UA112155C2 - Розкладаний видалюваний імплантат для безперервного вивільнення активної сполуки - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичного підшкірного імплантата, що розкладається та видаляється, для безперервного вивільнення одного або декількох лікарських засобів у суб′єкта, що містить трубку, яка має зовнішню стінку, виконану з полімеру, що розкладається, та яка повністю обіймає порожнину, причому зовнішня стінка має множину отворів, а порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, які містять активний агент або комбінацію двох або більше активних агентів, причому мікрочастинки вироблені з біологічно сумісного полімеру, що здатний біологічно розкладатися, вибраного з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліімінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, при тому, що полімер трубки, що розкладається, вибраний з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліімінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, а розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість із них не можуть пройти через отвори.

Description

Галузь винаходу

Даний винахід стосується депонуючого імплантованого полімерного пристрою, який легко вводиться в підшкірну область, витягується, якщо виникає необхідність, і розкладається, коли функція доставки лікарського засобу завершена. До пристрою може бути включено один або множину лікарських засобів. Пристрій надає таку міру гнучкості, при якій завантаження лікарського засобу і полімерні властивості, вибрані для матриксу, можна підібрати індивідуально, щоб лікарський засіб відповідав специфічним потребам пацієнта.

Рівень техніки

Пристрої, що імплантуються, для доставки лікарських засобів, відомі в даній галузі. Пристрій імплантують в організм людини або тварини хірургічним шляхом, і далі лікарський засіб вивільняється найбільш ефективним чином. Такі системи доставки лікарських засобів, що імплантуються, особливо придатні для доставки лікарських засобів з постійною швидкістю протягом тривалих періодів часу. Приклади імплантатів для доставки лікарських засобів такого типу включають Могріапкю), І иргоп ОероїФф і сіІадеї! УМатего).

У відомій галузі систем доставки лікарських засобів, що імплантуються, активний інгредієнт поміщений у матеріал матриксу, який має циліндричну форму досить малого розміру для підшкірної імплантації за допомогою порожнистої голки. Недолік таких систем доставки полягає в тому, що існує період затримки між імплантацією і доставкою лікарського засобу внаслідок того, що рідинам організму доводиться проникати в імплантат і розкладати полімерний матрикс.

Це також часто призводить до порушень у профілі вивільнення.

Крім того, жодна з таких систем не була розрахована на те, щоб доставляти два або більше лікарських засобів одночасно. Застосування системи доставки лікарських засобів, що імплантується, кардинально зросло б, якби це стало доступним. Часто лікування хворобливого стану стає ефективнішим, коли терапія включає два або більше активних засобів, які можуть діяти спільно більш всебічним, синергічним або більш доповнюючим один одного чином.

Прикладом цього могло б бути лікування або профілактика інфекції, коли представники двох різних класів антибіотиків вивільняються з єдиної депонуючої системи. Активність кожного антибіотика націлена на різні бактеріальні штами і, таким чином, забезпечує терапію ширшої дії.

Іншим прикладом застосування була б доставка знеболюючих лікарських засобів. Безперервне

Ко) вивільнення знеболюючих засобів може забезпечити довгі безболісні періоди часу для пацієнта, що є значним досягненням у порівнянні з підвищеннями і зменшеннями концентрації лікарського засобу в плазмі, що властиві пероральній терапії. Крім того, результатом безперервного вивільнення багаточисельних знеболюючих лікарських засобів, що мають різні механізми дії, може стати значно ефективніше усунення болю.

Ще переконливіший приклад мультилікарського депо можна знайти при лікуванні інфекційних захворювань, наприклад ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) і НВМ (вірус гепатиту В).

Для стандартної терапії при ВІЛ потрібний "коктейль" щонайменше з трьох лікарських засобів.

Терапія з безперервним вивільненням при ВІЛ може значно сприяти дотриманню вказаного режиму терапії (зменшення застосування пігулок) і зменшенню ризику розвитку непереносимості до терапевтичних активних речовин. Цінність такої терапії додатково 6 зросла, якби лікарська форма, що імплантується, з безперервним вивільненням містила всі компоненти коктейлю з лікарських засобів, а не містила один засіб з безперервним вивільненням, з прийомом інших засобів перорально. Іншими інфекційними захворюваннями, переважними для такого типу терапії, є малярія, грип, туберкульоз і гепатит С. Мультилікарське депо також можна було б використовувати в профілактичній практиці для популяцій високого ризику, наприклад при профілактиці ВІЛ-інфекцій.

Розділення лікарської форми двох активних речовин може істотно підсилити стабільність, збільшити завантаження кожного лікарського засобу і надати гнучкість складу, при якій один лікарський засіб може бути включений у рецептуру для швидшого або повільнішого вивільнення або дозування одного лікарського засобу збільшується або зменшується залежно від стану пацієнта.

Здатність витягувати пристрій після імплантації є важливою внаслідок того, що багато лікарських засобів з безперервним вивільненням є сильнодіючими і можуть викликати важкі, навіть загрозливі для життя, реакції. Навіть спільне пресування мікрочастинок або пелет, як описано в 5 2001/0026804, не гарантує, що пристрій є видалюваним внаслідок того, що, оскільки один пристрій знаходиться у контакті з фізіологічним середовищем, пелети або мікрочастинки незабаром відділяються одна від одної, роблячи неможливим повне витягання. в 'О5 2004/0082937 описаний імплантований пристрій для контрольованого вивільнення гормону. Пристрій включає субстрат з множиною резервуарів, кожен з яких містить систему бо вивільнення, яка є електрично контрольованою. В 05 2006/0269475 описана полімерна багатошарова структура, що має заздалегідь заданий особливий профіль, що виготовлений за допомогою мікротехнології, який містить заздалегідь задані резервуари і канали, що містять лікарський засіб. Полімерна багатошарова структура є біорозкладаною, але має більший термін життя, ніж час терапії, що проводиться. Геометричний профіль полімерної структури контролює доставку терапевтичних засобів весь час, поки продовжується доставка терапевтичних засобів.

Пристрій виробляють з шарів, які сплавляються разом при підвищеній температурі, що може викликати значну деформацію форми резервуара, що призводить до значних змін у сумарному завантаженні лікарського засобу в пристрій або в швидкості вивільнення лікарського засобу.

Крім того, цей підхід до завантаження пристрою лікарським засобом з використанням порожнин або каналів має обмежену ємність для лікарського засобу.

Короткий опис фігур

Фіг. 1

Екструдована з полі(діоксанону) і оброблена лазером трубка. Діаметр отворів складає 50 мікрон, число рядів отворів складає 40, число отворів у ряду складає 60. Загальне число отворів складає 2400. Загальна довжина трубки складає 30 мм, і загальна довжина трубки, що містить отвори, складає 20 мм. Внутрішній діаметр трубки складає З мм.

Фіг. 2

Поперечний переріз електрично спряденої полі(діоксанонової) трубки. Товщина стінки складає 500 мікрон. Внутрішній діаметр складає 2 мм.

Фіг. З

Поверхня електрично спряденої полі(діоксанонової) трубки. Волокна розташовані хаотично, і розмір отворів, утворених мережею волокон, знаходиться в діапазоні від 1 до 20 мікрон.

