CN104144917A - 二氢喹唑啉衍生物的钠盐和钙盐及其作为抗病毒剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐和钙盐及其溶剂化物，涉及其用于治疗和/或预防病毒感染的用途，和涉及其生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更特别是其作为抗病毒剂、更特别是对抗巨细胞病毒的抗病毒剂的用途。

Description

二氢喹唑啉衍生物的钠盐和钙盐及其作为抗病毒剂的用途
技术领域
本发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐及其溶剂化物。
本发明还涉及它们的生产方法，它们在治疗和/或预防疾病、尤其是病毒感染的方法中的用途，以及它们用于生产如下药物的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染的方法中、尤其是用于治疗和/或预防人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表病毒的感染的方法中。
背景技术
从例如WO 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被申请人开发为抗病毒活性物质的有希望的候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒(HCMV)引起的感染。然而，在开发过程中已证实，获得结晶形式的化合物，无论是作为两性离子还是采取盐的形式，都是极为复杂的，并且到目前为止进行的开发都使用非晶形式的两性离子。然而，使用非晶物质生产药物是不理想的，这是因为在一方面，在非晶物质的情况下保证一致的纯度通常是困难的，并且在另一方面，在非晶物质的保证一致的药理学参数例如一致的生物利用度，也是困难的。
发明内容
因此，本发明的目的是描述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐，使用所述盐可以获得结晶产物。为了可以合理地将所述盐用于药物开发，它们必须在长期储存中也保持稳定。最后，结晶化合物还必须容易溶解在水性介质中，尤其是在生理pH下。
此外，本发明的盐具有高纯度。
在本发明的上下文中，术语“结晶产物”是指S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钙盐，其在X-射线衍射分析下，具有如在相关图1-3中所示的特征峰图案或类似的峰图案。
在本发明的上下文中，术语“储存稳定的”在本发明的盐的情况下是指，在25℃下，对于至少两周、优选地至少三周、甚至更优选地至少六周、最优选地12个月的储存期来说，当所述盐使用HPLC方法1-3之一来进行测量时，它们含有最少>90％、优选地>95％、最优选地99％比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述盐的储存稳定性在本发明的范围内被认为是充分的。
令人预料不到的是，现在已发现，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠和钾阳离子形成定义明确的结晶盐。另外还已发现，这些盐易于溶解，并且在水性介质中、尤其是在生理pH下还表现出良好的储存稳定性。
此外，按照本发明获得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钠盐和钙盐表现出高纯度。
当与根据本发明的S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钙盐连用时，术语“高纯度、纯度和纯的”是指其作为物质存在于物质的混合物中，其中当按照示例性实施方式F)利用HPLC测量时，其已知杂质二对甲苯酰-D-酒石酸和/或S-喹唑啉基-哌嗪和/或喹唑啉乙基酯和/或喹唑啉二哌嗪和/或其非特异性杂质的总比例<0.1％、优选地<0.08％、更优选地0.05％、最优选地<0.01％。
因此，本发明的主题是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钠盐和结晶钙盐以及它们的溶剂化物。
在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐和钙盐是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与强的钠或钙碱、尤其是氢氧化钠或氢氧化钙的反应的加合物。{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠或钙平衡离子可以以任何比率存在。整数比率(例如1:1、1:2、1:3、3:1、2:1)是优选的。可以通过{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与钠或钙碱的直接反应，或通过产生{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的另外的碱式盐，然后通过平衡离子替换，来生产所述盐。
在本发明的范围内，术语“溶剂化物”是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与溶剂分子配位形成络合物的盐的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊形式。
在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的2.5水合物和3.5水合物。此外，在本发明的范围内，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐是优选的，尤其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐的3水合物。
此外，在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的2.5水合物，其在X-射线粉末衍射图(XRD)中在约6.1、9.2和15.5°的2θ处表现出特征峰。
此外，在本发明的范围内，优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的3.5水合物，其在X-射线粉末衍射图(XRD)中在约6.2、12.4和22.4°的2θ处表现出特征峰。
在本发明的范围内，同样优选的是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐的3水合物，其在X-射线粉末衍射图(XRD)中在约6.2、20.9和22.4°的2θ处表现出特征峰。
