ES2284007T7 - Dihidroquinazolinas sustituidas con propiedades antivirales - Google Patents

Dihidroquinazolinas sustituidas con propiedades antivirales Download PDF

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ES2284007T7 ES04728119.1T ES04728119T ES2284007T7 ES 2284007 T7 ES2284007 T7 ES 2284007T7 ES 04728119 T ES04728119 T ES 04728119T ES 2284007 T7 ES2284007 T7 ES 2284007T7
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Description

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DESCRIPCION
Dihidroquinazolinas sustituidas con propiedades antivirales
La invención se refiere a dihidroquinazolinas sustituidas y a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial para el uso como agentes antivirales, en especial contra citomegalovirus.
La síntesis de las dihidroquinazolinas se describe en Saito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212 y en Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654.
Si bien es cierto que en el mercado ya existen agentes de acción antiviral con otros tipos de estructura, regularmente se puede producir una generación de resistencia. Por ello, se desean nuevos agentes para una terapia eficaz.
Por este motivo, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con una acción antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en el ser humano y en animales.
Sorprendentemente, se halló que las dihidroquinazolinas sustituidas, descritas en la presente invención, tienen una eficacia antiviral.
Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula
imagen1
en la que
Ar representa arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de modo independiente entre sí del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, en donde alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente eventualmente existente se selecciona, de modo independiente de esto, del grupo mencionado,
R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
R3 representa amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo
o alquilaminosulfonilo o
uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,
R4 representa hidrógeno o alquilo,
R5 representa hidrógeno o alquilo,
o
los restos R4 y R5 en el anillo piperazina están unidos a átomos de carbono exactamente opuestos y forman un puente de metileno eventualmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo,
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R6
representa alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
R7 Y
representa hidrógeno, trifluorometilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, hidroxi o nitro, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
R8
representa hidrógeno, trifluorometilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, hidroxi o nitro formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Los compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos y sus sales, solvatos y solvatos de las sales mencionados más adelante como ejemplo o ejemplos de realización, siempre que en el caso de los compuestos mencionados más adelante, comprendidos por la fórmula (I), no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por ello, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus correspondientes mezclas. De estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar los componentes individuales estereoisoméricos de forma conocida.
Siempre que los compuestos según la invención puedan existir en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales se prefieren, en el marco de la presente invención, las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Pero también están comprendidas las sales que no son en sí adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales tales como, por ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C tales como, por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se denominan solvatos en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención que, en estado sólido o líquido, forman un complejo por coordinación con moléculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, siempre que no se especifique otra cosa:
Alquilo en sí y “ala” y “alquilo” en alcoxi, alquilamino alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o ramificado generalmente con 1 a 6, con preferencia 1 a 4, con preferencia especial 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y con preferencia, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc- butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa, a modo de ejemplo y con preferencia, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes de alquilo (seleccionados de modo independiente entre sí), por ejemplo y con preferencia, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc- butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n- propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Alquil C1-C3-amino es, por ejemplo, un resto monoalquilamino con 1 a 3 átomos de carbono o un resto dialquilamino con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente de alquilo.
Alquilsulfonilo es, por ejemplo y con preferencia, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc-
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butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo y n-hexilsulfonilo.
Alquilaminosulfonilo representa un resto alquilaminosulfonilo con uno o dos sustituyentes de alquilo (seleccionados de modo independiente entre sí), por ejemplo y con preferencia, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n- propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexil-aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N- isopropil-N-n-propil-aminosulfonilo, N-terc-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilamino-sulfonilo y N-n-hexil-N- metilaminosulfonilo. Alquil C1-C3-aminosulfonilo representa por ejemplo un resto monoalquilaminosulfonilo con 1 a 3 átomos de carbono o un resto dialquilaminosulfonilo con respectivamente 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente de alquilo.
Alquilcarbonilo representa, por ejemplo y con preferencia, acetilo y propanoílo.
Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y con preferencia, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Arilo representa un resto carbocíclico mono- a tricíclico aromático generalmente con 6 a 14 átomos de carbono; por ejemplo y con preferencia, fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia flúor y cloro.
Un símbolo * en un átomo de carbono significa que la unión en cuanto a la configuración en este átomo de carbono está presente en forma enantioméricamente pura, por lo cual en el marco de la presente invención se entiende un exceso de enantiómero (enantiomeric excess) de más del 90 % (ee> 90 %).
Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que
Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, estando los sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, carboxilo, alquil C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, amino, alquil C1-C6-amino y nitro,
o dos de los sustituyentes en el fenilo forman junto con los átomos de carbono a los que están dioxolano y un tercer sustituyente eventualmente existente se selecciona, de modo independiente de mencionado,
R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, flúor o cloro,
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, flúor o cloro,
R3 representa alquilo C1-C4, ciano, flúor, cloro, nitro, trifluorometilo o alquil C1-C3-sulfonilo,
o
uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,
R4 representa hidrógeno o metilo,
R5 representa hidrógeno,
R6 representa alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, ciano, hidroxi o
nitro,
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, ciano o hidroxi,
Y
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, ciano o hidroxi.
De ellos son preferidos en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que
Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro,
R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, metiltio, flúor o cloro,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa metilo, iso-propilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro o trifluorometilo,
ciano, hidroxi,
unidos un 1,3- esto, del grupo
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R4 representa hidrógeno,
R5 representa hidrógeno,
R6 representa aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano o hidroxi,
R7 representa hidrógeno
y 8
R representa hidrógeno, flúor o cloro.
Entre ellos se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que
Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro,
R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, metiltio, flúor o cloro,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa metilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro o trifluorometilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa hidrógeno,
R6 representa aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano o hidroxi,
R7 representa hidrógeno
y
R8representa hidrógeno, flúor o cloro.
Entre ellos se prefieren muy en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que
Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro,
R1 representa hidrógeno o metoxi,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa metilo, terc-butilo, cloro o trifluorometilo,
R4 representa hidrógeno,
R5 representa hidrógeno,
R6representa aminocarbonilo o flúor,
R7 representa hidrógeno
y
R8 representa hidrógeno o flúor.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi o flúor.
Entre ellos se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 representa metoxi.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo. Por sitio de unión del anillo de fenilo sustituido con los restos R1, R2 y R3 se entiende, en el marco de la presente invención, el átomo de carbono del anillo de fenilo unido según la fórmula (I) a uno de los dos átomos de nitrógeno de la dihidroquinazolina.