Фіг. 4

Оптичні мікрофотографії мікрочастинок, що містять 7090 мас/мас. ТМС278 і 3095 мас/мас.

РІ ОА 50/50 1А. Збільшення 100х.

Фіг. 5

Оптична мікрофотографія мікрочастинок, що містять 7095 мас/мас. ТМС114 ї 3095 мас/мас.

РІ ОА 50/50 2А. Збільшення 500х.

Опис винаходу

Зо Даний винахід стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення одного або декількох лікарських засобів в індивідуумі, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що складається із зовнішньої стінки, що виготовлена з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, в яких мікрочастинки містять активну речовину або комбінацію двох або більше активних речовин, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори.

Трубка складається з розкладаного полімеру. Мікрочастинки містять активний інгредієнт або комбінацію двох або більше активних інгредієнтів і розроблені так, щоб вони вивільняли активний інгредієнт при контакті з рідинами організму. Розкладаний полімер, з якого виготовлена трубка, вибраний таким чином, що він по суті не розкладається до того часу, поки не відбулося по суті повне вивільнення активного інгредієнта або інгредієнтів з мікрочастинок.

Вибір типу мікрочастинок і їх відносної кількості обумовлений специфічними потребами пацієнта.

У цьому документі термін «розкладаний» або «біорозкладаний» означає розкладаний в суб'єкті, зокрема в тварині, конкретніше в людині, що використовує імплантат за даним винаходом. Процес розкладання в індивідуумі може бути, наприклад, ферментативним або гідролітичним процесом.

У одному з варіантів здійснення трубка містить два або більше наборів мікрочастинок, кожен набір містить відмінний від інших активний інгредієнт. Це дозволяє створити мультидепонуючу систему, в яку необхідно ввести комбінацію лікарських засобів. У конкретному варіанті здійснення мультидепонуюча система містить щонайменше два, зокрема три, анти-ВІЛ препарати, і імплантат застосовують в анти-ВІЛ терапії, яка основана на введенні комбінації анти-ВІЛ препаратів.

Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення одного лікарського засобу в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, в яких бо мікрочастинки містять вказаний лікарський засіб, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. Зокрема, порожнина містить один набір мікрочастинок, які містять лікарський засіб.

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення двох лікарських засобів в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить два набори мікрочастинок, кожен з яких містить різні лікарські засоби, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори.

Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення двох або більше лікарських засобів в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, які містять вказані лікарські засоби, де набір мікрочастинок містить усі лікарські засоби, містить комбінацію двох або більше лікарських засобів, але не всі лікарські засоби, або містить один лікарський засіб, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. В одному з варіантів здійснення, коли набір мікрочастинок містить всі лікарські засоби, тоді переважно в імплантаті присутній лише один набір мікрочастинок. У одному з варіантів здійснення кожен набір мікрочастинок містить відмінний від інших лікарський засіб.

Стінка трубки містить отвори, що дозволяють фізіологічній рідині проникнути у внутрішню порожнину, таким чином, дозволяючи фізіологічній рідині екстрагувати лікарський засіб або лікарські засоби з мікрочастинок, і додатково полегшують дифузію фізіологічної рідини, завантаженої лікарським засобом, з внутрішньої частини трубки в зовнішній простір. Отвори сформовані так, щоб дозволити проникнення фізіологічної рідини, але вони занадто малі для того, щоб мікрочастинки вийшли з внутрішньої частини трубки. Деякі мікрочастинки можуть вийти з імплантата, але розмір отворів і розмір мікрочастинок спроектовані таким чином, що більшість їх замкнена в порожнині імплантата. Те, що більшість мікрочастинок замкнена в

Зо порожнині імплантата, означає, що щонайменше 8595 мас/мас, мікрочастинок замкнені в порожнині імплантата; переважно щонайменше 9095 мас/мас; бажаніше щонайменше 95965 мас/мас; навіть бажаніше щонайменше 9895 мас/мас, або 9995 мас/мас, мікрочастинок замкнені в порожнині імплантата. В одному з варіантів здійснення розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що мікрочастинки не можуть пройти через отвори.

Там, де присутньо більше одного набору мікрочастинок, кожен набір мікрочастинок може бути спроектований так, щоб розкладатись у діапазоні швидкостей за допомогою зміни властивостей полімеру, що застосовується у виробництві кожної з мікрочастинок у наборі. Це забезпечує доставку лікарського засобу впродовж тривалого періоду часу. Швидкість розкладання полімеру, з якого складається циліндрична трубка, менше, ніж швидкість розкладання мікрочастинок. Це забезпечує те, що імплантат з його вмістом можна видалити в разі виникнення небажаних явищ.

Таким чином, імплантований розкладаний видалюваний імплантат, за даним винаходом функціонує як депонуюча система, яка може доставляти один або декілька активних інгредієнтів протягом тривалого періоду часу. Імплантат за винаходом є перфорованою трубкою, що містить один або декілька наборів мікрочастинок, кожен набір мікрочастинок містить один або декілька активних засобів. Вибір типів активних речовин для доставки, а також швидкість, 3 якою вони доставляються, можна підібрати, виходячи з потреб пацієнта.

Трубка, що містить мікрочастинки, складається з біологічно сумісного біорозкладаного полімеру. Необхідно ретельно вибирати матеріал композиції трубки, так, щоб трубка розкладалась після розкладання мікрочастинок. Це дозволяє видалити систему доставки лікарського засобу в разі виникнення небажаного явища. Біорозкладані полімери легко розпадаються на маленькі сегменти під впливом вологої тканини організму. Ці сегменти потім або абсорбуються організмом, або виходять з організму. Конкретніше, піддані біорозкладанню сегменти не викликають постійну хронічну реакцію на чужорідне тіло внаслідок того, що вони абсорбуються організмом або виходять з організму, таким чином, що жодного постійного сліду або залишку сегмента не залишається в організмі. Біорозкладані полімери можна також позначити як полімери, що біорозсмоктуються, і обидва терміни можна використовувати взаємозамінно в контексті даного винаходу.

Прийнятні біологічно сумісні біорозкладані полімери включають аліфатичні складні бо поліефіри, поліамінокислоти, співполімери простих і складних ефірів, поліалкіленоксалати,

поліаміди, поліїімінокарбонати, поліортоефіри, складні поліоксаефіри, складні поліамідоефіри, складні поліоксаефіри, що містять аміногрупи, поліангідриди, поліфосфазени і їх суміші. Для цілей даного винаходу аліфатичні складні поліефіри як необмежувальні приклади включають гомополімери і співполімери лактиду (включаючи а-, І- Її мезомолочну кислоту, і а-, І- і мезолактид), гліколід (включаючи гліколеву кислоту), е-капролактон, п-діоксанон (1,4-діоксан-2- он) і триметиленкарбонат. В одному з варіантів здійснення біологічно сумісні біорозкладані полімери є співполімерами лактиду (включаючи а-, І- і мезомолочну кислоту і а-, І- і мезолактид) і гліколід (включаючи гліколеву кислоту). В іншому варіанті здійснення біологічно сумісний біорозкладаний полімер є гомополімером полідіоксанону.

