CN1171877C - 制备(3-氯-4-氟苯基)-胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一锅法反应制备(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺(I)或(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-氨基喹唑啉-4-基]-胺(VII)的方法。
Description
(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺(I)：
是制备N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-喹唑啉基]-丙烯酰胺二盐酸盐(II)的关键化合物，
式II化合物是EGFR(表皮生长因子受体)的有代表性的新一类高效不可逆酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗各种肿瘤，例如记载于WO97/38983。
对于上述EGFR的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，问题是取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物到目前为止在某种程度上仅仅能够通过高达12步的合成步骤来制备，最初的合成步骤记载于J.Med.Chem.1996，39，918-928和WO97/38983中。
迄今为止合成方法的原料是异构体纯的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)酮(III)：
式III化合物在不使用溶剂和在55摩尔过量的亚硫酰氯下且在加入催化量的DMF下反应，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(IV)：
蒸出亚硫酰氯以后，将得到的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉作为粗产品和2-丙醇中的1摩尔的3-氯-4-氟苯胺及2摩尔的高毒性N，N-二甲基苯胺的溶液分批反应，于25℃搅拌6小时以后，经过用水后处理，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)，粗产品产率约90％：
往1摩尔的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)和1.5摩尔的3-(4-吗啉基)-丙-1-醇(VI)：
的二甲亚砜(DMSO)悬浮液中滴加DMSO中的3摩尔的三甲基硅醇钾盐，将混合物搅拌约6小时，用水后处理以后，得到(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺(I)，产率约89％。
上述合成步骤特别有问题，因为在大批量的生产中，产率的变化十分大，并且在某种程度上产率明显比上述更低。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)和3-(4-吗啉基)-丙-1-醇(VI)及固体氰化钠在THF中的反应类似于WO97/38983记载的方法，也仅仅导致不满意的结果。
得到的(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺(I)随后特别是在溶剂THF中使用瑞尼镍(Raney-Nickel)氢化，得到(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-氨基喹唑啉-4-基]-胺(VII)：
然后进一步反应得到(II)或其二盐酸盐三水合物。
因此本发明的任务是提供制备上述关键化合物(I)或(VII)的经济的并且是技术上可行的方法。该方法是：
1)降低使用的亚硫酰氯的数量；
2)不使用高毒性的N，N-二甲基苯胺；
3)使用更便宜的溶剂代替DMSO；
4)代替三甲基硅醇钾和氰化钠；
5)(I)和(VI)反应的产率稳定并且高；
6)在各种情况下可以省略分离单个化合物(IV)，(V)和可能的(I)。
因此本发明的目的是将单个的反应步骤结合为一锅反应。
惊异地发现(III)使用亚硫酰氯得到(IV)的氯化反应，形成的氯化物(IV)和3-氯-4-氟苯胺得到(V)的反应，以及随后(V)和3-吗啉-4-基丙烷-1-醇(VI)得到关键化合物(I)的反应能够结合起来，并且有好的总产率，不需要分离中间化合物，可以将3步反应结合为一锅反应，如在反应流程(图1)中说明。
而且令人惊异地发现也没有必要分离化合物(I)，而是将上述一锅反应得到的反应混合物直接用于氢化反应得到(VII)，即将4步反应合并为一锅反应。
另外在氯化反应中，55摩尔的过量亚硫酰氯可以减少到11.5摩尔过量，蒸馏出亚硫酰氯以后，残留的亚硫酰氯用甲苯共沸多次蒸出。蒸馏最后的甲苯时，甲苯被蒸出的程度是必须仍然留有容易搅拌的粗结晶残留物，这样形成的氯化物(IV)是很纯的，将其直接和四氢呋喃/叔丁醇混合物(7∶3)混合。在其后的反应中使用这种四氢呋喃/叔丁醇混合物十分重要。令人惊异地发现，加入到反应混合物中的叔丁醇催化所需的取代反应。
在其后的氯化物(IV)和3-氯-4-氟苯胺反应中，最初作为酸捕获剂使用的高毒性的N，N-二甲基苯胺用第3步反应中必须使用的胺3-吗啉-4-基丙-1-醇(VI)代替。室温搅拌大约24小时以后，氯化物(IV)完全反应得到苯胺衍生物(V)。令人惊异地发现在该反应中所加入碱的醇基团不发生反应。将这里得到的黄色到橙色的悬浮液直接和叔丁醇钾/THF溶液混合。在前一反应步骤中作为酸捕获剂使用的3-吗啉-4-基-丙-1-醇(VI)再转化为游离碱，然后，它在叔丁醇钾存在下立即以所需的方式和已经存在于反应混合物中的苯胺衍生物(VI)反应，得到所需的(I)，使用冰/乙醇/盐酸混合物停止反应以后，惊异地发现(I)的总产率好到约95％，同时纯度大于98％。
更为惊异的是十分理想的反应过程，因为存在于反应混合物中的和新形成的叔丁醇不以与3-吗啉-4-基-丙-1-醇(VI)类似的方式和(V)反应得到相应的叔丁基醚。
而且惊异地发现，用于上述取代反应的NaH(WO97/38983；J.Med.Chem.35，14，1992，2617-2626；J.Amer.Chem.Soc.76，1954，3032；Heterocycles 22，1，1984，73-78)，氨基钠(J.Org.Chem.59；21，1994，6194-6199)或三甲基硅醇钾盐可以以不产生问题的、容易处理的叔丁醇钾代替。
更惊异地是反应混合物中得到的产品(I)的纯度是如此高，以至于反应溶液不需要分离(I)可以直接用于其后的氢化反应。
实施例1
一锅反应制备(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(I)
150g 7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(III)悬浮于600ml亚硫酰氯中，加入6ml DMF以后，回馏下沸腾24小时，得到清澈的溶液。真空下蒸出约350ml亚硫酰氯，将得到的粗结晶悬浮液和约600ml甲苯混合，真空下蒸出约800ml，蒸馏重复3次，每次用600ml新鲜的甲苯，在最后蒸馏时使甲苯尽量蒸出，得到总是能够良好搅拌的粗结晶悬浮液。
几乎干燥的残留物和1.2L四氢呋喃/叔丁醇混合物(7∶3)混合，将得到的悬浮液冷却到大约10℃，在良好搅拌和冷却下，于大约20分钟内滴加114g 3-氯-4-氟苯胺和258g 3-吗啉-4-基-丙-1-醇(VI)于300ml THF/叔丁醇(7∶3)中的溶液，使反应器中的温度保持在10-15℃之间，在滴加过程中最初的淡黄色悬浮液变得更稀，颜色变为橙色。
将反应混合物慢慢冷却到室温，然后室温再搅拌至少24小时。
在良好搅拌和温和冷却下于大约20分钟内往黄-橙色悬浮液中滴加324g叔丁醇钾于1.86L四氢呋喃中的溶液，使反应器中的温度保持在15-20℃之间，加入大约1/3叔丁醇钾/THF溶液以后，全部反应混合物变为暗红色。
再搅拌约30分钟以后，将混合物立即搅拌到5.4kg冰、6.0L乙醇和1.8L盐酸的混合物中(溶液的pH约8)。这里，首次得到黄-橙色溶液，短时间搅拌以后，结晶出黄色产品，得到的悬浮液在于大约0℃下再搅拌大约5小时，随后吸滤，滤饼每次使用500ml冰冷却的乙醇再洗涤2次。
产品首先在循环空气干燥室中于40℃预干燥，然后于60℃再干燥至恒重(产量316.5g＝95.5％；HPLC纯度：98.48rel.％；H2O(K.F.)3.69％；m.p.257℃。
实施例2
一锅反应制备(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-氨基-喹唑啉-4-基]-胺(VII)
27g 7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(III)悬浮于80ml亚硫酰氯中，加入20滴DMF以后，回馏下沸腾24小时，得到清澈的溶液，真空下蒸出约60ml亚硫酰氯，将得到的粗结晶悬浮液和约60ml甲苯混合，真空下蒸出约60ml，蒸馏重复3次，每次用60ml新鲜的甲苯，在最后蒸馏时使甲苯尽量蒸出，得到总是能够良好搅拌的粗结晶悬浮液。
几乎干燥的残留物和160ml四氢呋喃/叔丁醇混合物(7∶3)混合，将得到的悬浮液冷却到大约10℃，在良好搅拌和冷却下，于大约20分钟内滴加15.2g3-氯-4-氟苯胺和34.4g 3-吗啉-4-基-丙-1-醇(VI)于40ml THF/叔丁醇(7∶3)中的溶液，使反应器中的温度保持在10-15℃之间，在滴加过程中最初的黄色悬浮液变得更稀，颜色变为橙色。
将反应混合物慢慢冷却到室温，然后在室温再搅拌至少24小时。
在良好搅拌和温和冷却下于约20分钟内往黄-橙色悬浮液中滴加43.2g叔丁醇钾于250ml四氢呋喃中的溶液，使反应器中的温度保持在15-20℃之间，加入大约1/3叔丁醇钾/THF溶液以后，全部反应混合物变为暗红色。
再搅拌约30分钟以后，于0-5℃将反应混合物与20ml盐酸和30ml水的混合物混合，再用200ml THF稀释，冰浴中搅拌20分钟以后，将反应混合物用50g硅藻土清澈过滤(Klarfiltriert)，滤饼用于100ml THF洗涤，滤液和31g瑞尼镍混合，于室温3.5巴下用氢气氢化3小时。吸滤过滤出催化剂以后，将滤液蒸发至干，残留物于约2℃下和80ml乙醇一起搅拌，吸滤过滤出沉淀的产品，用少量冷却的乙醇洗涤，在循环空气室中于60℃干燥，得到32.1g(77.7％)产品。
Claims (1)
1.制备(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(I)或(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-氨基喹唑啉-4-基]-胺(VII)的方法：
其特征在于在一锅反应中以3或4步反应的形式，首先将7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(III)：
和亚硫酰氯反应，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(IV)：
再将其与3-氯-4-氟苯胺反应，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)：
随后和3-吗啉-4-基-丙-1-醇(VI)反应：
得到(I)，非必要地在反应溶液中直接氢化(I)得到(VII)。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |