CN1231484C - 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1231484C
CN1231484C CNB021253153A CN02125315A CN1231484C CN 1231484 C CN1231484 C CN 1231484C CN B021253153 A CNB021253153 A CN B021253153A CN 02125315 A CN02125315 A CN 02125315A CN 1231484 C CN1231484 C CN 1231484C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
branched
straight
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB021253153A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1398863A (zh
Inventor
M·科克
F·蒂勒奎
S·米歇尔
E·塞甘
A·奥马里
J·希克曼
A·皮埃尔
B·普法伊费尔
P·勒纳尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN1398863A publication Critical patent/CN1398863A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1231484C publication Critical patent/CN1231484C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物，其中X和Y代表选自氢、卤素、巯基、氰基、硝基、烷基、三卤代烷基、三卤代烷基羰基氨基、-ORa、-NRaRb、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa和-NRa-T2-CO2Ra的基团，其中Ra、Rb、T1、T2如说明书所定义，或者X和Y一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R1代表氢原子或烷基；R2代表选自氢、-ORa、-NRaRb、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa和-NRa-T2-CO2Ra的基团，其中Ra、Rb、T1和T2如上所定义；R3和R4代表氢原子或烷基；W代表式-CH(R5)-CH(R6)-、-CH＝C(R7)-、-C(R7)＝CH-或-C(O)-CH(R8)-基团，其中R5、R6、R7和R8如说明书所定义，它们的异构体与N-氧化物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。药物。

Description

苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物、 它们的制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物是山油柑碱的衍生物，山油柑碱在实验模型中已被证实具有抗肿瘤性质(J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1966，55(8)，758-768)。不过，尽管具有相当广泛的活性谱，但山油柑碱的效力低，活性有限。而且，该化合物的溶解度低，这限制了它的生物利用度以及它在通过静脉内途径给药的药物组合物中的用途。
已对该分子已经进行了各种改进，例如J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1996，39，4762-4766或EP 1042326所述的那些，以便显著提高产物的效力、抗肿瘤功效和溶解度。尽管如此，抗癌治疗要求时常开发新的抗肿瘤剂，目的在于获得同时具有更多活性和更好耐受性的药物。更具体地说，实体肿瘤构成抗癌化学疗法的主要问题，因为它们对现有化合物具有固有的和/或获得的抵抗性。而且，发现对于某些细胞系显示高活性的某些化合物对于其它细胞系是无活性的或者甚至是毒性的。因此首要的是获得最普遍表现强大细胞毒活性的化合物，目的是获得针对全体肿瘤障碍的最有效的治疗，以及具有有限的副作用和最长的可取的作用时间。
除了本发明化合物是新颖的以外，它们还具有惊人的体外与体内活性，超过迄今所观察到的结果。由本申请人所发现的化合物因此具有抗肿瘤性质，这使它们尤其可用于治疗癌症，尤其是实体肿瘤。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
·X和Y可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自下述的基团：
-氢和卤原子，
-巯基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基和直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基-羰基氨基，
-式-ORa、-NRaRb、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa和-NRa-T2-CO2Ra基团，其中：
*Ra代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基的基团，其中的烷基部分是直链或支链的，
*Rb代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基的基团，其中的烷基部分是直链或支链的，或者
Ra+Rb以及携带它们的氮原子一起构成单环的5-或6-元杂环，可选地在环系内含有选自氧和氮的第二杂原子，
*T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)和被选自-ORa和-NRaRb的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，其中Ra和Rb是如上所定义的，
*T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
·或者当X和Y处于相邻位置时，它们一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基，
可以理解的是取代基X和Y可以存在于两个相邻苯环之一，
·R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
·R2代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、-ORa、-NRaRb、-NRa-C(O)-T1、-O-C(O)-T1、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-NRa-T2-NRaRb、-NRa-T2-ORa和-NRa-T2-CO2Ra的基团，其中Ra、Rb、T1和T2是如上所定义的，
·R3、R4可以是相同或不同的，彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
·W代表式-CH(R5)-CH(R6)-、-CH＝C(R7)-、-C(R7)＝CH-或-C(O)-CH(R8)-基团，其中：
*R5和/或R6代表选自-W1-C(W2)-W3-T1、-W4-C(W2)-T’1、-W1-S(O)n-W3-T1和-W1-S(O)n-T1的基团，其中：
-W1代表氧或硫原子或被氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)取代的氮原子，
-W2代表氧原子或硫原子，
-W3代表氧或硫原子或被氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)取代的氮原子，若T1代表直链或支链(C2-C6)链烯基，则W3代表一条键，
-W4代表硫原子或被氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)取代的氮原子，
-T1是如上所定义的，
-T’1是代表选自直链或支链(C2-C6)链烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)、被选自-ORa和-NRaRb的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链的基团，其中Ra和Rb是如上所定义的，
-n代表选自1和2的整数，
在两个基团R5和R6仅有一个代表如上所定义的基团的情况下，所述基团R5或R6的另一个代表选自氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基、芳基羰基氧基、芳基-(C1-C6)烷基-羰基氧基(其中的烷基部分是直链或支链的)和可选地被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基的基团，
*R7代表选自羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、-C(W2)-T1、-W1-C(W2)-W3-T1、-W1-C(W2)-T1、-W1-S(O)n-W3-T1和-W1-S(O)n-T1的基团，其中W1、W2、W3、T1和n是如上所定义的，或者若R2代表基团-O-T2-ORa和/或若X代表氢原子，位于五环骨架萘基系统13-位的Y代表可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基-羰基，则R7可以另外具有氢原子的含义，
*R8代表直链或支链(C1-C6)烷氧基或直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，或者若R2代表如上所定义的基团-O-T2-ORa，则R8可以另外具有羟基的含义，
它们的对映异构体、非对映异构体与N-氧化物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
芳基被理解为表示苯基或萘基，可选地含有一个或多个相同或不同的取代基，选自羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基(其中每个烷基部分可以是直链或支链的)、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基。
异构体被理解为包含旋光异构体，也就是说对映异构体和非对映异构体。
在药学上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。
在药学上可接受的碱中，可以不加任何限制地提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
按照有利的发明实施方式，优选的化合物是式(IA)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式(I)所定义的。
优选的式(IA)化合物是这样的化合物，其中R5和R6是相同的，每个代表式-W1-C(W2)-W3-T1或-W1-S(O)n-T1基团，其中W1、W2、W3、T1和n是如式(I)所定义的。
按尤其有益的方式，优选的式(IA)化合物是这样的化合物，其中R5和R6是相同的，每个代表式-W1-C(W2)-W3-T1基团，其中W1代表氧原子，W2代表氧原子，W3代表被氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)取代的氮原子，T1是如式(I)所定义的。
按另一种尤其有益的方式，优选的式(IA)化合物是这样的化合物，其中R5和R6是相同的，每个代表式-W1-S(O)n-T1基团，其中W1代表氧原子，T1是如式(I)所定义的，n等于2。
按照第二种有利的发明实施方式，优选的化合物是式(IB)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R7是如式(I)所定义的。
优选的式(IB)化合物是这样的化合物，其中R7代表选自-C(W2)-T1和-W1-C(W2)-T1的基团，其中W1、W2和T1是如式(I)所定义的。
按尤其有益的方式，优选的式(IB)化合物是这样的化合物，其中W1代表氧原子，W2代表氧原子，T1代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的。
按照第三种有利的发明实施方式，优选的化合物是式(IC)化合物：
Figure C0212531500092
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R8是如式(I)所定义的。
按照本发明优选的取代基R3和R4是直链或支链(C1-C6)烷基。
按照本发明优选的取代基R2是选自直链或支链(C1-C6)烷氧基、-NRaRb、-O-T2-NRaRb、-O-T2-ORa、-NRa-T2-NRaRb和-NRa-T2-ORa的基团，其中Ra、Rb、T1和T2是如式(I)所定义的。
按照第四种有利的发明实施方式，优选的化合物是式(IB1)化合物：
其中R1、R2、R3和R4是如式(IB)所定义的，Y代表可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基-羰基。
按尤其有利的方式，优选的本发明化合物是：
-(1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二甲基氨基甲酸酯，
-(1S，2S)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-1-基4-甲基苯磺酸酯，
-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯，
-2-苯甲酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-2-丁酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-2-乙酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b ]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丁酸酯，