В одному з варіантів здійснення трубка вироблена за допомогою електростатичного прядіння. При електростатичному прядінні електричну силу застосовують для трансформації розчинів полімерів у волокна. Спрядені волокна надзвичайно тонкі і безладно орієнтовані у всіх напрямках. Волокна можна спрясти на мандрелі так, щоб безперервно додавати волокна до того часу, поки не утворюється трубка. Діаметр мандрелі визначає внутрішній діаметр трубки з практичної точки зору для забезпечення здатності вміщати достатньо мікрочастинок і бути легко імплантованою із застосуванням троакара, діаметр мандрелі повинен знаходитись переважно в діапазоні від 1 до 5 мм.

Товщину волокон можна контролювати за допомогою варіювання концентрації полімеру в розчині, який піддається електростатичному прядінню. Проте для отримання придатних волокон потрібна мінімальна концентрація полімеру, і за межами визначеної концентрації полімеру неможливо спрясти придатні волокна. Хоча діапазон може коливатись залежно від характеристичної в'язкості полімеру, стандартний діапазон складає 1-3095 мас/об.

Як вказано вище, дизайн трубки такий, що її можна витягувати повністю з її вмістом у разі небажаного явища. Витягання проводять за допомогою пальпування місця імплантації, знаходження трубки за допомогою дотику, здійснення невеликого надрізу шкіри, що прилягає до трубки, і видалення трубки через надріз. Передбачається, що трубка має механічні властивості, що дозволяють їй залишатись інтактною під час цього процесу. Характеристична в'язкість полімеру, що застосовується для виробництва трубки, є найважливішим чинником, що впливає на механічні властивості. Щоб досягти адекватних механічних властивостей, діапазон характеристичної в'язкості переважно складає 1,5-2,5 дл/г.

Пористість електростатично спряденої трубки (наявність отворів в електростатично спряденій трубці) контролюється великою мірою товщиною стінок трубки і діаметром спряденого волокна. Ширші стінки отримують за допомогою більшої кількості волокон, накручених на мандрель, що створюють велику товщину. Завдяки безладній орієнтованості волокон у мережі, яка формується у міру додавання волокон, загальна пористість трубки зменшується. Присутність пор необхідна з огляду на те, що вона забезпечує можливість проникнення навколишньої фізіологічної рідини в трубку для полегшення дифузії активного засобу або засобів з мікрочастинок всередину. Пористість є мірою порожнистих просторів у матеріалі і визначається як частка або відсоток від загального об'єму, зайнятого найдрібнішими відкритими просторами. У формі рівняння пористість є об'ємом порожнеч, поділеним на загальний об'єм, виражений як дробове число від О до 1, або як відсоток від 0 до 10095.

Пористість має бути обмежена з огляду на те, що всередині трубки повинні розташовуватись мікрочастинки. З іншого боку, пористість не може бути мінімізована до розміру, коли для фізіологічної рідини створюється перешкода проникненню всередину трубки. Оптимально пористість має бути в діапазоні від 60 до 9095, і це можна здійснити при виготовленні трубок з товщиною стінок у діапазоні від 50-500 мікрон. Наприклад, цим способом можна отримувати отвори в діапазоні від 1 до 20 мікрон. Крім того, товщина стінки не повинна бути настільки надлишковою, щоб знижувати гнучкість трубки.

Альтернативно, трубку можна виготовити за допомогою процесу екструзії, з подальшим лазерним свердлінням отворів заздалегідь визначеного розміру в заздалегідь визначеному профілі Як описано вище, полімер, який застосовують для виробництва трубки, є біорозкладаним. Переважним біорозкладаним полімером є той, який є м'яким і тому гнучким.

Прикладами полімерів у цій переважній групі є полікапролактон і полідіоксанон. У цьому випадку найбільш важливим є вибір характеристичної в'язкості полімеру. Характеристична в'язкість має бути такою, яка дозволяє легко екструдувати полімер і легко протравлювати його лазером у заздалегідь визначеному профілі. У хімії полімерів внутрішня в'язкість пов'язана з молярною масою через рівняння Марка-Хаувінка. Практичним способом для визначення внутрішньої в'язкості є визначення за допомогою віскозиметра Уббелоде. Характеристична в'язкість і внутрішня в'язкість тісно пов'язані. Внутрішня в'язкість визначається як бо характеристична в'язкість у межах необмеженого розведення. На графіку характеристична в'язкість проти концентрації розчину, відрізок у (при с-0) дорівнює внутрішній в'язкості. Як і у випадку електростатичного прядіння, трубка повинна мати певні механічні властивості, щоб її можна було витягнути через незначний розріз у випадку небажаного явища. Характеристична в'язкість полімеру безпосередньо впливає на механічні властивості трубки. Щоб відповідати всім цим критеріям, діапазон характеристичної в'язкості полімеру повинен переважно коливатись від 0,5 до 5 дл/г.

Щоб досягти форми, подібній трубці, полімер екструдують з екструдера, обладнаного відповідним чином сконструйованою головкою. Для підтримки постійного внутрішнього діаметра через центр трубки можна продувати потік повітря. Альтернативно, трубку можна екструдувати вздовж по мандрелі потрібного розміру. Так само, як і у випадку з електростатично спряденою трубкою, внутрішній діаметр може коливатись від 1 до 5 мм. Мінімальна товщина стінки складає переважно щонайменше 25 мікрон; нижче цього значення стінка не матиме достатньої механічної цілісності, і використання трубки було б ускладненим. Максимальна товщина стінки переважно не повинна перевищувати 500 мікрон; вище цього значення простір усередині трубки буде обмежений з огляду на те, що загальний діаметр трубки обмежений для її зручного розташування в підшкірному просторі. Крім того, при великій товщині стінки гнучкість трубки знижується на шкоду зручності пацієнта, а збільшення шляху дифузії знижує швидкість дифузії активної(их) речовини (речовин) з внутрішньої частини трубки. Переважно діапазон товщини трубки складає 50-500 мікрон. Зовнішній діаметр трубки переважно не повинен перевищувати 5 мм; вище цього значення імплантат буде дуже великим для зручного розташування під шкірою.

Пори (отвори) протравлюють у стінці трубки за допомогою травлення з використанням низькоенергетичного лазера. Заготівка трубки насаджується на установку для лазерної обробки і піддається дії енергії лазерних променів для формування пристрою, що імплантується, який має бажану геометричну форму, або профілю, що отримується з неї. Низька енергія важлива, щоб запобігти нагріванню полімеру, що могло б спричинити знижену відтворюваність форми і діаметра пор або навіть призвести до розкладання полімеру. На зовнішній поверхні трубки отвари або пори мають мінімальний діаметр 10 мікрон, пори з найменшим діаметром, які лазер здатний відтворювати при свердлінні. Верхню межу діаметра можна визначати за розміром частинок. Щоб запобігти втраті більшості мікрочастинок через отвори, необхідно, щоб діаметр

Зо пори на внутрішній поверхні трубки був менше порядку величини, більшого або такого ж, як порядок величини найменшого діаметра мікрочастинок у розподілі мікрочастинок, що застосовуються в складі для заповнення трубки. (Лазерне травлення може призвести до того, що діаметр отвору на зовнішній поверхні трубки буде більший, ніж діаметр отвору на внутрішній поверхні трубки.)

