NO333265B1 - Substituerte dihydrokinazoliner, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt medikament inneholdende denne. - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen angår substituerte dihydrokinazoliner med formel (I), fremgangsmåte for fremstilling derav, og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter anvendt for å behandle og/eller hindre sykdommer, særlig som antivirale midler, særlig ovenfor cytomegaloviruser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte dihydrokinazoliner og fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller profylakse av sykdommer, særlig for anvendelse som antivirale midler, særlig overfor cytomegaloviruser. Oppfinnelsen vedrører videre medikamenter inneholdende en slik forbindelse.

Syntese av dihydrokinazoliner er beskrevet i Saito T., et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212 og i Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654.

Selv om midler med antiviral aktivitet og en forskjellig struktur er tilgjengelig på markedet, er det alltid mulig for resistens å utvikle seg. Nye midler for en effektiv behandling er derfor ønskelige.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe nye forbindelser som har samme, eller forbedret, antiviral effekt for behandling av virale infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.

Det er nå overraskende funnet at substituerte dihydrokinazoliner beskrevet i foreliggende oppfinnelse har antiviral effekt.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer oppfinnelser med formel

hvori

Ar representerer C6-C14- aryl som kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituenten er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av C1-C6- alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl, amino, C1-C6-alkylamino, aminokarbonyl og nitro, hvor alkyl kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituenten er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av halogen, amino, C1-C6-alkylamino, hydroksyl og C6-C14- aryl,

eller to av substituentene på arylradikalet sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet danner en 1,3-dioksolan, en syklopentanring eller en sykloheksanring, og eventuelt tredje substituent til stede er valgt uavhengig fra gruppen nevnt,

R<1> representerer hydrogen, amino, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-Cé-alkylamino, Ci-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl,

R<2> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl,

R<3> representerer amino, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-C6-alkylsulfonyl eller C1-C6-alkylaminosulfonyl

eller

et av radikalene R<1>, R<2> og R<3> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl og de andre to, sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner en 1,3-dioksolan, en syklopentanring eller en sykloheksanring,

R<4> representerer hydrogen eller Ci-Cé-alkyl,

R<5> representerer hydrogen eller C1-C6- alkyl,

eller

radikalene R<4> og R<5> er bundet til karbonatomer direkte motstående hverandre i piperazinringen og danner en metylenbro som eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper,

R6 representerer Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, formyl, karboksyl, aminokarbonyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro,

R7 representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro,

og

R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-CValkoksy, Ci-C6-alkyltio, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro, og deres salter, deres solvater og solvater av saltene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I) og deres salter, solvater og solvater av saltene, forbindelsene nevnt nedenfor som utførelseseksempler og deres salter, solvater og solvater av salter, med mindre forbindelsene nedenfor, omfattet av formel (I), allerede er salter, solvater og solvater av salter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, avhengig av deres struktur, eksistere i stereoisomere former (enantiomerer, diastereomerer). Oppfinnelsen angår derfor enantiomerene eller diastereomerene og respektive blandinger derav. De stereoisomerisk rene bestanddelene kan isoleres på kjent måte fra slike blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer.

Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i tautomere former omfatter foreliggende oppfinnelse alle slike tautomere former.

Salter som er foretrukket i sammenheng med foreliggende oppfinnelse er fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også salter som i seg selv ikke er egnet for farmasøytiske anvendelser, men som for eksempel kan anvendes for isolering og rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer syreaddisjonssalter av mineralsyrer, karboksylsyrer og sulfonsyrer, for eksempel salter av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalendisulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer også salter av vanlige baser slik som for eksempel, og foretrukket, alkalimetallsalter (for eksempel natrium- og kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (for eksempel kalsium- og magnesiumsalter) og ammoniumsalter avledet fra ammoniakk eller organiske aminer som har 1 til 16 karbonatomer, slik som for eksempel og foretrukket, etylamin, dietylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, disykloheksylamin, dimetylaminoetanol, prokain, dibenzylamin, N-metylmorfolin, arginin, lysin, etylendiamin og N-metylpiperidin.

Solvater, referert til i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, er de formene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som danner et kompleks i fast eller flytende tilstand ved koordinering ved løsemiddelmolekylene. Hydrater er en spesiell form for solvater hvori koordineringen finner sted med vann.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse, med mindre annet er angitt, har substituentene følgende betydninger: Alkyl per se og "alk" og "alkyl" i alkoksy, alkylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylaminosulfonyl og alkoksykarbonyl er rettkjedede eller forgrenede alkylradikaler som generelt har 1 til 6, foretrukket 1 til 4, særlig foretrukket 1 til 3 karbonatomer, for eksempel og foretrukket metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl.

Alkoks<y> er for eksempel, og foretrukket, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, tert-butoksy, n-pentoksy og n-heksoksy.

Alk<y>lamino er et alkylaminoradikal som har en eller flere alkylsubstituenter (valgt uavhengig av hverandre), som eksempel og foretrukket metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-heksylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-etyl-N-metylamino, N-metyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-butyl-N-metylamino, N-etyl-N-n-pentylamino og N-n-heksyl-N-metylamino. C1-C3 alkylamino er for eksempel et monoalkylaminoradikal som har fra 1 til 3 karbonatomer eller et dialkylaminoradikal som i hvert tilfelle har 1 til 3 karbonatomer per alkylsubstituent.

Alk<y>lsulfon<y>l er for eksempel og foretrukket metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl og n-heksylsulfonyl.

Alkylaminosulfonvl er et alkylaminosulfonylradikal som har en eller to alkylsubstituenter (valgt uavhengig av hverandre), som eksempel og foretrukket metylaminosulfonyl, etylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-heksylaminosulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N,N-dietylaminosulfonyl, N-etyl-N-metylaminosulfonyl, N-metyl-N-n-proyplaminosulfonyl, N-isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert-butyl-N-metylaminosulfonyl, N-etyl-N-n-pentylaminosulfonyl og N-n-heksyl-N-metylaminosulfonyl. Ci-C3-alkylaminosulfonyl er for eksempel et monoalkylaminosulfonylradikal som har 1 til 3 karbonatomer eller et dialkylaminosulfonylradikal som i hvert tilfelle har 1 til 3 karbonatomer per alkylsubstituent.

Alk<y>lkarbonyl er for eksempel og foretrukket acetyl og propanoyl.

Alkoksykarbonyl er for eksempel og foretrukket metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-pentoksykarbonyl og n-heksoksykarbonyl.

Ar<y>l er et mono- til trisyklisk aromatisk karbosyklisk radikal som generelt har fra 6 til 14 karbonatomer; for eksempel og foretrukket fenyl, naftyl og fenantrenyl.

Halogen er fluor, klor, brom og jod, foretrukket fluor og klor.

Et symbol * på et karbonatom betyr at forbindelsen, med hensyn til konfigurasjonen ved dette karbonatomet, er til stede i enantiomerisk ren form som, i sammenheng med foreliggende oppfinnelsen, er å forstå som betydningen et enantiomerisk overskudd på mer enn 90% (> 90% ee).

Foretrukket er forbindelser med formel (I) hvori

Ar representerer fenyl som kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituentene er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, fluor, klor, brom, cyano, hydroksyl, amino, Ci-C+6-alkylamino og nitro,

eller to av substituentene på fenylradikalet sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet danner et 1,3-dioksolan og eventuelt tredje substituent til stede er valgt uavhengig fra gruppen som er nevnt,

R<1> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksy, Ci-C3-alkyltio, fluor eller klor,

R<2> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Cj-C3-alkoksy, Ci-C3-alkyltio, fluor eller klor,

R<3> representerer Ci-C4-alkyl, cyano, fluor, klor, nitro, trifluormetyl eller C1-C3-alkylsulfonyl,

eller

et av radikalene R<1>, R<2> og R<3> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl og de andre to, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring eller en sykloheksanring,

R<4> representerer hydrogen eller metyl,

R<5> representerer hydrogen,

R6 representerer Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, karboksyl, aminokarbonyl, trifluormetyl, fluor, klor, cyano, hydroksyl eller nitro,

R<7> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, fluor, klor, cyano eller hydroksyl og

R<8> representerer hydrogen, C1-C3 alkyl, Ci-C3-alkoksy, fluor, klor, cyano eller hydroksyl.

Blant disse er særlig foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori

Ar representerer fenyl som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituentene er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av metyl, metoksy, fluor og klor,

R<1> representerer hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, fluor eller klor,

R representerer hydrogen,

R<3> representerer metyl, isopropyl, tert-butyl, cyano, fluor, klor, nitro eller trifluormetyl,

R<4> representerer hydrogen,

R<5> representerer hydrogen,

R<6> representerer aminokarbonyl, fluor, klor, cyano eller hydroksyl,

R<7> representerer hydrogen, og

R representerer hydrogen, fluor eller klor.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori R<1> representerer hydrogen, metyl, metoksy eller fluor.

Blant disse er svært foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R<1> representerer metoksy.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I), hvori R<1> er bundet til fenylringen via posisjonen orto til bindingspunktet til fenylringen. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er bindingspunktet til fenylringen substituert med radikaler R<1>, R<2> og R<3> å forstå og bety karbonatomet til fenylringen som, ifølge formel (I), er bundet til et eller et av de to nitrogenatomene til dihydrokinazolinet.

Særlig foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori R<1> representerer metoksy og R<1> er bundet til fenylringen via posisjonen orto til bindingspunktet til fenylringen.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori R representerer hydrogen.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I), hvori R3 representerer trifluormetyl, klor, metyl, isopropyl eller tert-butyl.

Blant disse er særlig foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R representerer trifluormetyl, klor eller metyl.

Blant disse er svært foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R<3> representerer trifluormetyl.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er bundet til fenylringen via posisjonen orto til bindingspunktet til fenylringen og R er bundet til fenylringen via posisjonen meta til bindingspunktet til fenylringen, hvilken posisjon er motsatt til den til R<1>.

Særlig foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori R<1> er bundet til fenylringen via posisjon orto til bindingspunktet til fenylringen, R<3> representerer trifluormetyl, klor eller metyl og R3 er bundet til fenylringen via posisjon meta til bindingspunktet til fenylringen, hvilken posisjon er motsatt til den til R<1>.

Blant disse er særlig foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R<1> er bundet til fenylringen via posisjonen orto til bindingspunktet til fenylringen, R representerer trifluormetyl og R<3> er bundet til fenylringen via posisjonen meta til bindingspunktet til fenylringen, hvilken posisjon er motsatt til den til R<1>.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I), hvori R<4> og R<5> representerer hydrogen.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori R<6> representerer fluor.

Særlig foretrukket er de forbindelser med formel (I) hvori R<6> representerer fluor. R<6> kan fordelaktig, som beskrevet i formel:

være bundet til det aromatiske radikalet til dihydrokinazolinet.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I), hvori R<7> representerer hydrogen.

Blant disse er særlig foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R<8> representerer hydrogen, metyl eller fluor.

Blant disse er særlig foretrukket de forbindelser med formel (I), hvori R<8> representerer hydrogen.

Foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori Ar representerer fenyl som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituentene er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av metyl, metoksy, fluor og klor.

De bestemte radikaldefmisjonene gitt i respektive kombinasjoner eller foretrukne kombinasjoner av radikaler kan, uavhengig av kombinasjonene av radikalene gitt i hvert tilfelle, også erstattes med radikaldefinisjoner av andre kombinasjoner.

Svært særlig foretrukket er kombinasjoner av to eller flere av de foretrukne områdene nevnt ovenfor.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I), som innbefatter omsetning av en forbindelse med formel

hvori

Ar, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7> og R<8> er som definert ovenfor og

R<9> representerer Ci-C6-alkyl, foretrukket metyl eller etyl eller tert-butyl,

med en base eller syre.

I tilfellet metyl og etyl, blir reaksjonen utført ved anvendelse av baser i inerte løsemidler, foretrukket i et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen til løsemiddelet, ved atmosfæretrykk.

Egnede baser er for eksempel alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid, litiumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller alkalimetallkarbonater, slik som cesiumkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, hvis hensiktsmessig i vandig løsning; foretrukket er natriumhydroksid i vann.

Inerte løsemidler er for eksempel etere, slik som 1,2-dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol eller tert-butanol, eller blandinger av løsemidler; foretrukket er dioksan eller tetrahydrofuran.

I tilfellet tert-butyl blir reaksjonen generelt utført ved anvendelse av syrer i inerte løsemidler, foretrukket i et temperaturområde fra 0°C til 40°C, og ved atmosfæretrykk.

Her er egnede syrer hydrogenklorid i dioksan, hydrogenbromid i eddiksyre eller trifluoreddiksyre i metylenklorid.

Forbindelsene med formel (II) er kjente eller kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel

hvori

R°, R, R og R er som definert ovenfor i en to-trinnsreaksjon først med forbindelser med formel

hvori

R , R og R er som definert ovenfor og deretter med forbindelser med formel

hvori

Ar, R<4> og R<5> er som definert ovenfor.

Begge trinn i reaksjonen blir generelt utført i inerte løsemidler, foretrukket i et temperaturområde fra romtemperatur til 100°C, ved atmosfæretrykk. I det andre trinnet blir silikagel, om hensiktsmessig, tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen blir foretrukket utført med opparbeiding mellom det første og andre trinnet.

Egnede inerte løsemidler er for eksempel halogenerte hydrokarboner, slike som metylenklorid, triklormetan, karbontetraklorid, trikloretan, tetrakloretan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen, etere, slik som dietyleter, metyl-tert-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, hydrokarboner slik som benzen, xylen, toluen, heksan, sykloheksan eller mineraloljefraksjoner, eller andre løsemidler, slike som dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril eller etylacetat, eller blandinger av løsemidler; foretrukket er metylenklorid.

Forbindelsene med formel (IV) er kjente eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende utgangsmaterialene.

Forbindelser med formel (V) er kjente eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende utgangsmaterialene, for eksempel ved en Buchwald-Hartwig-reaksjon i henhold til synteseskjemaet nedenfor (oversikt i: C.G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1998,2615-2623):

Buchwald- Hartwig- reaksjon:

Utgangsmaterialene som kreves for dette formålet er kjente eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter fra tilsvarende utgangsmaterialer.

Forbindelser med formel (III) er kjente eller kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel

hvori

R<D>,R',R<D>ogR<*> er som definert ovenfor med trifenylfosfin og karbontetraklorid.

Reaksjonen blir generelt utført i inerte løsemidler, i nærvær av en base, foretrukket i et temperaturområde på fra romtemperatur til 50°C, ved atmosfæretrykk.

Egnede inerte løsemidler er for eksempel etere, slik som dietyleter, metyl-tert-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, hydrokarboner slik som benzen, xylen, toluen, heksan, sykloheksan eller mineraloljerfaksjoner, eller andre løsemidler slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril eller pyridin; foretrukket er acetonitril.

Egnede baser er for eksempel alkalimetal- eller jordalkalimetallkarbonater, slik som cesiumkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller aminer slik som trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller pyridin; foretrukket er trietylamin.

Forbindelser med formel (VI) er kjente eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende utgangsmaterialene, for eksempel ved en Ffeck-reaksjon eller en Wittig-Horner reaksjon, i henhold til synteseskjemaene nedenfor:

Heck- reaksjon:

Wittig- Horner- reaksjon:

Utgangsmaterialene som kreves for dette formålet er kjente eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende utgangsmaterialene.

Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved synteseskjemaet nedenfor.

Synteseskjema:

Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen viser et overraskende virkningsspektrum som ikke kunne forventes. De viser en antiviral aktivitet på representanter for gruppen av Herpes viridae (herpes-viruser), særlig på cytomegaloviruser (CMV), særlig på human cytomegalovirus (HCMV).

Indikasjonsområder som kan nevnes som eksempel er:

1) Behandling og profylakse av HCMV-infeksjoner hos AIDS-pasienter (retinitt, pneumonitt, gastrointestinale infeksjoner). 2) Behandling og profylakse av cytomegalovirusinfeksjoner i benmarg og organtransplantasjoner som ofte utvikler livstruende HCMV-pneumonitt eller encefalitt, og gastrointestinale og systemiske HCMV-infeksjoner.

3) Behandling og profylakse av HCMV-infeksjoner hos nyfødte og små barn.

4) Behandling av en akutt HCMV-infeksjon hos gravide kvinner.

5) Behandling av HCMV-infeksjon hos immunoundertrykte pasienter assosiert med kreft og kreftbehandling. 6) Behandling av HCMV-positive kreftpasienter med det siktemål å redusere HCMV-mediert tumorprogresjon (kfr. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004,28, 59-77).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av virale sykdommer, særlig forårsaket av vimser nevnt ovenfor, og infeksjonssykdommer forårsaket av disse virusinfeksjonene. Nedenfor er en viral infeksjon å forstå i inkludere både en infeksjon med et virus og en sykdom forårsaket av en infeksjon med et virus.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir foretrukket anvendt for fremstilling av medikamenter egnet for profylakse og/eller behandling av infeksjoner med en representant fra gruppen av Herpes viridae, særlig cytomegalovirus, særlig det humane cytomegaloviruset.

Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser, særlig forstyrrelser nevnt ovenfor, ved anvendelse av en antiviral effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et medikament som innbefatter en forbindelse som omtalt ovenfor i kombinasjon med et inert, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.

Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med en eller flere ytterligere aktive forbindelser, særlig for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser nevnt ovenfor. Aktive forbindelser egnet for kombinasjoner er for eksempel: antivirale aktive forbindelser, slike som gancyklovir og acyklovir.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan virke systemisk og/eller lokalt. For dette formålet kan de administreres på en egnet måte, slik som for eksempel ved den orale, parenterale, pulmonære, nasale, sublinguale, linguale, bukkale, rektale, dermale, transdeimale, konjunktivale eller otiske ruten, eller som implantat eller stent.

For disse administrasjonsrutene er det mulig å administrere forbindelsene ifølge oppfinnelsen i egnede administrasjonsformer.

Egnede for oral administrasjon er enten administrasjonsformer som avleverer forbindelser ifølge oppfinnelsen raskt og/eller i modifisert form og som innbefatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen i krystallinsk og/eller amorf og/eller oppløst form, slik som for eksempel tabletter (ikke-belagte eller belagte tabletter, for eksempel tabletter tilveiebrakt med enteriske belegg eller belegget løses opp sakte eller er uløselige og som kontrollerer frigivelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen), tabletter som disintegrerer raskt i det orale hulrommet og/eller filmer/vafler, filmer/lyofilisater, kapsler (for eksempel harde eller myke gelatinkapsler), sukkerbelagte tabletter, granuler, pellets, pulvere, emulsjoner, suspensjoner, aerosoler eller løsninger.

Parenteral administrasjon kan finne sted ved å utelukke et resorpsjonstrinn (for eksempel intravenøst, intraarterielt, intrakardialt, intraspinalt eller intralumbalt) eller ved innbefatning av resorpsjon (for eksempel intramuskulært, subkutant, intrakutant, perkutant eller intraperitonealt). Administrasjonsformer egnet for parenteral administrasjon er blant annet preparater for injeksjon og infusjon i form av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, lyofilisater eller sterile pulvere.

Eksempler egnet for andre administrasjonsruter er for eksempel farmasøytiske former for inhalasjon (blant annet pulverinhalatorer, forstøvere), nasale dråper/løsninger/sprayer; tabletter som administreres lingualt, sublingualt eller bukalt, filmer/vafler eller kapsler, stikkpiller, preparater for øyet eller øret, vaginale kapsler, vandige suspensjoner (lotioner, risteblandinger), lipofile suspensjoner, salver, kremer, transdermale terapeutiske systemer, melk, pastaer, skum, forstøvningspulvere, implantater eller stenter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes til de angitte adminstrasjonsformene. Dette kan finne sted på kjent måte ved sammenblanding av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Disse hjelpestoffene inkluderer blant annet bærere (for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, laktose, mannitol), løsemidler (for eksempel flytende polyetylenglykoler), emulgatorer og dispergeirngsmidler eller fuktemidler (for eksempel natriumdodecylsulfat, polyoksysorbitanoleat), bindemidler (for eksempel polyvinylpyrrolidon), syntetiske og naturlige polymerer (for eksempel albumin), stabilisatorer (for eksempel antioksidanter slike som askorbinsyre), fargestoffer (for eksempel uorganiske pigmenter slik som jernoksider) og smaks-og/eller luktmaskerende midler.

Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere en intravenøs administrert mengde på ca. 0,001 til 10 mg/kg, foretrukket ca. 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå resultater, og doseringen ved oral administrasjon er ca. 0,01 til 25 mg/kg, foretrukket 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.

Det kan uansett være nødvendig hvis hensiktsmessig å avvike fra mengdene som er nevnt, spesifikt som funksjon av kroppsvekt, administrasjonsrute, individuell respons for den aktive forbindelse, preparatmodus og tid eller intervall hvorved administrasjonen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å klare seg med mindre enn de tidligere nevnte miniumumsmengdene, mens i andre tilfeller kan den øvre grensen overstiges. Det kan i tilfelle administrasjon av større mengder være å anbefale å dele opp disse i et antall individuelle doser i løpet av dagen.

Prosentdata i følgende tester og eksempler er vektprosent med mindre annet er angitt; deler er vektdeler. Løsemiddelandeler, fortynningsandeler og konsentrasjonsdata av væske/væskeløsninger er i hvert tilfelle basert på volum.

EKSEMPLER

Forkortelser:

BINAP 2,2'-bis(difenylfosfin)-l,l'-binaftyl

CDCI3 deuterert kloroform

DCI direkte kjemisk ionisasjon (i MS)

DCM diklormetan

DIEA N,N-diisopropyletylamin

DMSO dimetylsulfoksid

DMF N,N-dimetylfomamid

EA etylacetat

EI elektronstøt ionisasjon (i MS)

ESI elektronspray ionisasjon (i MS)

t time

HPLC høyttrykks, høyytelses væskekromatografi

LC-MS væskekromatografi-koblet massespektroskopi

LDA litiumdiisopropylamid

min minutter

smp. smeltepunkt

MS massespektroskopi

MTBE metyl-tert-butyleter

NMR kjernemagnetisk resonansspektroskopi

Pd-C palladium-på-karbon

RP-HPLC omvendtfaseHPLC

RT romtemperatur

Rt retensjonstid (i HPLC)

THF tetrahydrofuran

TLC tynnsjiktskromatografi

GenereUe LC-MS- og HPLC-metoder

Metode 1 (analyttisk HPLC): kolonne: Kromasil Cl8 60 mm x 2 mm; temperatur: 30°C; strømningshastighet: 0,75 ml/min; mobilfase A: 0,005 M HC104, mobilfase B: acetonitril; gradient: -> 0,5 min 98% A, -> 4,5 min 10% A, -> 6,5 min 10% A. Metode 2 (preparativ HPLC): kolonne: GromSil Cl8,250 mm x 30 mm; strømningshastighet: 50 ml/min; tidsforbruk: 0,75 ml/min; funnet: 210 nm; mobilfase A: vann, mobilfase B: acetonitril; gradient: 10%B (3 min) 90% B (31 min) -> 90% B (34 min) -> 10% B (34,01 min).

Metode 3 (LC-MS): kolonne: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 med mer, 3 um; mobilfase A: 11 vann + 1 ml 50% sterk maursyre, mobilfase B: 11 acetonitril + 1 ml 50% sterk maursyre; gradient: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A, -> 2,9 min 30% A, -> 3,1 min 10% A -> 4,5 min 10% A; ovn: 55°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min; UV-deteksjon: 208-400 nm.

Metode 4 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer, karboksylsyrer): kolonne: pakking kiral silikagel selektor KBC 8361 (420 mm x 100 mm) basert på selektor poly(N-metakryloyl-L-leucin-l-metylamid); temperatur: 23°C; mobilfase: metyl-tert-butyleter; strømningshastighet: 100 ml/min; forbindelsen løses i metyl-tert-butyleter/etylacetat (9:1).

Metode 5 (preparativ HPLC): kolonne: GromSil Cl 8, 250 mm x 30 mm; strømningshastighet: 50 ml/min; kjøring: 38 min; deteksjon: 210 nm; mobilfase A: vann med 0,1% maursyre, mobilfase B: acetonitril; gradient: 10%B (3 min) -> 90%B (31 min) -> 90%B (34 min) -> 10%B (34,01 min).

Metode 6 (analytisk HPLC): instrument: HP 1100 med DAD-deteksjon; kolonne: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3 um; mobilfase A: 5 ml HCIO4/I vann, mobilfase B: acetonitril; gradient: 9 min 2%B, 0,5 min 2%B, 4,5 min 90%B, 9 min 90%B; strømningshastighet: 0,75 ml/min; temp.: 30°C; deteksjon: UV 210 nm.

Metode 7 (LC-MS): instrument: Micromass Platform LCZ med HPLC Agilent serie 1100; kolonne: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 4 um; mobilfase A: 11 vann + 1 ml 50% sterk maursyre, mobilfase B: 11 acetonitril 0 1 ml 50% sterk maursyre; gradient: 0,0 min 100%A -> 0,2 min 100%A -> 2,9 min 30%A -> 3,1 min 10%A -> 4,5 min 10%A; ovn: 55°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min; UV-deteksjon: 210 nm.

Metode 8 (LC-MS): instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; kolonne: Symmetry Cl 8, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 urn; mobilfase A: acetonitril 0 0,1% maursyre, mobilfase B: vann + 0,1% maursyre; gradient: 0,0 min 10%A -> 4,0 min 90%A -> 6,0 min 90%A; ovn: 40°C; strømningshastighet: 0,5 ml/min; UV-deteksjon: 208-400 nm.

Metode 9 (LC-MS): MS-instrument: Micromass ZQ; HPLC-instrument: Waters Alliance 2795; kolonne: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; mobilfase A: vann + 500 ul 50% sterk maursyre/1, mobilfase B: acetonitril + 500 ul 50% sterk maursyre/1; gradient: 0,0 min 10%B -> 3,0 min 95%B -► 4,0 min 95% B; ovn: 35°C; strømningshastighet: 0,0 min 1,0 ml/min -> 3,0 min 3,0 ml/min -> 4,0 min 3,0 ml/min; UV-deteksjon: 210 nm.

Metode 10 (LC-MS): MS-instrument: Micromass ZQ; HPLC-instrument: HP 1100 serien; UV DAD; kolonne: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3 um; mobilfase

A: vann + 500 ul 50% sterk maursyre/1, mobilfase B: acetonitril + 500 ul 50% sterk maursyre/1; gradient: 0,0 min 0%B -► 2,9 min 70%B -> 3,1 min 90%B -> 4,5 min 90%B; ovn: 50°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min; UV-deteksjon: 210 nm.

Metode 11 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer): kolonne: pakket, kiral silikagel selektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) basert på selektoren poly(N-metakryloyl-L-leucin-l-metylamid), temperatur: 23°C; mobilfase: metyl-tert-butyleter + 5% etylacetat; strømningshastighet: 25 ml/min.

Metode 12 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer): kolonne: pakket, kiral silikagel selektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basert på selektoren poly(N-metakryloyl-L-leucin-disyklopropylmetylamid); temperatur: 23°C; mobilfase: metyl-tert-butyleter + 5% etylacetat; strømningshastighet: 25 ml/min.

Metode 13 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer): kolonne: pakket, kiral silikagel selektor KBD 8361 (250 mm x 20 mm) basert på selektoren poly(N-metakryloyl-L-leucin-1 -mentylamid); temperatur: 23°C; mobilfase: metyl-tert-butyleter; strømningshastighet: 25 ml/min.

Metode 14 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer, estere): kolonne: pakket, kiral, silikagel selektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) basert på selektoren poly(N-metakryloyl-L-leucin-l-mentylamid); temperatur: 23°C; mobilfase: isoheksan/etylacetat 85/15 v/v; strømningshastighet: 100 ml/min; forbindelsen løses i isoheksan/etylacetat (85:15).

Metode 15 (preparativ HPLC, separasjon av enantiomerer, estere): kolonne: pakket, kiral silikagel selektor KBD 8361 (420 mm x 100 mm) basert på selektoren poly(N-metakryloyl-L-leucin-l-mentylamid); temperatur: 23°C; mobilfase: metyl-tert-butyleter; strømningshastighet: 100 ml/min; forbindelsen løses i metyl-tert-butyleter.

Metode 16 (LC-MS): instrument: Micromass plattform LCZ med HPLC Agilent serie 1100; kolonne: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 um; mobilfase A: 11 vann + 1 ml 50% sterk maursyre; mobilfase B: 11 acetonitril 0 1 ml 50% sterk maursyre; gradient: 0,0 min 100%A -> 0,2 min 100%A -> 2,9 min 30%A -> 3,1 min 10%A -> 4,5 min 10%A; ovn: 55°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min; UV-deteksjon: 208-400 nm.

Metode 17 (LC-MS): MS-instrument: Micromass ZQ; HPLC-instrument: Waters Alliance 2790; kolonne: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm; 3 ug; mobilfase A: vann + 500 ul 50% sterk maursyre/1, mobilfase B: acetonitril + 500 ul 50% sterkmaursyre/1; gradient: 0,0 min 0%B -> 0,2 min 0%B -> 2,9 min 70%B -> 3,1 min 90%B -> 4,5 min 90%B; ovn: 45°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min; UV-deteksjon: 210 nm.

Generell fremgangsmåte [A]: Syntese av substituerte 2-aminokanelsyrederivater med Heck-kobling fra 2-halogensubstituerte aniliner

I en 1-halset kolbe ble 1,0 ekvivalent arylhalogenid initielt tilsatt med 1,6 ekvivalenter metylakrylat eller tert-butylakrylat, 2,0 ekvivalenter trietylamin, 0,03 ekvivalenter palladium(II)acetat og 0,03 ekvivalenter tri-o-tolylfosfin i acetonitril (løsning ca. 1 M). Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer. Etter reaksjonen var ferdig (reaksjonen overvåkes med TLC) ble løsemiddelet fjernet. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av sykloheksan/etylacetat = 8:2 v/v.

Eksempel IA

(2E)-3-[2-amino-3-fluorfenyl] -propensyremetylester

Med utgangspunkt i 42,00 g (221,04 mmol) 2-brom-6-lfuoranilin ga generell fremgangsmåte [A] 29,66 g (68% av teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,14 min

MS (ESI-pos): m/z = 196 (M+H)<+>.

Eksempel 2A

2-amino-3-[(lE)-3-metoksy-3-okso-l-propenyl]benzosyremetylester

Med utgangspunkt i 2,00 g (8,69 mmol) 2-amino-3-brombenzosyremetylester ga den generelle fremgangsmåten [A] 1,29 g (60% teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,42 min

MS (ESI-pos): m/z = 236 (M+H)<+>.

Eksempel 3 A

(2E)-3-(2-amino-3,5-difluorfenyl)-2-propensyremetylester

Med utgangspunkt i 3,00 g (14,42 mmol) 2-brom-4,6-difluoranilin ga den generelle fremgangsmåten [A] 1,41 g (45% teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,23 min

MS (ESI-pos): m/z = 214 (M+H)<+>.

Eksempel 4A

4-ainino-3-[(lE)-3-metoksy-3-okso-l-propenyl]benzosyremetylester

Med utgangspunkt i 25,00 g (90,23 mmol) 4-amino-3-jodbenzosyremetylester ga den generelle fremgangsmåten [A] 24,31 g (92% teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,71 min

MS (ESI-pos): m/z = 278 (M+H)<+>.

Eksempel SA

(2E)-3- [2-amino-S-cyanofenyl] -2-propensyremetylester

Med utgangspunkt i 1,90 g (9,64 mmol) 3-brom-4-aminobenzonitril ga den generelle fremgangsmåten [A] 1,28 g (50% teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 2,85 min

MS (DCI-pos): m/z = 220 (M+NH4)<+>.

Generell fremgangsmåte [B]: Syntese av substituerte 2-nitrokanelsyrederivater ved Wittig-Horner-reaksjon fra 2-halogensubstituerte benzaldehyder I en 100 ml 1-halset kolbe ble 27,5 mmol metyldietylfosfonoacetat, 25,0 mmol av benzaldehydet og 27,5 mmol litiumhydroksid suspendert i tetrahydrofuran. Etter reaksjonen var avsluttet (reaksjonen ble overvåket ved TLC) ble reaksjonsblandingen blandet med samme volum vann. Vannfasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene ble vasket med mettet natriumkloirdløsning og tørket over natriumsulfat, og løsemiddelet ble fjernet. Produktet ble tørket under høyvakuum ved RT, uten ytterligere rensing. Hvis produktet er svært urent, ble det, hvis hensiktsmessig, renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av sykloheksan/ etylacetat.

Eksempel 6A

(2R)-3-(3-metoksy-2-nitrofenyl)-2-propensyremetylester

Med utgangspunkt i 2,00 g (11,04 mmol) 3-metoksy-2-nitrobenzaldehyd ga generell fremgangsmåte [B] 2,46 g (92% av det teoretiske) av produktet.

HPLC (Fremgangsmåte 1): Rt = 4,37 min

MS (ESI-pos): m/z = 238 (M+H)<+>.

Eksempel 7A

(2E)-3-(5-fluor-2-nitrofenyl)-2-propensyremetylester

Med utgangspunkt i 20,00 g (118,3 mmol) 5-fluor-2-nitrobenzaldehyd ga generell fremgangsmåte [B] 7,25 g (27% av det teoretiske) av produktet.

MS (DCI): m/z = 243 (M+HN4)<+>.

Generell fremgangsmåte [C]: Fremstilling av et 2-nitrobenzaldehyd fra et benzylhalogenid

10,0 mmol av benzylhalogenidet, 4,1 g molekylsikt 4Å på 20,0 mmol N-metylmorfolin-N-oksid ble suspendert i 45 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved RT til reaksjonen var fullstendig (reaksjonen ble overvåket med TLC). Etter avslutning av reaksjonen ble molekylsikten filtrert fra, løsemiddelet fjernet og residuet tatt opp igjen i etylacetat.

Løsningen ble så vasket med IN saltsyre og deretter med mettet natriumkloirdløsning. Den organiske fasen ble separert fra og deretter tørket over natriumsulfat, og løsemiddelet ble igjen fjernet. Analyse viser at det urene produktet er tilstrekkelig rent og kan direkte omsettes ytterligere.

Eksempel 8A

2-Fluor-6-nitrobenzaldehyd

Med utgangspunkt i 2,00 g (8,55 mmol) 3-fluor-6-nitrobenzylbromid ga generell fremgangsmåte [C] 10,9 g (75% av teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 3,58 min.