正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹唑啉环中4-位碳处具有立体中心。在本发明的范围内，特别优选这个碳具有S-构型。
通常，通过使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其酸式盐，在溶剂中与钠或钙碱、尤其是氢氧化钠或氢氧化钙进行反应，来生产本发明的盐。
此外，可以使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的不是钠盐或钙盐的碱式盐与钠或钙阳离子的来源在溶剂中进行反应。
对于上述反应来说，特别是使用至少一种二(C1-C4)-烷基醚与至少一种(C1-C4)-醇的混合物作为溶剂。
因此，本发明的主题还在于生产{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐或钙盐的方法，所述方法使用下列步骤：
a.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在至少一种二(C1-C4)-烷基醚与至少一种(C1-C4)-醇的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液加入NaOH或Ca(OH)2，
c.)从在步骤b.)中获得的溶液中除去一部分溶剂，并且如果需要的话用适合的种晶接种，以引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶，
d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，
e.)如果需要，将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物，在适合的溶剂中，优选地在水与至少一种(C1-C4)-醇的混合物中搅拌，以获得所需溶剂化物，和
f.)将在步骤d.)或e.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
如果需要，可以对通过这种方式获得的本发明的盐进行进一步加工，例如重结晶或微粉化，以使它们的物理性质进一步适应于目标用途。
用于生产本发明的盐的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸是已知的，并且可以例如通过在WO 2006/133822中描述的方法来生产。
特别地，通过用碱皂化具有式(II)的化合物的酯，来进行生产。
可以通过使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在碱存在下进行反应来生产具有式(II)的化合物
可以通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷在碱存在下进行反应，来生产具有式(III)的化合物
可以通过使具有式(VI)的化合物
在第一步中与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下进行反应，和
在第二步中与碱进行反应，来生产具有式(V)的化合物。
具有式(IV)和(VI)的化合物对于本领域普通技术人员来说原则上是已知的，并且可以通过从文献已知的常规方法来生产。
具有式(II)的化合物的酯形成{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的皂化，是通过如下方式来实现的：使具有式(II)的化合物与碱在惰性溶剂中，在18℃直至溶剂回流的温度范围内，优选在18至50℃、更优选在20至30℃下，在常压下反应例如0.5至10小时、优选在1至5小时的时间段。
碱例如是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇化物，例如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，其中该碱可以存在于水性溶液中。
惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或水，或溶剂的混合物。
水和MTBE中的氢氧化钠是优选的。
具有式(II)的化合物在碱存在下从具有式(III)的化合物和具有式(IV)的化合物的合成，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流的温度下，在常压下进行例如2至48小时，优选地4至12小时。
碱例如是胺碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是氯苯或醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
二烷中的DBU是优选的。
通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷，优选磷酰氯，在碱存在下，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时、优选地2至12小时，来进行具有式(V)的化合物向具有式(III)的化合物的转化。
碱例如是胺，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是烃，例如苯、二甲苯、甲苯或氯苯。
氯苯中的DBU是优选的。
在第一步中通过使式(VI)的化合物与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下，在溶剂中，在0℃至40℃的温度范围内，优选地在室温下反应，并在第二步中通过与碱在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时，优选地2至12小时，来进行具有式(VI)的化合物向具有式(V)的化合物的转化。
第一步中的钯催化剂例如是乙酸钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三(邻甲苯基)膦)氯化钯(II)或从双(乙腈)二氯化钯或乙酸钯(II)和配体例如三(邻甲苯基)膦、三苯基膦或二苯基膦二茂铁产生的钯催化剂。
第一步中的溶剂例如是有机酸，例如乙酸或丙酸。
乙酸中的乙酸钯(II)是优选的。
第二步中的碱例如是DBU、三乙胺或二异丙基乙基胺。
第二步中的惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、二甲苯或甲苯，或其它溶剂，例如异丁腈、乙腈、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
