CN102424668A - 氮杂肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氮杂肽衍生物。本发明特别是关于氮杂肽类新颖化合物及其医药学上可接受的盐。更具体地，本发明是关于新颖氮杂肽化合物，其为HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir)硫酸盐的衍生物。本发明还提供包含一或多种本发明的化合物及载剂的无热原质组成物，以及所揭示化合物及组成物在治疗通过投予HIV蛋白酶抑制剂来治疗的疾病及病状的方法中的用途。本发明还是关于一或多种所揭示化合物作为涉及阿扎那韦的分析研究中的试剂的用途。

Description

氮杂肽衍生物
本申请是申请日为2008年6月12日、申请号为200880021601.3、发明名称为“氮杂肽衍生物”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请主张2007年6月12日申请的美国临时申请第60/934,201号与2008年2月29日申请的美国临时申请第61/067,627号的利益。以上申请的完整教导以引用方式纳入本文中。
发明背景
阿扎那韦硫酸盐，也称为(3S，8S，9S，12S)-3，12-双(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐，通过选择性抑制某些聚合蛋白质(polyproteins)(病毒Gag及Gag-Pol)的病毒特异性加工而防止HIV-1感染细胞中成熟HIV病毒粒子的形成。阿扎那韦硫酸盐目前被批准用于治疗HIV感染。
阿扎那韦不能与主要依赖CYP3A清除且其血药浓度升高会引起严重及/或致命不良事件的药物共投予。由于阿扎那韦对CYP3A、CYP2C8及UGT1A1的抑制作用，故建议当为接受阿扎那韦的患者开主要由CYP3A、CYP2C8或UGT1A1代谢的药物时需谨慎。与阿扎那韦相关的常见不良事件包括高胆红素血症、皮疹、恶心、头痛及黄疸症/巩膜黄疸。一些患者所经历且因果关系尚未建立的不良事件包括糖尿病/高血糖症、PR间隔延长、血友病及脂肪再分布(fat redistribution)。
尽管阿扎那韦具有有利活性，但仍需要新颖化合物来治疗上述疾病及病状。
发明概要
本发明是关于氮杂肽类新颖化合物及其医药学上可接受的盐。更具体地，本发明是关于新颖氮杂肽化合物，其为HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸盐的衍生物。本发明还提供包含一或多种本发明的化合物及载剂的无热原质组成物，及所揭示化合物及组成物在治疗通过投予HIV蛋白酶抑制剂来治疗的疾病及病状的方法中的用途。本发明还是关于一或多种所揭示化合物作为涉及阿扎那韦的分析研究中的试剂的用途。
本发明的化合物由式A表示：
或为其盐、水合物或溶剂合物，其中：
R1a及R1b各自独立地选自C1-C3烷基，其中该烷基中之一或多个氢原子视情况经氘原子置换；
R2及R3各自独立地选自异丙基、第二丁基、及第三丁基，其中该异丙基、该第二丁基、或该第三丁基中之一或多个氢原子视情况经氘原子置换；
R4选自H、OH及-O-(CR6R7-O)n-R8；
R5选自H及-(CR6R7-O)n-R8，其中：
R6及R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、及C3-C7环烷基，或
R6及R7与其所连接的碳一起形成3-7员环烷基；
各R8独立地选自-C(O)H、-C(O)-(C1-C7烷基)、-P(O)-(OH)2、-S(O)-OH、-S(O)2-OH及A-R11，其中
A为α-胺基酸残基；且
R11选自H、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C7烷基)、A-R12，
其中R12选自H、C1-C6烷基、及-C(O)-(C1-C7烷基)；且
n为0或1；
其中R5中的任何烷基均视情况经取代；
Y1a及Y1b各自独立地选自H及D；
R9选自2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-(d3-甲基)-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基及1-(d3-甲基)-1H-四唑-5-基；且
变量R1a、R1b、R2、R3或Y中的至少一者包含氘原子。
本发明的化合物、其医药学上可接受的盐及组成物适用于治疗由为HIV蛋白酶抑制剂的化合物有效治疗的疾病。因此，本发明包括治疗对由为HIV蛋白酶抑制剂的化合物治疗敏感的疾病的方法，其包含向有需要的个体投予有效量：本文所述的(i)化合物或其医药学上可接受的盐；或(ii)无热原质组成物(例如医药组成物)。
对以具有HIV蛋白酶抑制活性的化合物治疗敏感的疾病或病状包括(但不限于)HIV感染。
本发明的化合物及组成物也适用作用于测定溶液中的阿扎那韦硫酸盐浓度、检测阿扎那韦硫酸盐的代谢及其它分析研究的方法中的试剂。本文中任何化学式的化合物的另一效用包括其作为测定生物基质(诸如血浆)中阿扎那韦硫酸盐真实浓度的内标的用途。
附图说明
图1为显示本发明的化合物与阿扎那韦相比在人类肝微粒体中的相对稳定性的曲线。
图2为显示本发明的化合物与阿扎那韦相比在人类肝微粒体中的相对稳定性的曲线。
图3为显示本发明的化合物与阿扎那韦相比在人类肝微粒体中的相对稳定性的曲线。
图4为显示本发明之化合物经口投予黑猩猩之后与阿扎那韦相比相对血浆含量的曲线。
图5为显示本发明的化合物经口投予黑猩猩之后与阿扎那韦相比相对血浆含量的曲线。
发明详述
术语「改善」及「治疗」可互换使用且包括治疗性治疗及预防性治疗(减小发展可能性)。两个术语均意谓减少、抑制、削弱、减小、阻止或稳定疾病(例如本文中所述的疾病或病症)的发展或进程，减轻疾病的严重程度或改良与该疾病相关的症状。
「疾病」意谓损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。
应认识到，在所合成化合物中天然同位素丰度视合成所用的化学原料来源而定存在一些变化。因此，阿扎那韦的制剂将固有地含有少量氘化同位素物(deuterated isotopologues)。尽管存在该变化，但天然丰度的稳定氢同位素的浓度较小且与本发明的化合物的稳定同位素取代的程度相比不重要。参见(例如)Wada E人，Seikagaku 1994，66：15；Ganes LZ等人，Comp Biochem PhysiolMol Integr Physiol 1998，119：725。
除非另有说明，否则当一位置特别地指定为「H」或「氢」时，该位置应视为具有为天然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，否则当一位置特别地指定为「D」或「氘」时，该位置应视为具有为氘天然丰度(其为0.015％)至少3500倍的丰度的氘(即并入至少52.5％氘)。
如本文中所使用的术语「同位素富集因子(isotopic enrichment factor)」意谓本发明化合物中指定位置处D的同位素丰度与该同位素的天然存在丰度之间的比率。氘的天然丰度为0.015％。
在其它具体实例中，本发明的化合物对于存在于指定为化合物上氘化潜在位点的位点处的各氘的同位素富集因子为至少4000(并入60％氘)，至少4500(并入67.5％氘)，至少5000(75％氘)，至少5500(并入82.5％氘)，至少6000(并入90％氘)，至少6333.3(并入95％氘)，至少6466.7(并入97％氘)，至少6600(并入99％氘)，或至少6633.3(并入99.5％氘)。应了解，存在于指定为氘化位点的位点处的各氘的同位素富集因子与其它氘化位点无关。举例而言，若化合物上存在两个氘化位点，则一个位点可以52.5％氘化，而另一者可以75％氘化。所得化合物应考虑为同位素富集因子为至少3500(52.5％)的化合物。
术语「同位素物(isotopologue)」是指仅在同位素组成方面不同于本发明的特定化合物的物质。同位素物可在一或多个位置处的同位素富集程度及/或同位素富集位置方面不同。
应了解当提及本发明的化合物时，术语「化合物」是指具有相同化学结构的分子的集合，只是该等分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，对于熟悉此项技术者显而易见，由特定化学结构表示的含有指定氘原子的化合物也含有较少量在该结构之一或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素物。本发明的化合物中该等同位素物的相对量将视多种因素而定，该等因素包括用于制备该化合物的氘化试剂的同位素纯度及用于制备该化合物的多个合成步骤中氘的并入效率。然而，如上所述该等同位素物的相对量应低于该化合物的47.5％。
术语「化合物」也意欲包括其任何溶剂合物或水合物。
本发明的化合物的盐是由酸与该化合物的碱性基团(诸如胺基官能基)或碱与该化合物的酸性基团(诸如羧基官能基)形成。根据另一具体实例，化合物为医药学上可接受的酸加成盐。
如本文中所使用的术语「医药学上可接受」是指在合理医学判断的范畴内，适用于与人类及其它哺乳动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏性反应及类似现象的组份且与合理利益/风险比率对应。「医药学上可接受的盐」意谓向受体投予之后能够直接或间接提供本发明的化合物的任何无毒性盐。「医药学上可接受的平衡离子」为当向受体投予后自盐释放时该盐的无毒性离子部分。
常用于形成医药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、氢酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、
Figure BSA00000581611100051
胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸及乙酸；以及相关无机及有机酸。该等医药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐(mandelate)及其它盐。在一具体实例中，医药学上可接受的酸加成盐包括彼等与诸如盐酸及氢溴酸的无机酸形成的盐及尤其彼等与诸如顺丁烯二酸的有机酸形成的盐。
对于本发明的包含-P(O)-(OH)2、-S(O)-OH、-S(O)2-OH的彼等化合物而言，形成医药学上可接受的盐的合适阳离子部分包括(但不限于)碱金属，诸如钠、钾及锂；碱土金属，诸如钙及镁；其它金属，诸如铝及锌；氨及有机胺，诸如单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低碳烷基胺)，诸如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-第三丁基胺，或三-(羟基甲基)甲基胺，N，N-二-低碳烷基-N-(羟基低碳烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；胺基酸，诸如精胺酸、离胺酸及其类似物，及两性离子，诸如甘胺酸及其类似物。
如本文中所使用术语「水合物」意谓另外包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水份的化合物。
如本文中所使用的术语「溶剂合物」意谓另外包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂(诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇或其类似物)的化合物。
所揭示的化合物可以多种立体异构形式存在。立体异构物为仅在空间排列方面不同的化合物。镜像异构物为镜像不可重迭的立体异构物对，此最通常由于其含有不对称取代的碳原子充当对掌性中心所致。「镜像异构物」意谓为彼此为镜像且不可重迭的分子对中之一者。非对映异构物为不以镜像形式相关的立体异构物，此最通常由于其含有两个或两个以上不对称取代的碳原子所致。
「R」及「S」表示围绕一或多个对掌性碳原子的取代基的构型。
当所揭示化合物的立体化学由结构命名或描述时，所命名或描述的立体异构物相对于其它立体异构物为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。当单一镜像异构物由结构命名或描述时，所描述或命名的镜像异构物为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯。光学纯度重量百分率为镜像异构物的重量与镜像异构物的重量加上其光学异构体的重量的比率。
当所揭示的化合物在未表明立体化学的情况下由结构命名或描述且具有至少一个对掌性中心时，应了解该名称或结构包涵不含相应光学异构体的化合物的一种镜像异构物、化合物的外消旋混合物及相对于相应光学异构体富集一种镜像异构物的混合物(「非外消旋混合物(scalemic mixture)」)。
当所揭示化合物在未表明立体化学的情况下由结构命名或描述且具有至少两个对掌性中心时，应了解该名称或结构包涵不含其它非对映异构物的非对映异构物、不合其它非对映异构对的非对映异构物对、非对映异构物混合物、非对映异构对混合物、一种非对映异构物相对于其它非对映异构物富集的非对映异构物混合物，及一种非对映异构对相对于其它非对映异构对富集的非对映异构对混合物。
如本文中所使用术语「大体上不含其它立体异构物」意谓存在低于25％其它立体异构物，较佳低于10％其它立体异构物，更佳低于5％其它立体异构物且最佳低于2％其它立体异构物或低于「X」％其它立体异构物(其中X为0与100之间(包括0及100)的数字)。
如本文中所使用术语「稳定化合物」是指具有一定稳定性足以进行其制备及保持化合物完整性足够的时段以适用于本文中所述目的(例如调配为治疗产品、适用于生产治疗化合物的中间物、可分离或可储存的中间化合物，治疗对治疗剂起反应的疾病或病状)的化合物。
「D」是指氘。「立体异构物」是指镜像异构物与非对映异构物。「t」及「t-」各自指第三。「US」是指美国。「FDA」是指美国食品与药品管理署(Foodand Drug Administration)。「NDA」是指新药申请。
术语「视情况经取代」是指一或多个氢原子视情况以另一部分置换。除非另外规定，否则包括末端氢原子的任何氢原子可视情况经置换。
术语「卤基」是指-Cl、-F、-Br或-I中的任一种。
术语「侧氧基」是指＝O。
术语「烷氧基」是指-O-烷基。
术语「烷基胺基」是指-NH-烷基。
术语「二烷基胺基」是指N(烷基)-烷基，其中两个烷基部分为相同或不同。
除非另外规定，否则术语「烷基」是指具有1至12个碳原子，较佳1至8个碳原子，更佳1至4个碳原子的直链或支链烷基链。直链及支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基及辛基。烷基可视情况经取代。
视情况经取代的烷基或芳基通常含有一至四个经独立选择的取代基。可选取代基的实例包括C1-7烷基、卤基、氰基、羟基、羧基、烷氧基、侧氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、环杂烷基、烷基环杂烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基。
术语「环杂烷基」是指非芳族单环、双环、三环、螺环或四环环系统，其在该等环中的至少一者中包括一或多个杂原子(诸如氮、氧或硫)。各环可为四、五、六、七或八员。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及噻唑啶基以及环形糖。
术语「烷基环杂烷基」是指包含烷基取代基的环杂烷基。实例包括4-甲基哌嗪-1-基及4-甲基哌啶-1-基。
术语「芳基」是指碳环芳族基，诸如苯基及萘基。
术语「烷基芳基」是指经由烷基链与分子的其余部分键联的芳基。
术语「杂芳基」是指环中包含一或多个杂原子(诸如氮、氧或硫)的单环芳族基，诸如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哌喃基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基及四唑基。杂芳基亦包括稠合多环芳族环系统，其中至少一个环包含一或多个杂原子(诸如氮、氧或硫)。实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑、苯并恶唑、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基及异吲哚基。
术语「烷基杂芳基」是指经由烷基链与分子的其余部分键联的杂芳基。
术语「α-胺基酸残基」是指通式-C(O)-CHR-NH-的基团且包括天然存在及合成的呈D-或L-构型的胺基酸。
除非另外规定，否则术语「α-胺基酸」包括具有(D)-、(L)-或外消旋(D，L)构型的α-胺基酸。应了解当变量R8为α-胺基酸时，其经由直接键结至该胺基酸的α-碳的羰基碳与分子的其余部分键联。根据式I的结构，该键联使得形成酯。
在整个说明书中，变数可一般地提及(例如「备R」)或可特别地提及(例如R1、R2、R3等)。除非另有所述，否则当变量一般地提及时，其意欲包括该特定变量的所有特定具体实例。
本发明的化合物由式A表示：
Figure BSA00000581611100091
或为其盐、水合物或溶剂合物，其中：
R1a及R1b各自独立地选自C1-C3烷基，其中该烷基中之一或多个氢原子视情况经氘原子置换；
R2及R3各自独立地选自异丙基、第二丁基及第三丁基，其中该异丙基、该第二丁基或该第三丁基中之一或多个氢原子视情况经氘原子置换；
R4选自H、OH及-O-(CR6R7-O)n-R8；
R5选自H及-(CR6R7-O)n-R8，其中：
R6及R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C7环烷基，或
R6及R7与其所连接的碳一起形成3-7员环烷基；
各R8独立地选自-C(O)H、-C(O)-(C1-C7烷基)、-P(O)-(OH)2、-S(O)-OH、-S(O)2-OH及A-R11，其中
A为α-胺基酸残基；且
R11选自H、C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C7烷基)、A-R12，
其中R12选自H、C1-C6烷基及-C(O)-(C1-C7烷基)；且
n为0或1；
其中R5中的任何烷基均视情况经取代；
Y1a及Y1b各自独立地选自H及D；
R9选自2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-(d3-甲基)-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基及1-(d3-甲基)-1H-四唑-5-基；且
变数R1a、R1b、R2、R3或Y中的至少一者包含氘原子。
式A的特定具体实例包括以下化合物，其中：
a)R2及R3中的一者或两者包含氘原子；
b)R2及R3各自独立地选自-C(CH3)3、-C(CD3)3、-CH(CH3)2、-CD(CD3)2、-CH2CH2(CH3)2及-CD2CD2(CD3)2；
c)R1a及R1b中的一者或两者包含氘原子；
d)R1a及R1b各自独立地选自-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CD2CD3、-CD2CD2CD3及-CH2CH2CH3；
e)R5为H、P(O)-(OH)2、-CH2-O-P(O)-(OH)2，或其医药学上可接受的盐；
f)R2选自-C(CD3)3、-CD(CD3)2及-CD2CD2(CD3)2；或
g)满足a)至f)中所述的两个或两个以上参数。
在一具体实例中，本发明的化合物由式I表示：
Figure BSA00000581611100101
或为其医药学上可接受的盐，其中：
R1a及R1b各自独立地选自CH3、CH2D、CHD2及CD3；
R2及R3各自独立地为-C(CH3)3，其中1至9个氢原子视情况经氘原子置换；
R4选自H、OH及-O-(CR6R7-O)n-R8，
R5选自H及-(CR6R7-O)n-R8，其中：
R6及R7独立地选自H及C1-C3烷基；
各R8独立地选自α-胺基酸、-C(O)H、-C(O)-(C1-C7烷基)(其中该C1-C7烷基视情况经取代)、-P(O)-(OH)2及-S(O)-OH；
n为0或1；
Y1a及Y1b独立地选自H及D；且
变数R1a、R1b、R2、R3或Y中的至少一者包含氘原子。
式I之特定具体实例包括以下化合物，其中：
i.R1a及R1b各自独立地选自CH3及CD3；
ii.R2及R3各自独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3；
iii.R2为-C(CD3)3；
iv.Y1a及Y1b相同；
v.Y1a及Y1b各自为氘；
vi.R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8；
vii.R4及R5同时为H；
viii.各R6及各R7为H；
ix.各R8独立地选自具有(L)-构型的α-胺基酸；-C(O)H；-C(O)-(C1-C3烷基)，其中该C1-C3烷基视情况经以下基团取代：氰基、羟基、羧基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、环杂烷基、烷基环杂烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基；-P(O)-(OH)2；-P(O)-(OH)2的盐，其中阳离子选自Na+、Mg2+或铵；-S(O)-OH；及-S(O)-OH之盐，阳离子选自Na+、Mg2+或铵；
x.各R8独立地选自L-丝胺酸；L-离胺酸；L-酪胺酸；L-缬胺酸；L-
Figure BSA00000581611100111
胺酸；L-天冬胺酸；L-3-吡啶基丙胺酸；L-组胺酸；-C(O)H；-C(O)-(C1-C3烷基)；-C(O)CH2OCH3；-C(O)CH2CH2OCH3；-C(O)CH2CH2C(O)OH；-C(O)CH2CH2NH2；-C(O)CH2CH2NHCH3；-C(O)CH2CH2N(CH3)2；
Figure BSA00000581611100112
-P(O)-(OH)2；-P(O)-(OH)2的盐，其中阳离子选自Na+、K+或Ca2+；-S(O)-OH；及-S(O)-OH的盐，其中阳离子选自Na+、K+或Ca2+：或
xi.满足上述参数i.至x.中的两个或两个以上。
满足上述参数中的两个或两个以上的例示性具体实例包括(但不限于)以下特定具体实例。
在一特定具体实例中，R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3。
在另一特定具体实例中，R2为-C(CD3)3且R1a为CD3。
在另一特定具体实例中，R2为-C(CD3)3，R1a为CD3且R1b为CD3。
在另一特定具体实例中，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在一更特定具体实例中，Y1a及Y1b相同(例如，二者均为氘)，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在更特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且Y1a及Y1b相同。在一更特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且Y1a及Y1b为氘。在另一更特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在最特定具体实例中，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R6及R7各自为H，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在更特定具体实例中，R6及R7各自为H，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R6及R7各自为H，且Y1a及Y1b相同。在更特定具体实例中，R6及R7各自为H，且Y1a及Y1b为氘。在甚至更特定具体实例中，R6及R7各自为H，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在最特定具体实例中，R6及R7各自为H，Y1a及Y1b相同(例如，二者均为氘)，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R6及R7各自为H，且R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8。在更特定具体实例中，R6及R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在最特定具体实例中，R6及R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R6及R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且Y1a及Y1b相同。在更特定具体实例中，R6及各R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，且Y1a及Y1b为氘。在甚至更特定具体实例中，R6及R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在最特定具体实例中，R6及R7各自为H，R4选自H及-O-(CR6R7-O)n-R8，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一组具体实例中，对于上述具体实例中的任一者而言，R8独立地选自具有(L)-构型的α-胺基酸；-C(O)H；-C(O)-(C1-C3烷基)，其中该C1-C3烷基视情况经以下基团取代：氰基、羟基、羧基、烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、环杂烷基、烷基环杂烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基及烷基杂芳基；-P(O)-(OH)2；-P(O)-(OH)2的盐，其中阳离子选自Na+、K+或Ca2+；-S(O)-OH；及-S(O)-OH的盐，其中阳离子选自Na+、K+或Ca2+。
在另一组具体实例中，对述具体实例中的任一者而言，R8独立地选自L-丝胺酸；L-离胺酸；L-酪胺酸；L-缬胺酸；L-
Figure BSA00000581611100131
胺酸；L-天冬胺酸；L-3-吡啶基丙胺酸；L-组胺酸；-C(O)H；-C(O)-(C1-C3烷基)；-C(O)CH2OCH3；-C(O)CH2CH2OCH3；-C(O)CH2CH2C(O)OH  ；-C(O)CH2CH2NH2；-C(O)CH2CH2NHCH3；-C(O)CH2CH2N(CH3)2；
Figure BSA00000581611100132
-P(O)-(OH)2；-P(O)-(OH)2的盐，其中阳离子选自Na+、Mg2+或铵；-S(O)-OH；及-S(O)-OH的盐，其中阳离子选自Na+、Mg2+或铵。
在另一特定具体实例中，R4及R5同时为H，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在更特定具体实例中，R4及R5同时为H，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一特定具体实例中，R4及R5同时为H，且Y1a及Y1b相同。在更特定具体实例中，R4及R5同时为H，且Y1a及Y1b同时为氘。在甚至更特定具体实例中，R4及R5同时为H，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，且R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，或R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。在最特定具体实例中，R4及R5同时为H，Y1a及Y1b相同(也即，二者同时为氘或同时为H)，R1a及R1b独立地选自CH3及CD3，且R2及R3独立地选自-C(CH3)3及-C(CD3)3。
在另一具体实例中，化合物为式Ia的化合物：
Figure BSA00000581611100142
或其医药学上可接受的盐，且选自下表1中所述的化合物中的任一者。
表1：式Ia的例示性具体实例
  化合物   R1a   R1b   R2   R3   Y1a   Y1b
  101   CD3   CH3   C(CH3)3   C(CH3)3   H   H
  102   CH3   CD3   C(CH3)3   C(CH3)3   H   H
  103   CD3   CD3   C(CH3)3   C(CH3)3   H   H
  化合物   R1a   R1b   R2   R3   Y1a   Y1b
  104   CH3   CH3   C(CD3)3   C(CH3)3   H   H
  105   CH3   CH3   C(CH3)3   C(CD3)3   H   H
  106   CH3   CH3   C(CD3)3   C(CD3)3   H   H
  107   CH3   CH3   C(CH3)3   C(CH3)3   D   D
  108   CD3   CH3   C(CH3)3   C(CH3)3   D   D
  109   CH3   CD3   C(CH3)3   C(CH3)3   D   D
  110   CD3   CD3   C(CH3)3   C(CH3)3   D   D
  111   CH3   CH3   C(CD3)3   C(CH3)3   D   D
  112   CH3   CH3   C(CH3)3   C(CD3)3   D   D
  113   CH3   CH3   C(CD3)3   C(CD3)3   D   D
  114   CD3   CH3   C(CD3)3   C(CH3)3   H   H
  115   CD3   CH3   C(CH3)3   C(CD3)3   H   H
  116   CD3   CH3   C(CD3)3   C(CD3)3   H   H
  117   CH3   CD3   C(CD3)3   C(CH3)3   H   H
  118   CH3   CD3   C(CH3)3   C(CD3)3   H   H
  119   CH3   CD3   C(CD3)3   C(CD3)3   H   H
  120   CD3   CD3   C(CD3)3   C(CH3)3   H   H
  121   CD3   CD3   C(CH3)3   C(CD3)3   H   H
  122   CD3   CD3   C(CD3)3   C(CD3)3   H   H
  123   CD3   CH3   C(CD3)3   C(CH3)3   D   D
  124   CD3   CH3   C(CH3)3   C(CD3)3   D   D
  125   CD3   CH3   C(CD3)3   C(CD3)3   D   D
  126   CH3   CD3   C(CD3)3   C(CH3)3   D   D
  127   CH3   CD3   C(CH3)3   C(CD3)3   D   D
  128   CH3   CD3   C(CD3)3   C(CD3)3   D   D
  129   CD3   CD3   C(CD3)3   C(CH3)3   D   D
  130   CD3   CD3   C(CH3)3   C(CD3)3   D   D
  131   CD3   CD3   C(CD3)3   C(CD3)3   D   D
在另一具体实例中，化合物为式Ib的化合物：
Figure BSA00000581611100161
或其医药学上可接受的盐，其中：
R1a及R1b各自独立地选自-CD3及-CH3；
R3选自-C(CD3)3及-C(CH3)3；且
Y1a及Y1b相同且选自H及D。
在另一具体实例中，化合物由式Ic表示：
或为其医药学上可接受的盐，其中：
R1a及R1b各自独立地选自-CD3及-CH3；
R3选自-C(CD3)3及-C(CH3)3；
R5为-P(O)-(OH)2、-CH2-P(O)-(OH)2或上述任一者的医药学上可接受的盐；且
Y1a及Y1b相同且选自H及D。
在另一具体实例中，本发明的化合物选自以下各物：
化合物131；
Figure BSA00000581611100172
化合物122；
Figure BSA00000581611100173
化合物114；
Figure BSA00000581611100181
化合物106；
Figure BSA00000581611100182
化合物104；
Figure BSA00000581611100183
化合物120；及
Figure BSA00000581611100191
化合物123或上述任
一者的医药学上可接受的盐。
在另一具体实例中，本发明的化合物选自以下各物：
Figure BSA00000581611100192
化合物176；及
Figure BSA00000581611100193
化合物177或上述任一者的医药学上可接受的盐。
在甚至更特定具体实例中，化合物选自化合物114、化合物120、化合物122及化合物131。
在另一组具体实例中，在上述具体实例中的任一者中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
式I化合物的合成可易于由一般技能的合成化学家达成。相关程序及中间物揭示于(例如)美国专利5,849,911；PCT国际公开案WO 97/46514；Bold，G等人，J Med Chem 1998，41：3387；Xu，Z等人，Org Process Res Dev 2002，6：323；及PCT国际公开案WO 2006/014282中。
该等方法可使用相应氘化及视情况其它含同位素试剂及/或中间物合成本文中所述的化合物进行或调用此项技术中已知用于将同位素原子引入化学结构中的标准合成方案进行。某些中间物可在进行或不进行纯化(例如过滤、蒸馏、升华、结晶、湿磨、固相萃取及层析)的情况下使用。
例示性合成
流程1中描述合成式Ia化合物的便利方法。
流程1.制备式Ia化合物(其中R1a＝R1b，R2＝R3)的通用途径。
Figure BSA00000581611100211
以市售第三丁氧基羰基肼(XI)处理醛X以产生BOC保护的腙中间物XII，随后使用氢气或氘气将其还原以形成适当的BOC保护之酰肼XIII。随后以市售环氧化物(XIV)处理BOC保护的酰肼XIII以产生XV，随后将其以盐酸去保护以产生XVI 。在四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-侧氧基-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TPTU)存在下以XVI处理第三白胺酸的适当胺甲酸酯衍生物XVII以产生式Ia化合物。
在XI或XIV上使用不同保护基以及差别去保护，如Zhang，H等人，JLabelled Compounds Radiopharm 2005，48：1041-1047中所揭示，使得可合成经不对称取代的式Ia化合物。以此方式，可达成R1a及R1b；及/或R2及R3的不同氘化模式，如以下在流程1b及1c中所述。
流程1b通用途径，其中R1≠R1b，R2≠R3。
Figure BSA00000581611100221
Figure BSA00000581611100231
流程1c.并入不同R及Y基团的通用途径。
Figure BSA00000581611100232
Figure BSA00000581611100241
适用于流程1及1c的未氘化醛X有市售。如以下流程2中所述，根据Thompson，AF等人，JACS 1939，61：1374-1376或Scott，CA等人，Syn Comm1976，6：135-139中所述程序合成氘化形式的醛X。
流程2.氘化中间物X的制备
Figure BSA00000581611100242
或者，可将未氘化醛X氧化为羧酸，经由酰基氯转化为Weinreb酰胺，且以LiAlD4还原以提供所需氘化醛，如以下流程2b中所述。
流程2b.氘化中间物X的替代性制备。
Figure BSA00000581611100251
根据流程3至5产生第三白胺酸的胺甲酸酯衍生物XVII的氘化形式。
流程3.制备氘化第三白胺酸(XIII)的途径。
Figure BSA00000581611100252
如流程3中所示，第三白胺酸XXIII(其中R2及/或R3为C(CD3)3)可由市售d9-新戊酸(d9□pivalic acid)(XX)开始制备。如Brainard，RL等人，Organometallics 1986，5：1481-1490中所述，将XX以氢化锂铝还原为醇XXI。通过多种温和条件中的任一者将该醇XXI氧化为醛XXII(例如参见Herrerias，CI等人，Tet Lett 2005，47：13-17)。如由Boesten，WHJ等人，Org Lett 2001，3：1121-1124所揭示，使用不对称斯特雷克尔合成(asymmetric Streckersynthesis)将醛XXII转化为第三白胺酸XXIII。替代性不对称斯特雷克尔合成已由Davis，FA等人，J Org Chem 1996，61：440-441揭示。
流程4.氘化第三白胺酸至相应胺甲酸酯的转化。
Figure BSA00000581611100253
如流程4中所示，如美国专利申请公开案2005131017中所述，使氘化第三白胺酸XXV与适当氯甲酸甲酯(chloromethylformate)XXVI反应以产生流程1中所用的第三白胺酸的所需胺甲酸酯衍生物XVII。
流程5.氘化第三丁基氯至相应新戊醛(Pivalaldehyde)(XXII)的转化。
Figure BSA00000581611100261
在流程5中，通过在镁及碘存在下在无水乙醚中回流继而添加无水二甲基甲酰胺(DMF)，将氘化第三丁基氯转化为相应新戊醛(XXII)。使新戊醛(XXII)与(R)-苯基甘胺酸酰胺及NaCN于乙酸水溶液中反应以产生腈(XXIIa)。将腈(XXIIa)以硫酸水解以产生酰胺(XXIIb)，随后将其经碳载钯氢化以产生酰胺(XXIIc)。将酰胺(XXIIc)以盐酸水解以产生相应羧酸(XXV)，随后使其与氘化氯甲酸甲酯(deuterated methyl chloroformate)在NaOH存在下反应以产生氘化中间物XVII。
可使用多种新颖中间物制备式A化合物。因此，本发明也提供选自以下各物的该化合物：
Figure BSA00000581611100271
Figure BSA00000581611100281
Figure BSA00000581611100291
在某些合成条件下，制备在指定为「D」的各位置处具有至少约75％的同位素丰度的化合物103、104、106、111、113、114、120、121、122、123、129及131。在其它合成条件下，制备在指定为「D」的各位置处具有超过约95％的同位素丰度的化合物103、104、106、111、113、114、120、121、122、123、129及131。
由式A(其中R5为-P(O)-(OH)2或其盐)表示的本发明化合物的前药可根据WO 2001000635A中所述的程序制备。由式A(其中R5为-(CR6R7-O)n-R8，其中：R6及R7为H且各R8为-P(O)-(OH)2或其盐)表示的本发明的前药可根据Safadi，M等人，Pharmaceutical Research，1993，10(9)：1350的程序制备。制备本发明化合物的前药的其它合适方法可见于PCT国际公开案WO2006/014282中。
在其它具体实例中，本发明的化合物在本发明的化合物中指定为氘的各位置处具有至少52.5％氘并入，至少60％氘并入，至少67.5％氘并入，至少75％氘并入，至少82.5％氘并入，至少90％氘并入，或至少95％氘并入。本发明的化合物例如可为至少100mg，诸如至少200mg，较佳至少400mg，更佳至少500mg及视情况高达10Kg之量。
上述特定方法及化合物并非意欲限制。本文流程中的化学结构描述据此以本文中化合物化学式中相应位置的化学基团定义(部分、原子等)相应定义的变量，而无论是否由相同变量名称(亦即R1、R2、R3等)鉴别。化合物结构中的化学基团对于合成另一化合物的合适性是处于一般熟悉此项技术者的知识范畴内。合成式I化合物及其合成前軀物(包括本文流程中未明确显示的途径内的彼等物质)的其它方法处于一般熟悉此项技术的化学家的方法(means)范畴内。优化反应条件及(若必要)最小化竞争副产物的方法为此项技术中已知。除本文中所引用的合成参考文献之外，熟悉此项技术者可通过使用市售结构搜寻数据库软件(例如，
Figure BSA00000581611100301
(美国化学学会CAS分会(CAS divisionof the American Chemical S ociety))、
Figure BSA00000581611100302
(美国化学学会CAS分会)、CrossFire
Figure BSA00000581611100303
(Elsevier MDL))或因特网搜寻引擎(诸如
Figure BSA00000581611100304
)或关键词数据库(诸如美国专利商标局全文数据库(US Patent and Trademark Office textdatabase))确定反应流程及方案。
本文所述的方法也可在本文中所特别描述的步骤之前或之后另外包括某些步骤以添加或移除合适保护基以最终合成本文中的化合物。此外，多种合成步骤可以替代性顺序或次序执行以产生所需化合物。适用于合成适用化合物的合成化学转化及保护基方法(保护及去保护)为此项技术中已知且包括例如彼等描述于Larock R，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；Greene TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley and Sons(1999)；Fieser L等人，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；及Paquette L编辑，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版中的方法。
本发明所预想的取代基及变量的组合仅为引起稳定化合物形成的彼等组合。
组成物
本发明还提供无热原质组成物，其包含有效量的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物(例如包括本文中的化学式中的任一者)或该化合物的医药学上可接受的盐；及可接受的载剂。较佳地，本发明的组成物经调配用于医药用途(「医药组成物」)，其中载剂为医药学上可接受的载剂。载剂在与调配物的其它成份兼容的意义上为「可接受」的，且在医药学上可接受的载剂的情况下，药物中所用量对其受体无害。
可用于本发明的医药组成物的医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂包括(但不限于)离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，诸如人类血清白蛋白的血清蛋白质，诸如磷酸盐、甘胺酸、山梨酸、山梨酸钾的缓冲物质，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯啶酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇及羊毛脂。
若需要，则可通过此项技术中熟知的方法提高本发明的化合物在医药组成物中的溶解性及生物可用性。一方法包括在调配物中使用脂质赋形剂。参见「Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of PoorlyWater-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，」David J.Hauss编辑.Informa Healthcare，2007；及「Role of Lipid Excipients in Modifying Oraland Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples，」KishorM.Wasan编辑.Wiley-Interscience，2006。
提高生物可用性的另一已知方法为使用视情况与泊洛沙姆(poloxamer)(诸如LUTROLTM及PLURONICTM(BASF Corporation))或氧化乙烯与氧化丙烯之嵌段共聚物一起调配的非晶形式的本发明化合物。参见美国专利7,014,866；及美国专利公开案20060094744及20060079502。
本发明的医药组成物包括彼等适合于经口、经直肠、经鼻、局部(包括颊内及舌下)、经肺、经阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内及皮内)投予之医药组成物。在某些具体实例中，经皮投予(例如使用经皮贴片(transdermal patch)或离子导入技术(iontophoretic techniques))本文中的化学式化合物。其它调配物可以单位剂型(例如锭剂、持续释放胶囊)及脂质体形式存在，且可通过药剂学技术中熟知的任何方法来制备。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版1985)。
该等制备方法包括使待投予分子与诸如构成一或多种辅助成份的载剂的成份结合的步骤。一般而言，组成物通过使活性成份与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或二者均匀且紧密地结合，且随后(若必要)使产物成型来制备。
在某些具体实例中，经口投予该化合物。适合于经口投予的本发明的组成物可以离散单位形式存在，该等离散单位形式诸如各含有预定量活性成份的胶囊、药囊或锭剂；散剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳液；油包水型液体乳液；封装于脂质体中；或丸剂形式等。软明胶胶囊可适用于含有该等悬浮液，其可有利地提高化合物吸收率。
在经口使用的锭剂的情况下，常用的载剂包括乳糖及玉米淀粉。通常也添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投予而言，有用的稀释剂包括乳糖及经干燥玉米淀粉。当经口投予水性悬浮液时，将活性成份与乳化剂及悬浮剂组合。若需要，则可添加某些甜味剂及/或调味剂及/或着色剂。
适合于经口投予的组成物包括口含剂，其在调味主剂(通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含该等成份；及片剂(pastilles)，其在惰性主剂(诸如明胶及丙三醇或蔗糖及阿拉伯胶)中包含活性成份。
适合于非经肠投予的组成物包括水性及非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使调配物与所欲受体的血液等渗的溶质；及水性及非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂及增稠剂。该等调配物可存在于单剂或多剂容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(freeze dried)(冻干(lyophilized))条件下，即在使用之前仅需添加无菌液体载剂(例如注射用水)。可由无菌散剂、颗粒剂及锭剂制备临时注射溶液及悬浮液。
该等注射溶液例如可呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可根据此项技术中已知技术使用合适分散剂或湿润剂(诸如吐温80)及悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受媒剂及溶剂包括甘露糖醇、水、林葛尔氏溶液(Ringer′s solution)及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可使用任何低刺激性不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸)及其甘油酯衍生物，例如天然医药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化形式(polyoxyethylated versions)，适用于制备可注射制剂。该等油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的医药组成物可以用于经直肠投予的栓剂形式投予。该等组成物可通过将本发明的化合物与合适无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化以释放活性组份。该等物质包括(但不限于)可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的医药组成物可通过经鼻喷雾剂或吸入剂投予。该等组成物根据医药调配技术中所熟知的技术制备且可使用苯甲醇或其它合适防腐剂、提高生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物及/或此项技术中已知的其它增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。例如参见：Rabinowitz JD及Zaffaroni AC，美国专利6,803,031，已让渡给Alexza Molecular Delivery Corporation。
当所需治疗包括易于由局部施用达到的区域或器官时，局部投予本发明的医药组成物尤其有用。对于局部施用于皮肤而言，医药组成物应以含有悬浮或溶解于载剂中的活性组份的合适软膏剂形式调配。用于局部投予本发明的化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石油(liquid petroleum)、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，医药组成物以含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物的合适洗剂或乳膏剂形式调配。合适载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本发明的医药组成物也可由直肠栓剂调配物或以合适灌肠调配物形式局部施用于低位肠道(lower intestinal tract)。本发明也包括局部经皮贴片及离子导入投药。
施加患者治疗可为局部的以在所关注的位点处投予。各种技术可用于在所关注的位点处向患者提供组成物，该等技术为诸如注射，使用导管、套管针、抛射体、Pluronic凝胶、支架、持续药物释放聚合物或提供内部接近的其它装置。
因此，根据另一具体实例，本发明的化合物可并入用于涂布植入式医疗装置(诸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管)的组成物中。合适涂层及经涂布植入式装置的一般制备为此项技术中已知且例示于美国专利6,099,562；5,886,026及5,304,121中。涂层通常为生物兼容性聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可视情况另外由氟聚硅氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其组合之合适外涂层覆盖以在组成物中赋予控制释放特征。当本文中使用医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的定义时，侵入性装置的涂层包括于该等术语内。
根据另一具体实例，本发明提供一种涂布植入式医疗装置的方法，其包含使该装置与上述涂层组成物接触的步骤。对于熟悉此项技术者应显而易见，装置涂布在植入哺乳动物中之前进行。
根据另一具体实例，本发明提供一种浸渍植入式药物释放装置的方法，其包含使该药物释放装置与本发明的化合物或组成物接触的步骤。植入式药物释放装置包括(但不限于)可生物降解的聚合物胶囊或弹丸，不可降解、可扩散的聚合物胶囊及可生物降解的聚合物纸囊剂(wafer)。
根据另一具体实例，本发明提供一种涂布有本发明的化合物或包含本发明的化合物的组成物的植入式医疗装置，以使该化合物具有治疗活性。
根据另一具体实例，本发明提供一种浸渍有或含有本发明的化合物或包含本发明的化合物的组成物的植入式药物释放装置，以使该化合物自该装置释放且具有治疗活性。
若器官或组织由于自患者移除而获得，则可将该器官或组织浸泡于含有本发明的组成物的培养基中，可将本发明的组成物涂抹于器官上，或可以任何其它便利方法施用本发明的组成物。
在另一具体实例中，本发明的组成物另外包含第二治疗剂。在一具体实例中，第二治疗剂为本发明之一或多种其它化合物。在一特定具体实例中，存在于该等组成物中的本发明的两种或两种以上化合物各自在同位素富集位置方面不同于所有其它化合物。一般而言，该组成物包含本发明的三种、四种、五种或五种以上不同化合物。
在另一具体实例中，第二治疗剂可选自已知当与具有与阿扎那韦相同的作用机制的化合物一起投予时具有或展示有利特性的任何化合物或治疗剂。该等药剂包括彼等被指定为适合与阿扎那韦组合的药剂，包括(但不限于)PCT公开案WO 2003020206、WO 2005058248、WO 2006060731及WO 2005027855中所述的彼等药剂。
较佳地，第二治疗剂为适用于治疗或预防HIV感染之药剂(也即抗反转录病毒药剂)。
在一具体实例中，第二治疗剂选自其它抗反转录病毒药剂，包括(但不限于)第二HIV蛋白酶抑制剂(例如，安普那韦(amprenavir)、夫沙那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、达鲁那韦(darunavir)或奈非那韦(nelfinavir))、非核苷反转录酶抑制剂(「non-nucleoside reversetranscriptase inhibitor，NNRTI」)(例如，艾特拉林(etravirine)、地拉韦啶(delavirdine)、依发韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)或瑞尔皮林(rilpivirine))、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂(「nucleoside/nucleotide reversetranscriptase inhibitor，NRTI」)(例如，齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、替诺福韦双索罗反丁烯二酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韦(abacavir)、拉西韦(racivir)、安道索韦(amdoxovir)、阿立他滨(apricitabine)、恩替卡韦(entecavir)、阿德福韦(adefovir)或艾夫他滨(elvucitabine))、病毒进入抑制剂(例如，恩福韦地(enfuvirtide)、吗拉维诺(maraviroc)、维克利诺(vicriviroc)、PRO 140或TNX-355)、整合酶抑制剂(例如，罗特格韦(raltegravir)或艾微格韦(elvitegravir))、基于免疫之抗反转录病毒剂(例如，免疫素(immunitin)、普留净(proleukin)、瑞妙因(remune)、BAY 50-4798或IR103)、病毒成熟抑制剂(例如，贝韦立马(bevirimat))、细胞抑制剂(例如，乔夏(droxia)或羟基脲(hydroxyurea))或上述两者或两者以上的组合。
在一更特定具体实例中，第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦、沙奎那韦、洛匹那韦、奈韦拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、夫沙那韦、维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
在一甚至更特定具体实例中，第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。在另一特定具体实例中，本发明的组成物包含式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物及以上在该段中描述的两至三种第二治疗剂。在一甚至更特定具体实例中，本发明的组成物包含式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物及以上在该段中描述的两种第二治疗剂。
在另一具体实例中，本发明提供本发明之化合物及一或多种上述第二治疗剂中之任一者之独立剂型，其中该化合物及该第二治疗剂彼此相关联。如本文中所使用之术语「彼此相关联」意谓将独立剂型封装在一起或者使其彼此结合，使得易于明白，独立剂型意欲一起(彼此在少于24小时内、连续或同时)出售及投予。
在另一具体实例中，本发明提供一种医药组成物，其包含有效量的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物，向测试个体投予该医药组成物产生的化合物的血清终末排除半衰期(serum terminal elimination half-life)，与以包含等摩尔量阿扎那韦的医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体投予阿扎那韦时相比，大于阿扎那韦的血清终末排除半衰期。在其它具体实例中，式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的血清终末排除半衰期至少为由以相同给药方案投予的等摩尔阿扎那韦组成物所产生的阿扎那韦血清终末排除半衰期的110％、120％、130％、140％、150％或160％或更多。在一更特定具体实例中，投予单剂式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在一相关具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组成物，其中向测试个体投予单剂组成物之后该化合物之血清终末排除半衰期大于5.0小时，大于6.0小时，大于7.0小时或大于8.0小时。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体投予该医药组成物产生的化合物的AUC0-τ(其中τ＝给药间隔)，与以等摩尔医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同之给药方案向等效测试个体投予阿扎那韦时相比，大于阿扎那韦的AUC0-τ。在其它具体实例中，由本发明的组成物所产生的AUC0-τ至少为由以相同给药方案投予的等摩尔阿扎那韦组成物所产生的AUC0-τ的120％、130％、140％、150％、160％或更多。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体经口投予该医药组成物产生的化合物的最大血清浓度(Cmax)，与以等摩尔医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体经口投予阿扎那韦时相比，大于阿扎那韦的最大血清浓度。在一相关具体实例中，由经口投予本发明的组成物所产生的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物最大血清浓度至少为由以相同给药方案经口投予等摩尔阿扎那韦组成物所产生的阿扎那韦最大血清浓度的120％、125％、130％、135％或更多。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体经口投予该医药组成物产生的化合物的最小血清浓度(Cmin)，与以等摩尔医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体经口投予阿扎那韦时相比，大于阿扎那韦的最小血清浓度。在一相关具体实例中，由经口投予本发明的组成物所产生的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物最小血清浓度至少为由以相同给药方案经口投予等摩尔阿扎那韦组成物所产生的阿扎那韦最小血清浓度的125％、150％、175％、200％或更多。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
本发明的化合物与阿扎那韦相比，也对某些代谢展示较大抗性。因此，在另一具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体经口投予该医药组成物在口服给药之后产生的化合物的血清清除率，与以等摩尔医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体经口投予阿扎那韦之后相比，小于阿扎那韦的血清清除率。在其它具体实例中，经口投予本发明的组成物之后所产生的化合物血清清除率为以相同给药方案经口投予等摩尔阿扎那韦组成物之后阿扎那韦血清清除率的90％，80％，70％，或60％。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在一相关具体实例中，本发明提供一种包含150mg式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组成物，其中向黑猩猩(chimpanzee)经口投予单剂该组成物之后，化合物的血清清除率低于90ml/h/kg，低于80ml/h/kg，低于75ml/h/kg或低于70ml/h/kg。
在另一相关具体实例中，本发明提供一种包含50mg式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组成物，其中向黑猩猩经口投予单剂该组成物之后，化合物的血清清除率低于350/h/kg，低于325/h/kg，低于300/h/kg或低于275/h/kg。
在另一相关具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体经口投予该医药组成物在投予之后24小时产生的化合物的完整排泄量，与以等摩尔医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体经口投予阿扎那韦之后24小时相比，大于阿扎那韦的完整排泄量。在其它具体实例中，经口投予本发明的组成物之后24小时所产生的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物完整排泄量为以相同给药方案经口投予等摩尔阿扎那韦组成物之后24小时阿扎那韦完整排泄量的140％、160％，180％，200％，或250％或更多。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含有效量式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体投予该医药组成物，与以包含高于式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的量(以活性成份的摩尔数计)的量的阿扎那韦的医药组成物且以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案向等效测试个体投予阿扎那韦时相比，产生a)类似的AUC0-12，b)类似的Cmax或c)类似的Cmin(给药间隔内的最低浓度)。在其它具体实例中，式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的有效量不超过当以与式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物相同的给药方案投予时产生类似AUC0-12、类似Cmin及/或类似Cmax所需的阿扎那韦的量的80％、70％、60％、50％、40％或更少。在一更特定具体实例中，每日一次投予式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含250mg与275mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆275与625ng之间的Cmin及/或每mL血浆925与1425ng之间的稳态下平均血浆浓度(「Css」，亦定义为AUC0-τ，其中τ为给药间隔之时间)。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含275mg与300mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆300与675ng之间的Cmin及/或每mL血浆1000与1550ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含300mg与325mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆350与750ng之间的Cmin及/或每mL血浆1100与1675ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含325mg与350mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者之化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆375与800ng之间的Cmin及/或每mL血浆1200与1800ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含350mg与375mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆400与850ng之间的Cmin及/或每mL血浆1300与1925ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含375mg与400mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆425与900ng之间的Cmin及/或每mL血浆1400与2050ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含400mg与425mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆450与975ng之间的Cmin及/或每mL血浆1500与2175ng之间的Css。
在另一具体实例中，本发明提供一种包含425mg与450mg之间的式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药组成物，在无利托那韦共投予的情况下向测试个体一日一次投予该医药组成物产生每mL血浆500与1025ng之间的Cmin及/或每mL血浆1575与2300ng之间的Css。
在以上具体实例之每一者中，式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物及/或阿扎那韦的医药学上可接受的盐可用于代替游离碱形式。
在一更特定具体实例中，在以上所述组成物的每一者中，化合物为式I化合物。在一甚至更特定具体实例中，在以上所述组成物的每一者中，化合物为式Ib化合物。在一更特定具体实例中，在以上所述组成物的每一者中，化合物选自化合物114、化合物120、化合物122及化合物131。
如本文中所使用的术语「等摩尔量」意谓以活性成份的摩尔数计，存在于第一组成物中的量与存在于第二组成物中的量相同。
「测试个体」为任何哺乳动物，较佳为黑猩猩或人类。
「等效测试个体」在本文中定义为与测试个体具有相同物种及性别，且与测试个体相比，在向测试个体与等效个体投予等量阿扎那韦之后所测试的药物代谢动力学参数方面展示不超过10％变率。熟悉此项技术者将认识到降低变率的一种方法为将本发明的化合物与阿扎那韦共同给药。
在本发明的医药组成物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文中所使用的术语「有效量」是指当以适当给药方案投予时足以(治疗性或预防性)治疗目标病症的量。举例而言，有效量足以降低或改善所治疗病症的严重程度、持续时间或进程，防止所治疗病症的推进，引起所治疗病症的退化或提高或改良另一疗法的预防性或治疗性效果。较佳地，化合物以0.1至50重量％，更佳1至30重量％，最佳5至20重量％的量存在于组成物中。
动物及人类剂量的相互关系(以毫克/平方公尺体表面积计)描述于Freireich等人，(1966)Cancer Chemother.Rep 50：219中。体表面积可由患者的身高及体重近似测定。例如参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，537。
在一具体实例中，本发明的化合物的有效量可介于每次治疗约200至约800mg的范围内。在更特定具体实例中，该范围为约250mg至约600mg，或约250mg至约400mg，或约300mg至约500mg，或最具体地约325mg至约450mg。通常每日治疗一至两次。如熟悉此项技术者所认识，有效剂量也视所治疗的疾病，该疾病的严重程度，投药途径，患者的性别、年龄及一般健康状况，赋形剂使用，与其它治疗性治疗共使用(诸如使用其它药剂)的可能性及治疗医师的判断而变化。举例而言，选择有效剂量的指导可通过参考阿扎那韦的处方信息来确定。
对于包含第二治疗剂的医药组成物而言，第二治疗剂的有效量介于仅使用该药剂的单一治疗方案中正常使用剂量的约20％与100％之间。较佳地，有效量介于正常单一治疗剂量的约70％与100％之间。该等第二治疗剂的正常单一治疗剂量为此项技术中所熟知。例如参见Wells等人编辑，PharmacotherapyHandbook，第二版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDRPharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，豪华版，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)，该等参考文献各自的全文以引用的方式并入本文中。
预期以上所提及的第二治疗剂中有一些将与本发明的化合物发挥协同作用。当发生协同作用时，第二治疗剂及/或本发明的化合物的有效量将低于单一治疗中所需的有效量。其具有以下优势：最小化第二治疗剂或本发明的化合物的毒性副作用，协同改良功效，改良投药或使用的便利性，及/或减少整个化合物制备或调配费用。
治疗方法
在另一具体实例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中HIV感染的方法，其包含以下步骤：向患者投予有效量的式A、I、Ia、I或Ic中任一者的化合物或包含式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物的医药学上可接受的组成物。
本文中所述的方法还包括确认患者需要特定治疗的彼等方法。需要该治疗的患者的确认可由患者或健康护理专家判断且可为主观(例如意见)或客观(例如可由测试或诊断方法量测)的。
在另一具体实例中，上述治疗方法中的任一者包含向该患者共投予一或多种第二治疗剂的另一步骤。可自已知适用于与阿扎那韦共投予的任何第二治疗剂选择第二治疗剂。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。可用于本发明的方法的第二治疗剂的实例为上述用于包含本发明的化合物及第二治疗剂的组合组成物的彼等治疗剂。
详言之，本发明的组合疗法包括将式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物与以下各物一起共投予：第二HIV蛋白酶抑制剂(例如，安普那韦、夫沙那韦、替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、达鲁那韦或奈非那韦)、非核苷反转录酶抑制剂(「NNRTI」)(例如，艾特拉林、地拉韦啶、依发韦仑、奈韦拉平或瑞尔皮林)、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂(「NRTI」)(例如，齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、齐多夫定、替诺福韦双索罗反丁烯二酸盐、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、拉西韦、安道索韦、阿立他滨或艾夫他滨)、病毒进入抑制剂(例如，恩福韦地、吗拉维诺、维克利诺、PRO 140或TNX-355)、整合酶抑制剂(例如，罗特格韦或艾微格韦)、基于免疫的抗反转录病毒剂(例如，免疫素、普留净、瑞妙因、BAY 50-4789或IR103)、病毒成熟抑制剂(例如，贝韦立马)、细胞抑制剂(例如，乔夏或羟基脲)或上述两者或两者以上的组合。
在一更特定具体实例中，本发明的组合疗法包括将式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物与选自以下各物的第二治疗剂一起共投予来治疗有需要的患者HIV感染：利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦、沙奎那韦、洛匹那韦、奈韦拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、夫沙那韦、维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
在一甚至更特定具体实例中，第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。在另一特定具体实例中，该方法包含将式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物与以上在该段中描述的两至三种第二治疗剂一起共投予。在一甚至更特定具体实例中，该方法包含将式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物与以上在该段中描述的两种第二治疗剂一起共投予。
如本文中所使用的术语「共投予」意谓第二治疗剂可与本发明的化合物一起以单一剂型(诸如本发明的包含本发明的化合物及如上所述之第二治疗剂的组成物)的一部分或独立、多重剂型投予。或者，另一药剂可在投予本发明的化合物之前、与其连续或在其之后投予。在该组合治疗中，本发明的化合物与第二治疗剂均由已知方法投予。向患者投予本发明的包含本发明的化合物与第二治疗剂的组成物并不排除在疗程期间的其它时间向该患者分别投予该治疗剂、任何其它第二治疗剂或本发明的任何化合物。
该等第二治疗剂的有效量为熟悉此项技术者所熟知，且给药指导可见于本文中所参考的专利及公开专利申请案以及Wells等人编辑，PharmacotherapyHandbook，第二版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDRPharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，豪华版，TarasconPublishing，Loma Linda，Calif.(2000)及其它医学文献中。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围完全处于熟悉此项技术者的范围内。
在治疗初治患者(naive patient)时，用于治疗HIV-1感染的
Figure BSA00000581611100431
(阿扎那韦硫酸盐)的推荐剂量为每日一次随进食400mg。当与替诺福韦一起共投予时，推荐剂量为Reyataz 300mg及利托那韦100mg。在经历过治疗的患者中，用于治疗HIV-1感染的Reyataz的推荐剂量为每日一次随进食300mg及利托那韦100mg。基于本文中所揭示的动物数据，本发明的某些化合物在325mg至450mg范围内的每日一次剂量之后，预期在人类中具有以下优势：达成与以每日一次给药300mg阿扎那韦且以100mg利托那韦辅助达成的Cmin及/或AUC相当的Cmin及/或AUC。因此，本发明的一具体实例提供一种治疗HIV感染的方法，其是通过向有需要的个体投予以介于325mg至450mg范围内的每日一次剂量包含本发明的化合物的组成物。在一具体实例中，在不共投予利托那韦的情况下投予该组成物。
另一具体实例是关于一种治疗HIV感染的方法，其是通过投予以介于250mg至400mg范围内的每日一次剂量包含本发明的化合物的组成物。
在本发明的一具体实例中，在向个体投予第二治疗剂时，本发明的化合物的有效量低于其在不投予第二治疗剂时的有效量。在另一具体实例中，第二治疗剂的有效量低于其在不投予本发明的化合物时的有效量。以此方式，可最小化与高剂量任一药剂相关的不良副作用。其它潜在优势(包括(但不限于)改良给药方案且/或减少药物成本)对于熟悉此项技术者显而易见。
在另一态样中，本发明提供单独或与一或多种上述第二治疗剂一起使用式I化合物来制备用于治疗或预防患者中上述疾病、病症或症状的单一组成物或独立剂型形式的药物。本发明的另一态样为式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物，其用于治疗或预防患者中本文所述的疾病、病症或症状。在另一态样中，本发明的化合物可用于医学，诸如治疗中。在该等用途中的任一者中，较佳在不共投予利托那韦的情况下投予该化合物。
诊断方法及套组
本发明的化合物及组成物也可用作用于测定溶液或生物样本(诸如血浆)中阿扎那韦的浓度、检测阿扎那韦的代谢及其它分析研究的方法中的试剂。
根据一具体实例，本发明提供一种测定溶液或生物样本中阿扎那韦浓度的方法，其包含以下步骤：
a)向生物样本的溶液中添加已知浓度的式A化合物；
b)将该溶液或该生物样本置于自式A化合物区分阿扎那韦的量测装置中；
c)校准该量测装置以使式A化合物的侦测量与添加至该生物样本或溶液中的式A化合物的已知浓度相关；及
d)以该经校准量测装置量测该生物样本中阿扎那韦的量；及
e)使用式A化合物所获得的侦测量与浓度之间的相关性测定样本溶液中的阿扎那韦浓度。
可自相应式A化合物区分阿扎那韦的量测装置包括可区分仅在同位素丰度方面不同于彼此的两种化合物的任何量测装置。例示性量测装置包括质谱仪、NMR光谱仪或IR光谱仪。
在另一具体实例中，本发明提供一种评估式A化合物的代谢稳定性的方法，其包含以下步骤：将式A化合物与代谢酵素源接触一段时间，及在该一段时间之后对比式A化合物与式I化合物的代谢产物的量。
在一相关具体实例中，本发明提供一种评估患者中投予式A化合物之后，式A化合物的代谢稳定性的方法。该方法包含以下步骤：向个体投予式A化合物之后一段时间自患者获得血清、尿液或粪便样本；及对比血清、尿液或粪便样本中式A化合物与式A化合物的代谢产物的量。
本发明还提供用于治疗HIV感染的套组。该等套组包含(a)包含式A、I、Ia、Ib或Ic中任一者的化合物或其盐的医药组成物，其中该医药组成物是处于容器中；及(b)描述使用该医药组成物治疗HIV感染的方法的说明书。
容器可为能保存该医药组成物的任何器皿或其它经密封或可密封装置。实例包括瓶；安瓿；经分隔或多腔室容器瓶，其中各间隔或腔室包含单剂的该组成物；经分隔箔包装，其中各间隔包含单剂的该组成物；或分配单剂的该组成物的分配器。容器可呈此项技术中已知的任何已知形状或形式，其是由医药学上可接受的材料制成，该材料例如为纸张或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，以保存用于置于不同容器中的锭剂「再塡充物」)或用于根据治疗计划压出包装的具有个别剂量的发泡包装。所使用的容器可视所包含的确切剂型而定，例如已知纸板盒一般不用于保存液体悬浮液。在单一包装中可同时使用一种以上容器以销售单一剂型。举例而言，锭剂可含于瓶中，其又含于盒中。在一具体实例中，容器为发泡包装。
本发明的套组也可包含投予或量出单位剂量医药组成物的装置。若该组成物为可吸入组成物，则该装置可包括吸入器；若该组成物为可注射组成物，则可包括注射器及针；若该组成物为口服液体组成物，则可包括注射器、匙、泵或有或无容积标记的器皿；或可包括适合于套组中所存在的组成物的剂量调配物的任何其它量测或输送装置。
在某些具体实例中，本发明的套组可在容器的独立器皿中包含含有第二治疗剂的医药组成物，该第二治疗剂诸如上述用于与本发明的化合物共投予者。
现对本发明进行一般描述，通过参考以下实施例将更易于理解本发明，该等实施例仅出于说明本发明的某些态样及具体实例的目的而包括在内且并非意欲以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8-羟基-4，11-二侧氧 基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸 1，14-二(甲基-d 3 )酯(化合物122)的合成。
化合物122
根据以上流程1制备化合物122。合成各步骤的详情如下所述且称为通用方法A。
