KR20030011773A

KR20030011773A - (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 또는(3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민의 간단한 제조방법

Info

Publication number: KR20030011773A
Application number: KR1020027010713A
Authority: KR
Inventors: 바르트휴베르트; 슈타이너클라우스; 슈나이더시몬
Original assignee: 괴덱케 게엠베하
Priority date: 2000-02-26
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2003-02-11
Also published as: MY133846A; UY26594A1; HUP0204510A2; IL151206A0; ZA200206107B; DE50106391D1; PL357774A1; ATE296810T1; SV2002000320A; MXPA02008301A; EP1265874B1; JP2003524006A; EG23221A; YU62502A; WO2001062743A2; CO5280058A1; WO2001062743A3; CA2401171A1; CN1171877C; US20030050313A1

Abstract

본 발명은 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 (I)

화학식 I

또는 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴리노-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민 (VII)

화학식 VII

의 제조를 위한 1-포트 반응법을 제공한다.

Description

(3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 또는 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민의 간단한 제조방법 {METHOD FOR THE SIMPLIFIED PRODUCTION OF (3-CHLORO-4-FLUORO-PHENYL)-[7-(3-MORPHOLIN-4-YL-PROPOXY)-6-NITRO-QUINAZOLIN-4-YL]-AMINE OR (3-CHLORO-4-FLUORO-PHENYL)-[7-(3-MORPHOLIN-4-YL-PROPOXY)-6-AMINO-QUINAZOLIN-4-YL]-AMINE}

상술한 EGFR의 비가역적인 티로신 키나제 억제제의 경우, 이제까지는 부분적으로 12단계의 합성법을 거쳐야만 제조할 수 있었던 치환된 4-아닐리노퀴나졸린 유도체가 핵심 화합물이다. 오리지날 합성단계는J. Med. Chem.1996, 39, 918-928 및 WO97/38983에 설명되어 있다.

이전의 합성법에 있어서 출발 물질은 이성질체적으로 순수한 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-(3H)-온 (III)

이었으며 촉매량의 DMF를 첨가하면서 이 화합물을 55몰 과량의 티에닐 클로라이드와 무용매 반응시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (IV)

를 얻었다.

티에닐 클로라이드를 증류시킨 후, 조질의 생성물로서 얻어진 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린을 2-프로판올 중에서 1 당량의 3-클로로4-플루오로아닐린과 2 당량의 매우 독성이 강한 N,N-디메틸아닐린 용액과 일부분씩 반응시켰다. 25℃에서 6시간 교반시킨 후, 수성 워크업 시켜 4-(3-클로로-5-플로오로아닐린)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (V)을 조질의 생성물로서 약 90%의 수율로 얻었다.

디메틸 설폭사이드 (DMSO) 중 1.5 당량의 3-(4-모르폴리노)-프로판-1-올 (VI)

과 1 당량의 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (V)의 현탁액에 DMSO 중 3 당량의 포타슘 트리메틸 실라노에이트 용액을 적가하고 이 반응 혼합물을 약 6시간 교반시켰다. 수성 워크업 후, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 (I)을 약 89%의 수율로 얻었다.

이 합성 단계는 특히 문제의 소지가 많은 것으로 입증되었는데, 이는, 뱃치 확장시, 수율이 들쭉날쭉하고, 부분적으로는 설명된 것보다 수율도 명백히 낮았기 때문이다.

WO 97/38983에 설명된 방법과 유사하게 THF 중에서 고체 소듐 하이드라이드와 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린(V)과 3-(4-모르폴리노)-프로판-1-올 (VI)을 반응시키는 경우에도 결과는 만족스럽지 못하다.

얻어진 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 (I)을, 특히 Raney 니켈을 이용하여, 용매로서 THF 중에서 수소첨반응시켜 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민 (VII)

을 얻고 더 반응시켜 (II) 또는 그의 디히드로클로라이드 트리하이드레이트를 얻었다.

(3-클로로-4-플로오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]아민 (I)

의 경우, WO97/38983에 설명된 바와 같이 여러가지 종양을 치료하는데 사용되는 EGFR (상피 성장인자 수용체)의 매우 효과적인 비가역적 티로신 키나제 억제제의 새로운 부류의 대표적인 화합물인 N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노]7-[3-(4-모르폴리닐)-프로폭시]-퀴나졸리닐]-프로펜아미드 디히드로클로라이드 (II)

가 문제의 핵심적인 화합물이다.

따라서, 본 발명의 목적은 상술한 핵심 화합물 (I) 또는 (VII)의 경제적이고도 기술적으로 실용적인 제조방법을 제공하는 데 있다. 여기서 다음 사항이 만족되어야 한다:

1) 티오닐 클로라이드의 사용량을 줄일 것,

2) 독성이 매우 강한 N,N-디메틸아닐린의 사용을 피할 것,

3) DMSO는 보다 저렴한 용매로 대체시킬 것,

4) 포타슘 트리메틸실라노에이트 또는 소듐 하이드라이드를 대체시킬 것,

5) 화합물 (I) 및 (VI)의 반응 수율을 지속적으로 높일 것, 및

6) 각 경우에 있어서, 개별적이니 화합물 (IV), (V) 및 가능하게는 (I)의 분리는 생략할 것.

따라서, 본 발명의 주요 목적은 개개의 반응 단계들을 통합시킴으로써 1-포트(one-pot) 반응을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 화합물 (IV)를 얻기 위한, 티오닐 클로라이드를 이용한 화합물 (III)의 염소화 (클로리네이션) 반응, 화합물 (V)를 얻기 위한 상기 생성된 클로라이드 (IV)와 3-클로로-4-플루오로아닐린과의 반응 및, 핵심 화합물 (I)을 높은 수율로 얻기 위한 화합물 (V)와 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 (VI)과의 후속 반응을, 반응도 (도 1)에 도시된 바와 같이 3 반응 단계만으로 1-포트 반응에 의해 중간 화합물의 분리 없이 통합시킬 수 있음이 밝혀졌다.

뿐만 아니라, 놀랍게도, 화합물 (I)을 분리할 필요도 없을 뿐만 아니라, 상기 1-포트 반응의 경우 얻어진 반응 혼합물을 수소첨가반응에 직접 이용하여 화합물 (VII)를 얻을 수 있어 4 반응 단계로 이루어진 1-포트 반응이 가능하다는 것도 밝혀졌다.

또한, 염소화 반응의 경우, 55몰 과량의 티오닐 클로라이드를 11.5몰 과량만으로 그 양을 줄일 수 있다. 티오닐 클로라이드를 증류시킨 후, 잔류 티오닐 클로라이드를 톨루엔을 이용하여 수차례 공비증류시킨다. 마지막 회의 톨루엔 증류시, 톨루엔은 여전히 쉽게 교반할 수 있는 조질의 결정성 잔사가 남을 수 있는 정도로만 증류되어야 한다. 이렇게 형성된 클로라이드 (IV)는 매우 순수하여 테트라히드로퓨란/3차-부탄올 혼합물 (7:3)과 직접 혼합된다. 후속 반응 단계에 있어서, 이 테트라히드로퓨란/3차-부탄올 혼합물의 용도는 매우 중요하다. 놀랍게도, 반응 혼하물에 첨가된 3차-부틸 알코올이 소망되는 치환반응을 촉매시키는 것으로 밝혀졌다.

클로라이드 (IV)와 3-클로로-4-플루오로아닐린과의 후속 반응에서, 초기에 산 수용체 (acid acceptor)로 사용되는 독성이 강한 N,N-디메틸-아닐린은, 필요한 경우 3번째 반응 단계에서 3-모르폴린~4-일-프로판-1-올(VI)로 대체시킬 수 있다. 실온에서 약 24시간 교반시킨 후, 클로라이드 (IV)를 완전히 반응시켜 아닐린 유도체 (V)를 얻었다. 놀랍게도, 이 반응의 경우, 부가된 염기의 알코올기는 반응하지 않았다. 이렇게 얻어진 황색 내지 오렌지색의 현탁액을 포타슘 3차-부틸레이트/THF 용액과 직접 혼합하였다. 전 단계에서 산 수용체로서 사용된 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올(VI)을 다시 유리 염기로 전환시키고, 이어서 이것을 포타슘 3차-부틸레이트의 존재 하에, 반응 혼합물 중에 이미 존재하는 아닐린 유도체 (VI)와 직접 방식으로 즉시 반응시켜 소망 화합물 (I)을 얻고, 이를 얼음/에탄올/염산 혼합물을 이용하여 급냉시키자 약 95%의 놀라운 총 수율과 역시 약 >98%의 놀랍도록 우수한 순도가 달성되었다.

이와같이 매우 경이적인 반응 과정은 반응 혼합물에 존재하는 3차-부틸 알코올과 새로 형성된 3차-부틸 알코올이 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 (VI)과 화합물 (V)과 반응하여 상응하는 3차-부틸 에테르를 제공하는 것과 유사한 방식으로 반응하지 않는다는 점을 감안할 때 더욱 놀라운 것이다.

뿐만 아니라, 이러한 치환 반응 (WO97/38983; J. Med. Chem. 35, 14, 1992, 2617-2626; J. Am. Chem. Soc. 76, 1954, 3032; Heterocycles 22, 1, 1984, 73-78), 소듐 아미드 (J. Org. Chem. 59, 21, 1994, 6194-6199) 또는 포타슘 트리메틸실로네이트가, 별 문제없이 조작 가능한 포타슘 3차-부틸레이트로 대체될 수 있다는 것도 놀라운 것이었다.

놀랍게도, 반응 혼합물 중에 얻어진 생성물 (I)의 순도가 매우 높아서, 화합물 (I)을 분리함이 없이 후속적인 수소첨가 단계에 이 반응 용액을 직접 사용할 수 있었다.

실시예 1:

(3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]-아민 (I)의 제조를 위한 1-포트 반응

600 ml의 티오닐 클로라이드에 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-(3H)-온 (III) 150g을 현탁시키고, 6ml의 DMF를 첨가한 다음 24시간 동안 가열환류시킨다. 맑은 용액이 얻어진다. 약 350 ml의 티오닐 클로라이드를 진공 증류시킨다. 약 800ml를 진공증류시킨다. 이 증류를 약 3회 더 반복시키고, 각 경우마다, 600 ml의 신선한 톨루엔을 이용하였다. 마지막번째 증류시, 톨루엔을 가능한한 많이 증류시킨다. 이렇게 하여 항상 잘 교반되는, 조질의 결정성 현탁액이 얻어진다.

거의 건조한 잔사를 테트라히드로퓨란/3차-부탄올 혼합물 (7:3) 1.2L와 혼합시킨다. 얻어진 현탁액을 약 10℃로 냉각시킨다. 반응기 내부 온도가 10 ℃ 내지 15℃로 유지되도록 잘 교반하고 잘 냉각시키면서 THF/3차-부탄올 (7:3) 300 ml 중의 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 (VI) 258g과 3-클로로-4-플루오로아닐린 114g의 용액을 약 20분에 걸쳐 적가시킨다. 처음에 황색을 띠던 현탁액이 점차 묽어지면서 적가 과정 중 오렌지색으로 변한다.

반응 혼합물을 서서히 실온으로 한 다음 실온에서 적어도 24시간 교반시킨다.

이 황색-오렌지색 현탁액에, 반응기의 온도가 15℃ 내지 20℃가 되도록 1.86L의 테트라히드로퓨란 중 324g의 포타슘 3차-부틸레이트 용액을 약 20분에 걸쳐 잘 교반 및 잘 냉각시키면서 적가한다. 포타슘 3차-부틸레이트/THF 용액의 약 1/3이 첨가된 후에, 전체 반응 혼합물이 암적색으로 된다.

교반한지 약 30분 후, 혼합물을 5.4 kg의 얼음, 6.0L의 에탄올 및 1.8L의 염산 혼합물 (용액 pH 약 8)에 즉시 교반하면서 첨가한다. 처음에는 황색-오렌지색 용액이 얻어진다. 약간 교반하면, 황색 생성물이 석출되 나온다. 얻어진 현탁액을 0℃에서 약 5시간 동안 교반한 다음 흡입여과시킨다. 필터 케익을 2회 세척하고 각 경우마다 얼음-냉각시킨 에탄올 500 ml를 이용하였다.

약 40℃의 순환 기류 캐비넷 (circulating air cabinet) 중에서 생성물을 미리 건조시킨 다음 60℃에서 일정한 중량이 얻어질 때까지 건조시킨다 (수율: 316.5g = 95.5%; HPLC 순도: 98.48 rel.%; H₂O (K.F.) 3.69% m.p. 257℃).

실시예 2

(3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민 (VII)의 제조를 위한 1-포트 반응

80 ml의 티오닐 클로라이드에 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-(3H)-온 (III) 20g을 현탁시키고, DMF 20 방울을 첨가한 다음 24시간 동안 가열환류시킨다. 맑은용액이 얻어진다. 약 60 ml의 티오닐 클로라이드를 진공 증류시킨다. 얻어진 조질의 결정성 현탁액을 약 60ml의 톨루엔과 혼합한다. 약 60ml를 진공증류시킨다. 이 증류를 약 3회 더 반복시키고, 각 경우마다, 60 ml의 신선한 톨루엔을 이용한다. 마지막번째 증류시, 톨루엔을 가능한한 많이 증류시킨다. 이렇게 하여 항상 잘 교반되는, 조질의 결정성 현탁액이 얻어진다.

거의 건조한 잔사를 테트라히드로퓨란/3차-부탄올 혼합물 160mL와 혼합시킨다. 얻어진 현탁액을 약 10℃로 냉각시킨다. 반응기 내부 온도가 10 ℃ 내지 15℃로 유지되도록 잘 교반하고 잘 냉각시키면서 40 ml의 THF/3차-부탄올 (7:3) 중의 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 (VI) 34.4g과 3-클로로-4-플루오로아닐린 15.2g의 용액을 약 20분에 걸쳐 적가시킨다. 처음에 황색을 띠던 현탁액이 점차 묽어지면서 적가 과정 중 오렌지색으로 변한다.

이 황색-오렌지색 현탁액에, 반응기의 온도가 15℃ 내지 20℃가 되도록 250mL의 테트라히드로퓨란 중 43.2g의 포타슘 3차-부틸레이트 용액을 약 20분에 걸쳐 잘 교반 및 잘 냉각시키면서 적가한다. 포타슘 3차-부틸레이트/THF 용액이 약 1/3이 첨가되면, 전체 반응 혼합물이 암적색으로 된다.

교반한지 약 30분 후, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 염산 20 ml와 물 30ml의 혼합물과 혼합하고 THF 200ml로 추가 희석한다. 얼음 배쓰에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 50g Celite 상에서 맑게 여과시킨다. 필터 케익을 100ml의THF로 세척한다. 여액을 31g의 Raney 니켈과 혼합하고 실온, 3.5bar에서 3시간 동안 수소와 함께 수소첨가시킨다. 촉매로 흡입여과시킨 후 여액을 건조증발시키고 잔사를 약 2℃에서 80 ml 에탄올과 함께 교반한다. 석출된 생성물을 흡입여과시키고 약간량의 차가운 에탄올로 세척한다. 60℃에서 순환 기류 건조 캐비넷에서 건조시키자 생성물 32.1g (77.7%)이 얻어진다.

Claims

3 단계 또는 4 단계의 반응 단계로 1-포트 반응시킴에 의해, 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (III)

화학식 III

을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (IV)

화학식 IV

을 얻고 상기 화합물 (IV)를 3-클로로-4-플루오로아닐린과 반응시켜 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (V)

화학식 V

을 얻은 다음 상기 화합물 (V)를 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 (VI)

화학식 VI

과 반응시켜 화합물 (I)을 얻고 가능하게는 화합물 (I)을 반응 용액 중에서 수소첨가시켜 화합물 (III)을 얻는 것을 특징으로 하는, (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-니트로퀴나졸린-4-일]아민 (I)

화학식 I

또는 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-6-아미노퀴나졸린-4-일]-아민 (VII)

화학식 VII

의 제조방법.