Se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 representa metoxi y R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R2 representa hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa trifluorometilo, cloro, metilo, isopropilo o terc-butilo.
Entre ellos se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa trifluorometilo, cloro o metilo.
Entre ellos se prefieren muy en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R3 representa trifluorometilo.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo y R3 está unido al anillo de fenilo a través de la posición
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meta opuesta a R1 respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
Se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo, R3 representa trifluorometilo, cloro o metilo y R3 está unido al anillo de fenilo a través de la posición meta opuesta a R1 respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
Entre ellos se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo, R3 representa trifluorometilo y R3 está unido al anillo de fenilo a través de la posición meta opuesta a R1 respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R4 y R5 son hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R6 representa flúor.
Se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R6 representa flúor y R6 está unido al compuesto aromático de la dihidroquinazolina, tal como se describe en la fórmula
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También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R7 representa hidrógeno.
Entre ellos se prefieren en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R8 representa hidrógeno, metilo o flúor.
Entre ellos se prefieren muy en especial aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R8 representa hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que Ar representa fenilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de modo independiente entre sí, del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro.
Las definiciones de los restos indicadas de forma individual en cada una de las combinaciones o combinaciones preferidas de restos se sustituyen discrecionalmente, de modo independiente de las correspondientes combinaciones de los restos indicadas en cada caso, también por definiciones de restos de otra combinación.
Se prefieren con preferencia muy especial las combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia antes mencionados.
También representa un objeto de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en el que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
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en la que
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Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado antes indicado y
R9 representa alquilo, con preferencia metilo o etilo o terc-butilo, con bases o ácidos.
La reacción se realiza, en el caso de metilo y etilo, en general con bases en disolventes inertes, con preferencia en un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente hasta reflujo de los disolventes a presión normal.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio, de litio o de potasio, o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio, eventualmente en solución acuosa, se prefiere hidróxido de sodio en agua.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, o mezclas de disolventes, se prefiere dioxano o tetrahidrofurano.
La reacción se realiza, en el caso de terc-butilo, en general con ácidos en disolventes inertes, con preferencia en un intervalo de temperaturas de 0 °C a 40 °C a presión normal.
Como ácidos son apropiados, en este caso, cloruro de hidrógeno en dioxano, bromuro de hidrógeno en ácido acético o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno.
Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula
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en la que
R6, R7, R8 y R9 tienen el significado indicado con anterioridad,
en una reacción de dos pasos primero con compuestos de la fórmula
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en la que
R1, R2 y R3 tienen el significado indicado con anterioridad,
y luego con compuestos de la fórmula
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en la que
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Ar, R4 y R5 tienen el significado antes indicado.
La reacción se lleva a cabo en ambos pasos en general en disolventes inertes, con preferencia en un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente hasta 100 °C a presión normal. En un segundo paso se añade eventualmente gel de sílice a la mezcla de reacción. La reacción se realiza preferentemente con una elaboración entre el primer y el segundo paso.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o acetato de etilo, o mezclas de disolventes, con preferencia cloruro de metileno.
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes.
Los compuestos de la fórmula (V) son conocidos o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes, por ejemplo, por medio de la reacción de Buchwald-Hartwig según el siguiente esquema de síntesis (resumen en: C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1998, 26152623):
Reacción de Buchwald-Hartwig:
imagen7
rH Pdídt»,/
ori3 BINAP
Tolueno
imagen8
Los reactantes necesarios para ello son conocidos o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de la fórmula
imagen9
en la que
R6, R7, R6 y R9 tienen el significado antes indicado, con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono.
(VI),
La reacción se lleva a cabo en general en disolventes inertes, en presencia de una base, con preferencia en un intervalo de temperaturas desde temperatura ambiente hasta 50 °C a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, se prefiere el acetonitrilo.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio o aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina, se prefiere trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (VI) son conocidos o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes, por ejemplo, por medio de una reacción de Heck o una reacción de Wittig- Horner de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis:
5 Reacción de Heck:
imagen10
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Los reactantes necesarios para ello son conocidos o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos a partir de los correspondientes reactantes.
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La preparación de los compuestos según la invención se puede clarificar por medio del siguiente esquema de síntesis.
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Esquema de síntesis:
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Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran un espectro de acción sorprendente, no previsible. Muestran una acción antiviral frente a representantes del grupo de los Herpes viridae (herpes virus), sobre todo frente a citomegalovirus (CMV), en especial frente al citomegalovirus humano (HCMV).
Como áreas de indicación se pueden mencionar, por ejemplo:
1) tratamiento y prevención de infecciones por HCMV en caso de pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).
2) tratamiento y prevención de infecciones por citomegalovirus en pacientes con trasplante de médula ósea y órganos, que enferman a menudo con riesgo de muerte de una neumonitis por HCMV, encefalitis por HCMV, así como de infecciones por HCMV gastrointestinales y sistémicas.
3) Tratamiento y prevención de infecciones por HCMV en recién nacidos y niños pequeños.
4) Tratamiento de una infección por HCMV aguda en embarazadas.
5) Tratamiento de la infección por HCMV en pacientes con inmunosupresión en caso de cáncer y terapia contra el cáncer.
6) Tratamiento de pacientes cancerosos positivos a HCMV con la finalidad de reducir la progresión del tumor mediada por HCMV (comp. J. Cinati, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, sobre todo de infecciones por virus, en especial los virus antes mencionados, y las enfermedades infecciosas provocadas por ellos. Por una infección viral se entiende, a continuación, tanto una infección por un virus como también una enfermedad ocasionada por una infección por un virus.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades previamente mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes
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mencionadas.
Se prefieren usar los compuestos según la invención para la preparación de medicamentos que son apropiados para la prevención y/o el tratamiento de infecciones por un representante del grupo de los Herpes viridae, en especial un citomegalovirus, en especial el citomegalovirus humano.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y al menos uno o varios otros principios activos, en especial para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades antes mencionadas. Como principios activos combinados apropiados se han de mencionar, por ejemplo y con preferencia: principios activos antivirales tales como ganciclovir o aciclovir.