Generell fremgangsmåte [D]: Reduksjon av nitrogruppen til 2-nitrokanelsyrederivater

Under argon ble 25 mmol av nitroforbindelsen og 125 mmol tinn(H)klordihydrat først tilsatt til 60 ml absolutt etanol i en 250 ml to-halset kolbe. Denne suspensjonen ble omrørt under tilbakeløp i 30 minutter, og en klar løsning ble dannet. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og deretter helt over i isvann. Ved anvendelse av enten fast natriumbikarbonat eller en mettet natriumkarbonatløsning ble pH justert til pH=7-8. 60 ml etylacetat ble deretter tilsatt og de utfelte tinnsaltene ble filtrert fra gjennom kiselgur (et sjikt med en tykkelse på ca. 1 cm). Den organiske fasen ble separert fra og vannfasen ble reekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble kombinert, vasket en gang med mettet natriumkloirdløsning og tørket over natriumsulfat, og løsemiddelet konsentrert til det halve av sitt opprinnelige volum. Aktivert karbon som tilsvarer 1% av vekten av nitroforbindelsen ble deretter tilsatt, og blandingen ble varmet opp under tilbakeløp i 30 minutter (fargen til løsningen forandres). Det aktive karbonet ble filtrert fra og løsemiddelet fjernet.

Residuet oppnås som en olje som, etter tørking ved RT under høyvakuum, danner krystaller. Uten ytterligere rensing blir produktet direkte anvendt i neste trinn.

Eksempel 9A

3-[2-amino-6-fluorfenyl]propensyremetylester

Med utgangspunkt i 7,25 g (32,2 mmol) av nitroforbindelsen fra Eksempel 7A ga generell fremgangsmåte [D] 5,0 g (58% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 3,33 min.

Generell fremgangsmåte [E]: Syntese av iminofosforaner med Appel-reaksjon med de substituerte anilinene

I en 50 ml 1-halset kolbe ble 10,0 mmol av aminet av 2-aminokanelsyreesteren, 20,0 mmol trifenylfosfln, 100,0 mmol karbontetraklorid og 100,0 mmol trietylamin løst i 20 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen hadde opphørt (reaksjonen ble overvåket med TLC eller analytisk HPLC) ble løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av sykloheksan/etylacetat = 7:3.

Eksempel 10A

(2E)-3-{3-fluor-2-[(trifenylfosforanyUden)amino]fenyl}propensyremetylester

Med utgangspunkt i 29,3 g (150,0 mmol) av aminforbindelsen fra Eksempel IA ga den generelle fremgangsmåten [E] 55,0 g (80% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,46 min.

MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)<+>.

Eksempel 11A

(2E)-3-{5-fluor-2-[(trifenylfosforanyliden)amino]fenyl}propensyremetylester

Med utgangspunkt i 50,0 g (256,2 mmol) av aminforbindelsen fra Eksempel 9A ga den generelle fremgangsmåten [E] 89,6 g (77% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,36 min.

MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)<+>.

Eksempel 12A

(2E)-3-{5-cyano-2-[(trifenylfosforanyUden)aniino]fenyl}propensyremetylester

Med utgangspunkt i 1,24 g (4,60 mmol) av aminforbindelsen fra Eksempel 5 A ga den generelle fremgangsmåten [E] 2,12 g (92% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,42 min.

MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)<+.>

Generell fremgangsmåte [F]: Syntese av fenylpiperaziner ved Buchwald-Hartwig-reaksjonen

For å fremstille reaksjonsblandingen ble reaksjonskolben tørket inngående ved oppvarming under høyvakuum og ventilert med argon. 1,0 ekvivalent av bromarylforbindelsen og 6,0 ekvivalenter av piperazinet i absolutt toluen ble først tilsatt til kolben (0,2-0,3M løsning av bromforbindelsen). 0,01 ekvivalent tris(dibenzylidenaceton)dipalladium og 0,03 ekvivalent BINAP ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble deretter ekstrahert en gang med vann, den organiske fasen ekstrahert to ganger med IN saltsyre og vannfasen ble justert til pH 8 ved anvendelse av IN vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og filtrert, løsemiddelet fjernet under redusert trykk og produktet tørket under høyvakuum over natten.

Eksempel 13A

N-(4-fluor-3-metylfenyl)piperazin

Med utgangspunkt i 5,0 g (26,5 mmol) 4-fluor-3-metyl-1 -brombenzen ga den generelle fremgangsmåten [F] 4,52 g (83% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 3,54 min.

MS (ESI-pos): m/z = 195 (M+H)<+>.

Eksempel 14A

N-(4-Fluorfenyl)-3-metylpiperazin

Med utgangspunkt med 1,0 g (5,71 mmol) 4-fluor-3 -metyl-1 -brombenzen fra generell fremgangsmåte [F] gir 0,57 g (49% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 3,37 min.

MS (DCI pos): m/z = 195 (M+H)<+>.

Eksempel ISA

l-(3-Fluorfenyl)piperazin

1 g (5,71 mmol) 3-fluorbrombenzen og 2,95 g (34,29 mmol) piperazin løses i 20 ml toluen og 0,77 g (8 mmol) natrium-tert-butoksid tilsettes. Under nærvær av 0,11 g (0,17 mmol) BINAP og 0,05 g (0,06 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium ble blandingen omrørt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med IN saltsyre og vannfasen ble vasket med etylacetat. pH ble justert til 8-9 og blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over magnesiurnsulfat og løsemiddelet fjernet, hvilket ga målforbindelsen.

Utbytte: 0,8 g (78% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 3,4 min

MS (ESI-pos): m/z = 181 (M+H)<+>.

Eksempel 16A

l-(3,4-Difluorfenyl)piperazin

1100 ml toluen ble 5 g (25,91 mmol) 3,4-difluorbrombenzen, 13,39 g (155,45 mmol) piperazin, 3,49 g (36,27 mmol) natrium-tert-butoksid, 0,24 g (0,26 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium og 0,48 g (0,78 mmol) BINAP omrørt under tilbakeløp over natten. Etylacetat tilsettes, blandingen blir deretter vasket med vann og den organiske fasen ekstraheres med IN saltsyre. Vannfasen blir deretter vasket med etylacetat og deretter blir pH justert til 8. Ved anvendelse av diklormetan blir produktet ekstrahert fra vannfasen. Ekstrakt blir deretter tørket over magnesiunrsulfat, løsemiddelet fjernet og målforbindelsen tørket under redusert trykk.

Utbytte: 3,85 g (75% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 3,4 min

MS (DCI): m/z = 199 (M+H)<+>.

Eksempel 17A

2-Isocyanat-l-metoksy-4-(trifluormetyl)benzen

3 g (15,69 mmol) 2-metoksy-5-trifluormetylanilin løses i 100 ml diklormetan og 6,73 g (31,39 mmol) 1,8-bis(dimetylamino)naftalen tilsettes. Ved 0-5°C blir 2,24 g (11,3

mmol) triklormetylklorformat, løst i 50 ml diklormetan, tilsatt dråpevis og blandingen omrøres ved 0°C i 30 min og deretter ved RT i 60 min. Ved 0°C blir blandingen vasket med IN saltsyre, isvann og natriumbikarbonatløsning. Tørking over magnesiurnsulfat og fjerning av løsemiddelet ved destillasjon gir produktet. Isocyanatet blir deretter anvendt i etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing.

Utbytte: 3,00 g (88% av teoretisk).

Eksempel 18A

(2E)-3- {3-fluor-2- [({[2-metoksy-5-(trilfuormetyl)fenyl]imino} metylen)amino] - fenyl}-2-propensyremetylester

5,0 g (10,98 mmol) (2E)-3-{3-fluor-2-[(trifenylfosforanyliden)amino]fenyl}-2-propensyremetylester (Eksempel 10A) blir først tilsatt 50 ml diklormetan og blandingen omrøres med 2,5 g (11,53 mmol) 2-isocyanat-l-metoksy-4-(trifluormetyl)benzen (Eksempel 17A) ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet fjernes ved destillering og produktet blir deretter renset med kromatografi på silikagel (isoheksan/diklormetan 2:1,1:1) og rekrystalliseres fra isoheksan.

Utbytte: 2,69 g (62% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 5,6 min

MS (ESI-pos): m/z = 395 (M+H)<+>,

Generell fremgangsmåte [G]: Reaksjon mellom iminofosforanet og et isocyanat og etterfølgende reaksjon med et amin for å gi dihydrokinazolinderivatet 1,0 ekvivalent iminofosforan løses i 20 ml diklormetan (0,1 - 0,2 M løsning). 1,05 ekvivalenter av et substituert isocyanat blir deretter tilsatt og blandingen omrøres ved RT til ferdig reaksjon. Reaksjonen overvåkes med TLC eller med analytisk HPLC.

1,0 ekvivalent av aminet og en spatelspiss silikagel blir tilsatt til den resulterende løsningen av karbodiimidet og diklormetan, og blandingen røres ved RT til reaksjonen blir fullstendig. Etter ferdig reaksjon (reaksjon overvåkes med TLC eller HPLC) blir blandingen konsentrert og renset med preparativ HPLC på en RP-fase.

I visse tilfeller viser NMR tilstedeværelsen av forskjellige andeler ikke-sykliske reaksjonsprodukter. I de tilfellene blir blandingen av ringsluttet og ikke-ringsluttet produkt tatt opp i diklormetan, en spatelspiss silikagel tilsettes og blandingen røres under tilbakeløp i 30 min til 161. Silikagelen filtreres fra og løsningen anvendes for videre reaksjoner.

Hvis det er tiltenkt å fremstille enantiomerisk rene forbindelser blir kromatografisk separasjon utført på dette trinnet.

Eksempel 19A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(tirfluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 92,5 mg (0,2 mmol) iminofosforanet fra Eksempel 10A ga generell fremgangsmåte [G] 50 mg (45% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,81 min.

Eksempel 20A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl|-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmy kmazolinyl}eddiksyremetylester

Denne forbindelsen ble oppnådd som enantiomer A ved å følge separasjonen av enantiomerer av 3,84 g av Eksempel 19A (715 mg, 14% av teoretisk).

HPLC (Metode 1): Rt = 4,81 min

MS (ESI-pos): m/z = 544,9 (M+H)<+>.

Eksempel 21A

{6-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trilfuormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 100 mg (0,28 mmol) iminofosforan fra Eksempel 1 IA ga generell fremgangsmåte [G] 58 mg (39% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt= 4,80 min.

Eksempel 22A

{6-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trilfuormetyl)fenyI]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl} eddiksy remetylester

Denne forbindelsen ble oppnådd som enantiomer A ved å følge separasjon av enantiomerer av 832 mg av Eksempel 21A (368 mg, 17% av teoretisk).

HPLC (Metode 1): Rt = 4,77 min

MS (ESI-pos): m/z = 544,9 (M+H)<+.>

Eksempel 23A

{8-nuor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazmyl]-3-l3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 93 mg (0,2 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 10A ga generell fremgangsmåte [G] 43 mg (39% av teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,80 min

MS (ESI-pos): m/z = 541,0 (M+H)<+>

Eksempel 24A

{8-fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Denne forbindelsen oppnås som enantiomer A ved å følge separasjonen av enantiomerer av 3,31 g av Eksempel 23A (1,18 g, 22% av teoretisk).

HPLC (Metode 1): Rt = 4,80 min

MS (ESI-pos): m/z = 541,0 (M+H)<+>.

Eksempel 25A

{8-fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihy dro-4-kinazolinyl} eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 93 g (0,2 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 10A ga generell fremgangsmåte [G] 51 mg (45% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,62 min

MS (ESI-pos): m/z = 556,7 (M+H)\

Eksempel 26A

8-fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl} aeddiksyremetylester

Denne forbindelsen ble oppnådd som enantiomer A ved å følge separasjonen av enantiomerer av 5,11 g av Eksempel 25A (0,49 g, 9% av teoretisk).

HPLC (Metode 1): Rt = 4,71 min

MS (ESI-pos): m/z = 556,8 (M+H)<+>.