Профіль отворів передається на пристрій за допомогою шаблону. Шаблон, що має бажану геометрію або профіль, вміщують зверху субстрату, і лазерний промінь передає бажаний профіль на субстрат. Установка для лазерної обробки містить координовану багатокоординатну установку, яка пересуває лазерний промінь в одному напрямі, а субстрат в іншому напрямі під час травлення. Лазерний промінь проектується через шаблон і видаляє біорозсмоктуваний матеріал, таким чином, передаючи пристрою геометричну форму або конфігурацію, яка відповідає шаблону. В умовах лазерного різання можна застосовувати інертний газ, що мінімізує або усуває ефекти, пов'язані з дією вологи і кисню під час лазерного різання матеріалу. Переважно, лазерний промінь додатково направлений через лінзу до досягнення ним матеріалу заготівки. Лінза підсилює промінь і точніше передає бажаний профіль або геометричну форму субстрату. Також можна використовувати променевий гомогенізатор для створення одноріднішої енергії лазерного променя і підтримки консистенції енергії лазерного променя, коли промінь потрапляє в субстрат. Енергію променя можна контролювати, зменшуючи час лазерного різання.

Пори також можна утворити за допомогою включення до складу водорозчинного напівтвердого поверхнево-активного полімеру або водорозчинної твердої речовини в полімер стінки. Пори формуються, коли змішувана з водою або розчинна речовина вимивається назовні при контакті з водним середовищем. Процес вимивання для формування пор може передувати імплантації або, альтернативно, може відбуватися відразу після імплантації, коли фізіологічне середовище контактує з поверхнею трубки. Прийнятні водозмішувані або водорозчинні речовини включають фосфоліпіди, жирні кислоти, твіни, ПЕГ.

Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, отримують для заповнення внутрішньої частини трубки. Під мікрочасткою, завантаженою лікарським засобом, розуміють частинку, що містить лікарський засіб, який фізично вміщений у полімер і має розмір частинок менше 1000 мікрон. Мікрочастинки можуть бути мікросферами, мікрокапсулами або мікрогранулами. Під бо мікросферою розуміють по суті сферичну мікрочастинку, в якій лікарський засіб рівномірно розчиняється або поміщений у полімері. Під мікрокапсулою розуміють по суті сферичну частинку, де лікарський засіб покривають полімером. Під мікрогранулою розуміють мікрочастинку неправильної форми, де активна речовина рівномірно розчинена або поміщена в полімері.

Розподіл розміру частинок серед мікрочастинок переважно коливається в діапазоні від приблизно 1 до 1000 мікрон, бажаніше від приблизно 10 до приблизно 500 мікрон, і навіть бажаніше від приблизно 25 до приблизно 250 мікрон. Розмір мікрочастинок або розподіл розміру частинок можна вимірювати або визначати технічними засобами, добре відомими фахівцеві, такими як, наприклад, лазерна дифракція або мікроскопія. Як вказано вище, розмір мікрочастинок переважно пов'язаний з розміром отворів трубки, так, щоб ці два розміри сприяли утриманню мікрочастинок усередині трубки.

Щоб мінімізувати діапазон розподілу розміру частинок серед мікрочастинок, мікрочастинки можна просіювати перед тим, як їх вміщують в імплантати за даним винаходом. Просіювання мікрочастинок можна проводити за допомогою застосування, наприклад, звичайного сита, добре відомого фахівцеві.

Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, можна отримувати, застосовуючи який- небудь з великого числа відомих процесів. Одним переважним процесом, переважним тому, що в результаті його утворюються мікрочастинки з високим завантаженням лікарського засобу, є спосіб обертового диска, такий як процес, описаний в 05 7261529. Щоб розмістити якомога більше лікарського засобу на можливо найменшому просторі, мінімізуючи кінцевий розмір імплантата, настійно рекомендується досягти щонайменше 1095 мас/мас, завантаження.

Завантаження лікарського засобу від 60 до 8095 мас/мас, є бажаними. Для приготування мікрочастинок полімер, як правило, знаходиться в розчині у прийнятному розчиннику. Прийнятні розчинники включають ацетон, етилацетат, хлороформ, метиленхлорид. Лікарський засіб, як правило, знаходиться в розчині або суспензії, у прийнятному розчиннику.

Іншим способом приготування мікрочастинок, завантажених лікарським засобом, є емульсійний спосіб. Для приготування мікрочастинок за допомогою емульсійного способу активний засіб додають до розчину органічного полімеру в твердому або розчиненому стані.

Прискорене перемішування або дія ультразвуком рівномірно диспергує активний засіб в розчині

Зо полімеру. Органічний розчин потім вливається у водний розчин, що містить поверхнево-активну речовину, для формування дрібних крапельок полімеру у водній фазі, і за допомогою постійного помішування органічний розчинник випаровується. Потім суміш переміщується у великий бак з водою і перемішування продовжується для видалення розчинника, що залишився, і отвердження дрібних крапельок у мікрочастинки. Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, можна зібрати за допомогою фільтрації.

Під терміном «лікарський засіб» розуміють включення всіх речовин, які впливають на яку- небудь біологічну відповідь. Термін «лікарський засіб» охоплює лікарські засоби, придатні для будь-якого ссавця, включаючи як необмежувальний приклад людину. Термін «лікарський засіб» як необмежувальні приклади включає наступні класи лікарських засобів: терапевтичні лікарські засоби, профілактичні лікарські засоби і діагностичні лікарські засоби. Прикладами лікарських засобів, які можуть бути включені в полімерний матрикс, є наркотичні знеболюючі, солі золота, кортикостероїди, гормони, протималярійні препарати, похідні індолу, лікарські засоби для лікування артриту, антибіотики, сірковмісні лікарські засоби, протипухлинні лікарські засоби, лікарські засоби для лікування наркозалежності, лікарські засоби для контролю за вагою, лікарські засоби, регулюючі роботу щитовидної залози, анальгетики, антигіпертензивні лікарські засоби, протизапальні засоби, протикашлеві препарати, протиепілептичні препарати, антидепресанти, антиаритмічні засоби, судинорозширювальні засоби, антигіпертензивні діуретики, протидіабетичні засоби, антикоагулянти, протитуберкульозні засоби, засоби для лікування психічних розладів, засоби для лікування хвороби Альцгеймера, засоби для лікування порушень або синдромів центральної нервової системи, анти-ВІЛ лікарські засоби, протитуберкульозні лікарські засоби, засоби для лікування гепатиту. Вищезазначений перелік не є вичерпним, а є лише характерним показником широкої різноманітності лікарських засобів, які можуть бути включені в мікрочастинки.

У цьому документі терміни «лікарський засіб», «активна речовина», «активний засіб», «активний інгредієнт», «сполука», «активна сполука» застосовують як взаємозамінні.

Переважним класом лікарських засобів є ті засоби, які застосовують у лікуванні або профілактиці ВІЛ, зокрема в лікуванні ВІЛ. Вони включають інгібітори протеази (Рі), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ММКТІ), нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (МКТІ і МТКТІ). Інші класи є інгібіторами проникнення в клітину, що бо включають інгібітори злиття і інгібітори інтегрази. Для лікування ВІЛ бажаною є так звана комбінована високоактивна антиретровірусна терапія (НААКТ). Вона, як правило, включає каркас з двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у поєднанні з ММЕТІ або РІ. РІ часто поєднуються з так званим «активатором», таким як ритонавір.

Один з варіантів здійснення стосується імплантата, що містить набір мікрочастинок, що містять ММЕТІ, рилпівірин (що також позначається як ""МС278") або його фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль соляної кислоти. Переважним є рилпівірин («вільна основа). Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де один набір мікрочастинок містить МКТІ, а інший набір мікрочастинок містить ММКТІ.

Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де один набір мікрочастинок містить

ММАТІ, а інший набір мікрочастинок містить РІ.

Інший бажаний клас лікарських засобів складають засоби, які застосовують для лікування гепатиту С. Вони включають рибавірин, інтерферон, інгібітори протеази НСМ (вірус гепатиту С), інгібітори полімерази НСМУ. Крім того, бажаними є комбінації.

Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де мікрочастинки містять щонайменше один лікарський засіб, вибраний з інгібітору ВІЛ або інгібітору НСУ.

Полімер, що застосовується для виробництва мікрочастинок, є біологічно сумісним біорозкладаним полімером. Прийнятні біологічно сумісні біорозкладані полімери містять аліфатичні складні поліефіри, поліамінокислоти, співполімери простих і складних ефірів, поліалкіленоксалати, поліаміди, поліїмінокарбонати, поліортоефіри, складні поліоксаефіри, складні поліамідоефіри, складні поліоксаефіри, що містять аміногрупи, поліангідриди, поліфосфазени і їх суміші. Для цілей даного винаходу аліфатичні складні поліефіри як необмежувальні приклади включають гомополімери і співполімери лактиду (включаючи а-, 1- і мезомолочну кислоту і а-, І- ї мезолактид), гліколід (включаючи гліколеву кислоту), е- капролактон, п-діоксанон (1,4-діоксан-2-он) і триметиленкарбонат (1,3-діоксан-2-он). У одному з варіантів здійснення біологічно сумісні біорозкладані полімери є співполімерами лактиду (включаючи а-, І- і мезомолочну кислоту, і а-, І- ї мезолактид) і гліколід (включаючи гліколеву кислоту). В іншому варіанті здійснення біологічно сумісний біорозкладаний полімер є співполімером лактиду і гліколіду з молярним відсотком лактиду, який коливається в діапазоні від 8595 до 50905.

В одному з варіантів здійснення даного винаходу мікрочастинки на доповнення до полімеру і одного або декількох лікарських засобів містять поверхнево-активну речовину. Поверхнево- активні речовини застосовують для збільшення вологості гідрофобних компонентів, і вони, як правило, є амфіфільними молекулами, які містять як гідрофільні, так і ліпофільні групи. Число гідроліпідного балансу (НІВ) застосовують як показник співвідношення цих груп. Це число знаходиться в діапазоні від 0 до 60, визначаючи афінність поверхнево-активної речовини для води або олії. Числа НІВ підраховують для неіїонних поверхнево-активних речовин з використанням молекулярних мас гідрофільних і гідрофобних частин молекули, і ці поверхнево- активні речовини мають числа в діапазоні від 0-20. Показники НІ В, які пов'язані з іонними поверхнево-активними речовинами, не підраховуються, але їм надають значення, основане на відносній або порівняльній поведінці поверхнево-активної речовини.

Поверхнево-активні речовини з числом НІВ »10 мають афінність до води (гідрофільні), а поверхнево-активні речовини з числом НІ В «10 мають афінність до олії (ліпофільні).

Поверхнево-активні речовини включають неіїонні поверхнево-активні речовини і іонні поверхнево-активні речовини. Іонні поверхнево-активні речовини включають катіонні, аніонні і цвітер-іонні поверхнево-активні речовини, такі як солі жирних кислот, наприклад, олеат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурилсаркозинат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, міристат натрію, пальмітат натрію, рицинолеат натрію і т. п. такі як солі жовчних кислот, наприклад, холат натрію, таурохолат натрію, глікохолат натрію і т. п. такі як фосфоліпіди, наприклад, яєчний/соєвий лецитин, гідроксильований лецитин, лізофосфатидилхолін, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидил гліцерин, фосфатидил серин і т. п. такі як складні ефіри фосфорної кислоти, наприклад, фосфат олеїлового простого ефіру поліоксіетилену-10 діетаноламонію, продукти етерифікації жирних спиртів або етоксилати жирних спиртів з фосфорною кислотою або ангідрид; такі як карбоксилати, наприклад сукцинільовані моногліцериди, стеарилфумарат натрію, стеароїл пропіленгліколь сукцинат водню, моно/діацетильовані складні ефіри винної кислоти моно- і дигліцеридів, складні ефіри лимонної кислоти моно- і дигліцеридів, гліцерил-лакто складні ефіри жирних кислот, лактильовані складні ефіри жирних кислот, стеароїл-2-лактилат кальцію/натрію, стеароїллактилат кальцію/натрію, солі альгінової кислоти, альгінат пропіленгліколю, карбоксилати простих ефірів і т. п. такі як сульфати і сульфонати, наприклад етоксильовані алкілсульфати, алкілбензолсульфати, альфа- бо олефінсульфонати, ацилізетіонати, ацилтаурати, сульфонати алкілгліцерил простих ефірів,

октилсульфосукцинат динатрію, ундециленамідо-МЕА-сульфосукцинат динатрію і т. п. такі як катіонні поверхнево-активні речовини, наприклад, гексадецил триамонію бромід, децилтриметил амонію бромід, цетилтриметил амонію бромід, додецилхлорид амонію, алкілбензилдиметиламонійні солі, дізобутил феноксиетоксидиметил бензиламонійні солі, солі алкілпіридинію, бетаїн (лаурил бетаїн), етоксиловані аміни (поліоксиетилен-15 кокосовий амін) і тому подібне.

Переважними поверхнево-активними речовинами у даному винаході є неіїонні поверхнево- активні речовини.