Los compuestos según la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para este fin, se pueden administrar de manera apropiada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o stent.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son apropiadas las formas de administración que liberan compuestos de acuerdo con la invención que funcionan rápidamente y/o de forma modificada según el estado de la técnica, las que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con cubiertas resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de forma retardada o que no se disuelven, las que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos de rápida disolución en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral se puede realizar evitando una etapa de reabsorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o intercalando una reabsorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son apropiadas como formas de administración, entre otras, preparaciones inyectables y para infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración son apropiadas, por ejemplo, las formas medicamentosas para inhalación (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales, pulverizadores nasales; comprimidos de administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, leche, pastas, espumas, polvos de espolvoreo, implantes o stents.
Los compuestos según la invención se pueden convertir en las formas de administración indicadas. Esto se puede efectuar de una manera en sí conocida por mezcla con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados, así como su uso para los fines antes mencionados.
En general, resultó ser ventajoso administrar con una administración intravenosa cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados más eficaces, y en la aplicación oral, la dosis es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg, con preferencia de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, eventualmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas, para ser precisos, en función del peso corporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el momento o intervalo en el que se realiza la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima previamente mencionada, mientras que, en otros casos, se debe superar el límite superior mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades, puede ser recomendable distribuirlas en varias dosificaciones individuales durante el día.
Los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, salvo que se indique otra cosa; las
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partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, las relaciones de dilución y las indicaciones de concentraciones de soluciones líquido/líquido se refieren, en cada caso, al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas:
aprox.
aproximadamente
BINAP
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-bi naftilo
CTLCI3
cloroformo deuterado
CF
cromatografía en capa fina
IQD
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
W,W-diisopropiletilamina
DMSO
dimetilsulfóxido
DMF
W,W-dimetilformamida
d. t.
del valor teórico
AE
acetato de etilo (éster de etilo de ácido acético)
lIE
ionización por impacto de electrones (en EM)
IEN
ionización por electronebulización (en EM)
pf.
punto de fusión
sat.
saturado
h hora
HPLC cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento conc. concentrado
EM-CL espectroscopía de masas acoplada a cromatografía
LDA diisopropilamida del litio
min minuto
EM espectroscopía de masas
MTBE éter metil-terc-butílico
RMN resonancia magnética nuclear
Pd-C paladio sobre carbón
porc. porcentual
RP-HPLC HPLC de fase inversa TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retención (en HPLC)
THF tetrahidrofurano
Métodos generales de EM-CL y HPLC:
Método 1 (HPLC analítica): columna: Kromasil C18 60 mm x 2 mm; temperatura: 30 °C; caudal: 0,75 ml/min; eluyente A: HClO4 0,005 M, eluyente B: acetonitrilo; gradiente ^ 0,5 min 98 % de A, ^ 4,5 min 10 % de A, ^ 6,5 min 10 % de A.
Método 2 (HPLC preparativa): columna: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; caudal: 50 ml/min; tiempo de elución: 38 min; detección: 210 nm; eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: 10 % de B (3 min) ^ 90 % de B (31 min) ^ 90 % de B (34 min) ^ 10 % de B (34,01 min).
Método 3 (EM-CL): columna: GromSil 120 008-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluyente A: 11 agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 11 acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 100 % de A ^ 2,9 min 30 % de A ^ 3,1 min 10 % de A ^ 4,5 min 10 % de A; horno: 55 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Método 4 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros, ácidos carboxílicos): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 8361 (420 mm x 100 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L- leucin-1-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: éter metil-terc-butílico; caudal: 100 ml/min; compuesto disuelto en éter metil-terc-butílico/acetato de etilo (9:1).
Método 5 (HPLC preparativa): columna: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; caudal: 50 ml/min; tiempo de elución: 38 min; detección: 210 nm; eluyente A: agua con 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo, gradiente: 10 % de B (3 min) ^ 90 % de B (31 min) ^ 90 % de B (34 min) ^ 10 % de B (34,01 min).
Método 6 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 pm; eluyente A: 5 ml de HClO4/agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B, 0,5 min 2 % de B, 4,5 min 90 % de B, 9 min 90 % de B; caudal: 0,75 ml/min; temp.: 30 °C, detección: UV 210 nm.
Método 7 (EM-CL): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SlL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluyente A: 11 agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 11 acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 100 % de A ^ 2,9 min 30 % de A ^ 3,1 min 10 % de A ^ 4,5 min 10 % de A; horno: 55 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm. Método 8 (EM-CL): Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm,
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Método 9 (EM-CL): tipo de equipo EM: Micromass ZO; tipo de equipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 jl de ácido fórmico al 50 %; eluyente B: acetonitrilo + 500 jl de ácido fórmico al 50 %/1; gradiente: 0,0 min 10 % de B ^ 3,0 min 95 % de B ^ 4,0 min 95 % de B; horno: 35 °C; caudal: 0,0 min 1,0 ml/min ^ 3,0 min 3,0 ml/min ^ 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Método 10 (EM-CL): tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil120 ODS-4 He 50 mm x 2 mm, 3,0 jm; eluyente A: agua + 500 jl de ácido fórmico al 50 %/1, eluyente B: acetonitrilo + 500 jl de ácido fórmico al 50 %/1; gradiente: 0,0 min 0 % de B ^ 2,9 min 70 % de B ^ 3,1 min 90 % de B ^ 4,5 min 90 % de B; horno: 50 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Método 11 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 8361 (250 mm x 20 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: éter metil-terc-butílico + 5 % de acetato de etilo; caudal: 25 ml/min.
Método 12 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 5326 (250 mm x 20 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: éter metil-terc-butílico + 5 % de acetato de etilo; caudal: 25 ml/min.
Método 13 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 8361 (250 mm x 20 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: éter metil-terc-butílico; caudal: 25 ml/min.
Método 14 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros, ésteres): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 8361 (420 mm x 100 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L-leucin-1- mentilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: i-hexano/acetato de etilo 85/15 v/v; caudal: 100 ml/min; compuesto disuelto en i-hexano/acetato de etilo (85:15).
Método 15 (HPLC preparativa, separación de enantiómeros, ésteres): columna: material de relleno selector quiral de gel de sílice KBD 8361 (420 mm x 100 mm) a base del selector poli(N-metacriloil-L-leucin-1- mentilamida); temperatura: 23 °C; eluyente: éter metil-terc-butílico; caudal: 100 ml/min; compuesto disuelto en éter metil-terc-butílico.
Método 16 (EM-CL): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom- SIL120 OdS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 jm; eluyente A: 1 1 agua + 1 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 100 % de A ^ 2,9 min 30 % de A ^ 3,1 min 10 % de A ^ 4,5 min 10 % de A; horno: 55 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
Método 17 (EM-CL): tipo de equipo de EM: Micromass ZQ; tipo de equipo de HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 jm; eluyente A: agua + 500 pl de ácido fórmico al 50 %/1; eluyente B: acetonitrilo + 500 jl de ácido fórmico al 50 %/1; gradiente: 0,0 min 0 % de B ^ 0,2 min 0 % de B ^ 2,9 min 70 % de B ^ 3,1 min 90 % de B ^ 4,5 min 90 % de B; horno: 45 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida
Protocolo general de trabajo [Al: síntesis de derivados sustituidos de ácido 2-aminocinámico por medio del acoplamiento de Heck a partir de anilinas sustituidas en 2 con halógeno
En un matraz de una boca se disponen 1,0 equivalente de un halogenuro de arilo con 1,6 equivalentes de éster metílico del ácido acrílico o bien éter terc-butílico del ácido acrílico, 2,0 equivalentes de trietilamina, 0,03 equivalentes de acetato de paladio (II) y 0,03 equivalentes de tri-o-tolilfosfina en acetonitrilo (solución aproximadamente 1 M). Se deja la mezcla bajo agitación a reflujo durante 48 horas. Una vez finalizada la reacción (control de la reacción por medio de CF), se elimina el disolvente. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo = 8:2 v/v.
Ejemplo 1A
Éster metílico del ácido (2E)-3-[2-amino-3-fluorofenil]-propenoico
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A partir de 42,00 g (221,04 mmol) de 2-bromo-6-fluoranilina se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 29,66 g (68 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,14 min EM (IEN-pos): m/z = 196 (M+H)+
Ejemplo 2A
Éster metílico del ácido 2-amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-1-propenil]benzoico
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A partir de 2,00 g (8,69 mmol) de éster metílico del ácido 2-amino-3-bromobenzoico se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 1,29 g (60 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,42 min EM (IEN-pos): m/z = 236 (M+H)+
Ejemplo 3A
Éster metílico del ácido (2E)-3-(2-amino-3,5-difluorofenil)-2-propenoico
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A partir de 3,00 g (14,42 mmol) de 2-bromo-4,6-difluoroanilina se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 1,41 g (45 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,23 min EM (IEN-pos): m/z = 214 (M+H)+
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Ejemplo 4A
Éster metílico del ácido 4-amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-1-propenil]benzoico
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A partir de 25,00 g (90,23 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-yodo-benzoico se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 24,31 g (92 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,71 min EM (IEN-pos): m/z = 278 (M+H)+
Ejemplo 5A
Éster metílico del ácido (2E)-3-[2-amino-5-cianofenil]-2-propenoico
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A partir de 1,90 g (9,64 mmol) de 3-bromo-4-aminobenzonitrilo se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 1,28 g (50 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 2,85 min EM (IQD-pos): m/z = 220 (M+NH4)+
Protocolo general de trabajo IB1: síntesis de derivados sustituidos de ácido 2-nitrocinámico por medio de la reacción de Wittiq-Horner a partir de benzaldehídos sustituidos en 2 con halógeno
En un matraz de una boca de 100 ml se suspenden 27,5 mmol de metildietilfosfonacetato, 25,0 mmol del benzaldehído con 27,5 mmol de hidróxido de litio en tetrahidrofurano. Una vez terminada la reacción (control de la reacción por medio de CF), se mezcla la preparación con igual volumen de agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El producto se seca a alto vacío a TA sin posterior purificación. Eventualmente se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo en caso de fuerte contaminación.
Ejemplo 6A
Éster metílico del ácido (2E)-3-(3-metoxi-2-nitrofenil)-2-propenoico
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A partir de 2,00 g (11,04 mmol) de 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [B] 2,46 g (92 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,37 min
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EM (lEN-pos): m/z = 238 (M+H)+ Ejemplo 7A
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A partir de 20,0 g (118,3 mmol) de 5-fluoro-2-nitrobenzaldehído se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [B] 7,25 g (27 % del valor teórico) de producto.
EM (IQD): m/z = 243 (M+NH4)+
Protocolo general de trabajo fCI: preparación de un 2-nitrobenzaldehído a partir de un haloaenuro de bencilo
10,0 mmol del halogenuro de bencilo se suspenden con 4,1 g de tamiz molecular 4Á y 20,0 mmol de N-óxido de N- metilmorfolina en 45 ml de acetonitrilo. Se deja bajo agitación hasta la reacción (control de la reacción por medio de CF) a TA. Una vez finalizada la reacción, se filtra el tamiz molecular, se concentra el disolvente y el residuo se recoge de nuevo en acetato de etilo. Esta solución se lava primero con ácido clorhídrico 1 N y luego con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica separada se deja secar luego sobre sulfato de sodio y se vuelve a concentrar el disolvente. El producto en bruto dispone de una pureza suficientemente alta según análisis y se puede seguir haciendo reaccionar directamente.
Ejemplo 8A
2-Fluoro-6-nitrobenzaldehído
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A partir de 2,00 g (8,55 mmol) de bromuro de 3-fluoro-6-nitrobencilo se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [C] 1,09 g (75 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 3,58 min
Protocolo general de trabajo fDI: reducción del grupo nitro de los derivados de ácido 2-nitrocinámico
En un matraz de dos bocas de 250 ml se disponen bajo argón en 60 ml de etanol absoluto 25 mmol del compuesto nitro y 125 mmol de cloruro de estaño II dihidratado. Esta suspensión se agita durante 30 minutos a reflujo, y se produce una solución clara. Luego se deja enfriar la solución hasta temperatura ambiente y se vierte luego sobre agua helada. El valor de pH se ajusta con hidrogenocarbonato de sodio sólido o con una solución saturada de carbonato de sodio en pH = 7-8. Ahora se añaden 60 ml de acetato de etilo y se filtran las sales de estaño producidas sobre tierra de diatomeas (aproximadamente 1 cm de espesor de capa). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Se unen las fases orgánicas y se lavan una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra el disolvente aproximadamente hasta la mitad. Luego se añade carbón activado, correspondiente al 1 % del peso del compuesto nitro, y se calienta durante 30 minutos a reflujo (coloración de la solución). El carbón activado se filtra y el disolvente se concentra.
Como residuo queda un aceite que forma cristales al secar a TA a alto vacío. Sin posterior purificación, se produce una reacción directa al siguiente paso.