-6-(2-羟基乙氧基)-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-13-氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-N-(6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-13-基)乙酰胺，
-6-甲氧基-3，3-二甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯。
优选化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物和药学上可接受的酸或碱加成盐构成本发明的整体。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(VI)化合物作为原料：
Figure C0212531500111
其中X、Y、R、R3和R4是如上所定义的，
该式(VI)化合物的氮原子是可选被取代的，在去质子化剂的存在下，在质子惰性极性溶剂中，或者在相转移条件下，通过烷基卤化物或硫酸二烷基酯的作用，得到式(IX)化合物：
其中X、Y、R、R3和R4是如上所定义的，R’1代表直链或支链(C1-C6)烷基，在有机合成的惯用条件下，使该式(IX)化合物受到烷基化剂或酰化剂的作用，得到式(X)化合物：
其中X、Y、R’1、R3和R4是如上所定义的，R’2代表选自-ORa、-O-C(O)-T1、-O-T2-NRaRb和-O-T2-ORa的基团，其中Ra、Rb、T1和T2是如式(I)所定义的，
在其中R’2代表烷氧基的情况下，将该式(X)化合物用式(XI)化合物处理：
                    HNRaR10                    (XI)
其中Ra代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
其中的烷基部分是直链或支链的，R10代表选自Rb、-C(O)-T1、-T2-NRaRb、-T2-ORa和-T2-CO2Ra的基团，其中Ra、Rb、T1和T2是如式(I)所定义的，得到式(XII)化合物：
其中X、Y、R’1、R3、R4、Ra和R10是如上所定义的，
全体式(VI)、(IX)、(X)和(XII)化合物构成式(XIII)化合物：
Figure C0212531500123
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如式(I)所定义的，
使该式(XIII)化合物经受以下作用：
a)
Figure C0212531500131
受到式(XIV)化合物的作用：
             Hal-C(W2)-T1            (XIV)
其中Hal代表卤原子，W2和T1是如式(I)一般定义所定义的，
得到式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2和T1是如上所定义的，
b)
Figure C0212531500133
或者受到用于烯烃官能的氧化剂的作用，得到式(XV)化合物：
Figure C0212531500134
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
将该式(XV)化合物用式(XVI)化合物处理：
               Hal-G1                (XVI)
其中Hal代表卤原子，G1代表选自-C(W2)-W3-T1、-C(W2)-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1的基团，其中W2、W3、T1和n是如式(I)所定义的，
得到式(I/b)、(I/c)和(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G1是如上所定义的，
使该式(I/c)和/或(I/d)化合物：
受到式R20-OH的醇的作用，其中R20代表直链或支链(C1-C6)烷基，
分别得到式(I/c1)和(I/d1)化合物：
Figure C0212531500143
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G1和R20是如上所定义的，
Figure C0212531500144
或者受到式(R30CO)2O的酸酐的作用，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的，分别得到式(I/c2)和(I/d2)化合物：
Figure C0212531500145
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G1和R30是如上所定义的，
Figure C0212531500146
或者在酸性介质中受到脱水条件的作用，分别得到式(I/c3)和(I/d3)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0212531500151
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G1是如上所定义的，
c)
Figure C0212531500152
或者受到过酸或二甲基二环氧乙烷的作用，得到式(XVII)化合物：
Figure C0212531500153
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
将该式(XVII)化合物用氨或伯胺处理，得到式(XVIII/a)和/或(XVIII/b)化合物：
Figure C0212531500154
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，Rc代表氢原子，在所用试剂是氨的情况下，Ra代表氢原子，或者在所用试剂是伯胺的情况下，Ra代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中的烷基部分是直链或支链的)的基团，
将该式(XVIII/a)和(XVIII/b)化合物的醇官能用羟基保护基团保护，然后使这些化合物受到如上所定义的式Hal-G1(XVI)化合物的作用，分别得到式(XIX/a)和(XIX/b)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Ra和G1是如上所定义的，P1代表羟基官能保护基团，
将该式(XIX/a)和(XIX/b)化合物的羟基去保护，分别得到式(I/e1)和(I/f1)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0212531500162
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Ra和G1是如上所定义的，
使该式(I/e1)和(I/f1)化合物：
受到式(R30CO)2O的酸酐的作用，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分是直链或支链的，分别得到式(I/e2)和(I/f2)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Ra、G1和R30是如上所定义的，
Figure C0212531500165
或者在酸性介质中受到脱水条件的作用，分别得到式(I/e3)和(I/f3)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Ra和G1是如上所定义的，
d) 或者在过氧化氢的存在下受到NaN3的作用，然后例如用氢化三正丁基锡还原，得到式(XX)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
使该式(XX)化合物受到如上所定义的式Hal-G1(XVI)化合物的作用，得到式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G1是如上所定义的，
e)
Figure C0212531500175
或者在极性介质中受到高锰酸钾的作用，得到式(XXI)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
使该式(XXI)化合物受到烷基化剂或酰化剂的作用，得到式(I/h)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0212531500182
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，R40代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)酰基，
或者将该式(XXI)化合物的羟基官能用有机合成常用的保护基团保护，然后使这些化合物受到P2S5的作用，得到式(XXII)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，P1代表羟基官能保护基团，将该式(XXII)化合物用还原剂处理，然后进行羟基官能的去保护反应，得到式(XXIII)化合物：
其中X、Y、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
将该式(XXIII)化合物用如上所定义的式(XVI)化合物处理，得到式(I/i)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0212531500191
其中X、Y、G1、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，
可以使该式(I/i)化合物受到烷基化剂、酰化剂或式(XVIa)化合物的作用：
                Hal-G’1                (XVIa)
其中Hal代表卤原子，G’1代表选自-C(W2)-W3-T1、-C(W2)-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-T1的基团，其中W2、W3、T1和n是如式(I)所定义的，
得到式(I/j)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0212531500192
其中X、Y、G1、R1、R2、R3和R4是如上所定义的，G2代表选自如上所定义的G’1、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基、芳基羰基氧基和芳基-(C1-C6)烷基-羰基氧基(其中的烷基部分是直链或支链的)，
式(I/a)至(I/j)、(I/c1)至(I/c3)、(I/d1)至(I/d3)、(I/e1)至(I/e3)和(I/f1)至(I/f3)化合物构成全体本发明化合物，如果必要的话，按照常规的纯化技术加以纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离技术分离为它们不同的异构体，并且如果需要的话，转化为它们的N-氧化物和适当情况下的药学上可接受的酸或碱加成盐。
式(VI)化合物可以有利地这样获得：
·从3-氨基-2-萘甲酸化合物(II)开始：
其中X和Y是如式(I)所定义的，
使其与式(III)的间苯三酚化合物反应：
Figure C0212531500202
其中R代表氢原子、羟基或直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(IV)化合物：
其中X、Y和R是如上所定义的，
然后在碱性条件下，在质子惰性溶剂中，将其用式(V)的炔处理：
其中Hal代表卤原子，R3和R4是如式(I)所定义的，
得到如上所定义的式(VI)化合物，
·或者从式(VII)的3-卤代-2-萘甲酸化合物开始：
其中X和Y是如式(I)所定义的，Hal代表卤原子，
使其与式(VIII)的氨基-苯并吡喃化合物反应：
其中R3和R4是如式(I)所定义的，R是如上所定义的，
同样得到如上所定义的式(VI)化合物。
式(XIII)化合物是可用于获得式(I)化合物的合成中间体。在这些式(XIII)化合物中，可以区别：
Figure C0212531500212
式(IB1)化合物：
Figure C0212531500213
其中R1、R2、R3和R4是如式(IB)所定义的，Y代表可选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，取代基彼此独立地选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基-羰基，
Figure C0212531500214
和式(IB2)化合物：
Figure C0212531500215
其中R1、R3、R4、T2、Ra、X和Y是如式(I)所定义的。
这些式(IB1)和(IB2)化合物是新颖的，具有细胞毒活性。它们因此可用于治疗癌症。
式(XXI)化合物同样是可用于获得式(I)化合物、尤其是式(IC)化合物的合成中间体。这些式(XXI)化合物同样具有细胞毒活性。它们作为活性成分在药物组合物中的用途使后者可用于治疗癌症。
式(II)、(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(XI)、(XIV)和(XVI)化合物是商业上可得到的化合物，或者按照本领域技术人员熟知的常规有机合成方法获得。
式(I)化合物具有尤其可贵的抗肿瘤性质。由于对细胞周期的特异性阻滞作用，它们对于来源于鼠与人肿瘤的细胞系具有优异的体外细胞毒性，并且在小鼠中对于可移植的鼠与人肿瘤具有体内活性。这些化合物的特有性质允许它们在治疗学上用作抗肿瘤剂。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物、其对映异构体或非对映异构体、其N-氧化物或其药学上可接受的酸或碱加成盐作为活性成分，单独或者联合一种或多种惰性的、无毒的、药学上可接受的赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、颊、眼或呼吸给药的那些。
用于肠胃外注射的根据本发明的药物组合物尤其包括水性与非水性无菌溶液、分散体、悬液或乳剂，以及用于可注射溶液或分散体再生的无菌粉剂。
用于固体口服给药的根据本发明的药物组合物尤其包括片剂或锭剂、舌下片、药囊剂、胶囊剂和颗粒剂，用于液体口服、鼻、颊或眼给药的那些特别包括乳剂、溶液、悬液、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选为栓剂，用于经皮或透皮给药的那些例如包括粉剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物阐述发明但决不限制之。
在惰性的、无毒的、药学上可接受的赋形剂或载体中，借助非限制性实例可以提到稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
有用的剂量因患者的年龄与体重、给药的途径、所使用的药物组合物、障碍的性质与严重性和是否采取有关治疗而异。剂量从0.1mg至1000mg每天，分一次或多次给药。
下列实施例阐述发明但决不限制之。
所用原料是已知产物或者是按照已知操作程序制备的。各种制备例得到可用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例和制备例所述化合物的结构是按照通常的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱......)测定的。
熔点是利用Kofler热板或热板在显微镜下测定的。若化合物是盐的形式，则所给出的熔点相当于该化合物的盐形式。
制备例1：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h] 吖啶-7-酮
步骤A：1，3-二羟基-5，12-二氢-苯并[b]吖啶-12-酮
向5g 3-氨基-2-萘甲酸的50ml庚-1-醇溶液中加入3.5g 1，3，5-三羟基苯和62.5mg对-甲苯磺酸。利用迪安-斯塔克设备将混合物在回流下搅拌48小时，然后在真空中浓缩反应混合物。残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂：环己烷/丙酮90/10)。使所分离的产物从环己烷/丙酮混合物中结晶，得到5.2g预期产物。
步骤B：6-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在惰性气氛下，向2g步骤A产物的50ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入2g无水碳酸钾。在65℃下搅拌15分钟后，加入2.4g无水碘化钾和4.4g3-氯-3-甲基-1-丁炔，将反应混合物在65℃下保持24小时，然后在130℃下保持1小时。冷却后，将溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水、然后用1M氢氧化钾溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后蒸发。经过硅胶色谱纯化(环己烷/丙酮：90/10)后，分离1.10g预期产物。
熔点：225℃
步骤C：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在0℃和惰性气氛下，向0.5g步骤B所得产物的20ml无水二甲基甲酰胺溶液中缓慢加入0.16g氢化钠，然后在15分钟后，加入0.65ml硫酸二甲酯(6当量)。1小时后，将反应混合物用冰水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用氢氧化钠水溶液洗涤后，经硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发。经过硅胶色谱纯化(环己烷/丙酮：98/2)，得到0.42g预期产物。
熔点：188℃
制备例2：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢 -1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
向2g制备例1的产物与0.9g 4-甲基吗啉-N-氧化物一水合物的40ml叔丁醇/四氢呋喃/水(10/3/1)溶液中加入2.5％四氧化锇的3.8ml 2-甲基-2-丙醇溶液。在环境温度下2天后，加入105ml饱和NaHSO3溶液，将混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：95/5)，分离1.3g预期产物。
熔点：194℃
制备例3：6-(二乙氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡 喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
向0.15g制备例1的产物加入4ml N，N-二乙基丙二胺。在70℃和惰性气氛下反应5天后，在减压下蒸发反应混合物。所得残余物经过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，分离预期产物。
质谱：(DIC/NH3)：m/z：470(M+H)+
制备例4：6-[(2-吗啉-4-基)乙氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并 [b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
程序同制备例3，使用4-(2-氨基乙基)-吗啉作为试剂。
质谱：(DIC/NH3)：m/z：470(M+H)+
制备例5：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-(二乙氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基 -2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
程序同制备例2，使用制备例3的化合物作为反应物。
制备例6：(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢 -1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
步骤A：(±)-1-叠氮基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在环境温度下，向0.15g制备例2的化合物与0.5g NaN3的6ml氯仿溶液中缓慢加入3ml三氟乙酸。搅拌12小时后，加入1当量NaN3，使反应混合物保持在环境温度下达另外12小时。然后将反应混合物用水、再用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥。经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：95/5)，分离预期产物。
步骤B：(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将0.2g步骤A所得化合物与0.09g Pd/C的5ml乙醇溶液在环境温度和H2气氛下搅拌48小时。然后滤出催化剂，在真空中浓缩滤液。残余物经过二氧化硅色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：95/5)，分离所需产物。
制备例7：6-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡 喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
步骤A：6-羟基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
仅使用1.5当量氢化钠和2当量硫酸二甲酯，按照制备例1程序得到该产物。
熔点：138℃
步骤B：6-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在氮下，向0.2g步骤A所得化合物的20ml二甲基甲酰胺溶液中加入1当量氢化钠和1当量2-二甲氨基乙基氯盐酸盐。在70℃下48小时后，将反应混合物冷却，然后倒在80ml冰冷的水上，用二氯甲烷萃取。洗涤和经MgSO4干燥后，在减压下蒸发溶液。经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/环己烷：80/20)，分离预期产物。
质谱：(DIC/NH3)：m/z：429(M+H)+