Eksempel 27A

{8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 1,0 g (2,2 mmol) fra iminofosforanet fra Eksempel 10A, 500 mg (2,31 mmol) av 2-isocyanat-l-metoksy-4-(trifluormetyl)benzen (Eksempel 17A) og 427 mg (2,2 mmol) fenylpiperazin fra Eksempel 13 A, ble 1,03 g (79% av teoretisk) av urent produkt oppnådd etterfølgende filtrering gjennom silikagel (sykloheksan/etylacetat 2:1 (v/v)). Dette produktet ble omsatt uten ytterligere rensing.

LC-MS (Metode 3): Rt = 2,55 min, 2,66 min.

MS (ESI-pos): m/z = 589,3 (M+H)<+>.

Eksempel 28A

{8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-metylfenyl]-3,4-dihydro-4-

kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 0,60 g (1,76 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 10A, 376 mg (2,31 mmol) av 2-metoksy-5-metylfenylisocyanat og 342 mg (1,76 mmol) av fenylpiperazinet fra Eksempel 13A ble 183 mg (16% av teoretisk) av produktet oppnådd etter rensing med preparativ HPLC.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,77 min

MS (ESI-pos): m/z = 535,2 (M+H)<+>.

Eksempel 29A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-klorfenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 1,0 g (2,2 mmol) iminofosforanet fra Eksempel 10A, 423 mg (2,31 mmol) av 2-metoksy-5-klorfenylisocyanat og 396 mg (2,2 mmol) av 4-fluorfenylpiperazin ble 621 mg (52% av teoretisk) av produktet oppnådd etter rensing med preparativ HPLC.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,75 min

MS (ESI-pos): m/z = 541,2 (M+H)<+>

Eksempel 30A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trilfuormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

550 mg (1,39 mmol) av (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-imino}metylen)amino]fenyl}-2-propensyremetylester (Eksempel 18A) og 251 mg (1,39 mmol) l-(4-fluorfenyl)piperazin omrøres under nærvær av en spaltelspiss silikagel i 15 ml diklormetan i 1 time. Etter 90 timer med omrøring under tilbakeløp blir produktet renset med preparativ kromatografi på silikagel (diklormetan, diklormetan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 769 mg (96% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,8 min

MS (ESI-pos): m/z = 575 (M+H)<+>.

Eksempel 31A

{8-fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-fenyl]-3,4-dmydro-4-kmazolinyl}eddiksyremetylester

rf*

700 mg (1,78 mmol) av (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-imino}metylen)amino]fenyl}-2-propensyremetylester (Eksempel 18A), 3,41 mg (1,78 mmol) l-(3-metoksyfenyl)piperazin og en spaltespiss silikagel røres i 20 ml diklormetan ved romtemperatur i 1 time og deretter under tilbakeløp i 35 timer. Målforbindelsen oppnås etter rensing på silikagel (diklormetan, diklormetan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 1012 mg (97% av teoretisk)

HPLC (Metode 6): Rt = 4,8 min

MS (ESI-pos): m/z = 587 (M+H)<+>

Eksempel 32A

{8-fluor-2-[4-(3,4-dffluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-fenyl]-3,4-dihydro-4-kmazolinyl}eddiksyremetylester

700 mg (1,78 mmol) av (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-metoksy-5-(Mfluormetyl)fenyl]immo}metylen)amino]fenyl}-2-propen^ (Eksempel 18A), 352 mg (1,78 mmol) l-(3,4-difluorfenyl)piperazin (Eksempel 16A) og en spaltespiss silikagel røres i 20 ml diklormetan ved RT i 1 time og deretter under tilbakeløp i 20 timer. Målforbindelsen blir deretter renset med kromatografi på silikagel (diklormetan, diklormetan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 1027 mg (97% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,8 min

MS (ESI-pos): m/z = 593 (M+H)<+>.

Eksempel 33A

{8-fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

11,5 g (29,16 mmol) av (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-imino}metylen)amino]fenyl}-2-propensyremetylester (Eksempel 18A), 5,14 g (29,16 mmol) l-(3-metylfenyl)piperazin og en spatelspiss silikagel røres i 300 ml diklormetan

ved romtemperatur i 1 time og deretter under tilbakeløp i 20 timer. Produktet oppnås etter kromatografi på silikagel (diklormetan, diklormetan/etylacetat 10:1, 5:1).

Utbytte: 15,8 g (95% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,8 min

MS (ESI-pos): m/z = 571 (M+H)<+>.

Eksempel 34A

{8-fluor-2-[4-(3-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trilfuormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

100 mg (0,25 mmol) av (2E)-3-{3-fluor-2-[({[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-imino}metylen)amino]fenyl}-2-propensyremetylester (Eksempel 18A), 45,7 mg (0,25 mmol) l-(3-fluorfenyl)piperazin (Eksempel 15A) og en spatelspiss silikagel røres i 15 ml diklormetan ved romtemperatur i 1 time og deretter under tilbakeløp i 20 timer. Målforbindelsen oppnås etter kromatografi på silikagel (diklormetan, diklormetan/etylacetat 10:1).

Utbytte: 139,2 mg (96% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,8 min

MS (ESI-pos): m/z = 575 (M)<+>.

Eksempel 35A

{8-fluor-2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazinyl]-3-|3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyljeddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 93 mg (0,2 mmol) iminofosforan fra Eksempel 10A ga generell fremgangsmåte [G] 51 mg (45% av teoretisk) av produktet.

LC-MS (Metode 3): Rt = 4,78 min

MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)<+>.

Eksempel 36A

{8-fluor-2-[4-(l,3-benzodioksol-5-yl)-l-piperazinyl|-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinylJeddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 4,19 g (9,2 mmol) iminofosforan fra Eksempel 10A ga generell fremgangsmåte [G] 3,67 g (70% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,67 min

MS (ESI-pos): m/z = 571 (M+H)<+>.

Eksempel 37A

4-amino-3-[(lE)-3-tert-butoksy-3-oksoprop-l-en-l-yl]benzsyremetylester

Med utgangspunkt i 25,0 (90,2 mmol) 4-amino-3-jodbenzosyremetylester ga generell fremgangsmåte [A] 24,3 g (88% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,71 min.

MS (DCI-pos): m/z = 295 (M+NH4)<+>.

Eksempel 38A

(2E)-3-(4-cyano-2-nitrofenyl)-2-propensyremetylester

Med utgangspunkt i 3,00 (17,0 mmol) 4-cyano-2-nitrobenzaldehyd ga generell fremgangsmåte [B] og rekrystallisasjon fra metanol 2,51 g (63% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,06 min

MS (ESI-pos): m/z = 233 (M+H)<+>.

Eksempel 39A

3-[2-amino-7-cyanofenyl]propensyremetylester

Med utgangspunkt i 1,0 g (4,31 mmol) av nitroforbindelsen fra Eksempel 38A ga generell fremgangsmåte [D] (men uten koking over aktivert karbon) 793 mg (89% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 3,99 min.

Eksempel 40A

(2E)-3-{6-cyano-2-[(trifenylfosforanyUden)amino]fenyl}propensyremetylester

Med utgangspunkt i 0,75 g (3,71 mmol) av aminforbindelsen fra Eksempel 39A ga generell fremgangsmåte [E] 1,09 g (62% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,30 min.

MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)<+>.

Eksempel 41A

3-[(lE)-3-tert-butoksy-3-oksoprop-l-en-l-yl]-4-[(trifenylfosforanyUden)ainino]-benzosyremetylester

Med utgangspunkt i 19,0 g (68,5 mmol) av aminforbindelsen fra Eksempel 37A ga generell fremgangsmåte [E] 31,4 g (85% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,69 min

MS (ESI-pos): m/z = 538 (M+H)<+>.

Eksempel 42A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro-4-ldnazolinyl}eddiksyremetylester

Denne forbindelsen ble oppnådd som enantiomer A ved separasjon av racematet fra Eksempel 3 OA kromatografisk i henhold til Metode 15 i enantiomerene. Med utgangspunkt i 231 g av racematet ble 120 g av målproduktet, som blir direkte omsatt ytterligere, oppnådd.

MS (ESI-pos): m/z = 575 (M+H)<+>.

Eksempel 43A

{8-fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazmyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)-fenyl]-3,4-dmydro-4-kmazolinyl}eddiksyremetylester

Forbindelsen oppnås som enantiomer A ved å separere racematet fra Eksempel 31A kromatografisk i henhold til Metode 15 i enantiomerene. Med utgangspunkt i 231 g av racematet ble 111 g (48% av teoretisk) av målproduktet oppnådd.

MS (ESI-pos): m/z = 587 (M+H)<+>.

Eksempel 44A

{6-cyano-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trifluormeryl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 400 mg (0,6 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 12A ga generell fremgangsmåte [G] 166 mg (48% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,65 min

MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)<+>.

Eksempel 45A

{7-cyano-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro 4-kinazolinyl}eddiksyremetylester

Med utgangspunkt i 1,0 g (2,16 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 40A ga generell fremgangsmåte [G] 1,07 g (98% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,72 min.

MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)<+>.

Eksempel 46A

4-(2-tert-butoksy-2-oksoetyl)-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-3,4-dmydroldnazolin-6-karboksylsyremetylester

Med utgangspunkt i 4,2 g (9,3 mmol) av iminofosforanet fra Eksempel 41A ga generell fremgangsmåte [G] 3,9 g (51% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 5,03 min

MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)<+>.

Eksempel 47A

{8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenylJ-3,4-dmyd^ kinazolinyl}eddiksyremetylester

Denne forbindelsen ble oppnådd som enantiomer A ved å følge separasjonen av enantiomerer av 3,5 g av Eksempel 46A (1,4 mg, 20% av teoretisk).

HPLC (Metode 1): Rt= 4,91 min

MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)<+>.

Eksempel 48A

4-(2-tert-butoksy-2-oksoetyl)-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(Mfluormetyl)fenyl]-3,4-dmydroldnazolin-6-karboksylsyre

1,3 g (2,0 mmol) av karboksylsyremetylesteren fra Eksempel 47 A ble løst i 12 ml dioksan, 2,4 ml av en vandig IN løsning av kaliumhydroksid tilsettes og blandingen røres ved 60°C i 5 timer. pH justeres til pH = 4 ved anvendelse av en vandig IN løsning av saltsyre og reaksjonsblandingen konsentreres og renses med preparativ HPLC. Dette gir 580 mg (48% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,85 min

MS (ESI-pos): m/z = 613 (M+H)<+>.

Eksempel 49A

{6-(anunol«irbonyl)-2-[4-(4-fluofrenyl)pip^ 3,4-dihydrokinazolin-4-yl}eddiksyre tert butylester

560 mg (0,9 mmol) av karboksylsyre fra Eksempel 48A, 2,6 mmol aluminiumklorid, 1,1 mmol 1-hydroksy-lH-benzotriazolhydrat og 1,1 mmol av N-(3-dimetylaminopropyl)-

N'-etylkarbodiirnid suspenderes i DMF. 2,6 mmol N,N-diis<q>propylamin tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer. 20 ml etylacetat tilsettes til reaksjonsblandingen, som deretter vaskes med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning og en mettet vandig natriumkloirdløsnmg. De kombinerte vandige fasene justeres til pH - 8 og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske fasene blir til slutt vasket med en mettet, vandig natriumkloirdløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Dette gir 548 mg (97% av teoretisk) av produktet

HPLC (Metode 1): R, = 4,73 min

MS (ESI-pos): m/z=612 (M+H)<+>.

Eksempel 50A til 112A i Tabell 1 fremstilles fra de tilsvarende utgangsmaterialene ved anvendelse av de generelle fremgangsmåtene [A] til [Oj.

Arbeidseksempler

Generell fremgangsmåte [H]: Hydrolyse av kinazolyleddiksyreestere

1,0 ekvivalent av kinazolylesteren løses i dioksan og 5,0 ekvivalenter IN vandig natriumhydroksidløsning tilsettes. Blandingen røres ved 80°C i 16 timer og etter avsluttet reaksjon (reaksjonen overvåkes med analytisk HPLC) blir blandingen konsentrert. Residuet ble deretter tatt opp i vann og justert til pH 5 ved anvendelse av

IN saltsyre. Det resulterende presipitatet filtreres fra, vaskes med litt vann og dietyleter og tørkes ved romtemperatur under høyvakuum. Alternativt kan presipitatet filtreres fra gjennom en Extrelut-beholder og deretter vaskes med etylacetat, fulgt av konsentrering av filtratet. Hvis renheten til produktet ikke er høy nok, blir produktet renset enten med preparativ HPLC på en RP-fase (Metode 2 eller Metode 5) eller på silikagel ved anvendelse av blandinger av sykloheksan/etylacetat.

Eksempel 1

{8-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-ldnazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 37 mg (0,07 mmol) av metylesteren fra Eksempel 19A ga generell fremgangsmåte [H] 29 mg (80% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rf = 4,49 min

MS (ESI-pos): m/z = 530,7 (M+H)<+>.

<*>H NMR (400 MHz, CD3CN): 5 [ppm] = 7,59 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,02-65,95 (m, 3H), 6,93-6,85 (m, 4H), 5,24 (dd, 1H), 2,98 (db, 4H), 2,91 (db, 4H), 2,73 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H).

Eksempel 2

{8-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl|-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 695 mg (1,27 mmol) av metylesteren fra Eksempel 20A ga generell fremgangsmåte [H] 488 mg (64% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt= 4,59 min

MS (ESI-pos): m/z = 530,8 (M+H)<+>

'H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 7,60 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,03-6,86 (m, 7H), 5,26-5,23 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 4H), 2,99-2,90 (m, 4H), 2,75 (dd, 1H), 2,56 (dd, 1H).

Eksempel 3

{8-Fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazm<y>l]-3-[3-(trifluormet<y>l)fen<y>l]-3,4-diliydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 34 mg (0,06 mmol) av metylesteren fra Eksempel 23 A ga generell fremgangsmåte [H] 30 mg (90% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,56 min

MS (ESI-pos): m/z = 526,9 (M+H)<+>.

<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,64 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,11-6,90 (m, 3H), 6,72-6,59 (m, 4H), 5,33-5,25 (m, 1H), 3,52 (db, 4H), 3,02 (db> 4H), 2,60-2,55 (m, 2H, delvis uklar av DMSO-signal), 2,23 (s, 3H).

Eksempel 4

{8-Fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 36 mg (0,07 mmol) av metylesteren fra Eksempel 25A ga generell fremgangsmåte [H] og kromatografi (Metode 2) 28 mg (77% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,46 min

MS (ESI-pos): m/z = 542,9 (M+H)<+>.

<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,67 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,14-6,94 (m, 3H), 6,51-6,35 (m, 4H), 5,35-5,25 (m, 1H), 3,69 )s, 3H), 3,50 (db, 4H), 3,06 (db, 4H), 2,58-2,52 (m, 2H).

Eksempel 5

(8-Fluor-2-[4-(3-klorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydr^ kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 38 mg (0,07 mmol) av metylesteren fra Eksempel 35A ga generell fremgangsmåte [H] 25 mg (66% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,64 min

MS (ESI-pos): m/z = 546,9 (M+H)<+>

<*>H NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 7,66 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,10-6,78 (m, 6H), 5,33-5,26 (m, 1H), 3,51 (db, 4H), 3,11 (db, 4H), 2,61-2,55 (m, 2H). Eksempel 6 {8-Fluor-2-[4-(l,3-benzodioksol-5-yl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 173 mg (0,30 mmol) av metylesteren fra Eksempel 36A ga generell fremgangsmåte [H] 79 mg (46% av teoretisk) av produkt.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,44 min

MS (ESI-pos): m/z = 557,2 (M+H)<+>.

<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 [ppm] = 7,47 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,03-6,89 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,87 (s, 2H), 5,20-5,15 (m, 1H), 3,59 (sb, 3H), 2,94-2,85 (m, 5H), 2,59 (dd, 1H).

Eksempel 7

{6-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Med utgangspunkt i 42 mg (0,08 mmol) av metylesteren fra Eksempel 21A ga generell fremgangsmåte [H] 34 mg (76% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,63 min

MS (ESI-pos): m/z = 530,9 (M+H)<+>

Eksempel 8

{6-Fluor-2-[4-(4-nuorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 350 mg (0,64 mmol) av esteren fra Eksempel 22 A ga generell fremgangsmåte [H] 284 mg (83% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,53 min

MS (ESI-pos): m/z = 530,8 (M+H-HC1)<+>.

<!>H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 7,62 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,43-7,41 (d, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,23 (dd, 1H), 3,55 (sb, 3H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,94 (sb, 4H), 2,80 (dd, 1H).

Eksempel 9

{8-Fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazmyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dih^ 4-kinazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 1,10 g (1,93 mmol) av esteren fra Eksempel 24A ga generell fremgangsmåte [H] 1,04 g (91% av teoretisk) av produktet. Etterfølgende separasjon av enantiomerene med Metode 4 ble produktet oppnådd som enantiomer A.

HPLC (Metode 1): Rt= 4,68 min

MS (ESI-pos): m/z = 526,9 (M+H-HC1)<+>.

<*>H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 7,61 (s, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,10-6,89 (m, 4H), 6,71-6,65 (m, 3H), 5,26 (dd, 1H), 3,60-3,52 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 4H), 2,76 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,25 (s, 3H).

Eksempel 10

{8-Fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro-4-kmazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 437 mg (0,79 mmol) av esteren fra Eksempel 26A ga generell fremgangsmåte [H] 344 mg (72% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,48 min

MS (ESI-pos): m/z = 543,0 (M+H-HC1)<+>.

<!>H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 7,61 (s, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,14-6,89 (m, 4H), 6,47-6,39 )m, 3H), 5,26 (dd, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,77 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H).

Eksempel 11

{8-fluor-2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-(trifluormetyl)-fenyl]-3,4-dmydro-4-kmazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 1,03 g (1,75 mmol) av urent produkt av esteren fra Eksempel 27A ga generell fremgangsmåte [H] og kromatografi i henhold til Metode 5, fulgt av oppløsning av produktet i metanol/lN saltsyre og gjenfordamping av løsemiddelet 283 mg (22% av teoretisk) av hydroklorid.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,58 min

MS (ESI-pos): m/z = 575,2 (M+H-HC1)<+>.

<*>H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 8,17 (s, 0,66H), 7,69 (d, 1H), 7,55-7,30 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,16 (d, 0,6H), 7,09-7,04 (m, 2H), 5,33-5,27, 5,12-5,06 (2x m, 1H), 4,08-3,35 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).

Eksempel 12

{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-(trilfuormetyl)-fenyl]-3,4-dmydro-4-kinazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Før separasjon av enantiomerene ble 268 mg av hydrokloridet fra Eksempel 11 tatt opp i diklormetan, og den organiske fasen ekstrahert to ganger med mettet natriumbikarbonatløsning. De kombinerte, vandige fasene ble ekstrahert en gang med diklormetan, de organiske fasene tørket over natriumsulfat og filtrert, og løsemiddelet fjernes under redusert trykk. Dette gir 204 mg (86% av teoretisk) av den frie basen. Ved anvendelse av dette materialet ga separasjon av enantiomerene (Metode 4), ny rensing med preparativ HPLC (Metode 5) og etterfølgende oppløsning av produktet i metanol/lN saltsyre og ny fordamping av løsemiddelet 80 mg (78% av teoretisk) av enantiomer A.

HPLC (Metode 6): Rt = 4,66 min

MS (ESI-pos): m/z = 575,2 (M+H-HC1)<+>.

<*>H NMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 8,17 (s, 0,66H), 7,69 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,15 (d, 0,7H), 7,08-7,01 (m, 2H), 5,32-5,27, 5,11-5,07 (2 x m, 1H), 4,06-3,50 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,33-3,24 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,24,2,23 (2x s, 3H).

Eksempel 13

{8-Fluor-2-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-|6-metoksy-3-metylfenyl]-3,4-dmydro-4-kinazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 183 mg (0,34 mmol) av urent produkt av esteren fra Eksempel 28A ga generell fremgangsmåte [H] og kromatografi i henhold til Metode 5 fulgt av oppløsning av produktet i metanol/lN saltsyre og ny fordamping av løsemiddelet 135 mg (67% av teoretisk) av hydroklorid.

HPLC (Metode 1). Rt = 4,67 min

MS (ESI-pos): m/z = 521,2 (M+H+HC1)<+>

<!>H NMR (400 MHz, CD3CN=: 8 [ppm] = 7,69-7,42 (m, 4H), 7,25-7,06 (m, 5H), 6,93-6,78 (m, 1H), 5,24-5,21, 5,06-5,03 (2x m, 1H), 4,00-3,35 (m, 8H), 3,21-3,08 (m, 1H), 3,01-2,77 (m, 1H), 2,34,2,20 (2x s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Eksempel 14

{8-Fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmyo^o-4-ldnazolinyl}eddiksyre

Ved romtemperatur ble 179,6 mg (4,49 mmol) natriumhydroksid tilsatt til 878 mg (1,5 mmol) av metyl-{8-fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}acetat (Eksempel 3 IA) i 40 ml dioksan og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. pHblederetterjusterttil4-5. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 801 mg (93% av teoretisk

HPLC (Metode 1): Rt= 4,5 min

MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)<+>.

Eksempel 15

{8-Fluor-2-[4-(3-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormeryl)fenyl]-3,4-dihydro-4-ldnazolinyl}eddiksyre

Etter separasjon av enantiomerene (Metode 11) av 500 mg av racemat (Eksempel 14) ble det urene produktet renset med kromatografi på silikagel og deretter løst opp i IN vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med dietyleter. Etterfølgende surgjøring med IN saltsyre ble produktet filtrert fra og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 105 mg (21% av teoretisk)

MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)<+>

<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,4,2,5 (m, 1H), 2,7-3,1 (m, 5H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,7-3,9 (sb, 3H), 4,8-5,05 (sb, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H), 6,4-6,5 (m, 1H), 6,8-7,65 (m, 6H), 12,5 (sb, 1H).

Alternativt ble målproduktet oppnådd ved å omsette den enantiomerisk rene esteren fra Eksempel 43 A ifølge den generelle fremgangsmåte [H]. Med utgangspunkt i 111 g (0,19 mmol) av ester, ble 69 g (63% av teoretisk) av målproduktet oppnådd.

Eksempel 16

{8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydro-4-ldnazolinyl}eddiksyre

140 ml dioksan ble 881 mg (1,49 mmol) metyl-{8-fluor-2-[4-(3,4-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(rtfluonnetyl)f^^

(Eksempel 32A) og 178 mg (4,46 mmol) natriumhydroksid omrørt ved 50°C i 2 timer. Etterfølgende surgjøring med IN saltsyre ble produktet filtrert fra under avsugning, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 775 mg (90% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,5 min

MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)<+>.

Eksempel 17

{8-Fluor-2-[4-(3,4-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyI]-3,4-dmydro-4-kmazounyl}eddiksyre

Ved å følge separasjonen av enantiomerer (Metode 12) av 500 mg (0,86 mmol) av racemat (Eksempel 16) ble det urene produktet renset ved kromatografi på silikagel (diklormetan, diklormetan/metanol 20:1,10:1), løst i IN vandig natriumhydroksid løsning og ekstrahert med dietyleter. Ved anvendelse av IN saltsyre ble vannfasen justert til pH 4-5 og produktet filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 86 mg (17% av teoretisk)

MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)<+>

<!>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 2,6-3,1 (m, 6H), 3,25-3,6 (m, 4H), 3,75 (sb, 3H), 4,85 (sb, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H), 6,7-7,7 (m, 9H), 12,5 (sb, 1H).

Eksempel 18

{8-nuor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

1800 ml dioksan ble 15 g (26,11 mmol) av metyl- {8-fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l - piperazinyl] -3 - [2-metoksy-5 -(trifluormetyl)fenyl] -3,4-dihydro-4-kinazolinyl} acetat

(Eksempel 30A) og 3,13 g (78,32 mmol) natriumhydroksid omrørt ved 50°C i 4 timer. Etterfølgende fjerning av løsemiddelet ved destillasjon ble residuet løst i 500 ml vann og surgjort og presipitatet ble filtrert fra med sug. Produktet ble vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 14,5 g (99% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,5 min

MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)<+>.

Eksempel 19

{8-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

14,2 g (25,33 mmol) av racemat (Eksempel 18) ble separert (Metode 13). Det urene produktet ble løst i 250 ml 0,5N natriumhydroksidløsning og deretter renset ved ekstraksjon med dietyleter. Etter surgjøring av vannfasen med saltsyre ble produktet filtrert fra, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 5,85 g (41% av teoretisk)

MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)<+>

HPLC (Metode 1): Rt = 4,5 min.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,6-3,0 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,6-4,0 (sb, 3H), 4,8-5,2 (sb, 1H), 6,7-7,75 (m, 10H), 12,2, 12,8 (sb, 1H).

Alternativt ble målproduktet oppnådd ved å omsette enantiomerisk ren ester fra Eksempel 42 A i henhold til generell fremgangsmåte [H]. Med utgangspunkt i 120 g (0,21 mol) ester ble 96 g (81% av teoretisk) av målproduktet oppnådd.

Eksempel 20

{8-nuor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

140 ml dioksan ble 892 mg (1,56 mmol) metyl-{8-fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl] -3 - [3 -metoksy- 5 -(trifluormetyl)fenyl] -3,4-dihydro -4-kinazolinyl} acetat (Eksempel 33A) og 187,6 mg (4,69 mmol) natriumhydroksid omrørt ved 50°C i 2 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet tatt opp i vann og juster til pH 4-5 ved anvendelse av IN saltsyre. Produktet ble filtrert fra og deretter vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 788 mg (91% av teoretisk)

MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)<+>.

HPLC (Metode 6): Rt = 4,5 min

Eksempel 21

{8-Fluor-2-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

Separasjon av enantiomerene (Metoden 13) ble utført ved anvendelse av 500 mg (0,9 mmol) av racematet (Eksempel 20). Det urene produktet ble deretter løst i IN vandig natriumhydroksidløsning, løsningen ekstrahert med dietyleter og vannfasen justert til pH 4-5 ved anvendelse av IN saltsyre. Produktet ble filtrert fra med sug, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 104 mg (21% av teoretisk)

MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)<+>

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,2 (sb, 3H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 5H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,8 (sb, 3H), 4,9 (sb, 1H), 6,5-6,7 (m, 3H), 6,8, 7,7 (m, 7H), 12,6 (Sb, 1H). Eksempel 22 {8-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazmyl]-3-[6-metoksy-3-Worfenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl} eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 621 mg 81,15 mmol) av esteren fra Eksempel 29A ga generell fremgangsmåte [H] og rensing med preparativ HPLC (Metode 5) og samfordampning med metanol/IN saltsyre 330 mg (51% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,58 min

MS (ESI-pos): m/z = 527,0 (M+H-HC1)<+>.

Eksempel 23

{8-Fluor-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[6-metoksy-3-klorfenyl]-3,4-diliydro-4-kinazolinyl}eddiksyrehydroklorid

Med utgangspunkt i 320 mg (0,06 mmol) av racematet fra Eksempel 22 ga kromatografisk separasjon av enantiomerene (Metode 4) og etterfølgende oppløsning av produktet i metanol/lN saltsyre og ny fordamping av løsemiddelet 174 mg (50% av teoretisk) av hydroklorid.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,51 min

MS (ESI-pos): m/z = 527,1 (M+H-HC1)<+>

<!>HNMR (400 MHz, CD3CN): 8 [ppm] = 7,29 (dd, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,01-6,94 (m, 4H), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,08 (t, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 3,03-2,92 (m, 5H), 2,72 (dd, 1H).

Eksempel 24

{8-Fluor-2-[4-(3-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

115 ml dioksan ble 117 mg (0,2 mmol9 metyl-{8-fluor-2-[4-(3-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[2-metoksy-5-(Mfluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-ldnazolinyl}acetat (Eksempel 34A) blandet med 0,61 ml IN vandig natriumhydroksidløsning og blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 timer. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet tatt opp i vann og blandingen ble justert til pH 3-4 ved anvendelse av IN saltsyre. Presipitatet ble filtrert fra med sug, vasket med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 76 mg (67% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,6 min

MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)<+>

Eksempel 25

{8-Fluor-2-[4-(3-lfuorfenyl)-l-piperø 3,4-dmydro-4-ldnazolinyl}eddiksyre

52 mg (0,09 mmol) av racematet (Eksempel 24) ble separert i enantiomerer (Metode 13). Det urene produktet ble deretter renset med kromatografi på silikagel (eddiksyre, diklormetan/metanol 10:1) og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 12,3 mg (24% av teoretisk)

LC-MS (Metode 7): Rt = 2,50 min

MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)<+>

<X>R NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-3,1 (m, 5H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,8 (sb, 3H), 4,8-4,9 )m, 1H), 6,45-6,6 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,98-7,1 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H), 12,4 (sb, 1H).

Eksempel 26 til 34 og 36 til 89 i Tabell 2 kan fremstilles fra de tilsvarende utgangsmaterialene ved anvendelse av generelle fremgangsmåter [A] til [H] og Eksempel 35 kan fremstilles som beskrevet nedenfor i Tabell 2.

Eksempel 35 {2-[4-(4-Fluorfenyl)piperazm-l-yl]-8-hydroksy-3-[3-(trinuormetyl)fenyl]-3,4-dihydrokinazolin-4-yl}eddiksyre 80 mg (0,14 mmol) av metylesteren (Eksempel 89) ble løst i 2 ml diklormetan og 0,41 mmol av en IM løsning av bortribromid i diklormetan ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ytterligere 0,82 mmol av bortribromid løsningen ble tilsatt, fulgt av ytterligere 1,23 mmol etter 24 timer. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 24 timer og helles deretter over i is, og 5 ml av en IN vandig saltsyreløsning tilsettes. Blandingen ekstraheres med 25 ml etylacetat. Den organiske fasen vaskes med en mettet, vandig nalriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, konsentreres og renses ved preparativ HPLC. Dette gir 50 mg (63% av teoretisk) av produktet.

HPLC (Metode 1): Rt = 4,47 min

MS (ESI-pos): m/z = 529 (M+H-HC1)<+>.

Eksempel 90

{7-Hydroksykarbonyl-2-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-3-[5-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dihydro-4-kinazolinyl}eddiksyre

100 mg (0,16 mmol) av esteren fra Eksempel 45 A suspenderes i delvis konsentrert saltsyre og reaksjonsblandingen røres ved 90°C i 42 timer. Etter avkjøling blir blandingen justert til pH = 4 ved anvendelse av 20% sterk, vandig natriumhydroksidløsning og presipitatet som dannes blir filtrert fra, vaskes med vann og tørket under redusert trykk.

Utbytte: 64 mg (66% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,38 min

MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)<+>

Eksempel 91

{6-(Aminokarbonyl)-2-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl]-3-[3-(trifluormetyl)fenyl]-3,4-dmydrokinazolin-4-yl}eddiksyrehydroklorid

500 mg (0,8 mmol) av tert-butylesteren fra Eksempel 49A suspenderes i 8 ml av en 4M løsning av hydrogenklorid i dioksan, og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer. Suspensjonen konsentreres og tørkes under redusert trykk.

Utbytte: 564 mg (99% av teoretisk)

HPLC (Metode 1): Rt = 4,25 min

MS (ESI-pos): m/z = 556 (M+H-HC1)<+>

<!>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 12,94 (brs, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,92-7,65 (m, 4H), 7,09-6,91 (m, 4H), 5,50 (dd, 1H), 4,38-4,12 (m, 4H), 3,17-3,06 (m, 5H), 2,81 (dd, 1H).

B. Bestemmelse av fysiologisk aktivitet

In vitro-effekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan vises i følgende undersøkelser: Anti-HCMV (anti-human cytomegalovirus) cytopatogenisitetstester Testforbindelsene ble anvendt som 50 millimolar (mM) løsninger i dimetylsulfoksid (DMSO). Ganciclovir®, Foscarnet® og Cidofovir® ble anvendt som referanseforbindelser. Etter tilsetting av i hvert tilfelle 2 ul av 50, 5, 0,5 og 0,05 mM DMSO-forrådsløsninger til 98 ul porsjoner av celledyrkningsmediet i rad 2 A-H for duplikatbestemmelser ble 1:2-fortynninger utført med 50 ul porsjoner av medium opp til rad 11 i 96-brønnsplaten. Brønnene i rad 1 og 12 inneholder hver 50 ul av medium. 1150 p,l av en suspensjon av 1 x IO<4> celler (humane forhudfibroblaster [NHDF]) blir pipettert til hver av brønnene (rad 1 = cellekontroll) og, i rad 2-12, en blanding av HCMV-infiserte og ikke-infiserte NHDF-celler (M.O.I. = 0,001 - 0,002), dvs. 1-2 infiserte celler per 1000 ikke-infiserte celler. Rad 12 (uten substans) tjener som viruskontroll. Sluttestkonsentrasjonene er 250-0,0005 uM. Platene innkuberes ved 37°C/5% CO2 i 6 dager, dvs. til alle cellene er infisert i viruskontrollene (100% cytopatogen effekt [CPE]). Brønnene ble deretter fiksert og beiset ved tilsetning av en blanding av formalin og Giemsa's farge (30 minutter), vasket med dobbeltdestillert vann og tørket i en tørkeovn ved 50°C. Platene blir deretter undersøkt visuelt ved anvendelse av et overrnikroskop (Plakk Multiplier fra Technomara).

Følgende data kan avleses fra testplatene:

CC50 (NHDF) = substanskonsentrasjon i uM hvorved ingen synlige cytostatiske effekter på cellene var klare sammenlignet med ubehandlet cellekontroll;

EC50 (HCMV) = substanskonsentrasjon i uM som inhiberer CPE (cytopatisk effekt) med 50% sammenlignet med ubehandlet viruskontroll;

SI (selektiv indeks) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).

Representative in vitro-data for effekter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vist i Tabell

A:

Egnetheten til forbindelser ifølge oppfinnelsen for behandling av HCMV-infeksjoner kan vises i følgende dyremodell:

HCMV Xenograft Gelfoam®-modell

Dyr:

3-4 uker gamle hunn immunodefisiente mus (16-18 g), Fox Chase SCID eller Fox Chase SCID-NOD eller SCID beige, ble levert fra kommersielle oppdrettere (Taconic M+B, Jackson USA). Dyrene ble innlosjert under sterile betingelser (innbefattende underlag og mat) i isolatorer.

Virusdvrkning:

Human cytomegalovirus (HCMV), Davis eller AD169-stamme, dyrkes in vitro på humane embryo forhudsfibroblaster (NHDF-celler). Etter at NHDF-cellene har blitt infisert med en multiplisitet av infeksjon (M.O.I.) på 0,01-0,03 ble virusinfiserte celler høstet 5-10 dager senere og lagret under nærvær av minium essensielt medium (MEM), 10% foster kalveserum (FCS) med 10% DMSO ved -40°C. Etter serievise ti-gangers fortynninger av virusinfiserte celler foregikk titerbestemmelse på 24-brønns plater av konfluente NHDF-celler etter vitalbeising med nøytral rød.