丙酮中的DBU是优选的。
用于生产本发明盐的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产，以下面合成图1为例更详细地描述。该合成图仅仅是实例，并且绝不应该被理解为限制性的。
合成图1
正如已经在上面提到的，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸优选地以S-对映异构体的形式使用。这种S-对映异构体可以如在例如下面的合成图2中所示来生产。
合成图2
x(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)-氧基]琥珀酸
本发明的盐表现出针对疱疹病毒科的代表性病毒(疱疹病毒)、尤其是针对巨细胞病毒(CMV)、特别是针对人类巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒效果。因此，它们适合用于治疗和预防疾病，特别是病毒、尤其是此处所指病毒的感染和由它们引起的传染病的方法中。术语“病毒感染”在此处被理解为不仅是指病毒的感染，而且是指由病毒感染引起的疾病。
由于它们的性质和特征，本发明的盐可用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疾病、尤其是病毒感染的方法中。
可以提到的是例如下面的适应症领域：
1)在AIDS患者中HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠感染)的治疗和预防。
2)通常感染有危及生命的HCMV肺炎或脑炎的骨髓和器官移植患者中的巨细胞病毒感染，以及胃肠和全身HCMV感染的治疗和预防。
3)新生儿和婴儿中HCMV感染的治疗和预防。
4)妊娠女性中急性HCMV感染的治疗。
5)患有癌症并经历癌症治疗的免疫抑制患者中HCMV感染的治疗。
6)旨在减缓HCMV介导的肿瘤发展的HCMV阳性癌症患者的治疗(参考J.Cinatl等，FEMS Microbiology Reviews 2004(FEMS微生物学综述),28,59-77)。
本发明的盐优选地用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疱疹病毒科的代表性病毒、尤其是巨细胞病毒、特别是人类巨细胞病毒的感染。
由于它们的药理学性质和特征，本发明的盐可以自身被使用，并且如果需要，也可以与其它活性物质、特别是抗病毒物质例如缬更昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、膦甲酸、西多福韦和相关衍生物组合，使用在治疗和/或预防病毒感染、尤其是HCMV感染的方法中。
本发明的另一个主题是本发明的盐在如下方法中的用途：治疗和/或预防疾病，优选病毒感染，尤其是人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染。
本发明的另一个主题是本发明的盐在治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及疾病的方法中的用途。
本发明的另一个主题是本发明的盐的用途，其用于生产在治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及疾病中使用的药物。
本发明的另一个主题是在如下方法中的用途：通过使用抗病毒有效量的本发明盐，来治疗和/或预防疾病、尤其是上文所提及的疾病。
本发明的盐可全身和/或局部有效。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口、胃肠外、肺部、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、透皮、结膜或眼部途径给药或作为植入物或支架给药。
本发明的盐可以以适合于这些给药途径的形式给药。
根据现有技术起作用并且快速和/或以改性的形式释放出本发明盐的给药手段，适合用于口服给药；所述给药手段含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如肠溶包衣或使用溶解缓慢或不溶性的包衣，所述包衣控制本发明的化合物的释放)、在口中快速溶解的片剂或薄膜包衣/薄片样形式、薄膜包衣形式/冷冻干燥物(Lyophilisate)、胶囊(例如硬质或软质明胶胶囊)、糖包衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳液、悬液、气溶胶或溶液。
肠胃外给药可以通过避开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内、腰椎内给药)或通过利用吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)来进行。对于肠胃外给药来说，适合的手段包括注射和输注采取溶液、悬液、乳液、冷冻干燥物或无菌粉剂形式的制剂。
下面的手段适合于其它给药途径，例如吸入药物(例如粉剂吸入器、喷雾器)、鼻滴剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜包衣/薄片样药物或胶囊，栓剂、耳或眼用制剂、阴道胶囊、水性悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性悬液、软膏、霜剂、透皮治疗系统、乳液、糊剂、泡沫、尘状粉剂、植入物或支架。
可以将本发明的盐转变成上述给药形式。这可以以已知方式，通过与惰性、无毒性的药学可接受的赋形剂混合来进行。后者包括载体物质(例如微晶体纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料如氧化铁)以及口味和/或嗅觉矫正剂。
本发明的另一个主题是药物及其用于上面提到的目的的用途，所述药物包含至少一种本发明的盐，通常与一种或多种惰性、无毒性、药学可接受的赋形剂一起使用。
通常，为了在静脉内给药中获得有效结果，发现有利的是，以纯物质计约0.001至10mg/kg、优选地约0.01至5mg/kg体重的量给药。
在口服给药的情况下，剂量通常为约0.01至25mg/kg，优选为约0.1至10mg/kg体重。
然而，有时可能必需偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂的性质和进行给药的时间或时间间隔。例如，在特定情况下，通过使用低于上述最小量的量可能就足以成功，而在其它情况下必须超过所陈述的上限。当大剂量给药时，可推荐将它们分配在一天时期内的几个单个药剂中。
应该理解，上面提到的特征和尚有待下文解释的特征不仅可以在分别给出的组合中使用，而且可以在其它组合中或单独使用，而不背离本发明的范围。
附图说明
现在将基于实施例并参照附图对本发明进行更详细描述，在所述附图中：
图1示出了按照实施例2生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐的3水合物的X-射线粉末衍射图(XRD)；和
图2示出了按照实施例3生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钙盐的2.5水合物的X-射线粉末衍射图(XRD)；和
图3示出了按照实施例4生产的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钙盐的3.5水合物的X-射线粉末衍射图(XRD)。
图4示出了S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐的HPLC色谱图。
图5以表格形式示出了图4的HPLC色谱图的分析。
具体实施方式
除非另外指明，否则在下面的试验和实施例中给出的百分率是重量百分率，份数是重量比例。溶剂比率、稀释比率和液体溶液的浓度在每种情况下涉及体积。
缩写表：
ACN    乙腈
API    药用活性成分
API-ES-pos.   大气压电离，电喷雾，阳性(在MS中)
API-ES-neg.   大气压电离，电喷雾，阴性(在MS中)
ca.    约
CI,NH3   化学电离(使用氨)
DBU   1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP   4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO   二甲亚砜
ESTD   外标法
h     小时
HPLC    高压液相色谱
conc.    浓的
min.     分钟
MS      质谱
MTBE    甲基叔丁基醚
NMR    核磁共振波谱
RT    保留时间(在HPLC中)
VTS   真空干燥箱
通用HPLC方法：
方法1(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Phenomenex Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.0g KH2PO4+1.0ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟10％B，25分钟80％B，35分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：45℃；UV检测：210nm。
方法2(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Chiral AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟12.5％B，30分钟12.5％B；流速：1ml/分钟；温度：25℃；UV检测：250nm。
方法3(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Chiral AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟25％B，15分钟25％B；流速：1ml/分钟；温度：30℃；UV检测：250nm。
实施例
A){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产
实施例1A
N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
使2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(78kg)在约35℃下熔化，并溶解在乙腈(总共约270l)中，然后加入2-氟苯胺(39.9kg)，并用乙腈(约25l)漂洗。将得到的清澈溶液在回流下搅拌4h，然后冷却至约75℃。一达到这一温度，就将溶液用所需最终产物的种晶(200g)接种，继续搅拌15分钟，然后在3小时过程中冷却至0℃。将得到的结晶产物通过离心进行分离，用冷乙腈洗涤(两次，使用约13l)，并在氮气吹扫下在VTS中在45℃下干燥(约3.5小时)。由此获得共101.5kg N-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲固体，对应于理论值的85.9％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ＝8.93(s,1H),8.84(s,1H),8.52(d,3J＝2,3,2H),7.55(d,2J＝7.7,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22(d,2J＝8.5,1H),4.00(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.):m/z＝409[(M+H)+,100％]；
HPLC(方法1)：RT＝22.4和30.6分钟。
实施例2A
(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯
在一个反应器中，在氮气气氛下，将N-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(51kg)溶解在乙酸(约430l)中。向得到的溶液加入丙烯酸甲酯(20.1kg)，并对得到的悬液进行搅拌，直至进一步使用。将乙酸(950l)置于第二反应器中，小心地加入发烟硫酸(57kg)，并将乙酸钯(II)(7kg)溶解在混合物中。然后在约2小时的过程中向包含在第二反应器中的混合物加入在第一反应器中形成的悬液；将反应混合物用96％氮气和4％氧气的混合物充溢，并将得到的反应混合物在室温下搅拌约18小时。然后蒸馏出一部分乙酸(约900l)；在约1小时的过程中向剩余的反应混合物加入水(约500l)，并将得到的悬液搅拌1小时。过滤出得到的颗粒物质，用乙酸与水的混合物(1:1)洗涤一次并用水洗涤两次，最后在约30毫巴和50℃下干燥。由此获得共44.8kg(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯固体，对应于理论值的65.0％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝9.16(s,1H),8.84(s,1H),8.45(d,1.7Hz,1H),7.73(m,2H),7.33(m,3H),7.22(d,8.6Hz,1H),6.70(d,16Hz,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝429.9[(M+NH4)+]；412.9[(M+H)+]
HPLC：RT＝46.4分钟。
仪器：带有可变波长检测的HP 1100；柱子：Phenomenex ProdigyODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟20％B，40分钟45％B，50分钟80％B，65分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：55℃；UV检测：210nm。
实施例3A
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
将实施例2A中的化合物(75kg)悬浮在丙酮(1600l)中，并加入DBU(5.7kg)。将得到的悬液加热至回流，并在回流下搅拌4小时。将得到的溶液冷却至55℃的夹套温度，并通过硅藻土进行过滤。通过蒸馏除去部分溶剂(约1125l)，并将剩余的残留物冷却2小时至0℃。通过离心分离得到的固体，用冷丙酮(约15l)洗涤两次，并在减压和氮气吹扫下在45℃干燥过夜至恒定质量。由此获得共58.3kg{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯固体，对应于理论值的84.1％。
HPLC(方法1)：RT＝19.4分钟。
实施例4A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1：1盐)的氯化/胺化/结晶
将{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(实施例3A，129.2kg)在氯苯(800l)中的溶液加热至回流，并共沸干燥。加入三氯氧磷(144kg)，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。接下来，加入DBU(95kg)和氯苯(45l)，并在回流下继续搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入水进行水解，用氯苯(80l)稀释，并用氨的水溶液(25％)中和。进行相分离，将有机相用水洗涤并蒸馏出溶剂。将剩余的残留物溶解在二烷(170l)中。加入3-甲氧基苯基哌嗪(66kg)、DBU(52kg)和另外的90l二烷，并将反应混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入到乙酸乙酯(1300l)中，用水洗涤一次，用0.2N HCl洗涤3次，用NaCl水溶液洗涤一次，并蒸馏出溶剂。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(800l)中，并将其添加至(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸(121kg)在乙酸乙酯(600l)中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌约60分钟，然后用(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]-琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯接种，并在室温下搅拌3天。然后将它冷却至0–5℃，并继续搅拌3小时。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用乙酸乙酯分批洗涤。由此在三个阶段(氯化、胺化和结晶)中获得共约141kg(被计算为干重)固体盐，与消旋体相比对应于理论值的约46.2％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.90(d,2J＝7.8,4H),7.56(d,2J＝8.3,1H),7.40(d,2J＝7.8,4H),7.28-7.05(m,4H),6.91-6.86(m,2H),6.45(d,2J＝8.3,1H),6.39-6.36(m,2H),5.82(s,2H),4.94(m,1H),4.03(q,2J＝7.1,2H),3.83(brs,3H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.47-3.36(m,8H和水，2H),2.98-2.81(m,5H),2.58-2.52(m,1H),2.41(s,6H),1.99(s,3H),1.18(t,2J＝7.2,3H)ppm；
HPLC(方法1)：RT＝16.6和18.5分钟。
实施例5A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)/重结晶
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–(S){(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(141kg，作为干重计算)悬浮在乙酸乙酯(1400l)中，并通过加热至回流(77℃)进行溶解。将溶液过滤并缓慢冷却至室温，这导致自发结晶。将悬液在RT搅拌16小时，然后冷却至0–5℃并继续搅拌3小时。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用冷的乙酸乙酯洗涤。将晶体在真空中在40℃左右干燥16小时。共获得131.2kg固体盐，对应于理论值的93.0％。
HPLC(方法1)：RT＝16.9和18.8分钟；
HPLC(方法3)：99.9％e.e.。
实施例6A
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸-{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(30.8kg)、碳酸氢钠(16.4kg)和水(315l)的混合物与MTBE(160l)混合。进行相分离，并将有机相用35l的碳酸氢钠的约7％水溶液处理。进行相分离，并将有机相加入到125l氢氧化钠的约4％水溶液中。将反应混合物加热至回流，将溶液蒸发至干，然后将反应器内含物在55–60℃下继续搅拌5小时。然后在约22℃下将反应混合物加入到MTBE(160l)和水(65l)中并搅拌。进行相分离，并将有机相用氯化钠的约6％水溶液(30l)萃取。将合并的水相与水(25l)和MTBE(160l)合并，并用约1N盐酸将pH值调节到约6.5。分离有机相，将溶剂蒸发至干，并将残留物溶解在丙酮(约75l)中。将溶剂改变成丙酮(6次蒸馏，每次约130l)。然后通过加入水来沉淀最终产物，通过离心进行分离，并在真空干燥机中干燥。由此获得共16.5kg(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的非晶固体，对应于理论值的96.4％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.53(d,2J＝8.4,1H),7.41(brs,1H),7.22(d,2J＝8.5,1H),7.09-7.01(m,2H),6.86(m,2H),6.45(dd,2J＝8.2,3J＝1.8,1H),6.39-6.34(m,2H),4.87(t,2J＝7.3,1H),3.79(brs,3H),3.68(s,3H),3.50-3.38(m,4H),2.96-2.75(m,5H),2.45-2.40(m,1H)ppm；
MS(API-ES-neg.)：m/z＝571[(M+H),100％]；
HPLC(方法1)：RT＝15.1分钟；
HPLC(方法2)：99.8％e.e.；Pd(ICP)：<1ppm。
B)示例性实施方式
结晶实验
对于酸式盐以及碱式盐进行结晶实验，以发现{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的适合的结晶盐。从(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸和相应的酸或碱开始，通过在分别给定的溶剂中在20℃下浆体化一周，或通过从在50℃下保持4小时，然后以3℃/小时的速率缓慢冷却至20℃的溶液进行冷却/蒸发的结晶，来进行结晶实验。
在下面的表1和2中给出使用酸或碱的结晶实验的结果，其中缩写API是指(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
“API”是“药用活性成分”的首字母缩写词。
表1
使用酸平衡离子的结晶实验
表2
使用碱平衡离子的结晶实验
使用这些实验可以注意到，总的来说，已证明生产(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶盐是极为困难的，尤其是可以注意到，使用酸平衡离子的结晶完全失败。
由于只在可产生不期望杂质的有机溶剂例如四氢呋喃和乙腈中结晶这一事实，(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇盐倾向于不适合用于进一步的药物开发。
有鉴于使用氢氧化钠获得的正面结果，使用碱金属和/或碱土金属氢氧化物，在与用于钠盐的那些相似的结晶条件下，实施另外的结晶实验。发现只有在使用氢氧化钙时才可以获得其它结晶盐。
实施例1
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐：
在2000ml三颈烧瓶中，将333.1g(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(实施例6A)溶解在乙醇与二异丙醚的1300ml混合物(1:1)中。向该溶液加入21.9g(546.84mmol)固体NaOH。将混合物加热25分钟至50℃的内部温度，这产生清澈的橙色溶液。将由此获得的溶液在该温度下搅拌3小时，并且在1小时后已经形成稀薄的悬液。然后将反应混合物以3℃/小时的冷却速率冷却10小时至20℃的内部温度，然后在该温度下继续搅拌5小时。在真空下将反应混合物的总体积减少至约750ml，并将以这种方式获得的悬液在20℃下搅拌2小时。接下来，在10分钟的时间段中向获得的反应混合物加入250ml二异丙醚，并将混合物继续搅拌2小时。将获得的结晶产物通过抽吸装置抽真空，用二异丙醚洗涤两次，每次使用250ml，并在真空干燥箱中在20℃和160毫巴下干燥20小时。然后将以这种方式获得的结晶固体在IR干燥器中在90℃下干燥10分钟，然后再次在真空干燥箱中在60℃下继续干燥16小时。通过这种方式，获得共274.4g(理论产率的86％)所需结晶钠盐。
实施例2
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐的3水合物的生产：
将约300mg来自于实施例1的钠盐悬浮在1ml乙醇(含有4％水)中，并在25℃下振摇1周。过滤出获得的固体，并将残留物在室温和环境湿度下干燥。获得的残留物对应于作为三水合物的标题化合物。
将获得的残留物通过X-射线衍射进行检查。获得的衍射图示出在图1中。
X-射线衍射图使用XRD透射/反射衍射仪X′Pert PRO(PANalytical)在室温下进行记录(辐射：铜，Kα1，波长：)。不需制备样品。
实施例2的盐以及实施例3和4的盐的峰的列表示出在下面的表3中。
表3
实施例2、3和4的盐的粉末衍射图的峰列表
实施例3
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钙盐的2.5水合物的生产：
在50ml三颈烧瓶中，将10g(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(实施例6A)溶解在45ml乙醇中，并向获得的溶液以粉末形式加入1.294g固体Ca(OH2)。将得到的悬液加热25分钟至50℃，然后在该温度下搅拌3小时。向以这种方式获得的悬液加入62.6g水，并将得到的溶液冷却至0℃。向由此获得的溶液加入先前生产的种晶，并将含有部分油状产物的悬液加热至室温，并使其在室温保持72小时。将由此获得的悬液再次冷却至0℃，然后在该温度下搅拌2小时。过滤出获得的结晶产物，并用乙醇和水的1：1混合物洗涤两次，每次使用15ml，然后在真空干燥箱中在50℃和160毫巴下干燥。共获得7.4g(理论产率的68.5％)结晶固体的所述盐。
使用在实施例3中获得的结晶固体，在与实施例2中提到的那些相同的条件下，记录X-射线粉末衍射图(XRD)，其示出在图2中。
实施例4
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钙盐的3.5水合物
将约100mg在实施例3中获得的盐悬浮在1ml的乙醇和水(1:1)中，并将获得的悬液在25℃下振摇一周。过滤出获得的结晶固体，并将获得的残留物在室温和环境湿度下干燥。获得的残留物对应于(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钙盐的3.5水合物。
使用在实施例4中获得的结晶固体，在与实施例2中提到的那些相同的条件下，记录X-射线粉末衍射图(XRD)，其示出在图3中。
C)溶解度测量
为了测定溶解度，在pH7.0下在磷酸盐缓冲液中制备来自于实施例2的盐的饱和溶液，并将其在室温下振摇2小时。利用注射式滤器(0.45μm孔径)对获得的悬液进行过滤，并在稀释后，通过HPLC测量清澈的溶液。使用纯的磷酸盐缓冲液作为空白样品。根据非晶两性离子在磷酸盐缓冲液中的参比溶液的吸收来计算溶解度。测量结果示出在下面的表4中。
表4
化合物 在缓冲液中的溶解度[mg/ml]
实施例6a 0.4(在pH7下)
实施例2 >91.7
D)生理效能的评价
在下面的抗病毒测定中，可以看出本发明的组合物对HCMV(人类巨细胞病毒)的复制的体外效应：
HCMV荧光减低试验。
试验组合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩尔(mM)溶液来使用。可以使用(更昔洛韦)、(膦甲酸)或(西多福韦)作为参比组合物。在试验开始前一天，在96孔板(黑色透明底)的B2–G11孔中的200μl细胞培养基中，接种1.5×104人类包皮成纤维细胞(NHDF细胞)/孔。沿着每个96孔板边缘的孔只装填有200μl培养基，以防止边缘效应。在试验的当天，通过抽吸装置抽空每个96孔板的B2–G11孔中的细胞培养基，并用100μl病毒悬液(感染复数(MOI)：0.1–0.2)替换。使用的病毒是重组HCMV，其在病毒基因组中整合有绿色荧光蛋白(GFP)的表达盒(HCMV AD 169 RV-HG[E.M.Borst,K.Wagner,A.Binz,B.Sodeik和M.Messerle，2008,J.Virol.(病毒期刊)82:2065-2078.])。在37℃和5％CO2下2小时的温育时间后，通过抽吸装置抽空病毒接种物，并将除了第3列中的孔之外的所有孔装填200μl细胞培养基。第2列没有进一步处理，并用作病毒对照。第3列中的孔各自装填300μl试验物质(在细胞培养基中稀释)以用于重复分析。第3列中相应的抗病毒物质的浓度为相应预期EC50值的～27倍浓缩。通过将来自每一列的100μL转移到它相应的右手列中，在那里将它与已经存在于其中的200μl细胞培养基混合，将第3列中的试验物质经过96孔板分8步稀释至1:3的浓度。通过这种方式，在重复分析中试验了三种抗病毒物质。将板在37℃和5％CO2下温育7天。随后，将板上的所有孔用PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗3次，并装填50μlPBS。然后使用荧光扫描仪(FluoBox；拜耳科技服务股份公司；滤光片设置：GFP，激发波长480nm，发射波长520nm)测定96孔板中每个孔的GFP强度。由此获得的测量值可用于确定抗HCMV的EC50：
EC50(GFP-RA)＝与未处理的病毒对照相比，使GFP荧光降低50％所处的物质浓度，以μM为单位。
在表5中示出本发明组合物的代表性体外效能数据：
表5
E)药物组合物
本发明的化合物可以如下所述转变成药物组合物：
静脉注射溶液：
为了生产第一储备溶液，将1.0g来自于实施例2的盐溶解在10ml注射用水中，并将盐搅拌直至获得清澈溶液。将该溶液缓慢添加到20mM磷酸盐缓冲液，以产生用于静脉内给药的具有5mg/ml或10mg/ml浓度的溶液。相应溶液的pH值为约pH7.6(5mg/ml)和约pH7.7(10mg/ml)。最后，将获得的溶液无菌过滤并装填到经过灭菌的适合容器中。将容器用输注塞和法兰盖密封。
如果需要，可以在将容器密封之前将以这种方式生产的溶液冷冻干燥以用于储存，并且它们可以在晚些时候复原以使用。
片剂：
为了生产用于口服给药的固体制剂，将来自于实施例2的盐(50％)过筛并与二水磷酸氢钙(48％)、交联羧甲基纤维素钠(5％)、聚乙烯吡咯烷酮(5％)和胶体硅胶(1％)混合。然后，加入筛分过的硬脂酸镁(1％)。然后将这种压片混合物直接用于生产片剂。
F)纯度
S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐：
实施
将313.1g S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸置于2000ml平底接头烧瓶中。然后加入EtOH(变性的)/二异丙醚(1:1)的1300ml混合物以及21.9g NaOH球粒。通过控制内部温度，将混合物加热25分钟至50℃的内部温度(Tm＝51℃)。NaOH球粒溶解，给出清澈的橙色溶液。然后将混合物搅拌3小时并获得悬液。在接下来的10小时内，将混合物以每小时3℃的冷却速率冷却至约20℃的内部温度，然后在该温度下继续搅拌5小时。这在平底接头烧瓶中产生总体积为1500ml的较稠的溶液，并且所述总体积的400ml是晶体体积。在真空下，在110至90毫巴、17-25℃的内部温度、35-50℃的夹套温度下将总体积减少至约750ml，馏出物273g。然后将其搅拌约2小时。在10分钟时间段内，加入250ml二异丙醚，然后进行2小时的搅拌。将以这种方式获得的产物分离，并用二异丙醚洗涤两次，每次使用250ml；湿产率：284.8g。将获得的产物在真空干燥箱中，在50℃下干燥20小时，同时在约160毫巴下用氮气吹扫；最终重量279.4g。对该产物进行下列分析：
分析
钠含量测定
通常，向200mg试验物质(S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐)加入过量HNO3，并进行微波支持的压力消化(按照方法2011-0606601Currenta，Leverkusen)。使用火焰原子吸收光谱检查所述溶液的钠含量(按照方法2011-0267201 Currenta，Leverkusen)。
结果：S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐：3.5重量％的钠
改进的(Modifikation)X-射线：结晶的
残余溶剂的测定：0.03重量％的二异丙醚
HPLC分析
S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐的下列特异性和非特异性污染物的检查：
·喹唑啉基-哌嗪
·二对甲苯酰基酒石酸
·喹唑啉基二哌嗪
·喹唑啉乙酯
·各种非特异性污染物
利用高压液相色谱(HPLC)；
反相方法；
检测：UV范围；
分析：使用表面校正因子的表面百分率方法
设备
1.具有恒温控制柱温箱、UV检测器和数据评价系统的高压液相色谱
2.由不锈钢制成的金属柱
长度：15cm
内径：3.0mm
填料：Prodigy ODS III,3μm
试剂
1.用于HPLC的乙腈
2.磷酸二氢钾，p.a.(分析用)
3.85％强度的正磷酸，p.a.
试验溶液
S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐的约22mg样品；准确称重，溶解在乙腈中，并填充至50.0ml。
校准溶液
(S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的约22mg参比标准品，准确称重，溶解在乙腈中，并填充至50.0ml。
对比溶液
与校准溶液类似，制备了对比溶液。此外，它含有少量有机污染物(喹唑啉基哌嗪、二对甲苯酰基酒石酸、喹唑啉基二哌嗪、喹唑啉甲酯)。
HPLC条件
所规定的条件旨在作为指导值，并且如果需要，为了获得最优分离，可以使它们适应于色谱的技术能力和相应柱子的性质。
洗脱剂
A.用水溶解1.36g磷酸二氢钾和0.7ml 85％强度的正磷酸，并填充至1000.0ml
B.乙腈
流速
0.5ml/分钟
柱温箱温度
55℃
检测
测量波长：210nm
带宽：4nm
进样体积
3μl
平衡时间
10分钟(在启动条件下)
梯度
时间[分钟] ％A ％B
0.00 80 20
40.00 55 45
50.00 20 80
65.00 20 80
色谱运行时间
65分钟
精确度
从参比标准品的6次进样获得的面积的相对标准偏差必须≤1.5％。
实施
对试验溶液、校准溶液和对比溶液在给定条件下进行色谱分析。
RT[分钟] RRT RF
BAY 73-6327 约27.9 1.00 1.00
二对甲苯酰基酒石酸 约30.5 1.09 1.94
喹唑啉基哌嗪 约34.4 1.24 1.02
喹唑啉乙酯 约38.1 1.37 1.05
喹唑啉基二哌嗪 约42.9 1.54 0.81
评价
峰面积的电子积分。
有机杂质的含量计算(HPLC)
如果存在，则使用面积校正因子(RF)的面积百分率方法。
结果
S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸钠盐：
·99.9面积百分数
·已知有机污染物为0.0面积百分数
·最大非特异性污染物为0.07面积百分数
·最大单一非特异性次级组分为0.0907面积百分数
·88.0重量％
对于HPLC色谱图及其分析，参见图4和5。

Claims (16)

1.一种{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的盐或其溶剂化物，其选自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钠盐、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的结晶钙盐及其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐或其溶剂化物。
3.根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的2.5水合物。
4.根据权利要求3所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图(XRD)中，在约6.1、9.2和15.5°的2θ处显示出特征峰。
5.根据权利要求2所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钙盐的3.5水合物。
6.根据权利要求5所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图(XRD)中，在约6.2、12.4和22.4°的2θ处显示出特征峰。
7.根据权利要求1所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐或其溶剂化物。
8.根据权利要求7所述的盐，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的单钠盐的3水合物。
9.根据权利要求8所述的盐，其特征在于它在X-射线粉末衍射图(XRD)中，在约6.2、20.9和22.4°的2θ处显示出特征峰。
10.一种用于生产根据权利要求1至9中的任一项所述的盐的方法，所述方法使用下列步骤：
a.)将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其溶剂化物溶解在至少一种(C1-C4)二烷基醚与至少一种(C1-C4)醇的混合物中，如果需要的话在加热下进行溶解，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液加入NaOH或Ca(OH)2，
c.)从在步骤b.)中获得的溶液中除去一部分溶剂，并且如果需要的话用适合的种晶接种，以引发所述盐或盐的溶剂化物的结晶，
d.)分离在步骤c.)中获得的结晶出来的盐或其溶剂化物，
e.)如果需要，将在步骤d.)中获得的盐或溶剂化物，在适合的溶剂中，优选地在水与至少一种(C1-C4)醇的混合物中搅拌，以获得所需溶剂化物，和
f.)将在步骤d.)或e.)中获得的盐或溶剂化物干燥。
11.根据权利要求1至9中的任一项所述的盐，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
12.一种药物，其含有根据权利要求1至9中的任一项所述的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。
13.根据权利要求12所述的药物，其用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中。
14.根据权利要求1至9中的任一项所述的盐在疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防方法中的用途。
15.根据权利要求1至9中的任一项所述的盐用于制造药物的用途，所述药物用于病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的治疗和/或预防。
16.一种在人类和动物中通过如下方式对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一种病毒的感染的方法：向需要此类治疗的人或动物施用根据权利要求1至9中的任一项所述的盐或根据权利要求12或13所述的药物。
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