Прийнятні неіїонні поверхнево-активні речовини, які можна використовувати в даному винаході, включають а) складні моноефіри поліетиленгліколю і жирних кислот, що містять складні ефіри лауринової кислоти, олеїнової кислоти, стеаринової кислоти, рицинолевої кислоти і тому подібне з ПЕГ 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 і тому подібне, наприклад ПЕГ-б6 лаурат або стеарат, ПЕГ-7 олеат або лаурат, ПЕГ-8 лаурат, або олеат, або стеарат, ПЕГ-9 олеат або стеарат, ПЕГ-10 лаурат або олеат, або стеарат, ПЕГ-12 лаурат, або олеат, або стеарат, або рицинолеат, ПЕГ-15 стеарат або олеат, ПЕГ-20 лаурат, або олеат, або стеарат, ПЕГ-25 стеарат, ПЕГ-32 лаурат, або олеат, або стеарат, ПЕГ-30 стеарат,

ПЕГ-40 лаурат, або олеат, або стеарат, ПЕГ-45 стеарат, ПЕГ-50 стеарат, ПЕГ-55 стеарат, ПЕГ- 100 олеат або стеарат, ПЕГ-200 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ-600 олеат; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Сіїйгої, АІдоп, Кез5со, І аимгідас,

МАРЕС, Стеторпог, ЕтиїЇдапіє, МіккКої, Мугі, Стодеї, АІрипої, І астотиі),

БЮ) складні діефіри поліетиленгліколю і жирних кислот, що містять діефіри лауринової кислоти, стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти, олеїнової кислоти і тому подібне з ПЕГ-8, 10, 12, 20, 32, 400 ії тому подібне, наприклад, ПЕГ-8 дилаурат або дистеарат, ПЕГ-10 дипальмітат, ПЕГ-12 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-20 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-32 дилаурат або дистеарат, або діолеат, ПЕГ-400 діолеат або дистеарат; (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як МАРЕб,

Роїуа!зо, Кев55со, СіНгОЇ), с) суміші складних моно- і діефірів поліетиленгліколю і жирних кислот, такі як, наприклад,

ПЕГ-4-150 моно- і дилаурат, ПЕГ-4-150 моно- і діолеат, ПЕГ-4-150 моно- і дистеарат і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Кез5со), а) складні ефіри полієтиленгліколь-гліцерольних жирних кислот, такі як, наприклад, ПЕГ-20 гліцериллаурат або гліцерил стеарат, або гліцерил олеат, ПЕГ-30 гліцериллаурат або гліцерил олеат, ПЕГ-15 гліцериллаурат, ПЕГ-40 гліцериллаурат і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Тадаї, сСіусегох І, Сартиї), е) продукти спиртожирової переетерифікації, що містять складні ефіри спиртів або поліспиртів, таких як гліцерин, пропіленгліколь, етилгліколь, полієетиленгліколь, сорбіт, пентаеритрит і тому подібні, з натуральними і/або гідрогенізованими жирами або жиророзчинними вітамінами, такими як рицинова олія, гідрогенізована рицинова олія, вітамін А, вітамін 0, вітамін Е, вітамін К, харчова рослинна олія, наприклад, кукурудзяна олія, оливкова олія, арахісова олія, пальмова кісточкова олія, абрикосова кісточкова олія, мигдалева олія і тому подібні, такі як ПЕГ-20 рицинова олія або гідрогенізована рицинова олія або кукурудзяні гліцериди або мигдалеві гліцериди, ПЕГ-23 рицинова олія, ПЕГ-25 гідрогенізована рицинова олія або триолеат, ПЕГ-35 рицинова олія, ПЕГ-30 рицинова олія або гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-38 рицинова олія, ПЕГ-40 рицинова олія, або гідрогенізована рицинова олія, або пальмова кісточкова олія, ПЕГ-45 гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-50 рицинова олія або гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-56 рицинова олія, ПЕГ-60 рицинова олія або гідрогенізована рицинова олія або кукурудзяні гліцериди або мигдалеві гліцериди, ПЕГ-80 гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-100 рицинова олія або гідрогенізована рицинова олія, ПЕГ-200 рицинова олія, ПЕГ-8 каприлові/капринові гліцериди, ПЕГ-б6 каприлові/капринові гліцериди, лауроїл макрогол-32 гліцерид, стеароил макрогол гліцерид, токоферил ПЕГ-1000 сукцинат (ТРОБ) (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Етаїех,

Стеторног, Етиїдапіє, Еитиїдіпй, МікКої, Тогпівеу, бітиіво!Ї, Сегех, Стомої, Іаргазої, Бопідеп,

Сеїшсіге, Міатіп Е ТРОБ),

І) поліглицеризовані жирні кислоти, що містять полігліцеринові складні ефіри жирних кислот, такі як, наприклад, полігліцерил-10-лаурат або -олеат, або -стеарат, полігліцерил-10 моно:- і діолеат, поліглицерил полірицинолеат і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як МіккоїЇ Оесадіуп, Саргої або РоїЇутиїв), 9) похідні стеролу, що містять поліетиленгліколь-похідні стеролу, такі як ПЕГ-24 простий бо ефір холестерину, ПЕГ-30 холестанол, ПЕГ-25 фітостерол, ПЕГ-30 соєвий стерол і т. п.

(поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як ЗоіЇшап'"мМ або

МікКко! ВРУН),

І) поліетиленгліколь складні ефіри сорбітану і жирних кислот, такі як, наприклад, ПЕГ-10 сорбітанлаурат, ПЕГ-20 сорбітанмонолаурат або сорбітантристеарат, або сорбітаноноолеат, або триолеат ссорбітану, або сорбітанмоноїзостеарат, або сорбітанмонопальміат, або сорбітанмоностеарат, ПЕГ-4 сорбітанмонолаурат, ПЕГ-5 сорбітанмоноолеат, ПЕГ-6 сорбітанмоноолеат, або сорбітанмонолаурат, або сорбітанмоностеарат, ПЕГ-8 сорбітанмоностеарат, ПЕГ-30 сорбітантетраолеат, ПЕГ-40 сорбітанолеат або сорбітантетраолеат, ПЕГ-60 сорбітантетрастеарат, ПЕГ-80 сорбітанмонолаурат, ПЕГ сорбіт гексаолеат (АйМаз О-1086) і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи відомі, наприклад, як Гірозого, Тиееп, Юасої М55, Міккої, Єтаїех, Айав), ї) поліетиленгліколь прості алкілові ефіри, такі як, наприклад, ПЕГ-10 простий олеїловий ефір, або простий цетиловий ефір, або простий стеариловий ефір, ПЕГ-20 простий олеїловий ефір, або простий цетиловий ефір, або простий стеариловий ефір, ПЕГ-9 простий лауриловий ефір, ПЕГ-23 простий лауриловий ефір (лаурет-23), ПЕГ-100 простий стеариловий ефір і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Моїро, Вгі)), ) складні ефіри цукрів, такі як, наприклад, дистеарат/моностеарат сахарози, моностеарат, або монопальмітат, або монолаурат сахарози і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як 5исго евіег, Стодевзіа, засспагозе топоїаигаге),

К) поліетиленгліколь алкілфеноли, такі як, наприклад, ПЕГ-10-100 нонілфенол (ТІйоп Х зегпіе5), ПЕГ-15-100 простий октилфеніловий ефір (Топ М зегіє5) і т. п.;

І) поліоксіетилен-поліоксипропілен блок-співполімери (полоксамери), такі як, наприклад, полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 288 і т. п. (поверхнево-активні речовини, що належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Зупрегопіс РЕ, Ріигопіс, ЕткКаїух,

Ї шгої! м, зургопіс, Мопоїап, Ріигасаге, Ріигодасбс).

Переважнішими поверхнево-активними речовинами є неїонні поверхнево-активні речовини з показниками НІ В 20 або менше. Е108 (ВАЗЕ) є прийнятною поверхнево-активною речовиною.