Fremstilling av svamper, transplantasjon, behandling og evaluering:

Kollagensvamper 1 x 1 x 1 cm i størrelse (Gelfoam®; fra Peasel & Lorey, ordre nr. 407534; K.T. Chong et al., "Abstracs of 39th Interscience Conference on ANtimicrobial Agents and Chemotherapy", 1999, s. 439) ble initielt fuktet med fosfatbufret saltvann

(PBS), fangede luftbobler ble fjernet ved avgassing og deretter lagret i MEM + 19% FCS. 1 x IO<6> virusinfiserte NHDF-celler (infisert med HCMV Davis eller HCMV AD 169 M.O.I = 0,01) ble fjernet 3 timer etter infeksjon og tilsatt i en dråpe 20 ul MEM, 10% FCS, til en fuktig svamp. Ca. 16 timer senere ble de infiserte svampene inkubert med 25 ul PBS / 0,1% BSA /1 mM DTT med 5 ng/ul basisk fibroblast vekstfaktor (bFGF). For transplantasjonen ble immunodefisiente mus anestesibehandlet med Avertin eller en ketamin/xylazin/azepromazinblanding, pelsen på ryggen ble fjernet ved anvendelse av en barberhøvel, epidermis ble åpnet 1-2 cm, avlastet og de fuktige svampene ble transplantert under rygghuden. Det kirurgiske sår ble lukket med vevslim. 6 timer etter transplantasjonen ble musene behandlet første gang (på operasjonsdagen, var det ingen behandling). De neste dagene, i løpet av en periode på 8 dager, ble musene behandlet med substans oralt tre ganger daglig (7:00 og 14:00 og 19:00), to ganger daglig (8:00 og 18:00) eller en gang daglig (14:00). Den daglige dosen er for eksempel 3 eller 10 eller 30 eller 60 eller 100 mg/kg kroppsvekt, volumet som administreres er 10 ml/kg kroppsvekt. Substansene er formulert i form av en 0,5% tylosesuspensjon med 2% DMSO eller en 0,5% tylosesuspensjon. 9 dager etter transplantasjon og 16 timer etter siste administrasjon av substans ble dyrene avlivet uten smerte og svampen ble fjernet. De virusinfiserte cellene ble frigitt fra svampen ved kollagenasedigesjon (330 U/1,5 ml) og lagret under nærvær av MEM, 10% fosterkalveserum, 10% DMSO ved -140°C. Evalueringen finner sted etter serievis 10-ganger fortynninger av virusinfiserte celler ved bestemmelse av filtrert volum på 24-brønns plater av konfluente NHFD-celler etter vitalbeising med nøytral rød. Antall infiserte celler eller infiserte viruspartikler (infeksjonssenterundersøkelse) etter substansbehandling sammenlignet med placebobehandlet kontroll bestemmes.

CYP-inhiberingsundersøkelse

For å undersøke den mekanismebaserte (irreversible) inhiberingen av CYP3 A4, ble forskjellige konsentrasjoner av testsubstans inkubert med humane levermikrosomer (2 mg/ml mikrosomalt protein) i kaliumfosfatbuffer, pH 7,4, med tilsetting av et NADPH-genereringssystem (NADP+, glukose-6-fosfat, glukose-6-fosfatdehydrogenase) ved 37°C. På forskjellige tidspunkter ble 2 alikvoter tatt fra inkuberingen.

Den første alikvoten ble inkubert 1:50 i en ny inkuberingsløsning (fosfatbuffer, NADPH-genereringssystem og 10 uM Midazolam) ved 37°C i ytterligere 10 min. Likuberingen ble deretter stoppet ved anvendelse av acetonitril på is, proteinet blir pelletisert i en sentrifuge ved 15 000 g og supematanten analyseres for dannelse av 1'-hydroksyimidazolam ved anvendelse av standard HPLC/MS-metoder.

Den andre alikvoten stoppes ved anvendelse av acetonitril på is og analyseres for gjenværende testsubstans ved anvendelse av HPLC/UV/MS.

De to settene av analytiske data blir bestemt for irreversible inhiberingstypiske parametere ( kiaakt, IQ og fordelingsforhold r) og ved anvendelse av disse dataene blir testsubstansen evaluert (kfr. A. Madan, et al., i A.D. Rodrigues (red.) "Drug-Drug Interaction" i "Drugs and the Pharmaceutical Science", vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Marcel Dekker Inc., New York, 2002). C. Eksempler på utførelsesformer av farmasøytiske sammensetninger Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan overføres til farmasøytiske preparater på følgende måter:

Tablett:

Sammensetning:

100 mg av forbindelsen i Eksempel 1, 50 mg laktose (monohydrat), 50 mg maisstivelse (opprinnelig), 10 mg polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (fra BASF, Ludwigshafen, Tyskland) og 2 mg magnesiumstearat.

Tablettvekt 212 mg. Diameter 8 mm, krumningsradius 12 mm.

Fremstilling:

Blandingen av aktiv ingrediens, laktose og stivelse granuleres med en 5% løsning (m/m) av PVP i vann. Granulene blir deretter tørket og blandet med magnesiumstearat i 5 min. Denne blandingen sammenpresses ved anvendelse av en vanlig tablettpresse (se ovenfor for format av tabletten). En pekepinn når det gjelder sammenpresningskraften anvendt

for sammenpresningen er 15 kN.

Suspensjon som kan administreres oralt:

Sammensetning:

1000 mg av forbindelsen i Eksempel 1,1000 mg etanol (96%), 400 mg Rhodigel (xantangummi fra FMC, Pennsylvania, USA) og 99 g vann. 10 ml av oral suspensjon er ekvivalent med en dose på 100 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Fremstilling:

Rhodigel suspenderes i etanol og den aktive ingrediensen tilsettes til suspensjonen. Vannet tilsettes under omrøring. Blandingen omrøres i ca. 6 timer til svellingen av Rhodigel er fullstendig.

Løsning som kan administreres intravenøst:

Sammensetning:

10-500 mg av forbindelsen i Eksempel 1,15 g polyetylenglykol 400 og 250 g vann for injeksjon.

Fremstilling:

Forbindelsen i Eksempel 1 løses opp sammen med polyetylenglykol 400 i vannet under omrøring. Løsningen steriliseres ved filtrering (porediameter 0,22 um) og dispergeres under aseptiske betingelser i varme-steriliserte infusjonsflasker. Sistnevnte lukkes med infusjonsstopper og tilpassede hetter.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel hvori Ar representerer C6-Ci4-aryl som kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituenten er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av Ci-Cé-alkyl, Ci-C6-alkoksy, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl, amino, C1-C6-alkylamino, aminokarbonyl og nitro, hvor alkyl kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituenten er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av halogen, amino, C1-C6-alkylamino, hydroksyl og C6-Ci4-aryl, eller to av substituentene på arylradikalet sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet danner en 1,3-dioksolan, en syklopentanring eller en sykloheksanring, og eventuell tredje substituent til stede er valgt uavhengig fra gruppen nevnt, R<1> representerer hydrogen, amino, Ci-C6-alkyl, C]-C6-alkoksy, Ci-Cé-alkylamino, Ci-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl, R<2> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl, R representerer amino, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkylamino, C1-C6-alkyltio, cyano, halogen, nitro, trifluormetyl, Ci-C6-alkylsulfonyl eller C1-C6-alkylaminosulfonyl eller et av radikalene R1, R<2> og R<3> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl og de andre to, sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner en 1,3-dioksolan, en syklopentanring eller en sykloheksanring, R<4> representerer hydrogen eller Ci-C6-alkyl, R<5> representerer hydrogen eller C1-C6- alkyl, eller radikalene R<4> og R<5> er bundet til karbonatomer direkte motstående hverandre i piperazinringen og danner en metylenbro som eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper, R<6> representerer Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, formyl, karboksyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro, R representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, C]-C6-alkoksy, Ci-Ce-alkyltio, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro, og R<8> representerer hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyltio, formyl, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, halogen, cyano, hydroksyl eller nitro, og deres salter, deres solvater og solvater av saltene.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar representerer fenyl som kan være substituert med 1 til 3 substituenter, hvor substituentene er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av C1-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, karboksyl, Ci-C6-alkylkarbonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, trifluormetyl, fluor, klor, brom, cyano, hydroksyl, amino, Ci-C6-alkylamino og nitro, eller to av substituentene på fenylradikalet sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet danner et 1,3-dioksolan og eventuell tredje substituent til stede er valgt uavhengig fra gruppen som er nevnt, R<1> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, Ci-C3-alkyltio, fluor eller klor, R<2> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, Ci-C3-alkyltio, fluor eller klor, R<3> representerer Ci-C4-alkyl, cyano, fluor, klor, nitro, trifluormetyl eller Ci-C3-alkylsulfonyl, eller et av radikalene R<1>, R<2> og R<3> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, cyano, halogen, nitro eller trifluormetyl og de andre to, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring eller en sykloheksanring, R<4> representerer hydrogen eller metyl, R representerer hydrogen, R<6> representerer Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, karboksyl, aminokarbonyl, trifluormetyl, fluor, klor, cyano, hydroksyl eller nitro, R representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, fluor, klor, cyano eller hydroksyl og R8 representerer hydrogen, C1-C3 alkyl, Ci-C3-alkoksy, fluor, klor, cyano eller hydroksyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Ar representerer fenyl som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter, hvor substituentene er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av metyl, metoksy, fluor og klor, R<1> representerer hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, fluor eller klor, R<2> representerer hydrogen, R<3> representerer metyl, isopropyl, tert-butyl, cyano, fluor, klor, nitro eller trifluormetyl, R<4> representerer hydrogen, R<5> representerer hydrogen, R<6> representerer aminokarbonyl, fluor, klor, cyano eller hydroksyl, R<7> representerer hydrogen, og R<8> representerer hydrogen, fluor eller klor.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R<1> representerer hydrogen, metyl, metoksy eller fluor.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<1> representerer metoksy.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R<1> er bundet til fenylringen via posisjon orto til bindingspunktet til fenylringen.

7. Forbindelse ifølge krav 1,2 og 4-6, karakterisert ved at R<2> representerer hydrogen.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R3 representerer trifluormetyl, klor, metyl, isopropyl eller tert-butyl.

9. Forbindelse et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R representerer trifluormetyl, klor eller metyl.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at R<1> er bundet til fenylringen via posisjon orto til bindingspunktet til fenylringen og R<3> er bundet til fenylringen via posisjon meta til bindingspunktet til fenylringen, hvilken posisjon er motsatt av den til R<1>.

11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 4-10, karakterisert ved at R<4> og R<5> representerer hydrogen.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at R6 representerer fluor.

13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 4-12, karakterisert ved at R7 representerer hydrogen.

14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 4-13, karakterisert ved at R8 representerer hydrogen, metyl eller fluor.

15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,2 og 4-14, karakterisert ved at Ar representerer fenyl som kan være substituert med en eller to substituenter, hvor substituenten er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av metyl, metoksy, fluor og klor.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvori Ar, R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7> og R<8> er som definert i krav 1, og R<9> representerer Ci-C6-alkyl, foretrukket metyl eller etyl eller tert-butyl, omsettes med en base eller syre.

17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15, for behandling og/eller profylakse av sykdommer.

18. Medikament, som innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15 i kombinasjon med et inert, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff.

19. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av virale sykdommer.

20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den virale infeksjonen er infeksjon med det humane cytomegalovirus (HCMV) eller en annen representant fra gruppen av Herpes viridae.

21. Medikament ifølge krav 18, som er for behandling og/eller profylakse av virale infeksjoner.