Ejemplo 9A
Éster metílico del ácido 3-[2-amino-6-fluorofenil]-propenoico
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A partir de 7,25 g (32,2 mmol) de compuesto nitro del Ejemplo 7A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [D] 5,0 g (58 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 3,33 min
Protocolo general de trabajo fE11: síntesis de los iminofosforanos por medio de la reacción de Appel de las anilinas sustituidas
En un matraz de una boca de 50 ml se disuelven 10,0 mmol de la amina de éster de ácido 2-aminocinámico, 20,0 mmol de trifenilfosfina, 100,0 mmol de tetracloruro de carbono y 100,0 mmol de trietilamina en 20 ml de acetonitrilo. Se deja bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción (control de la reacción por medio de CF o HPLC analítica), se elimina el disolvente al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo = 7:3.
Ejemplo 10A
Éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoico
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A partir de 29,3 g (150,1 mmol) de compuesto de amina del Ejemplo 1A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [E] 55,0 g (80 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,46 min EM (IEN-pos): m/z 456 (M+H)+
Ejemplo 11A
Éster metílico del ácido (2E)-3-{5-fluoro-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoico
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A partir de 50,0 g (256,2 mmol) de compuesto de amina del Ejemplo 9A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [E] 89,6 g (77 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,36 min EM (IEN-pos): m/z = 456 (M+H)+
Ejemplo 12A
Éster metílico del ácido (2E)-3-{S-ciano-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoico
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A partir de 1,24 g (4,60 mmol) de compuesto de amina del Ejemplo 5A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [E] 2,12 g (92 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,42 min EM (IEN-pos): m/z = 463 (M+H)+
Protocolo general de trabajo TF1: síntesis de fenilpiperazinas por medio de la reacción de Buchwald-Hartwig
Para preparar la reacción, se calienta bien el matraz de reacción a alto vacío y se llena con argón mientras se ventila. En el matraz se disponen 1,0 equivalente de compuesto de bromoarilo y 6,0 equivalentes de piperazina en tolueno absoluto (solución 0,2-0,3 M de compuesto de bromo). Luego se añaden 0,01 equivalentes de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, así como 0,03 equivalentes de BINAP. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a reflujo. Luego se extrae la preparación una vez con agua, la fase orgánica se extrae dos veces con ácido clorhídrico 1 N, la fase acuosa se regula con solución de hidróxido de sodio 1 N a pH 8 y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, el disolvente se elimina al vacío y el producto se seca durante una noche a alto vacío.
Ejemplo 13A
N-(4-fluoro-3-metilfenil)-piperazina
5
10
15
20
25
30
imagen25
A partir de 5,0 g (26,5 mmol) de 4-fluoro-3-metil-1-bromobenceno se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [F] 4,52 g (83 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 3,54 min EM (IEN pos): m/z = 195 (M+H)+
Ejemplo 14A
N-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazina
imagen26
A partir de 1,0 g (5,71 mmol) de 4-fluoro-3-metil-1-bromobenceno se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [F] 0,57 g (49 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 3,37 min EM (IQD pos): m/z = 195 (M+H)+
Ejemplo 15A
1-(3-Fluorofenil)-piperazina
imagen27
En 20 ml de tolueno se disuelven 1 g (5,71 mmol) de 3-fluorobromobenceno y 2,95 g (34,29 mmol) de piperazina y se mezclan con 0,77 g (8 mmol) de terc-butilato de sodio. Luego se agita a reflujo en presencia de 0,11 g (0,17 mmol) de BINAP y 0,05 g (0,06 mmol) de tris(dibenilidenacetona)dipaladio durante una noche. Tras enfriar, se añade acetato de etilo y se lava con agua. Luego se extrae con ácido clorhídrico 1 N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. Después de regular el valor de pH a 8-9, se extrae con diclorometano. Tras secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y eliminar el disolvente, se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 0,8 g (78 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 3,4 min EM (IEN-pos): m/z = 181 (M+H)+
Ejemplo 16A
1-(3,4-Difluorofenil)-piperazina
5
10
15
20
25
30
35
imagen28
En 100 ml de tolueno, se agitan a reflujo durante una noche 5 g (25,91 mmol) de 3,4-difluorobromobenceno con 13,39 g (155,45 mmol) de piperazina, 3,49 g (36,27 mmol) de terc-butilato de sodio, 0,24 g (0,26 mmol) de tris(dibenilidenacetona)dipaladio y 0,48 g (0,78 mmol) de BINAP. Tras añadir acetato de etilo, se lava con agua y la fase orgánica se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se lava ahora con acetato de etilo y luego se ajusta a pH 8. El producto se extrae con diclorometano de la fase acuosa. Luego se seca sobre sulfato de magnesio, se elimina el disolvente y el compuesto del título se seca al vacío.
Rendimiento: 3,85 g (75 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 3,4 min EM (IQD): m/z = 199 (M+H)+
Ejemplo 17A
2-isocianato-1-metoxi-4-(trífluorometil)benceno
imagen29
En 100 ml de diclorometano se disuelven 3 g (15,69 mmol) de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina y se mezclan con 6,73 g (31,39 mmol) de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. A 0-5 °C, se añaden gota a gota 2,24 g (11,3 mmol) de éster triclorometílico del ácido clorofórmico, disueltos en 50 ml de diclorometano, y se agita durante 30 min a 0 °C y durante 60 min a temperatura ambiente. Se lava a 0 °C con ácido clorhídrico 1 N, agua helada y solución de hidrogenocarbonato de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio y destilar el disolvente, se obtiene el producto. El isocianato se hace reaccionar luego sin posterior purificación en las siguientes reacciones.
Rendimiento: 3,00 g (88 % del valor teórico)
Ejemplo 18A
Éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometH)fenH]-imino}-metHen)-amino]fenH}-2-propenoico
imagen30
En 50 ml de diclorometano se disponen 5,0 g (10,98 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2- [(trifenilfosforaniliden)amino]-fenil}-2-propenoico (Ejemplo 10A) y se agitan con 2,5 g (11,53 mmol) de 2-isocianato-1- metoxi-4-(trifluorometil)benceno (Ejemplo 17A) durante una noche a temperatura ambiente. Después de destilar el disolvente, se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice (isohexano/diclorometano 2:1; 1:1) y se recristaliza en isohexano.