制备例8：1，2-二氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并 [b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
经过硅胶色谱纯化分离这种在制备例6化合物合成期间生成的共同产物。
实施例1：6-(2-羟基乙氧基)-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃 并[3，2-h]吖啶-7-酮
在36mg AlCl3的存在下，将500mg制备例1化合物的5ml二氯乙烷溶液在70℃下加热3小时。然后将反应混合物倒在10％HCl溶液上，用二氯甲烷萃取。有机相的常规处理及其在减压下的蒸发后，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.2至10％梯度)，分离预期产物。
熔点：230℃
实施例2：2-丁酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡 喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在0℃下，将0.81mmol丁酰氯与0.673mmol AlCl3在2ml无水二氯甲烷中的混合物分小部分加入到0.135mmol制备例1产物的2ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后倒在10％HCl溶液上。有机相的常规处理及其在减压下的蒸发后，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.1至6％梯度)，分离预期产物。
熔点：302℃
实施例3：2-苯甲酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b] 吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
使用苯甲酰氯作为试剂，按照实施例2的程序得到该产物。
熔点：319℃
实施例4：2-乙酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡 喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
使用乙酰氯作为试剂，按照实施例2的程序得到该产物。
熔点：277℃
实施例5：2-丁酰基-6-(二乙氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H- 苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
使用制备例3的化合物作为反应物，按照实施例2的程序得到该产物。
实施例6：2-丁酰基-6-[(2-吗啉-4-基)乙氨基]-3，3，14-三甲基-3，14-二氢 -7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
使用制备例4的化合物作为反应物，按照实施例2的程序得到该产物。
实施例7：(±)-顺式-1，2-二戊烯酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基 -2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将1.48mmol制备例2化合物的15ml无水吡啶溶液加入到14.8mmol戊烯酰氯中。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.2至2％梯度)，分离预期产物。
熔点：152℃
实施例8：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-2-戊烯酰氧基-3，3，14-三甲基 -2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
在实施例7化合物的硅胶色谱纯化期间分离该共同产物。
熔点：194℃
实施例9：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃 并[3，2-h]吖啶-2-基丁酸酯
步骤1：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丁酸酯
在4-二甲氨基吡啶的存在下，向0.74mmol制备例2化合物的7ml无水吡啶溶液中加入2当量丁酰氯。将反应混合物在环境温度下搅拌。72小时后，加入5当量丁酰氯，将混合物搅拌72小时，然后蒸发至干。经过硅胶色谱纯化，分离预期产物。
熔点：197℃
步骤2：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丁酸酯
向0.29mmol步骤1所得化合物的6ml二氯甲烷溶液中加入4滴10％HCl溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌3天，然后干燥，在减压下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.2至5％梯度)，分离预期产物。
熔点：180℃
实施例10：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃 并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
步骤1：(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
使用乙酰氯作为试剂，按照实施例9步骤1的程序得到该产物。
步骤2：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
使用上步1所得化合物作为反应物，按照实施例9步骤2的程序得到该产物。
熔点：165℃
实施例11：(1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7- 氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二甲基氨基甲酸酯
在烧瓶内，将0.698mmol氢化钾用己烷洗涤三次，然后冷却至-10℃，加入0.123mmol制备例2化合物的4ml无水四氢呋喃溶液。在-10℃下滴加0.327mmol N，N-二甲基氨基甲酰氯后，在环境温度下搅拌3小时30分钟。加入50ml乙酸乙酯终止反应，加入10ml饱和NaHCO3溶液，得到pH为8。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下蒸发和从乙酸乙酯中结晶后，分离预期产物。
熔点：173℃
实施例12：(1S，2S)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧 基}-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-1-基4-甲基苯磺酸酯使用甲苯磺酰氯作为试剂，按照实施例11的程序得到该产物。
实施例13：(1S，2S)-6-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-1-{[(二甲氨基)羰基]氧 基}-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶 -2-基二甲基氨基甲酸酯
使用制备例5的产物作为反应物，按照实施例11步骤1至2的程序得到该产物。
实施例14：(1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7- 氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二甲基氨基甲酸酯
使用制备例6的产物作为反应物，按照实施例11步骤1至2的程序得到该产物。
实施例15：N’-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)甲硫基(carbothioyl)]氨基}-6-甲 氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶 -2-基)-N，N-二甲基硫脲
使用制备例8的产物作为反应物，使用二甲基硫代氨基甲酰氯作为试剂，按照实施例11步骤1至2的程序得到该产物。
实施例16：6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢 -3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丁酸酯
使用制备例7的化合物作为步骤1反应物，按照实施例9步骤1至2的程序得到该产物。
实施例17：13-氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃 并[3，2-h]吖啶-7-酮
步骤1：3-乙酰氨基-4-硝基-2-萘甲酸
将5g 3-氨基-2-萘甲酸的40ml乙酸酐溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后滴加5ml硝酸。然后将反应混合物在冰浴中搅拌7天，然后倒在冰上。滤出所生成的沉淀，用水洗涤，然后干燥，用40ml甲醇清洗，干燥后分离预期产物。
熔点：235℃
步骤2：3-氨基-4-硝基-2-萘甲酸
将1g步骤1所得化合物的18ml盐酸溶液回流4小时，然后倒在冰上。滤出所生成的沉淀，用水洗涤，直至pH为5-6，然后干燥，分离预期产物。
熔点：238℃
步骤3：3-氯-4-硝基-2-萘甲酸
将1.2g亚硝酸钠缓慢加入到13ml浓硫酸中；使温度升至70℃，直至亚硝酸钠完全溶解；然后将该溶液冷却至20℃。
将3g上步2所得化合物的27ml乙酸溶液小心地加入反应混合物中。然后将溶液在40℃下加热30分钟，然后在冰浴中冷却。
将氯化亚铜(3.3g)的30ml浓盐酸溶液在冰浴中冷却，缓慢加入预先得到的重氮化合物溶液。然后使反应混合物的温度升至80℃，将反应混合物搅拌，直至气体放出停止。
向反应混合物中加入水，同时在冰浴中冷却。滤出所生成的沉淀，小心地用水清洗，干燥。从二氯甲烷中结晶，得到预期产物。
熔点：246℃
步骤4：3-[(2，2-二甲基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)氨基]-4-硝基-2-萘甲酸
向3.3g 5-氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并吡喃加入3g上步3所得化合物、3.4g乙酸钾、375mg Cu(OAc)2.H2O和含有3.8ml三乙胺的120ml2-丙醇。将溶液回流5天，然后在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷与1N HCl水溶液的1/1混合物。萃取含水相后，合并有机相，按惯用方式处理。经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.1至1％梯度)，分离预期产物。
熔点：165℃
步骤5：6-甲氧基-3，3-二甲基-13-硝基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将772mg步骤4所得化合物溶于45ml无水二氯甲烷，加入3ml三氟乙酸酐。在环境温度下搅拌5分钟后，蒸发反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液的混合物。用二氯甲烷萃取含水相后，合并有机相，按常规方式处理，然后蒸馏，分离预期产物。
