ES2240483T3 - Procedimiento de fabricacion de (3-cloro-4-fluorofenil)-(7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina o (3-cloro-4-fluorofenil)-(7-(-3-morfolin-4-il-protoxi)-6-amino-quinazolin-4-il)-amina. - Google Patents
Procedimiento de fabricacion de (3-cloro-4-fluorofenil)-(7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il)-amina o (3-cloro-4-fluorofenil)-(7-(-3-morfolin-4-il-protoxi)-6-amino-quinazolin-4-il)-amina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (3-cloro-4- fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro- quinazolin-4-il]-amina (I) o de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)- 6-amino-quinazolin-4-il]-amina (VII), caracterizado porque en una reacción en puchero, en 3 o 4 etapas de reacción, primero reacciona la 7-fluoro-6- nitroquinazolin-4(3H)-ona (III), con cloruro de tionilo para proporcionar 4-cloro-7-fluoro-6- nitroquinazolina (IV), ésta reacciona con 3-cloro-4-fluoranilina para proporcionar 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolina (V), que posteriormente reacciona con 3-morfolin-4-il-propan-1- ol (VI) para proporcionar (I) y opcionalmente se hidrogena (I) directamente en la solución de la reacción para proporcionar (VII).
Description
Procedimiento de fabricación de
(3-cloro-4-fluorofenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina
o
(3-cloro-4-fluorofenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-amino-quinazolin-4-il]-amina.
En el caso de
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina
(I)
se trata de un compuesto clave para
la preparación del dihidrocloruro de
N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(4-morfolinil)propoxi]-quinazolinil]-2-propenamida
(II),
un representante de una nueva clase
de inhibidores irreversibles y altamente eficaces de la quinasa de
tirosina del EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, factor de
crecimiento epidérmico) que se tiene que emplear para el tratamiento
de diversos tumores, el cual se describe, por ejemplo, en el
documento de patente internacional WO
97/38983.
En el caso de los inhibidores irreversibles de la
quinasa de tirosina de EGFR, mencionados anteriormente, se trata de
derivados de 4-anilinoquinazolina sustituidos que,
hasta la fecha, sólo se podían preparar en parte con una síntesis de
12 niveles. Las etapas originales de la síntesis se describen en J.
Med. Chem. 1996, 39, 918-928 y en el documento de
patente internacional WO 97/38983.
El material de partida para la síntesis previa
era
7-fluoro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona
(III) isoméricamente pura,
que se hizo reaccionar sin
disolvente con un exceso 55 molar de cloruro de tionilo con la
adición de cantidades catalíticas de DMF para proporcionar
4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(IV).
Después de separar por destilación el cloruro de
tionilo, la
4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina
obtenida como producto en bruto, se hizo reaccionar en porciones
con una solución de 1 equivalente de
3-cloro-4-fluoroanilina
y 2 equivalentes de la N,N-dimetilanilina,
altamente tóxica, en 2-propanol. Después de agitar
durante 6 horas a 25ºC y después de un tratamiento acuoso, se obtuvo
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(V)
con un rendimiento de
aproximadamente 90%, como un producto en
bruto.
A una suspensión de 1 equivalente de
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(V) y 1,5 equivalentes de
3-(4-morfolino)propan-1-ol
(VI)
en dimetilsulfóxido (DMSO), se
añadió gota a gota una solución de 3 equivalentes de trimetil
silanolato de potasio en DMSO y la mezcla de reacción se agitó
durante aproximadamente 6 horas. Después de un tratamiento acuoso,
se obtuvo
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina
(I) con un rendimiento de aproximadamente
89%.
Esta etapa de la síntesis mostró ser
especialmente problemática ya que en caso de aumentar la carga, sólo
se obtenían rendimientos muy variables y en parte también
rendimientos significativamente menores a los descritos.
Las reacciones de
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(V) y
3-(4-morfolino)propan-1-ol
(VI) e hidruro sódico sólido en THF, análogas al procedimiento
descrito en el documento WO 97/38983, sólo condujeron a resultados
muy insatisfactorios.
La
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitroquinazolin-4-il]-amina
(I) obtenida se hidrogenó a continuación, entre otros, a través de
níquel de Raney en THF como disolvente, para proporcionar
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-amino-quinazolin-4-il]-amina
(VII)
que a continuación reaccionó
adicionalmente para proporcionar (II) o su trihidrato de
dihidrocloruro.
Por ello, era un objeto de la invención
perfeccionar un procedimiento económica y técnicamente practicable
para la preparación de los compuestos clave (I) o (VII) mencionados
anteriormente. Para ello se tenía que:
- 1.)
- reducir la cantidad de cloruro de tionilo empleado,
- 2.)
- evitar el uso de la N,N-dimetilanilina altamente tóxica,
- 3.)
- reemplazar el DMSO por un disolvente más barato,
- 4.)
- sustituir el trimetil silanolato de potasio o el hidruro sódico,
- 5.)
- ser constantemente satisfactorios los rendimientos de la reacción (I) y (VI),
- 6.)
- y, en cada caso, evitar un aislamiento de los compuestos individuales (IV), (V) y opcionalmente (I).
Por tanto es objeto de la invención la
combinación de las etapas individuales de la reacción para
proporcionar una reacción en puchero en donde diversas etapas
sucesivas se efectúan en el mismo recipiente.
Sorprendentemente se encontró que la reacción de
cloración de (III) con cloruro de tionilo para proporcionar (IV), la
reacción del cloruro (IV) formado con
3-cloro-4-fluoroanilina
para proporcionar (V) y la reacción siguiente de (V) con
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI) para proporcionar el compuesto clave (I), se pueden combinar
con un rendimiento total muy satisfactorio, sin aislar los productos
intermediarios, en una "reacción en puchero" con 3 etapas de
reacción, tal y como se ilustra en el esquema de reacción (Fig.
1).
Además, se encontró sorprendentemente que tampoco
es necesario aislar el compuesto (I), sino que la mezcla de reacción
obtenida en el caso de la "reacción en puchero" mencionada
anteriormente, se puede usar directamente para la hidrogenación para
proporcionar (VII), es decir, en una reacción en puchero con 4
etapas de reacción.
Además, en el caso de la reacción de cloración,
el exceso 55 molar de cloruro de tionilo se puede reducir a un
exceso 11,5 molar. Después de la separación por destilación del
cloruro de tionilo, el cloruro de tionilo residual se separa varias
veces por destilación azeotrópica con tolueno. En el caso de la
última destilación con tolueno, el tolueno sólo se debe separar por
destilación hasta que quede un residuo cristalino grueso que se
agita fácilmente. El cloruro (IV) así formado es muy puro y se
mezcla directamente con una mezcla de
tetrahidrofurano/terc-butanol (7:3). Para el curso
posterior de la reacción es de gran importancia el uso de esta
mezcla de tetrahidrofurano/terc-butanol.
Sorprendentemente se encontró que el alcohol
terc-butílico añadido a la mezcla de reacción
cataliza la reacción de sustitución deseada.
En la siguiente reacción del cloruro (IV) con
3-cloro-4-fluoroanilina,
la N,N-dimetilanilina altamente tóxica, empleada
inicialmente como aceptor de ácido, se pudo sustituir por la amina
necesaria en la 3ª etapa de la reacción,
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI). Después de agitar durante aproximadamente 24 horas, a
temperatura ambiente, el cloruro (IV) había reaccionado
completamente para proporcionar el derivado de anilina (V).
Sorprendentemente, en el caso de esta reacción, el grupo alcohol de
la base añadida no reaccionaba. La suspensión resultante, de color
amarillo a naranja, se mezcló directamente con una solución de
terc-butilato de potasio/THF. El
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI) empleado como aceptor de ácidos en la etapa previa se
convirtió de nuevo en la base libre, la cual a continuación, en
presencia de terc-butilato de potasio, reaccionaba
adicionalmente de forma inmediata del modo deseado con el derivado
de anilina (VI) ya presente en la mezcla de reacción, para
proporcionar el deseado (I) que, después de enfriar bruscamente con
una mezcla de hielo/etanol/ácido clorhídrico, se obtuvo con un
rendimiento total sorprendentemente alto de aproximadamente 95% con
una pureza también sorprendentemente alta de aproximadamente
> 98%.
> 98%.
Este curso de la reacción tan favorable era
todavía más sorprendente puesto que el alcohol
terc-butílico presente en la mezcla de reacción y
también el de nueva formación, no reacciona de forma análoga al
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI) con (V) para proporcionar el éter terc-butílico
correspondiente.
Además, también era sorprendente que el NaH
empleado para tales reacciones de sustitución (documento WO
97/38983; J. Med.Chem.; 35; 14; 1992; 2617 - 2626; J. Amer. Chem.
Soc. 76, 1954, 3032, Heterocycles, 22; 1; 1984;
73-78), la amida sódica (J. Org. Chem. 59; 21; 1994:
6194 - 6199) o el trimetil silanolato de potasio se podían sustituir
por el terc-butilato de potasio de manejo no
problemático.
Sorprendentemente, el producto (I) obtenido en la
mezcla de reacción tenía tal pureza que la solución de la reacción
se podía emplear directamente para la hidrogenación posterior, sin
aislamiento.
150 g de
7-fluoro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona
(III) se suspenden en 600 mL de cloruro de tionilo y, después de
añadir 6 mL de DMF, se hierven a reflujo durante 24 h. De este modo
se obtiene como resultado una solución clara. Aproximadamente 350 mL
de cloruro de tionilo se separan por destilación a vacío. La
suspensión resultante de cristales gruesos se mezcla con
aproximadamente 600 mL de tolueno. Se separan por destilación a
vacío aproximadamente 800 mL. Esta destilación se repite 3 veces con
600 mL de tolueno de nuevo aporte, en cada caso. En la última
destilación, el tolueno se separa por destilación lo más posible. Se
obtiene como resultado una suspensión de cristales gruesos que en
todo momento se puede agitar bien.
El residuo casi seco se mezcla con 1,2 L de una
mezcla de tetrahidrofurano/terc-butanol (7:3). La
suspensión obtenida se enfría hasta aproximadamente 10ºC. Bajo una
buena agitación y enfriamiento se añade gota a gota una solución de
114 g de
3-cloro-4-fluoranilina
y 258 g de
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI) en 300 mL de THF/terc-butanol (7:3), durante
aproximadamente 20 min., de modo que la temperatura en el reactor
permanece entre 10ºC y 15ºC. La suspensión amarillenta al inicio se
diluye y se colorea de naranja en el curso del goteo.
Se permite que la mezcla de reacción alcance
lentamente la temperatura ambiente y a continuación se agita a
temperatura ambiente durante al menos 24 h.
A la suspensión amarillo-naranja
se añade gota a gota, con una buena agitación y un ligero
enfriamiento, durante aproximadamente 20 min., una solución de 324 g
de terc-butilato de potasio en 1,86 L de
tetrahidrofurano, de modo que la temperatura en el reactor
permanezca entre 15ºC y 20ºC. Después de añadir aproximadamente 1/3
de la solución de terc-butilato de potasio/THF, la
mezcla de reacción total se colorea de color rojo oscuro.
Después de seguir agitando durante
aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se añade
inmediatamente a una mezcla de 5,4 kg de hielo, 6,0 L de etanol y
1,8 L de ácido clorhídrico (pH de la solución aproximadamente 8). De
este modo se obtiene en primer lugar una solución
amarillo-naranja. Después de agitar brevemente,
cristaliza un producto amarillo. La suspensión resultante se agita
adicionalmente durante aproximadamente 5 h a aproximadamente 0ºC y a
continuación se separa por filtración con aspiración. La torta de
filtración se lava posteriormente dos veces, en cada caso con 500 mL
de etanol helado.
El producto se seca previamente en una estufa de
aire circulante a 40ºC y a continuación a 60ºC hasta alcanzar un
peso constante. (Rendimiento: 316,5 g = 95,5%; pureza con HPLC:
98,48 rel. %; H_{2}O (K.F.): 3,69%; Pf. 257ºC).
20 g de
7-fluoro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona
(III) se suspenden en 80 mL de cloruro de tionilo y, después de
añadir 20 gotas de DMF, se hierven a reflujo durante 24 h. De este
modo se obtiene como resultado una solución clara. Aproximadamente
60 mL de cloruro de tionilo se separan por destilación a vacío. La
suspensión resultante de cristales gruesos se mezcla con
aproximadamente 60 mL de tolueno. Se separan por destilación a vacío
aproximadamente 60 mL. Esta destilación se repite 3 veces en cada
caso con 60 mL de tolueno de nuevo aporte. En la última destilación,
el tolueno se separa por destilación lo más posible. Se obtiene como
resultado una suspensión de cristales gruesos que en todo momento se
puede agitar bien.
El residuo casi seco se mezcla con 160 mL de una
mezcla de tetrahidrofurano/terc-butanol (7:3). La
suspensión obtenida se enfría hasta aproximadamente 10ºC. Bajo una
buena agitación y enfriamiento se añade gota a gota una solución de
15,2 g de
3-cloro-4-fluoranilina
y 34,4 g de
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI) en 40 mL de THF/terc-butanol (7:3), durante
aproximadamente 20 min., de modo que la temperatura en el reactor
permanece entre 10ºC y 15ºC. La suspensión amarillenta al inicio se
diluye y se colorea de naranja en el curso del goteo.
Se permite que la mezcla de reacción alcance
lentamente la temperatura ambiente y a continuación se agita a
temperatura ambiente durante al menos 24 h.
A la suspensión amarillo-naranja
se añade gota a gota, con una buena agitación y un ligero
enfriamiento, durante aproximadamente 20 min., una solución de 43,2
g de terc-butilato de potasio en 250 mL de
tetrahidrofurano, de modo que la temperatura en el reactor
permanezca entre 15ºC y 20ºC. Después de añadir aproximadamente 1/3
de la solución de terc-butilato de potasio/THF, la
mezcla de reacción total se colorea de color rojo oscuro.
Después de agitar posteriormente durante 30
minutos, la mezcla de reacción se mezcla a 0ºC - 5ºC con una mezcla
de 20 mL de ácido clorhídrico y 30 mL de agua y se diluye con 200 mL
adicionales de THF. Después de agitar durante 20 minutos en un baño
de hielo, la mezcla de reacción se filtra hasta transparencia a
través de 50 g de Celite. La torta de filtrado se lava con 100 mL de
THF. El material filtrado se mezcla con 31 g de níquel de Raney y se
hidrogena a temperatura ambiente durante 3 horas a 3,5 bar con
hidrógeno. Después de separar el catalizador por filtración con
aspiración, el material filtrado se evapora hasta sequedad y el
residuo se agita con 80 mL de etanol a aproximadamente 2ºC. El
producto precipitado se separa por filtración con aspiración y se
lava con un poco de etanol frío. Después de secar en una estufa de
aire circulante a 60ºC, se obtienen 32,1 g (77,7%) de producto.
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siguiente)
Claims (1)
1. Procedimiento para la preparación de
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-nitro-quinazolin-4-il]-amina
(I)
o de
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-6-amino-quinazolin-4-il]-amina
(VII),
caracterizado porque en una
reacción en puchero, en 3 o 4 etapas de reacción, primero reacciona
la
7-fluoro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona
(III),
con cloruro de tionilo para
proporcionar
4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(IV),
ésta reacciona con
3-cloro-4-fluoranilina
para proporcionar
4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-fluoro-6-nitroquinazolina
(V),
que posteriormente reacciona con
3-morfolin-4-il-propan-1-ol
(VI)
para proporcionar (I) y
opcionalmente se hidrogena (I) directamente en la solución de la
reacción para proporcionar
(VII).
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