Rendimiento: 2,69 g (62 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 5,6 min EM (IEN-pos): m/z = 395 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
Protocolo general de trabajo TG1: reacción del iminofosforano con un isocianato y posterior reacción para dar el derivado de dihidroquinazolina con una amina
Se disuelve 1,0 equivalente del iminofosforano en 20 ml de diclorometano (solución 0,1-0,2 M). Luego se añaden 1,05 equivalentes de un isocianato sustituido, y se deja bajo agitación hasta terminar la reacción a TA. Se realiza un control de la reacción por medio de CF o HPLC analítica.
La solución obtenida de esta manera de la carbodiimida en diclorometano se mezcla con 1,0 equivalente de amina, así como con una punta de espátula de gel de sílice y se agita a temperatura ambiente hasta la reacción completa. Una vez finalizada la reacción (control de la reacción por medio de Cf o HPLC), se concentra la preparación y se purifica por HPLC preparativa en fase RP.
En ciertas circunstancias, la RMN muestra una proporción todavía oscilante de producto de reacción no ciclado. En estos casos, la mezcla de producto ciclado y no ciclado se recoge en dioxano, se mezcla con una punta de espátula de gel de sílice y se agita a reflujo durante 30 min a 16 h. El gel de sílice se filtra y la solución se usa para otras reacciones.
Si se deben obtener los compuestos enantioméricamente puros, la separación cromatográfica se realiza en este paso.
Ejemplo 19A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen31
A partir de 92,5 mg (0,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 50 mg (45 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,81 min
Ejemplo 20A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-(3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- quinazolinil}acético
imagen32
Este compuesto se obtiene como enantiómero A después de la separación de enantiómeros de 3,84 g del Ejemplo 19A (715 mg, 14 % del valor teórico).
HPLC (método 1): Rt = 4,81 min 5 EM (IEN-pos): m/z = 544,9 (M+H)+
Ejemplo 21A
Éster metílico del ácido {6-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-{3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 10 quinazoliniljacético
imagen33
A partir de 100 mg (0,28 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 11A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 58 mg (39 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,80 min 15
Ejemplo 22A
Éster metílico del ácido {6-fluoro-2-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil}-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen34
Este compuesto se obtiene como enantiómero A después de la separación de enantiómeros de 832 mg del Ejemplo 21A (368 mg, 17 % del valor teórico).
HPLC (método 1): Rt = 4,77 min 5 EM (IEN-pos): m/z = 544,9 (M+H)+
Ejemplo 23A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 10 quinazoliniljacético
imagen35
A partir de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 43 mg (39 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,80 min 15 EM (IEN-pos): m/z = 541,0 (M+H)+
Ejemplo 24A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 20 quinazolinil}acético
imagen36
Este compuesto se obtiene como enantiómero A después de la separación de enantiómeros de 3,31 g de Ejemplo 23A (1,18 g, 22 % del valor teórico).
HPLC (método 1): Rt = 4,80 min 5 EM (IEN-pos): m/z = 541,0 (M+H)+
Ejemplo 25A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 10 quinazoliniljacético
imagen37
A partir de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 51 mg (45 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,62 min 15 EM (IEN-pos): m/z = 556,7 (M+H)+
Ejemplo 26A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 20 quinazolinil}acético
imagen38
Este compuesto se obtiene como enantiómero A después de la separación de enantiómeros de 5,11 g de Ejemplo 25A (0,49 g, 9 % del valor teórico).
HPLC (método 1): Rt = 4,71 min 5 EM (IEN-pos): m/z = 556,8 (M+H)+
Ejemplo 27A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-piperazinil)-3-[6-metoxi-3-(trifluoro-metil)fenil]-3,4-
imagen39
A partir de 1,0 g (2,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A, 500 mg (2,31 mmol) de 2-isocianato-1-metoxi-4- (trifluorometil)benceno (Ejemplo 17A) y 427 mg (2,2 mmol) de fenilpiperazina del Ejemplo 13A se obtienen después de filtrar en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2:1 (v/v)) 1,03 g (79 % del valor teórico) de producto en bruto. 15 Este se sigue haciendo reaccionar sin posterior purificación.
EM-CL (método 3): Rt = 2,55 min, 2,66 min EM (IEN-pos): m/z = 589,3 (M+H)+
Ejemplo 28A
20
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-1-metil-fenil]-3,4-dihidro-4- quinazolinil}acético
H3C
imagen40
A partir de 0,60 g (1,76 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A, 376 mg (2,31 mmol) de 2-metoxi-5- metilfenilisocianato y 342 mg (1,76 mmol) de fenilpiperazina del Ejemplo 13A se obtienen después de purificar por medio de HPLC preparativa (método 5) 183 mg (16 % del valor teórico) de producto.
5 HPLC (método 1): Rt = 4,77 min EM (IEN-pos): m/z = 535,2 (M+H)+
Ejemplo 29A
10 Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-{4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-clorofenil]-3,4-dihidro-4- quinazoiiniijacético
H,C
3 \
imagen41
A partir de 1,0 g (2,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A, 423 mg (2,31 mmol) de 2-metoxi-5- clorofenilisocianato y 396 mg (2,2 mmol) de 4-fluorofenilpiperazina se obtienen, después de purificar por medio de 15 HPLC preparativa (método 5), 621 mg (52 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,75 min EM (IEN-pos): m/z = 541,2 (M+H)+
Ejemplo 30A
20
5
10
15
20
25
imagen42
En 15 ml de diclorometano se agitan 550 mg (1,39 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoico (Ejemplo 18A) y 251 mg (1,39 mmol) de 1-(4- fluorofenil)piperazina en presencia de una punta de espátula de gel de sílice durante 1 hora. Tras agitar durante 90 horas a reflujo, se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 769 mg (96 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 4,8 min EM (IEN-pos): m/z = 575 (M+H)+
Ejemplo 31A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen43
En 20 ml de diclorometano se agitan 700 mg (1,78 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoico (Ejemplo 18A) con 341 mg (1,78 mmol) de 1-(3- metoxifenil)-piperazina y una punta de espátula de gel de sílice durante una hora a temperatura ambiente y se agitan durante 35 horas a reflujo. Después de purificar en gel de sílice (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1), se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 1012 mg (97 % del valor teórico).