熔点：＞350℃
步骤6：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-13-硝基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
向300mg步骤5所得化合物的30ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.48g氢化钠，然后加入1.8ml碘代甲烷。将反应混合物在氩下回流3天，然后加入冰进行缓慢水解。滤出所生成的沉淀，然后干燥，经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.1至0.5％梯度)，分离预期产物。
熔点：283℃
步骤7：13-氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
向178mg上步6所得化合物的10ml乙酸与1ml水溶液中加入621mg锌绒。将反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后过滤。用10％氢氧化铵水溶液使滤液呈碱性；然后过滤分离所生成的沉淀。粗的残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：从0.1至0.5％梯度)，分离预期产物。
熔点：157℃
实施例18：2，2，2-三氟-N-(6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢 -3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-13-基)乙酰胺
在氩下，将0.039mmol实施例17所得化合物的7ml无水吡啶溶液在-20℃下搅拌，加入0.15mmol三氟乙酸酐。将反应混合物在-20℃下搅拌6小时，然后用15ml甲醇稀释，在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：99.9/0.1)，分离预期产物。
实施例19：N-(6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡 喃并[3，2-h]吖啶-13-基)乙酰胺
使用乙酸酐作为试剂，按照实施例18的程序得到该产物。
实施例20：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并 [b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
步骤1：2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-1，7(14H)-二酮
将1.28g KMnO4的15ml水悬液历经30分钟滴加到0.5g制备例1产物的25ml丙酮溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌8小时，然后用2-丁酮萃取。按常规方式处理有机相，残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：98/2)，分离预期产物。
熔点：272℃
步骤2：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
使用乙酸酐作为试剂，按照实施例9步骤1的程序得到该产物。
熔点：206℃
实施例21：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，4-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并 [b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丙酸酯
使用丙酸酐作为步骤2中的试剂，按照实施例20的程序得到该产物。
熔点：218℃
实施例22：6-甲氧基-3，3-二甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b] 吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
步骤1：3-[(8-甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-5-基)氨基]-2-萘甲酸
将含有1.2mmol 3-溴萘-2-甲酸、1.19mmol 7-甲氧基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-5-基胺、2.38mmol乙酸钾、10mg Cu(OAc)2.H2O和1-19mmol三乙胺的17ml 2-丙醇溶液回流24小时，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于二氯甲烷/1N HCl的2/1混合物。含水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，然后按常规方式处理。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，分离预期产物。
步骤2：6-甲氧基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
向保持在0℃和氩下的含有1.94mmol步骤1所得化合物的20ml无水二氯甲烷溶液中加入9.71mmol三氟乙酸酐。在环境温度下反应3天后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷与NaHCO3水溶液的混合物。用二氯甲烷萃取后，合并有机相，按常规方式处理。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，分离预期产物，随后使后者从乙醚中重结晶。
熔点：278℃
步骤3：2-羟基-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-1，7(14H)-二酮
向1.33mmol步骤2所得化合物的30ml叔丁醇/四氢呋喃/水的10/3/1混合物溶液中加入2.5％四氧化锇的0.67ml 2-甲基-2-丙醇溶液和1.35mmol 4-甲基吗啉-N-氧化物一水合物。在环境温度下搅拌两天后，加入NaHSO3溶液。搅拌一小时后，反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤，然后在减压下蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：98/2)，分离预期产物。
熔点：230℃
步骤4：6-甲氧基-3，3-二甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基乙酸酯
使用过量的乙酸酐，按照实施例20步骤2的程序得到该产物。
熔点：206℃
实施例23：(±)-顺式-1-{[(二乙氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7- 氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二乙基氨基甲酸酯
使用N，N-二乙基氨基甲酰氯作为试剂，按照实施例11的程序得到该产物。
熔点：193℃
实施例24：(±)-顺式-1-{[(二异丙氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲 基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二异丙基氨 基甲酸酯
使用N，N-二异丙基氨基甲酰氯作为试剂，按照实施例11的程序得到该产物。
熔点：149.5℃
实施例25：(±)-顺式-1-{[(二丁氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二丁基氨基甲酸酯
使用N，N-二丁基氨基甲酰氯作为试剂，按照实施例11的程序得到该产物。
熔点：138℃
实施例26：6-甲氧基-3，3-二甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b] 吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基丙酸酯
向预先冷却的无水吡啶(1.5ml)与过量丙酸酐的溶液中加入0.26mmol实施例22步骤3所得化合物。将反应混合物在环境温度下避光搅拌24小时，然后倒在冰冷的水(10ml)上。滤出所得沉淀，用水洗涤，在磷真空下干燥。残余物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)分离预期产物。
熔点：231℃
本发明化合物的药理学研究
实施例27：体外活性
体外使用鼠白血病L1210。将细胞培养在RPMI 1640完全培养基中，其中含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes，pH7.4。使细胞分布在微量平板上，暴露于细胞毒性化合物达4个加倍周期或48小时。然后借助一种比色测定法、即微量培养物四唑鎓测定法(J.Carmichael等，Cancer Res.(癌症研究)，47，936-942，(1987))量化存活细胞数。结果以IC50表示，也就是细胞毒性剂抑制50％的受治疗细胞的增殖。
例如，实施例11和7化合物分别表现0.78μM和0.52μM的IC50，从而证明它们比参照化合物(山油柑碱)具有更高的活性。
实施例28：体外活性
1、对于P388白血病的抗肿瘤活性
P388系(鼠白血病)是由国立癌症研究院(Frederick，USA)提供的。在第0天将肿瘤细胞(106细胞)接种到雌性B6D2F1小鼠(Iffa Credo，France)的腹腔内。每试验组使用六只体重18至20g的小鼠。在第1天将产物通过静脉内途径给药。抗肿瘤活性以％T/C表示：
本发明化合物在这种模型中是非常有活性的，T/C＞150％，而山油柑碱勉强有活性。
2、关于结肠C38腺癌的抗肿瘤活性
在第0天将重约30mg的结肠C38腺癌的肿瘤片段植入B6D2F1小鼠(Iffa Credo，France)皮下。肿瘤生长后，将小鼠分为对照组(18只动物)和治疗组(6或7只动物)，肿瘤大小都是均匀的。每周一次将产物通过i.v.途径给药3周(第10、17和24天)，剂量为最大耐受剂量(MTD)、MTD/2和MTD/4。
每周测量两次肿瘤，按照下式计算肿瘤体积：体积(mm3)＝长度(mm)×宽度(mm2)/2。抗肿瘤活性以％T/C表示：
Figure C0212531500361
V0和Vt分别是最初的肿瘤体积和测量时间t时的肿瘤体积。
最佳剂量是产生最低T/C值而没有毒性(早期死亡或减重20％以上)的剂量。
例如，实施例7和11化合物分别就12.5mg/kg的最佳剂量表现30％的抗肿瘤活性，和就25mg/kg的最佳剂量表现41％的抗肿瘤活性，而山油柑碱就100mg/kg的最佳剂量表现27％的抗肿瘤活性，从而证明它们的强大治疗潜力。
实施例29：药物组合物：可注射溶液
实施例11化合物...................................................10mg
可注射制剂用蒸馏水...............................................25ml