Для полегшення завантаження мікрочастинок у трубки можна використовувати гідрогель як зв'язувальний засіб, щоб зв'язати разом різні набори мікрочастинок перед завантаженням

Зо мікрочастинок у трубки. Зв'язувальні засоби можна ретельно вибрати не лише для зв'язування, але і для того, щоб вони слугували засобом для залучення вологи у внутрішню частину трубки, полегшуючи дифузію лікарського засобу, особливо, коли мікрочастинки складаються з гідрофобних лікарських засобів. Крім того, зв'язуючий засіб можна вибрати, щоб реально підвищити розчинність слабкорозчинних у воді сполук, включених до складу мікрочастинок. Це можна здійснити, наприклад, забезпечуючи низький рН середовища для тих сполук, які є краще розчинними при низькому рН. Альтернативно, зв'язувальний засіб може бути полімером, який самоемульгує в гідратованій системі, забезпечуючи поверхнево-активне середовище для слабкорозчинних у воді лікарських засобів, включених у мікрочастинки. Деякі приклади зв'язувальних засобів включають альбумін, казеїн, віск, крохмаль, зшитий крохмаль, прості цукри, глюкозу, полісахарозу, полівініловий спирт, желатин, модифіковану целюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіл-етилцелюлозу, гідроксипропіл-метилцелюлозу, натрій- карбоксиметилцелюлозу, ацетат целюлози, альгінат натрію, гіалуронову кислоту, похідні гіалуронової кислоти, полівініллірролідон, складні ефіри полімалеїнового ангідриду, поліортоскладні ефіри, поліетиленамін, гліколі, поліетиленгліколь, метоксиполіетиленгліколь, етоксиполіетиленгліколь, поліетиленоксид, полі(1,3-біс(п-карбоксифенокси) пропан-со- себациновий ангідрид, М,М-диетиламіноацетат, блок-співполімери поліоксиетилену ( поліоксипропілену, поліакрилову кислоту і похідні поліакрилової кислоти, гуарову камедь, камедь ріжкового дерева, хітини, самоемульговані полімери або засоби. Ефективна кількість зв'язувального засобу є такою, в якій є достатня в'язкість для зв'язування частинок, але низький вміст твердої речовини, аби мінімізувати простір, який вона займає у внутрішній частині трубки.

В одному з варіантів здійснення даного винаходу сам гідрогель містить один або декілька лікарських засобів на додаток до одного або декількох лікарських засобів, присутніх у мікрочастинках. Це полегшує досягнення високих первинних концентрацій у плазмі одного або декількох лікарських засобів.

Мікрочастинки або суміш мікрочастинка/гідрогель можна ввести в трубки за допомогою ручних або автоматичних способів. Ручні способи включають перенесення суміші в трубку за допомогою шпателя. Автоматичні способи включають застосування загальноприйнятих машин для наповнення, що застосовуються у фармацевтичній промисловості.

Щоб закрити трубку для того, щоб повністю оточити порожнину, кінці трубки можна закупорити за допомогою термозварювання. Це можна здійснити, наприклад, застосуванням низькотемпературного хірургічного каутера Боуві. Перед застосуванням тепла, маленька частина речовини, що наповнює трубку, спочатку вставляється в кінцеву частину, яку заварюють, а потім застосовують тепло до локальної кінцевої області, щоб розплавити речовину; цей кінець можна потім стискувати рукою, щоб утворити шов. Один кінець трубки спочатку закупорюється, а потім трубка заповнюється призначеним вмістом. Після цього відкритий кінець можна закупорити таким же способом. Існує багато інших можливих способів закупорити кінці. Наприклад, можна використовувати звичайний апарат для термозварювання, де кінцеву секцію трубки, яку необхідно заварити, поміщають між двома головками зварювального апарата. Зварювання проводять за допомогою застосування в один і той же час тепла і тиску. Кінці також можна закупорити клеєм за допомогою використання прийнятного адгезиву; невелику кількість адгезиву можна помістити всередину в область кромки трубки, а потім застосовується тиск, щоб спресувати кромки кінцевої частини. Як правило, для формування жорсткого з'єднання необхідно заздалегідь визначений час витримки.

Імплантат може мати будь-яку форму, включаючи як необмежувальні приклади диск, сферу або циліндр, але переважно імплантат є циліндром. Розмір циліндра може коливатись від 1 до 5 мм у діаметрі і від 0,5 до 5 см у довжину, переважніше від 1 до 4 мм в діаметрі і від ї до 5 см в довжину. Це є особливо придатним при противірусній терапії, такій як анти-ВІЛ терапія і терапія проти гепатиту.

Приклади

Приклад 1

Розчин зв'язувального засобу отримували, застосовуючи полі (акрилову кислоту) (РАА) (Аідгісп) з молекулярною масою 1,25 млн. кілодальтон. Три концентрації розчину гідрогелю отримували, використовуючи деіїонізовану воду для розчинення поліакрилової кислоти.

Концентрації складали 595 мас/мас, 0,595 мас/мас, 0,2595 мас/мас. Хоча суміші мікрочастинок отримували зі всіма З гідрогелями, найбільш легкою для роботи у відношенні не дуже великої в'язкості, що утруднює дисперсію мікрочастинки в гідрогелі, і відносно того, щоб гідрогель не був дуже тягучим для легкого завантаження в трубку, була суміш з концентрацією розчину 0,595

Зо мас/мас. рН кожного гідрогелю вимірювали, застосовуючи індикаторний папір для визначення рН, рН 595 гідрогелю склав від 2 до 3, рН двох інших гідрогелів склав 3.

Суміш частинка/гідрогель можна отримувати таким чином, що одну частину складає гідрогель і 2 частини складають мікрочастинки, таким чином, мінімізуючи простір у трубці, який займає гель, і максимізуючи внутрішній простір для мікрочастинок. Мікрочастинки, складені з 7095 мас/мас. ТМС278 і 3095 мас/мас, співполімеру молочної і гліколевої кислот (РІ БА) (0 о 5050 1А Зигптодіс5 Рпагтасешіса!5, Віппіпдапат, АС) отримували за допомогою застосування методу обертового диска. В основному, для приготування частинок із застосуванням методу обертового диска, вибирається диск конкретного розміру і насаджується на мотор з настроюваною швидкістю обертання для контролю швидкості диска. Полімер розчиняють у прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, ацетон, і до розчину полімеру додають лікарський засіб і перемішують. Отриману суміш подають на диск на конкретній швидкості. При обертанні диска віддентрова сила формує дрібні краплі або частинки на зовнішньому краю диска. Частинки спрямовуються на сушильний конус, на якому заздалегідь заданий градієнт температур. Розчинник видаляють з частинок на стадії просушування, викликаючи зміцнення або затвердіння частинок, і частинки збираються разом.