2-(4-(吡啶-2-基)苯亚甲基)肼甲酸第三丁酯(XII，Y1a＝H)的合成。将4-(吡啶-2-基)苯甲醛X(17.7g，96.6mmol)与肼甲酸第三丁酯(12.2g，92.3mmol)于乙醇(125mL)中的混合物在氮气下保持回流4小时(hr)。将反应混合物冷却至40℃且添加冰(60g)。将所得混合物搅拌20分钟(min)。通过过滤收集沉淀物，以水洗涤且在真空烘箱(60℃)中干燥以得到产物XII(其中Y1a＝H，25.0g，91.1％)。
2-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)肼甲酸第三丁酯(XIII，Y1a＝Y1b＝H)的合成。将XII(Y1a＝H，23.15g，77.85mmol)于甲醇(350mL)中的溶液以20％活性碳载钯(2.3g，50％湿润)处理且在10psi下氢化4hr。将反应混合物经硅藻土过滤，以甲醇洗涤滤饼，且在旋转蒸发器中移除溶剂。将残余物自庚烷再结晶且在真空烘箱(40℃)中干燥以产生XIII(其中Y1a＝Y1b＝H，22.48g，96.5％)。
2-((2S，3S)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-羟基-4-苯基丁基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)肼甲酸第三丁酯(XV，Y1a＝Y1b＝H)的合成。将(S)-1-((R)-氧口元-2-基)-2-苯基乙基胺甲酸第三丁酯XIV(1.18g，4.48mmol)、XIII(Y1a＝Y1b＝H，1.23g，4.11mmol)及异丙醇(15mL)的混合物在氮气下保持回流隔夜。在旋转蒸发器中移除溶剂且将残余物通过使用8∶2二氯甲烷/乙酸乙酯的二氧化硅(100g)层析纯化以获得产物XV(其中Y1a＝Y1b＝H，1.74g，75％)。
(2S，3S)-3-胺基-4-苯基-1-(1-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)肼基)丁-2-醇(XVI，Y1a＝Y1b＝H)的合成。将XV(Y1a＝Y1b＝H，2.84g，5.05mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液在氮气下在室温下搅拌且以二恶烷(60mL)中的4N HCl处理。在室温下继续搅拌20分钟。添加足量甲醇以溶解所形成的沉淀物且在室温下继续搅拌2hr。在旋转蒸发器中移除溶剂且将残余物在真空烘箱(60℃)中干燥以产生多盐酸盐形式的XVI(其中Y1a＝Y1b＝H，3.27g，5.05mmol，假定完全转化)。
(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d9]-8-羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸1，14-二(甲基-d3)酯(122)的合成。将(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3，3-二甲基丁酸XVII-d12(R1a＝R1b＝CD3，R2＝R3＝C(CD3)3；0.90g，4.44mmol；根据流程5及实施例13制备)与四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-侧氧基-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(TPTU)(1.32g，4.44mmol)于二氯甲烷(40mL)中的混合物以二异丙基乙基胺(1.16g，8.88mmol)处理且在氮气下在室温下搅拌30分钟。将该溶液添加至XVI(Y1a＝Y1b＝H，盐酸盐，1.15g，1.78mmol)的冰冷悬浮液中且将所得溶液在室温下搅拌隔夜。将反应混合物以二氯甲烷(140mL)稀释，以水(2×100mL)及饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。在旋转蒸发器中移除溶剂且将粗产物通过使用2％于1∶1庚烷/乙酸乙酯(4.5L)中的乙醇的二氧化硅(120g)层析纯化。自纯溶离份移除溶剂且将残余物(0.57g)置于乙酸乙酯(10mL)中，在60℃下搅拌20分钟且以MTBE(60mL)稀释。冷却之后，通过过滤收集沉淀物，以MTBE洗涤且在真空烘箱(55℃)中干燥以产生化合物122(0.40g)。由层析所产生的不太纯溶离份产生另一0.57g不纯物质。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.54(d，1H)，2.87-2.95(m，3H)，3.57(d，2H)，3.75(d，1H)，3.91-4.08(m，3H)，4.81(bs，1H)，5.15-5.30(m，2H)，6.38-6.43(m，2H)，7.14-7.23(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.68-7.76(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H)。HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％乙腈+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％乙腈下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.22分钟。MS(M+H+)：729.6。
实施例2：(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8-羟基-4，11-二侧氧 基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸 1，14-二甲酯(化合物106)的合成。
Figure BSA00000581611100481
化合物106
根据以上流程1，按照上述通用方法A制备化合物106。
(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d9]-8-羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸1，14-二甲酯(106)的合成。经由以上通用方法A自(2S，3S)-3-胺基-4-苯基-1-(1-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)肼基)丁-2-醇(XVI，Y1a＝Y1b＝H，盐酸盐)及(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3，3-二甲基丁酸-d9(XVII-d9，R1a＝R1b＝CH3，R2＝R3＝C(CD3)3；根据流程5制备)制备化合物106。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.54(d，1H)，2.84-2.89(m，1H)，2.93(d，2H)，3.57(d，2H)，3.63(s，3H)，3.66(s，3H)，3.75(d，1H)，3.91-4.08(m，3H)，4.81(bs，1H)，5.15-5.32(m，2H)，6.36-6.45(m，2H)，7.18-7.24(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.68-7.76(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.23分钟。MS(M+H+)：723.6。
实施例3：(3S，8S，9S，12S)-3，12-双(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二侧氧基 -9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸1，14- 二(甲基-d 3 )酯(化合物103)的合成。
Figure BSA00000581611100491
化合物103
根据以上流程1，按照上述通用方法A制备化合物103。
(3S，8S，9S，12S)-3，12-双(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸1，14-二(甲基-d3)酯(103)的合成。经由通用方法A自(2S，3S)-3-胺基-4-苯基-1-(1-(4-(吡啶-2-基)苯甲基)肼基)丁-2-醇(XVI，Y1a＝Y1b＝H，盐酸盐)及已知化合物(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3，3-二甲基丁酸-d3(XVII-d3，R1a＝R1b＝CH3，R2＝R3＝C(CD3)3)(Zhang，Huiping等人Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals，2005，48(14)，1041-1047)制备化合物103。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，9H)，0.87(s，9H)，2.52(d，1H)，2.82-2.95(m，3H)，3.58(d，2H)，3.77(d，1H)，3.91-4.08(m，3H)，4.81(s，1H)，5.15-5.32(m，2H)，6.35-6.45(m，2H)，7.16-7.24(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.68-7.76(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.24分钟。MS(M+H+)：7.11.3。
实施例4：(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8-羟基-4，11-二侧氧 基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基-d 2 ]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸 1，14-二(甲基-d 3 )酯(化合物131)的合成。
Figure BSA00000581611100501
化合物131
根据以上流程1，按照上述通用方法A制备化合物131。将氘气(CambridgeIsotopes，99.8原子％D)、MeOD(Aldrich，99.5原子％D)、iPrOD(Aldrich，98原子％D)及氯化氘(Aldrich，99原子％D)用于该合成。根据流程2b使用LiAlD4(Cambridge Isotopes，98原子％D)制备氘化醛X。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.71(dd，2H)，2.94(d，2H)，3.56(d，2H)，3.77(d，1H)，4.02-4.05(m，1H)，4.83(s，1H)，5.19-5.29(m，2H)，6.40-6.47(m，2H)，7.20-7.23(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.69-7.76(m，2H)，7.95(d，2H)，8.69(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.22分钟；纯度：99.2％。MS(M+H+)：731.7。
实施例5：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮 杂十四烷二酸1，14-二(甲基-d 3 )酯(化合物120)的合成。
Figure BSA00000581611100511
化合物120
根据以上流程1b制备化合物120。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(s，9H)，2.72(dd，2H)，2.94(d，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.78(d，1H)，3.92-4.09(m，3H)，4.88(s，1H)，5.28(dd，2H)，6.46(d，1H)，6.73(s，1H)，7.14-7.25(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.42(d，2H)，7.68-7.78(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.23分钟；纯度：99.6％。MS(M+H+)：720.6。
实施例6：(3S，8S，9S，12S)-3-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-12-(1，1-二甲基乙基)-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮 杂十四烷二酸1，14-二(甲基-d 3 )酯(化合物121)的合成。
Figure BSA00000581611100512
化合物121
根据以上流程1c制备化合物121。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(s，9H)，2.72(dd，2H)，2.94(d，2H)，3.60-3.63(m，2H)，3.80(d，1H)，3.92-4.09(m，3H)，4.89(s，1H)，5.30(dd，2H)，6.43(d，1H)，6.74(s，1H)，7.14-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.42(d，2H)，7.68-7.79(m，2H)，7.93(d，2H)，8.68(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟：波长：254nm)：滞留时间3.22分钟；纯度：99.4％。MS(M+H+)：720.6。
实施例7：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮 杂十四烷二酸1，14-二甲酯(化合物104)的合成。
Figure BSA00000581611100521
化合物104
根据以上流程1c制备化合物104。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(s，9H)，2.70(dd，2H)，2.94(d，2H)，3.59-3.66(m，8H)，3.78(d，1H)，3.92-4.09(m，3H)，4.86(s，1H)，5.27(dd，2H)，6.44(d，1H)，6.63(s，1H)，7.14-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.42(d，2H)，7.68-7.79(m，2H)，7.94(d，2H)，8.69(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.23分钟；纯度：99.8％。MS(M+H+)：714.6。
实施例8：(3S，8S，9S，12S)-3，12-双[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8-羟基-4，11-二侧氧 基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基-d 2 ]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸 1，14-二甲酯(化合物113)的合成。
Figure BSA00000581611100531
化合物113
根据以上流程1，按照上述通用方法A制备化合物113。将氘气(CambridgeIsotopes，99.8原子％D)、MeOD(Aldrich，99.5原子％D)、iPrOD(Aldrich，98原子％D)及氯化氘(Aldrich，99原子％D)用于该合成。根据流程2b使用LiAlD4(Cambridge Isotopes ，98原子％D)制备氘化醛X。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.69(dd，2H)，2.94(d，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.64(s，3H)，3.67(s，3H)，3.77(d，1H)，4.02-4.05(m，1H)，4.84(s，1H)，5.18-5.32(m，2H)，6.40-6.45(m，2H)，7.14-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.61-7.80(m，2H)，7.95(d，2H)，8.69(d，1H).HPLC(方法：20mm C18-RP管柱-梯度法，2-95％ACN+0.1％甲酸，3.3分钟，其中在95％ACN下保持1.7分钟；波长：254nm)：滞留时间3.25分钟；纯度：99.4％。MS(M+H+)：725.4。
实施例9：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮 杂十四烷二酸1-甲基-14-(甲基-d 3 )酯(化合物114)的合成。
化合物114
根据以上流程1c制备化合物114。使用Pd(OH)2代替Pd/C来将XXXII转化为XXXIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(s，9H)，2.70(dd，2H)，2.93(d，2H)，3.59-3.63(m，5H)，3.78(d，1H)，3.92-4.04(m，3H)，4.84(s，1H)，5.30(dd，2H)，6.44(d，1H)，6.60(s，1H)，7.20-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.70-7.79(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).MS(M+H+)：717.4。
实施例10：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基-d 2 ]-2，5，6，10，13-五 氮杂十四烷二酸1-甲基-14-(甲基-d 3 )酯(化合物123)的合成。
Figure BSA00000581611100542
化合物123
根据以上流程1c制备化合物123。将氘气(Med-Tech，98原子％D)、EtOD(Aldrich，99.5原子％D)、MeOD(Aldrich，99.5原子％D)、iPrOD(CDN，99.1原子％D)及氯化氘(Aldrich，99原子％D)用于该合成。使用Pd(OH)2代替Pd/C来将XXXII转化为XXXIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，9H)，2.72(dd，2H)，2.93(d，2H)，3.56-3.63(m，5H)，3.77(d，1H)，4.04(d，1H)，4.81(s，1H)，5.30(dd，2H)，6.41(d，1H)，6.51(s，1H)，7.14-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.69-7.76(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).MS(M+H+)：719.5。
实施例11：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基-d 2 ]-2，5，6，10，13-五 氮杂十四烷二酸1，14-二甲酯(化合物111)的合成。
Figure BSA00000581611100551
化合物111
根据以上流程1c制备化合物111。将氘气(Med-Tech，98原子％D)、EtOD(Aldrich，99.5原子％D)、MeOD(Aldrich，99.5原子％D)、iPrOD(CDN，99.1原子％D)及氯化氘(Aldrich，99原子％D)用于该合成。使用Pd(OH)2代替Pd/C来将XXXII转化为XXXIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，9H)，2.74(dd，2H)，2.93(d，2H)，3.58-3.66(m，8H)，3.77(d，1H)，4.03(d，1H)，4.82(s，1H)，5.30(dd，2H)，6.41(d，1H)，6.51(s，1H)，7.20-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.41(d，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.94(d，2H)，8.68(d，1H).MS(M+H+)：716.5。
实施例12：(3S，8S，9S，12S)-3-(1，1-二甲基乙基)-12-[(1，1-二甲基乙基)-d 9 ]-8- 羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基-d 2 ]-2，5，6，10，13-五 氮杂十四烷二酸1，14-二(甲基-d 3 )酯(化合物129)的合成。
Figure BSA00000581611100561
化合物129
根据以上流程1c制备化合物129。将氘气(Med-Tech，98原子％D)、EtOD(Aldrich，99.5原子％D)、MeOD(Aldrich，99.5原子％D)、iPrOD(CDN，99.1原子％D)及氯化氘(Aldrich，99原子％D)用于该合成。使用Pd(OH)2代替Pd/C来将XXXII转化为XXXIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.79(s，9H)，2.71(dd，2H)，2.93(d，2H)，3.52-3.61(m，2H)，3.76(d，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.82(s，1H)，5.19-5.21(m，2H)，6.40-6.47(m，2H)，7.20-7.26(m，6H，由于CDCl3而部分变模糊)，7.42(d，2H)，7.69-7.76(m，2H)，7.95(d，2H)，8.69(d，1H).MS(M+H+)：722.5。
实施例13：(S)2-(d 3 -甲氧基-羰基胺基)-3，3-d 9 -二甲基丁酸(XVII-d 12 )的 合成。
根据以上流程5制备中间物XVII-d12(R2＝R3＝C(CD3)3；R1a＝R1b＝CD3)。下文对合成详情进行描述。
d9-新戊醛(XXII，R2＝R3＝C(CD3)3)的合成。在装备有机械搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗及温度计的3L 4颈圆底烧瓶中置入少量小晶体碘，且随后置入镁屑(24.7g，1.029mol)。使用空气加热枪将烧瓶底部加热直至碘开始汽化，且随后使其冷却，同时将第三丁基氯-d9(100.0g，1.029mol，CambridgeIsotopes，99原子％D)于无水乙醚中的溶液置于滴液漏斗中。将第三丁基氯-d9于乙醚(3-5mL)中的溶液直接添加至干燥镁中。再添加无水乙醚(1L)及少量小晶体碘，且将所得混合物加热0.5小时以引发反应。在搅拌下以不快于每秒一滴之速率添加第三丁基氯-d9于乙醚中的其余溶液。在卤化物-乙醚添加过程中使混合物回流且不施加外部冷却。随后将反应混合物在回流下加热若干小时直至几乎所有镁消失。将混合物冷却至-20℃，且经35分钟的时段以一定速率添加无水DMF(73.0g，1.0mol)于乙醚(100mL)中的溶液以使反应温度不超过-15℃。随后在-8℃下迅速添加无水DMF(73.0g，1.0mol)的第二溶液。再经5分钟之后，添加氢醌(0.5g)，停止搅拌，移除冷却浴，且将混合物在环境温度下在氮气下静置隔夜。将混合物冷却至5℃且逐份添加4M HCl水溶液(600mL)以使反应中止。将混合物以水(400mL)稀释，且使各层分离。将水层以乙醚(3×200mL)萃取，且将经组合有机层干燥且过滤。将滤液在大气压力的氮气下分馏以移除大多数乙醚。将残余物转移至小烧瓶中且继续分馏以在65-75℃下收集无色油状所需化合物XXII(R2＝R3＝C(CD3)3)(39.5g，40％产率)。将化合物XXII(R2＝R3＝C(CD3)3)在氮气下储存于冷藏器中。
(R)-2-((S)-1-氰基-2，2-d9-二甲基丙基胺基)-2-苯基乙酰胺(XXIIa，R2＝R3＝C(CD3)3)的合成。在室温(rt)下向(R)-苯基甘胺酸酰胺(60.7g，400mmol)于水(400mL)中的搅拌悬浮液中添加化合物XXII(R2＝R3＝C(CD3)3)(39.5g，415mmol)。同时，在30分钟内添加30％NaCN水溶液(68.8g，420mmol)及冰乙酸(25.4g，423mmol)，由此反应温度提高至34℃。将混合物在30℃下搅拌2小时，继而在70℃下搅拌20小时。冷却至30℃之后，通过过滤分离产物。将固体以水(500mL)洗涤且在真空下在50℃下干燥以提供[α]D＝-298°(c＝1.0，CHCl3)的棕褐色固体状的所需化合物XXIIa(R2＝R3＝C(CD3)3)(90.0g，88％产率)。
(S)-2-((R)-2-胺基-2-侧氧基-1-苯基乙基胺基)-3，3-d9-二甲基丁酰胺(XXIIb，R2/3＝C(CD3)3)的合成。在冰浴冷却下，将化合物XXIIa(R2＝R3＝C(CD3)3)(64.2g，252.4mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液在15-20℃下经由添加漏斗添加至浓硫酸(96％，350mL)中。将所得混合物在室温(rt)下搅拌1小时。将混合物倒于冰上且由NH4OH溶液小心中和至pH值＝9。将混合物以二氯甲烷萃取且将经组合有机层以水洗涤，干燥，过滤且在真空中浓缩以提供[α]D＝-140°(c＝1.0，CHCl3)的黄色泡沫状的所需化合物XXIIb(R2＝R3＝C(CD3)3)(55.0g，80％产率)。
(S)-2-胺基-3，3-d9-二甲基丁酰胺(XXIIc，R2/3＝C(CD3)3)的合成。使化合物XXIIb(R2＝R3＝C(CD3)3)(77.0g，282.7mmol)、10％Pd/C(约50％水，20g)及乙酸(50mL)于乙醇(1.2L)中的混合物在30psi下在室温下氢化若干日直至LCMS显示反应完成。将混合物经硅藻土过滤且以EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩之后，将残余物以水(1L)稀释且使用1M NaOH溶液碱化至pH值＝9。将混合物以二氯甲烷萃取且将水层在真空中浓缩至一半体积，以固体NaCl饱和且以THF萃取。将经组合萃取物干燥、过滤且在真空中浓缩。将残余物追加甲苯以移除剩余水，继而以二氯甲烷湿磨以提供白色固体状的所需化合物XXIIc(R2＝R3＝C(CD3)3)(38.0g，96％产率)。
(S)-2-胺基-3，3-d9-二甲基丁酸盐酸盐(XXV，R2/3＝C(CD3)3)的合成。将化合物XXIIc(R2＝R3＝C(CD3)3)(31.0g，222.6mmol)于6M HCl水溶液(1.5L)中的混合物在回流下加热24小时。将混合物在真空中浓缩以产生粗产物。将固体再溶解于水(500mL)中且以EtOAc(2×200ml)洗涤以移除来自先前步骤的杂质。随后将水层在真空中浓缩，追加甲苯，且在真空下在50℃下干燥以提供白色固体状的所需化合物的HCl盐(S)-2-胺基-3，3-二甲基丁酸-d9盐酸盐(XXV，R2＝R3＝C(CD3)3)(33.6g，85％产率)。
(S)-2-(d3-甲氧基羰基胺基)-3，3-d9-二甲基丁酸(XVII-d12)的合成。向化合物XXV(R2＝R3＝C(CD3)3)(4.42g，25.0mmol)于二恶烷(12.5mL)与2M NaOH溶液(60mL)的混合物中的溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯-d3(5.0g，50.0mmol，Cambridge Isotopes，99原子％D)，保持内部温度低于50℃。将所得混合物温至60℃且搅拌隔夜，且随后冷却至室温。将混合物以二氯甲烷洗涤且将水层以浓HCl酸化至pH＝2且以EtOAc萃取。将经组合萃取物干燥、过滤且在真空中浓缩以提供黄色油状的所需化合物(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3，3-二甲基丁酸-d12(XVII-d12)(3.8g)。
实施例14：(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3，3-d 9 -二甲基丁酸(XVII-d 9 )的合成。
根据流程5及上述用于合成XVII-d12的方法制备中间物XVII-d9(R2＝R3＝C(CD3)3；R1a＝R1b＝CH3)，其中在最后步骤中将氯甲酸甲酯替换为氯甲酸甲酯-d3。
实施例15：(S)-2-(d 3 -甲氧基羰基胺基)-3，3-二甲基丁酸(XVII-d 3 )。
中间物XVII-d3(R2＝R3＝C(CH3)3；R1a＝R1b＝CD3)在文献(Zhang H等人，J Label Comp Radiopharm 2005，48(14)：1041-1047)中已知且自氯甲酸甲酯-d3(Cambridge Isotopes，99原子％D)制备。
实施例16：代谢稳定性评估。某些活体外肝脏代谢研究先前已描述于以下参考文献中，该等参考文献各自的全文并入本文中：Obach，RS，Drug MetabDisp，1999，27：1350；Houston，JB等人，Drug Metab Rev，1997，29：891；Houston，JB，Biochem Pharmacol，1994，47：1469；Iwatsubo，T等人，PharmacolTher，1997，73：147；及Lave，T等人，Pharm Res，1997，14：152。
微粒体检定：由Xenotech LLC(Lenexa，KS)获得人类肝微粒体(20mg/mL，50个个体之库(pool))。培育混合物如下制备。在DMSO中制备测试化合物103、106、122及阿扎那韦的储备溶液(10mM)。将10mM储备溶液在乙腈(ACN)中稀释至1mM。将20mg/mL肝微粒体在含有3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲液(pH值7.4)中稀释至0.625mg/mL。将1mM测试化合物添加至经稀释微粒体中以获得含有1.25μM测试化合物的混合物。将微粒体-测试化合物混合物一式三份添加至2mL 96孔深孔聚丙烯板的孔中。将板温至37℃，随后通过添加于含有3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲液(pH值7.4)中的经预热NADPH引发反应。最终反应混合组成物含有：
Figure BSA00000581611100591
将反应混合物在37℃下培育，且在0、3、7、12、20及30分钟时移出50μL的等分试样且添加至含有50μL冰冷ACN以及内标的浅孔96孔板中以中止反应。将板储存在-20℃下30分钟，之后将100μL水添加至板的孔中，随后离心以使沉淀的蛋白质成粒(pellet)。将上清液转移至另一96孔板中且通过LC-MS/MS使用Applied Biosystems API 4000质谱仪分析所剩母体(parentremaining)的量。
测试化合物的活体外t1/2s由所剩母体％(ln)与培育时间关系的线性回归的斜率，使用下式计算：活体外t1/2＝0.693/k，其中k＝-[所剩母体％(ln)与培育时间的线性回归的斜率]。使用Microsoft Excel Software执行数据分析。
结果如图1及下表2所示。
表2：测试化合物在人类肝微粒体中的稳定性
  化合物   T1/2±SD
  103   20.19±4.22
  106   26.13±0.99
  122   35.39±1.68
  阿扎那韦   18.63±2.99
在检定条件下，测试化合物103、106及122与阿扎那韦相比均显示增加的半衰期。化合物106及122与阿扎那韦相比显示最大差别，表明半衰期分别增加近40％及67％。
使用阿扎那韦及化合物103、104、106、111、114、120、121、122、123及131重复上述检定。结果如图2及图3及下表3所示：
表3：测试化合物在人类肝微粒体中的稳定性
  化合物 t1/2(min)Avg±SD(n＝3)   t1/2变化％
  阿扎那韦   18.8±0.6   -
  106   25.6±0.6   +36
  103   17.2±0.9   -9
  122   28.3±0.3   +51
  120   26.9±1.4   +43
  121   18.8±1.5   -
  131   30.9±1.4   +64
  化合物 t1/2(min)Avg±SD(n＝3)   t1/2变化％
  104   23.3±0.4   +24
  114   31.5±0.8   +68
  123   23.9±0.8   +27
  111   23.9±0.3   +27
在检定条件下，化合物104、106、111、114、120、122、123及131与阿扎那韦相比均显示≥24％的半衰期增加。
实施例17：药物代谢动力学特性。在大鼠与黑猩猩中使用口服及静脉内给药测试本发明的化合物的药物代谢动力学特性。
大鼠药物代谢动力学：
分别将化合物122及阿扎那韦溶解于具有10％DMI、15％EtOH及35％PG的5％葡萄糖溶液中达2mg/mL。随后通过1∶1混合二者来制备组合剂量以产生1mg/mL的各化合物的最终浓度(pH＝5-6)用于静脉内及经口投药。
在该研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(体重：170g至235g)。以化合物122(2mg/kg)、阿扎那韦(2mg/kg)或化合物122与阿扎那韦的1∶1组合(各1mg/kg)向大鼠经口或静脉内给药。经由后眼窝静脉在给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小时收集血样(300μL)。将血样置于经肝素化Eppendorf管(经蒸发干燥)中且随后在8000rpm下离心6分钟。将100μL等分的血浆转移至干净Eppendorf管中且与剂量调配物一起储存于-20℃下直至生物分析。为进行生物分析，将血浆解冻且向其添加20μL甲醇及500μL 50ng/ml的内标溶液(于甲醇中的奎硫平(quetiapine))。将样本在15,000rpm下涡旋、离心5分钟且将上清液转移至玻璃自动进样器小瓶中。
使用高效液相层析/质谱(HPLC/MS/MS)法执行血浆样本分析。LC系统包含配备有等度泵(isocratic pump)(1100型)、自动进样器(1100型)及脱气装置(1100型)的Agilent(Agilent Technologies Inc.USA)液相色谱仪。使用具有ESI接口(interface)之AB Inc(Canada)API3000(三重-四极)仪器执行质谱分析。使用ABI Inc之Analyst 1.4软件产生数据采集及控制系统。将化合物122与阿扎那韦静脉内共投予之后，阿扎那韦较迅速地自血液中消失。与化合物122相比阿扎那韦的加速减少开始于静脉内投药后1与2小时之间。
静脉内注射之后的半衰期及AUC如下表4所示。化合物122在静脉内注射之后显示10.7％的半衰期增加及6.0％的AUC增加。
表4：大鼠中静脉内共给药之后化合物122与阿扎那韦的半衰期。
  化合物   T1/2(h)   AUC(ng*h/mL)
  阿扎那韦   0.23±0.01   475±15.9
  122   0.25±0.02   503±25.1
经口共投予化合物122与阿扎那韦使两种化合物之间的药物代谢动力学具有更明显差异。如表5中所示，经口共给药之后，化合物122与阿扎那韦相比显示Cmax的显著增加。经口共投予之后两种化合物的Cmax、半衰期及AUC如下表所示。大鼠中经口共给药两种化合物之后，化合物122与阿扎那韦相比显示43％的半衰期增加，67％的Cmax增加及81％的AUC增加。
表5：大鼠中经口共给药之后化合物122与阿扎那韦的半衰期、Cmax、Cmin及AUC。
  化合物   T1/2(h)   Cmax(ng/mL)   AUC(ng*h/mL)
  阿扎那韦   0.32±0.06   109±67.2   86±51.2
  122   0.46±0.16   183±113.2   156±70.6
黑猩猩药物代谢动力学：实验A：在于D5W中的10％DMI(二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide)))、15％EtOH、35％PG中制备阿扎那韦及化合物114、120及122各自的4mg/mL溶液。具体地，对于各化合物，将240mg化合物溶解于由6mL DMI、9mL EtOH及21mL PG组成的溶液中。化合物完全溶解之后，添加24mL D5W且将该溶液混合。此举产生4mg/mL各化合物的60mL溶液。
随后将55mL各药物溶液组合且使用0.2μm过滤器无菌过滤混合物。此举产生220mL阿扎那韦∶化合物114∶化合物120∶化合物122之1∶1∶1∶1混合物。各药物于溶液中的最终浓度为1mg/mL。各动物经由静脉内或经口途径接受50mL该溶液。
将四个黑猩猩(两个雄性及两个雌性)用于该研究中，且在投予化合物溶液之前禁食隔夜。以氯胺酮(ketamine)及/或泰拉瑞(telazol)使动物在给药之前镇静。藉由经30分钟静脉内输注达成静脉内给药。
在0(输注前)，15分钟、29.5分钟(即在输注结束之前)，及随后在停止输注之后6、15、30及45分钟及1、2、4、6、8、10、12、24小时，将约4.5mL血液收集于具有肝素钠作为抗凝剂的真空采血管中。使用类似程序在口服给药之后收集血液，其中样本在0(给药前)，15及30分钟，及在给药后1、1.5、2、4、6、8、10、12、24小时采集。样本收集之后，将真空采血管用手摇晃数次以确保充分混合。将血样立即置于湿冰上且在自收集时起1小时内进行离心。离心之后，将所得血浆冷冻储存于-70℃下直至分析。结果如图4及图5及表6及表7中所概括。
静脉内共投予之后，本发明的化合物相对于阿扎那韦的半衰期增加百分率如下表6中所示。当在黑猩猩中共给药时，化合物120、122及114具有显著长于阿扎那韦的半衰期。
表6：黑猩猩中静脉内共给药之后相对于阿扎那韦的半衰期增加百分率。
Figure BSA00000581611100631
静脉内或经口投予之后24小时在尿液中完整侦测到的化合物120、122及114的浓度(以ng/mL计)如表7中所概括。表7也显示本发明的各测试化合物与阿扎那韦相比的比率。与阿扎那韦相比，尿液中存在较高浓度的未代谢测试化合物，表明与阿扎那韦相比，测试化合物的代谢速率较慢。
表7：共给药黑猩猩中与阿扎那韦相比测试化合物的较高尿液浓度。
Figure BSA00000581611100641
实验B：与实验A相同，例外为经口给药150mg阿扎那韦及各化合物114及120，且媒剂为于2.5％柠檬酸中的10％乙醇、40％聚丙二醇。经口共投予的后化合物的Cmax、Cmin、半衰期、AUC及清除率(CL，毫升/分钟/公斤)如下表8及表9及图4及图5所示。当在黑猩猩中共给药时，与阿扎那韦相比，化合物114及120具有显著较长的半衰期、较高的Cmax、Cmin及AUC，及较慢的清除率。
表8：实验B：在黑猩猩中经口共给药之后测试化合物的T1/2、Cmax、Cmin、AUC及清除率差异。
  化合物   T1/2   Cmax   Cmin   AUC0-12   CL
  阿扎那韦   4.1   2800   32   19560   96
  120   6.5   3590   69   26930   65
  114   6.2   3180   48   23890   73
经口投予之后24小时在尿液中完整侦测到的所投化合物的浓度(以ng/mL计)如表9中所概括。与阿扎那韦相比，尿液中存在较高浓度的未代谢化合物120及114，表明测试化合物的代谢速率较慢。
表9：实验B：共给药黑猩猩中与阿扎那韦相比测试化合物的较高尿液浓度。
Figure BSA00000581611100651
实施例18：HIV抗病毒活性。在感染HIV-1的CEM-SS细胞中测试本发明化合物的HIV抗病毒活性。在用于抗病毒检定之前，使CEM-SS细胞在T-75烧瓶中补充以10％热灭活胎牛血清、2mmol/L L-
Figure BSA00000581611100652
胺酰胺、100U/mL青霉素及100flg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中继代。在检定前之日，使细胞1∶2分裂以确保其在感染时处于指数生长期。使用血球计及锥虫蓝染料排斥法(Trypan Blue dye exclusion)执行总细胞及生存力定量。待用于检定中的细胞的细胞生存力为高于95％。将细胞以每mL 5×104个细胞再悬浮于组织培养基中且以50μL的体积添加至含药物之微量滴定板中。
用于检定的病毒为淋巴细胞嗜性病毒株(lymphocyte-tropic virus strain)HIV-IRF。该病毒是由NIH AIDS Research and Reference Reagent Program获得，且在CEM-SS细胞中产生储备病毒库。自冷藏器(-80℃)移出病毒的滴定前等分试样且使其在生物学安全柜中缓慢解冻至室温。将病毒再悬浮且稀释于组织培养基中以使以50μL体积添加至各孔中的病毒量为经测定在感染后6日产生85至95％细胞杀死的量。
各板均含有细胞对照孔(仅细胞)、病毒对照孔(细胞加病毒)、化合物毒性孔(仅细胞加化合物)、化合物比色对照孔(仅化合物)以及实验孔(化合物加细胞加病毒)。将样本重复测试三次，其中自0.1μM化合物开始，每种化合物进行11次半对数(half-log)稀释。对化合物104、120及122进行测试，阿扎那韦及AZT同样。也在2mg/mL α1酸性糖蛋白(acid glycoprotein，AAGP)、10mg/mL人类血清白蛋白(human serum albumin，HSA)或AAGP加HAS的组合存在下对所有化合物进行测试。
在37℃下于5％CO2恒温箱中培育之后，将测试板以四唑染料XTT(氢氧化2，3-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺酸苯基)-5-[(苯基胺基)羰基]-2H-四唑鎓)染色。XTT-四唑鎓由代谢活性细胞的线粒体酵素代谢为可溶性甲臜(formazan)产物，使得可迅速定量分析抗HIV测试物质对HIV诱导的细胞杀死的抑制。以1mg/mL于RPMI 1640中的储备液形式每日制备XTT溶液。制备0.15mg/mL于PBS中的吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)溶液且在黑暗中储存于-20℃下。在使用之前通过每mL XTT溶液添加40μL PMS来即刻制备XTT/PMS储备液。将50微升XTT/PMS添加至板的各孔中且将板在37℃下再培育4小时。将板以黏着性板密封片密封且轻轻震荡或翻转数次以使可溶性甲臜产物混合，且将板在450/650nm下以Molecular Devices Vmax板读取器进行分光光度读取。
自Softmax Pro 4.6软件收集原始数据，且输入Microsoft Excel 2003电子表格中藉由线性曲线拟合计算加以分析。检定结果如下表10所示。
表10：感染HIV-1的CEM-SS细胞中的HIV抗病毒活性
Figure BSA00000581611100661
化合物122及120分别在细胞培养基中产生低于0.4及0.5nM的EC50值，且在0.5mg/mL AAGP存在下分别产生增加5至6倍达2nM及3nM的EC50值。化合物104在细胞培养基中产生低于0.3nM的EC50值且在AAGP存在下产生增加超过7倍达2nM的EC50值。在10mg/mL HSA存在下，化合物104、120及122分别产生0.8、1及0.9nM的EC50值，与仅细胞培养基相比，其有效性为二至超过三倍之低。在AAGP加HSA存在下，化合物122及120的抗病毒活性降低8至15倍，EC50值分别为6及4nM。在AAGP加HSA存在下，化合物104产生4nM的EC50值，与仅细胞培养基相比，其有效性为超过13倍之低。AAGP单独或与HSA组合存在引起化合物104、120及122最显著的蛋白质结合及抗病毒活性丧失。该等血清蛋白质影响各自类似于对于阿扎那韦所观察到的影响。该检定中本发明的化合物各自至少与阿扎那韦同样有效。
在不进行另外描述的情况下，相信一般熟悉此项技术者可使用前述描述及例示性实施例来制备及使用本发明的化合物且实践所主张的方法。应了解上述讨论及实施例仅提供某些较佳具体实例的实施方式。对熟悉此项技术者显而易见，在不背离本发明的精神及范畴的情况下可进行各种改变及等效替代。以上所讨论或引用的所有专利、期刊文章及其它文献都以引用的方式并入本文中。

Claims (14)

1.下式的化合物
Figure FSA00000581611000011
或其医药学上可接受的盐，其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
2.一种医药组成物，其包含如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐；及医药学上可接受的载剂。
3.如权利要求2所述的组成物，其另外包含选自以下各物的第二治疗剂：第二HIV蛋白酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、基于免疫的抗反转录病毒剂、病毒成熟抑制剂、细胞抑制剂、或上述两者或两者以上的组合。
4.如权利要求3所述的组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦钾、沙奎那韦、洛匹那韦、奈韦拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、夫沙那韦、维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
5.如权利要求4所述的组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
6.如权利要求5所述的组成物，其包含两种至三种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂：利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的组成物，其包含两种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂：利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2～7中任一项所述的组成物，其用于治疗患者中的HIV感染。
9.如权利要求8所述的化合物或组成物，其用于与选自以下各物的第二治疗剂一起投予：第二HIV蛋白酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、基于免疫的抗反转录病毒剂、病毒成熟抑制剂、细胞抑制剂、或上述两者或两者以上的组合。
10.如权利要求9所述的化合物或组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦钾、沙奎那韦、洛匹那韦、奈韦拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、夫沙那韦、维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
11.如权利要求10所述的化合物或组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
12.如权利要求8所述的化合物或组成物，其用于与两至三种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂一起投予：利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
13.如权利要求8所述的化合物或组成物，其用于与两种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂一起投予：利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2～7中任一项所述的组成物，其用于医药中。
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