Claims (7)

1、式(IA)化合物：
Figure C021253150002C1
其中：
·X和Y可以是相同或不同的，彼此独立地代表选自下述的基团：
-氢原子，
-直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基-羰基氨基，
-式-NRaRb、-NRa-C(O)-T1基团，其中：
*Ra代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
*Rb代表氢原子，
*T1代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、芳基的基团，
*T2代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
可以理解的是取代基X和Y可以存在于两个相邻苯环之一，
·R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
·R2代表选自-ORa、-O-T2-ORa的基团，其中Ra和T2是如上所定义的，
·R3、R4是相同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基，
·R5和/或R6代表-W1-C(W2)-W3-T1基团，其中：
-W1代表氧原子，
-W2代表氧原子，
-W3代表被氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基取代的氮原子，若
T1代表直链或支链(C2-C6)链烯基，则W3代表一条键，
-T1是如上所定义的，
在两个基团R5和R6仅有一个代表如上所定义的基团的情况下，所述基团R5或R6的另一个代表选自氢原子、羟基的基团，
它们的对映异构体、非对映异构体与N-氧化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
芳基被理解为表示苯基或萘基，可选地含有一个或多个相同或不同的取代基，选自羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，其中在二(C1-C6)烷基氨基中的每个烷基部分可以是直链或支链的，
异构体被理解为包含旋光异构体。
2、根据权利要求1的式(IA)化合物，其特征在于它们代表式(IA)化合物，其中R5和R6是相同的，每个代表式-W1-C(W2)-W3-T1基团，其中W1、W2、W3、T1是如式(IA)所定义的，
它们的对映异构体、非对映异构体与N-氧化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
3、根据权利要求1或2的式(IA)化合物，其特征在于它们代表式(IA)化合物，其中R5和R6是相同的，每个代表式-W1-C(W2)-W3-T1基团，其中W1代表氧原子，W2代表氧原子，W3代表被氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基取代的氮原子，T1是如式(IA)所定义的，它们的对映异构体、非对映异构体与N-氧化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4、根据权利要求1或2的式(IA)化合物，其特征在于R2选自直链或支链(C1-C6)烷氧基、-O-T2-ORa，其中Ra和T2是如权利要求1所定义的，
它们的对映异构体、非对映异构体与N-氧化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5、根据权利要求1的式(IA)化合物，它是：
-(1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基二甲基氨基甲酸酯，
其对映异构体、非对映异构体与N-氧化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6、药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至5任一项的化合物作为活性成分，单独或者联合一种或多种惰性的、无毒的、药学上可接受的赋形剂或载体。
7、根据权利要求6的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至5任一项的活性成分，用作治疗癌症的药物。
CNB021253153A 2001-07-25 2002-07-24 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1231484C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109910 2001-07-25
FR0109910A FR2827864B1 (fr) 2001-07-25 2001-07-25 Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1398863A CN1398863A (zh) 2003-02-26
CN1231484C true CN1231484C (zh) 2005-12-14

Family

ID=8865868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB021253153A Expired - Fee Related CN1231484C (zh) 2001-07-25 2002-07-24 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6642248B2 (zh)
EP (1) EP1297835B1 (zh)
JP (1) JP2003055381A (zh)
KR (1) KR100498868B1 (zh)
CN (1) CN1231484C (zh)
AR (1) AR036346A1 (zh)
AT (1) ATE373478T1 (zh)
AU (1) AU2002300268B2 (zh)
BR (1) BR0202864A (zh)
CA (1) CA2395652C (zh)
DE (1) DE60222515T2 (zh)
DK (1) DK1297835T3 (zh)
EA (1) EA005374B1 (zh)
ES (1) ES2294090T3 (zh)
FR (1) FR2827864B1 (zh)
HK (1) HK1053646B (zh)
HU (1) HUP0202485A3 (zh)
MX (1) MXPA02006914A (zh)
NO (1) NO20023556L (zh)
NZ (1) NZ520377A (zh)
PL (1) PL355188A1 (zh)
PT (1) PT1297835E (zh)
SI (1) SI1297835T1 (zh)
ZA (1) ZA200205961B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856687B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865734B1 (fr) * 2004-02-03 2006-05-19 Servier Lab NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
FR2879600B1 (fr) * 2004-12-22 2007-02-09 Servier Lab Nouveaux derives cinnamates de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN107068881B (zh) * 2016-04-25 2019-12-03 中节能万润股份有限公司 一种含有吖啶酮类化合物的有机电致发光器件及其应用
CN115594592B (zh) * 2021-06-28 2024-03-19 江西天宇化工有限公司 一种2-氯-3-硝基苯甲酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9224169D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
HRP960352A2 (en) * 1996-07-26 1998-08-31 Pliva Pharm & Chem Works Novel coumarin quinoline carboxylic acids
FR2772765B1 (fr) * 1997-12-19 2000-03-17 Adir Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795071B1 (fr) * 1999-06-16 2001-07-27 Adir Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AR036346A1 (es) 2004-09-01
AU2002300268B2 (en) 2008-05-22
CA2395652C (fr) 2008-12-30
ES2294090T3 (es) 2008-04-01
DK1297835T3 (da) 2008-01-28
NO20023556D0 (no) 2002-07-25
EP1297835A1 (fr) 2003-04-02
ZA200205961B (en) 2003-04-01
FR2827864A1 (fr) 2003-01-31
EA200200712A1 (ru) 2003-02-27
US6642248B2 (en) 2003-11-04
DE60222515T2 (de) 2008-07-03
EP1297835B1 (fr) 2007-09-19
CA2395652A1 (fr) 2003-01-25
PL355188A1 (en) 2003-01-27
HUP0202485A3 (en) 2005-07-28
NZ520377A (en) 2004-03-26
FR2827864B1 (fr) 2005-09-16
US20030073841A1 (en) 2003-04-17
HK1053646A1 (en) 2003-10-31
HUP0202485A2 (hu) 2003-04-28
CN1398863A (zh) 2003-02-26
NO20023556L (no) 2003-01-27
HK1053646B (zh) 2006-04-21
SI1297835T1 (sl) 2007-12-31
PT1297835E (pt) 2007-10-19
KR100498868B1 (ko) 2005-07-04
MXPA02006914A (es) 2005-07-25
KR20030010513A (ko) 2003-02-05
EA005374B1 (ru) 2005-02-24
DE60222515D1 (de) 2007-10-31
HU0202485D0 (zh) 2002-09-28
BR0202864A (pt) 2003-06-03
ATE373478T1 (de) 2007-10-15
JP2003055381A (ja) 2003-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1084748C (zh) 氨基甲基－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二氧杂环己烯并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和用途
CN1154493C (zh) 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药
CN1036918C (zh) 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1646529A (zh) 咪唑并稠合化合物
CN1807413A (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
CN1077575C (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和用途及其中间体
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1049500A (zh) 苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物
CN1275966C (zh) 吡啶并吡啶并吡咯并 [ 3 , 2 － g ]吡咯并 [ 3 , 4 － e ]吲哚和吡啶并吡咯并[ 2 , 3 － a ]吡咯并 [ 3 , 4 －c ]咔唑化合物 ,其制备方法以及其药物组合物
CN1205184C (zh) β－内酰胺
CN1138583A (zh) 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物
CN1231484C (zh) 苯并[b]吡喃并[3,2－h]吖啶－7－酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN1297556C (zh) 苯并[b]色烯并－萘啶－7－酮和吡喃并[2＇,3＇:7,8]喹啉并[2,3－b]喹喔啉－7－酮化合物、其制备方法及药用组合物
CN1896065A (zh) 1－(3′,4′,5′－三取代苯基)－异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN1147491C (zh) 新的吖啶羧酸酯化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1079397C (zh) 作为内皮素拮抗剂的4－(苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基)－吡咯烷－3－羧酸衍生物
CN1745087A (zh) 新的三环氮杂䓬衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1195757C (zh) 光学纯的喜树碱类似物及组合物和用途
CN1910193A (zh) 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法
CN1313462C (zh) 3－(4－氧代－4h－苯并吡喃－2－基)－(1h)－喹啉－4－酮衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1262685A (zh) 萘啶衍生物
CN1073175A (zh) 杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Inventor

Correct: A. Pierre|B Pfeiffer

False: Less 7,8 inventor

Number: 9

Volume: 19

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Inventor

Correct: A. Pierre|B Pfeiffer

False: Less 7,8 inventor

Number: 9

Page: The title page

Volume: 19

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: MISSING THE 7TH, 8 INVENTOR TO: A. PIEL B. PFEIFFER

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: MISSING THE 7TH, 8 INVENTOR TO: A. PIEL B. PFEIFFER

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee