)のメタノール(36 mL)溶液に活性炭粉末を適量加え、1時間加熱還流した。これにヒドラジン・1水和物(0.888 mL, 18.2 mmol)を加え、さらに5時間加熱した。室温まで冷却し、活性炭を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、水ついで塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、化合物24(1.18 g, 4.23 mmol, 93%)を白色結晶として得た。
化合物24(502 mg, 1.79 mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.00 mL, 4.35 mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(触媒量)の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製し、化合物25(306.2 mg, 0.809 mmol, 45%)を白色結晶として得た。
化合物25(663.3 mg, 1.75 mmol)の乾燥THF(40 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で1.59M tert−ブチルリチウム−ペンタン溶液(3.85 mL, 6.13 mmol)を滴下した。15分間攪拌した後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.714 mL, 3.50 mmol)を加え、100分間攪拌した。反応混合物を室温までゆっくりと加温した後、10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ反応を停止した。酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた化合物26(919.2 mg)は、精製することなく次の反応に用いた。
水素化ナトリウム(60% in oil, 234 mg, 5.85 mmol, 乾燥ヘキサンで洗浄)の乾燥DMF(2 mL)懸濁液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、化合物19(505 mg, 1.29 mmol)の乾燥DMF(5 mL)溶液を10分間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.32 mL, 5.19 mmol)を滴下し、室温に戻し3時間撹拌した。反応混合物にエタノール続いて10%塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶し、化合物20(292 mg, 0.719 mmol)を白色結晶として得た。収率56%。Mp 173.8〜176.0℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (6H, d, J= 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.37 (3H, s), 4.70-4.86 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.49 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.85 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.8 Hz).
化合物20(38.8 mg, 0.0955 mmol)、化合物26(121 mg, 0.286 mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.3 mL)および1,4−ジオキサン(1 mL)の混合物をアルゴンガスで3分間パージした。この混合物に塩化カリウム(21.3 mg, 0.286 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(11.0 mg, 0.00955 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で8.5時間攪拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、エーテルで3回抽出した。エーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、化合物27(12.2 mg, 0.0195 mmol, 20%)および化合物28(25.3 mg, 0.0473 mmol, 49%)をそれぞれ淡黄色結晶として得た。
化合物27(8.6 mg, 0.0137 mmol)の乾燥ジクロロメタン(1 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4 mL)を加え、室温で15時間放置した。反応物を酢酸エチルで希釈し、順次0.5M 水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した後、残渣をHPLC(CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80% CH3CN)で精製し、化合物29(6.0 mg, 0.0137 mmol, 100%)を白色結晶として得た。
化合物29(3.0 mg, 0.00572 mmol)をエタノール(1 mL)に溶かし、9M 水酸化ナトリウム溶液(0.5 mL)を加え、3時間加熱還流した。水で希釈し、エタノールを減圧下留去し、1M 塩酸を用いpH=6に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗アミノ酸を乾燥THF(2 mL)に懸濁し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.0 mg, 0.469 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固形物残渣をエーテルで洗浄することにより、目的化合物(0.7 mg, 0.0017 mmol, 30%)を白色結晶として得た。Mp 300℃以上。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (6H, d, J= 6.1 Hz), 4.32 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.77 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J= 8.6, 1.2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J= 8.6 Hz), 10.05, (1H, s), 11.36 (1H, s).
化合物19(476 mg, 1.21 mmol)を乾燥THF(5 mL)および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10 mL)の混合溶媒に溶かし、0℃で水素化ナトリウム(60% in oil, 97 mg, 2.4 mmol)を7回に分けて加えた。15分間攪拌した後、(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルクロリド(0.390 mL, 2.20 mmol)を滴下した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで再結晶し、化合物30(271 mg)を白色結晶として得た。再結晶母液を濃縮し、シリカゲル中圧液体クロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物30(133 mg)を更に得た。全量404 mg(0.773 mmol, 64%)。
1H NMR (CDCl3): δ -0.02 (9H, s), 1.00 (2H, t, J= 8.1 Hz), 1.47 (6H, d, J= 6.1 Hz), 2.17 (9H, s), 3.82 (2H, t, J= 8.1 Hz), 4.00 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.75 (1H, m), 5.99 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.16 (1H, s).
化合物30(133 mg, 0.255 mmol)、化合物26(216 mmol, 0.509 mmol)、K3PO4(325 mg, 1.53 mmol)および乾燥ジオキサン(3.5 mL)の混合物をアルゴンガスで5分間パージし脱気した。これにテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(30 mg, 0.0255 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、化合物31(66.2 mg, 0.893 mmol, 35%)および化合物32(23.1 mg, 0.0355 mmol, 14%)を得た。
化合物31: 1H NMR (CDCl3): δ -0.07 (9H, s), 0.84 (1H, t, J= 8.3 Hz), 1.40 (9H, s), 1.48 (6H, d, J= 6.0 Hz), 3.41 (1H, t, J= 8.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.77 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J= 8.0, 2.5 Hz), 7.15 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29-7.71 (8H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.03 (1H, s).