HPLC (método 6): Rt = 4,8 min EM (IEN-pos): m/z = 587 (M+H)+
Ejemplo 32A
5
10
15
20
25
imagen44
En 20 ml de diclorometano se agitan 700 mg (1,78 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-imino}-metilen)amino}fenil}-2-propenoico (Ejemplo 18A) y 352 mg (1,78 mmol) de 1-(3,4- difluorofenil)-piperazina (Ejemplo 16A) con una punta de espátula de gel de sílice durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 20 horas a reflujo. Luego se purifica el compuesto del título por cromatografía en gel de sílice (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1).
Rendimiento: 1027 mg (97 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 4,8 min EM (IEN-pos): m/z = 593 (M+H)+
Ejemplo 33A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen45
En 300 ml de diclorometano se agitan 11,5 g (29,16 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[(2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil}-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoico (Ejemplo 18A) y 5,14 g (29,16 mmol) de 1 -(3-metilfenil)- piperazina con una punta de espátula de gel de sílice durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 20 horas a reflujo. Después de cromatografiar en gel de sílice (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1, 5:1), se obtiene el producto.
Rendimiento: 15,8 g (95 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 4,8 min EM (IEN-pos): m/z = 571 (M+H)+
Ejemplo 34A
imagen46
En 15 ml de diclorometano se agitan 100 mg (0,25 mmol) de éster metílico del ácido (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil}-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoico (Ejemplo 18A) y 45,7 mg (0,25 mmol) de 1-(3- fluorofenil)-piperazina (Ejemplo 15A) con una punta de espátula de gel de sílice durante una hora a temperatura 5 ambiente y durante 20 horas a reflujo. Después de cromatografiar en gel de sílice (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1) se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 139,2 mg (96 % del valor teórico)
HPLC (método 1): Rt = 4,8 min EM (IEN-pos): m/z = 575 (M)+
10
Ejemplo 35A
15
20
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen47
A partir de 93 mg (0,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 51 mg (45 % del valor teórico) de producto.
EM-CL (método 3): Rt = 4,78 min EM (IEN-pos): m/z = 561 (M+H)+
Ejemplo 36A
5
10
15
20
25
30
imagen48
A partir de 4,19 g (9,2 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 10A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 3,67 g (70 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,67 min EM (IEN-pos): m/z = 571 (M+H)+
Ejemplo 37A
Éster metílico del ácido 4-amino-3-[(1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)benzoico
imagen49
A partir de 25,0 g (90,2 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-yodobenzoico se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [A] 24,3 g (88 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,71 min EM (IQD-pos): m/z = 295 (M+NH4)+
Ejemplo 38A
Éster metílico del ácido (2E)-3-(4-ciano-2-nitrofenil)-2-propenoico
imagen50
A partir de 3,00 g (17,0 mmol) de 4-ciano-2-nitrobenzaldehído se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [B] y recristalización en metanol 2,51 g (63 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,06 min EM (IEN-pos): m/z = 233 (M+H)+
Ejemplo 39A
Éster metílico del ácido 3-[2-amino-7-cianofenil]-propenoico
imagen51
A partir de 1,0 g (4,31 mmol) de compuesto nitro del Ejemplo 38A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [D] (sin embargo, sin hervir sobre carbón activado) 793 mg (89 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 3,99 min Ejemplo 40A
5 Éster metílico del ácido (2E)-3-{6-ciano-2-[(trifenHfosforaniHden)amino]fenH}-propenoico
imagen52
A partir de 0,75 g (3,71 mmol) de compuesto de amina del Ejemplo 39A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [E] 1,09 g (62 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,30 min 10 EM (IEN-pos): m/z = 463 (M+H)+
Ejemplo 41A
Éster metílico del ácido 3-[(1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-4-[(trifenilfosforaniliden)amino]benzoico
15
A partir de 19,0 g (68,5 mmol) de compuesto de amina del Ejemplo 37A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [E] 31,4 g (85 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,69 min EM (IEN-pos): m/z = 538 (M+H)+
20
Ejemplo 42A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniijacético
imagen53
imagen54
Se obtiene el compuesto como enantiómero A, separando el racemato del Ejemplo 30A por cromatografía de acuerdo con el método 15 en los enantiómeros. A partir de 231 g de racemato se obtienen 120 g del producto del título que se sigue haciendo reaccionar directamente.
EM (IEN-pos): m/z = 575 (M+H)+
Ejemplo 43A
10
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil)-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen55
15
CH,
Se obtiene el compuesto como enantiómero A, separando el racemato del Ejemplo 31A por cromatografía de acuerdo con el método 15 en los enantiómeros. A partir de 231 g de racemato se obtienen 111 g (48 % del valor teórico) del producto del título.
EM (IEN-pos): m/z = 587 (M+H)+
Ejemplo 44A
Éster metílico del ácido {6-ciano-2-[4-(4-fluorofenil}-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- 20 quinazoliniljacético
imagen56
5
5
10
15
20
25
A partir de 400 mg (0,6 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 12A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 166 mg (48 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,65 min EM (IEN-pos): m/z = 552 (M+H)+
Ejemplo 45A
Éster metílico del ácido {7-ciano-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- quinazoliniljacético
imagen57
A partir de 1,0 g (2,16 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 40A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 1,07 g (98 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,72 min EM (IEN-pos): m/z = 552 (M+H)+
Ejemplo 46A
Éster metílico del ácido 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4- dihidroquinazolin-6-carboxílico
imagen58
A partir de 4,2 g (9,3 mmol) de iminofosforano del Ejemplo 41A se obtienen de acuerdo con el protocolo general de trabajo [G] 3,9 g (51 % del valor teórico) de producto.
HPLC (método 1): Rt = 5,03 min EM (IEN-pos): m/z = 627 (M+H)+
Ejemplo 47A
Éster metílico del ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-4- quinazolinil}acético
imagen59
Este compuesto se obtiene como enantiómero A después de la separación de enantiómeros de 3,5 g del Ejemplo 46A (1,4 mg, 20 % del valor teórico).
HPLC (método 1): Rt = 4,91 min 5 EM (IEN-pos): m/z = 627 (M+H)+
Ejemplo 48A
Ácido 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-6- 10 carboxílico
imagen60
Se disuelven 1,3 g (2,0 mmol) de éster metílico del ácido carboxílico del Ejemplo 47A en 12 ml de dioxano, se mezclan con 2,4 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de potasio y se agita durante 5 horas a 60 °C. Se regula con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a pH = 4, la mezcla de reacción se concentra y se purifica 15 por HPLC preparativa. Se obtienen 580 mg (48 % del valor teórico) del producto.
HPLC (método 1): Rt = 4,85 min EM (IEN-pos): m/z = 613 (M+H)+
Ejemplo 49A
20
imagen61
Se suspenden 560 mg (0,9 mmol) de ácido carboxílico del Ejemplo 48A con 2,6 mmol de cloruro de aluminio, 1,1 mmol de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 1,1 mmol de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida en DMF. Se añaden 2,6 mmol de N,N-diisopropilamina y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla 5 de reacción se combina con 20 ml de acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas combinadas se regulan a pH = 8 y se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan finalmente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Se obtienen 548 mg (97 % del valor teórico) de producto.
10 HPLC (método 1): Rt = 4,73 min EM (IEN-pos): m/z = 612 (M+H) +
15
Los Ejemplos 50A a 112A de la Tabla 1 se pueden preparar de acuerdo con los protocolos generales de trabajo [A] a [G] a partir de los correspondientes compuestos de partida.
Tabla 1
Ejemplo N.°
Estructura Rt [min] Método de HPLC EM lENpos. [M+H]+
50A
O "■sA f ,1 4,53 1 561 [M+H-HCI]+
51A
fA n 4,22 1 556 [M+H-HCI]+
52A
0 • hc. 4,36 1 552 [M+H-HCI]+
53A
0 f'A - ^—Sqt“ 4,37 1 572 [M+H-HCI]+
54A
7¿Oa., ' -k^a. 4,54 1 549 [M+H-HCI]+
55A
4,27 1 568 [M+H-HCI]+
56A
• íH’ v'° i °Y^i <I,°TX 4,30 1 538
57A
7&xx ’ °TX 4,28 1 518
58A
0 H’c'° i yylyN 4,41 1 538
59A
O n-SA ^ 9^ v ^xx 4,82 1 557
60A
CÓuOk F 4,61 1 549 [M+H-HCI]+
61A
H,C'° x XX) 4,89 1 517
62A
S ?«. •wsA °y^ ’ aa> 4,81 6 605
63A
"-sA ¿ys 9*rxL. 4,60 6 591
64A
u 1 ^ H>c'-o'^S sVísi rXM* V^Vi ■ ^ 4,85 6 591
65A
e ^ «ys r Xx 4,92 6 609
66A
0 CU, "■sA ^ ■ 4,83 1 603

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Compuesto de la fórmula
    imagen1
    en la que
    Ar representa arilo, en donde el arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de modo independiente entre sí del grupo compuesto por alquilo, alcoxi, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, en donde alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de modo independiente entre sí del grupo compuesto por halógeno, amino, alquilamino, hidroxi y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un 1,3- dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente eventualmente existente se selecciona, de modo independiente de esto, del grupo mencionado,
    R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
    R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,
    R3 representa amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo
    o
    uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,
    R4 representa hidrógeno o alquilo,
    R5 representa hidrógeno o alquilo,
    o
    los restos R4 y R5 en el anillo de piperazina están unidos a átomos de carbono exactamente opuestos y forman un puente de metileno eventualmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo,
    R6 representa alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo; trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro,
    R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxilo,
    trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro
    y 8
    R representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxilo,
    trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro
    alquilcarbonilo
    alquilcarbonilo,
    alquilcarbonilo,
    alcoxicarbonilo,
    alcoxicarbonilo,
    alcoxicarbonilo,
    y sus sales, sus solvatos y los solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que
    Ar representa fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, estando los sustituyentes
    seleccionados de modo independiente entre sí del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, carboxilo,
    alquil C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, amino, alquil C1- C6-amino y nitro,
    o dos de los sustituyentes en el fenilo forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un 1,3- dioxolano y un tercer sustituyente eventualmente existente se selecciona, de modo independiente de esto, del grupo mencionado,
    R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, flúor o cloro,
    R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, flúor o cloro,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    R3 representa alquilo Ci-C4, ciano, flúor, cloro, nitro, trlfluorometlio o alquil Ci-C3-sulfon¡lo, o
    uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,
    R4 representa hidrógeno o metilo,
    R5 representa hidrógeno,
    R6 representa alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, ciano, hidroxi o nitro,
    R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, ciano o hidroxi
    y 8
    R representa hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, ciano o hidroxi.
  3. 3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que
    Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, estando seleccionados los sustituyentes de modo independiente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro,
    R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, metiltio, flúor o cloro,
    R2 representa hidrógeno,
    R3 representa metilo, iso-propilo, terc-butilo, ciano, flúor, nitro o trifluorometilo,
    R4 representa hidrógeno,
    R5 representa hidrógeno,
    R6 representa aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano o hidroxi,
    R7 representa hidrógeno
    y 8
    R representa hidrógeno, flúor o cloro.
    1
  4. 4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R representa hidrógeno, metilo, metoxi o flúor.
  5. 5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que R1 representa metoxi.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que R está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
  7. 7. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 6, caracterizado por que R2 representa hidrógeno.
  8. 8. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que R representa trifluorometilo, cloro, metilo, iso-propilo o terc-butilo.
  9. 9. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, que es ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1- p¡perazinil]-3-[2-metoxi-5-(tr¡fluoromet¡l)-fenil]-3,4-d¡h¡dro-4-quinazolinil}acético
    imagen2
    1
  10. 10. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que R está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto del sitio de unión del anillo de fenilo y R3 está unido al anillo de fenilo a través de la posición meta opuesta a R1 respecto del sitio de unión del anillo de fenilo.
  11. 11. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 8 y 10, caracterizado por que R4 y R5 representan hidrógeno.
  12. 12. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 y 10 a 11, caracterizado por que R6 representa
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    flúor.
  13. 13. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 8 y 10 a 12, caracterizado por que R7 representa hidrógeno.
  14. 14. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 8 y 10 a 13, caracterizado por que R8 representa hidrógeno, metilo o flúor.
  15. 15. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 8 y 10 a 14, caracterizado por que Ar representa fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes de modo independiente entre sí del grupo compuesto por metilo, metoxi, flúor y cloro.
  16. 16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que un compuesto de la fórmula
    imagen3
    R9 representa alquilo, con preferencia metilo o etilo o terc-butilo,
    se hace reaccionar con una base o con un ácido.
  17. 17. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  18. 18. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 en combinación con un coadyuvante inerte, no toxico y farmacéuticamente apropiado.
  19. 19. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales.
  20. 20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado por que la infección viral es una infección por el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de los Herpes viridae.
  21. 21. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 18 para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales.
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