化合物32: 1H NMR (CDCl3): δ -0.07 (9H, s), 0.86 (2H, t, J= 8.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.48 (6H, d, J= 6.0 Hz), 3.44 (1H, t, J= 8.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.77 (1H, m), 5.40 (1H, d, J= 10.6 Hz), 5.64 (1H, d, J= 10.6 Hz), 6.51 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 8.7 Hz).
化合物32(18.3 mg, 0.0281 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液, 0.200 mL, 0.200 mmol)の乾燥THF(2 mL)溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をHPLC(CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80% CH3CN)で精製し、化合物33(13.0 mg, 0.0250 mmol, 89%)を得た。
1H NMR (acetone-d6): δ 1.37 (9H, s), 1.37 (6H, d, J= 5.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.74 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J= 8.4, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51-7.61 (1H, br), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 11.35-11.57 (1H, br).
化合物33(6.5 mg, 0.0125 mmol)をトリフルオロ酢酸(0.5 mL)および無水ジクロロメタン(1 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で2時間放置した。1M 水酸化ナトリウム水溶液を用いpH=6に調整し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をミクロクーゲルローラー中で減圧下185℃で25分間加熱し、HPLC(CAPCELL PAK C18 UG80, 10 x 250 mm、溶媒、80% CH3CN)で精製し、目的化合物(1.5 mg, 0.00386 mmol, 31%)を白色結晶として得た。Mp 168-170℃(昇華)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.35 (6H, d, J= 6.1 Hz), 4.01 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J= 8.55, 1.95 Hz), 6.89 (1H, d, J= 1.95 Hz), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.55 Hz), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.49 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.30 Hz), 9.97 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.46 (1H, s).
48穴マイクロプレートに200細胞/ウェルのHeLa細胞を播種し、10%ウシ胎児血清およびペニシリン(100U%)を含むMEMα培地を加え、各種濃度になるように調製したサンプルのDMSO−エタノール溶液を加え、5%二酸化炭素/95%空気雰囲気下、37℃で72時間培養した。1%メチレンブルーの50%メタノール溶液(2〜3滴/ウェル)を加え、室温で30分間放置して染色した後、形成したコロニー数を計測した。阻害率は対照区に比べコロニー数を50%に抑制する濃度(GI50)で示した。結果を以下の表1に示す。
10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640を培養液とし、1×105個/mLの各種造血器腫瘍細胞株およびFicollにて分離した健常人末梢血単核球細胞(PBMC)に対し、各種濃度になるように調製したサンプルのDMSO溶液を加えた。96ウェルプレートに播種し、5%二酸化炭素/95%空気雰囲気下、37℃で48時間培養した後、MTSアッセイを行った。結果は、96ウェルプレートリーダーを用いて490nmの波長にて測定した。サンプル無添加の細胞をコントロールとし、阻害率はコントロール細胞の増殖を100%とした場合の50%増殖抑制濃度(GI50)で示した。結果を以下の表2に示す。
96穴プレートに種々のがん細胞を播種した。翌日、各種濃度になるように調製したサンプル溶液を加え、2日間培養した後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定した。阻害率は対照に比べ増殖を50%に抑制する濃度(GI50)で示した。結果を以下の表3〜9に示す。
Claims (9)
- 式(I):
[式中、
Wは、OまたはNHを示し;
R1は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R2およびR3は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ(i) 水素原子、(ii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基、(iii) 置換されていてもよいC1−6アルキル基および置換されていてもよいC6−14アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(iv) 置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、(v) 置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、(vi) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、(vii) 置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、(viii) 置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、(ix) −SO3X(式中、Xは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、(x) −PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、または(xi) −PO3Y’(式中、Y’は対イオンを示す。)を示し;
R6は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R2およびR3がメトキシ基である、請求項1記載の化合物、またはその塩。
- R1が水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1または2記載の化合物、またはその塩。
- 式(I’):
[式中、
R1’は、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R2’およびR3’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R4’およびR5’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基および置換されていてもよいC6−14アリール基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基、−SO3X(式中、Xは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、−PO(OY)(OZ)(式中、YおよびZは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基または対イオンを示す。)、または−PO3Y’(式中、Y’は対イオンを示す。)を示し;
R6’は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。]
で表される、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2’およびR3’がメトキシ基である、請求項4記載の化合物、またはその塩。
- R1’が水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項4または5記載の化合物、またはその塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項7記載の医薬。
- 癌の予防または治療のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
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