У даному прикладі отримували 495 мас/об, розчин РІСА в ацетоні. Швидкість диска (Зошіпуезі Кезеагс! Іпбійше, Зап Апіопіо, ТХ) була 9250 об./хв., розмір диска складав 7,62 см, швидкість подачі складала 45 г/хв, температура на виході з конуса коливалась від 45 до 487С. У розчин РІСА додавали ТМСОС278 і перемішували протягом приблизно 15-20 хвилин перед подачею на диск. Розподіл розміру частинок вимірювали, застосовуючи Маїмегп Мабвіегві2ег (Маїмегп Іпзігитепів, Ца, УмМогсезіегопіге, ОК). Результати: йо був 29 мікрон, дохо був 48 мікрон і доо був 69 мікрон.

Трубки отримували електростатичним прядінням 120 мг/мл полідіоксанону в гексафторізопропанолі. Внутрішній діаметр трубки складав З мм і товщина стінки складала 500 мікрон. Довжина використаної трубки складала 2,54 см. Дослідження трубок методом скануючої електронної мікроскопії (ЕОЇ О5М 59001 М, ТоКуо, Уарап) вказало на те, що отвори (пори) в мережі, сформованій безладно орієнтованими волокнами, знаходились у діапазоні від 1-20 мікрон. Спочатку один кінець трубок був закупорений за допомогою термозварювання.

Термозварювання проводили, застосовуючи низькотемпературний хірургічний каутер Боуві. 60 Перед тепловою обробкою невеликий шматочок матеріалу трубки був спочатку введений у кінцеву секцію трубки, яку закупорюють, а потім до локальної кінцевої області подавали тепло, щоб матеріал розплавився; кінець потім був стиснутий рукою для формування шва. Після того, як один кінець герметизували, трубку зважували разом з маленьким шматочком матеріалу трубки, який додають до іншого кінця трубки, коли цей кінець буде закупорений за допомогою термозварювання (маса порожньої трубки враховувалась), і потім наповнювали сумішшю мікрочастинка/гідрогель з використанням шпателя. Після заповнення проводили термозварювання другого кінця трубки з використанням тієї ж процедури, яка описана вище (з додаванням маленького шматочка). Закупорену трубку зважували. Різниця в масі між заповненою і незаповненою трубкою дорівнює масі вмісту. Детальніший опис вмісту кожної трубки підсумований у таблиці 1.

Таблиця 1

Електростатично спрядені трубки з сумішшю мікрочастинки/РАА зразка : : с, гелю (мас/мас.) | гелю мікрочастинка/гідрогель) пробірці (мг)

Зразки вміщували в систему відбору проб за способом І із застосуванням установки для визначення розчинності Хансона (Напзоп Кезеагсіп Согр., Спаїзугогій, СА) з використанням 500 мл колонок для елюювання. Середовищем слугували 500 мл дистильованої води і зразки забирали на 1, 3, 7, 10 і 14 добу. Дані вивільнення підсумовані в таблиці 2. Експерименти проводили при 37"С.

Таблиця 2

Елюювання ТМС278 з гелів з поліакрилової кислоти в електроспрядених трубках

Час 3895-42-1 елюйовані 3895-42-2 елюйовані 3895-42-3 елюйовані (доба) мікрограми/9о від повного мікрограми/95 від повного мікрограми/9о від повного завантаження завантаження завантаження

Розчинність ТМС278 істотно збільшується при рН-2. Експерименти по розчинності демонструють, що розчинність у воді в 950 разів вище при рН 2 в порівнянні з рН 7.

Застосування кислотного зв'язувального гелю, який може ефективно знизити рН, може збільшити швидкість елюювання ТМС278 з полімерного матриксу. Підвищення концентрації кислотного полімеру в гелі може навіть більше понизити рН (таблиця 1). Як проілюстровано в таблиці 2, диспергування ТМС278 мікрочастинок у 595 мас/мас, гелі поліакрилової кислоти, де рН знаходиться в діапазоні від 2 до 3, призводить у результаті до більшої кількості ТМС278, елюйованих з мікрочастинок у порівнянні з мікрочастинками ТМС278, диспергованих у гідрогелях меншої концентрації, де рН дорівнює 3.

Приклад 2

Зо 3965 мас/об, гель карбоксиметилцелюлози (СМС; Негсцез, 7НЗ5ЕРН) отримували в РВ5. При приготуванні у воді в'язкість гелю була б від 3000 до 6000 спз. Проте в'язкість крапель полімеру знижується на 2/3 при приготуванні в сольовому розчині внаслідок його чутливості до іонної сили, і тому він легко змішується з мікрочастинками. Мікрочастинки, що складаються з 7090 мас/мас. ТМС278 і 3095 мас/мас, співполімеру молочної і гліколевої кислот (РІ ОА) (0 с 5050 1А, бБиптодіс5 Рпагтасеціїса!5, Вігппіпдапат, АГ) отримували за допомогою методу обертового диска. Коротко, 495 мас/об, розчин полімеру отримували в ацетоні. Швидкість і розмір диска складали 9250 об./хв і 7,62 см, відповідно. Швидкість подачі складала 45 г/хв. і температура на виході з конуса коливалась у діапазоні від 45-48"С. ТМОС278 додавали до розчину РІ СА і змішували протягом приблизно 15-20 хвилин перед подачею на диск. Розподіл розміру частинок вимірювали з використанням Маїмегп Мабвіегвігег (Маїмегп Іпзігитепів, УмМогсевзівпіге, ШК).

Результати показали, що а:о при 29 мікрон, дво був 48 мікрон і део при 69 мікрон. 2 мг зразок мікрочастинок змішували з 2 мл 3956 гелю СМС. Повне завантаження ТМС278 у цій суміші складало 2,2595 мас/мас.

Для отримання трубки застосовували співполімер молочної і гліколевої кислот з молярним відношенням 85/15 лактид/гліколід. Трубку екструдували з використанням маломасштабної комерційної лінії для екструдування, що складається з 1" одношнекового екструдера (Оамі5

Зіапдага), водоохолоджуючого жолоба, виштовхувача і різального пристрою. Система лазерного вимірювання діаметра на діючому устаткуванні також застосовувалась для моніторингу діаметра і круглості тюбінга. В процесі екструзії сировинний матеріал у формі смоли подавався з розташованого зверху накопичувана в циліндр екструдера, де обертовий гвинт, проштовхував смолу в циліндр, який нагрівали до бажаної температури плавлення.

Прийнятний профіль температури встановлювали і підтримували в трьох зонах нагрівання екструдера. Це дозволяло пластичній смолі поступово розплавлятись у міру того, як вона проштовхувалась через циліндр (нижчий ризик перегріву, який може викликати розкладання полімеру).

У передньому кінці циліндра розплавлений пластик залишав гвинт і проходив через фільтр для видалення залишків будь-яких забруднень у розплаві, що також сприяло встановленню стабільнішого реактивного тиску. Після проходження через розподільну решітку розплавлений пластик входив у головку. Головка була трубчастої форми з мандреллю в центрі для надання кільцевої структури для створення трубчастого профілю. Невелику кількість повітря ін'єктували всередину полімерної трубки через кінчик мандрелі (швидкість потоку повітря контролювали за допомогою регулятора витрати повітря). Екструдовану заготівку у формі тюбінга виштовхували за допомогою розташованого нижче обгумованого валика через водний охолоджуючий жолоб, де трубку охолоджували і стверджували. Після виштовхувача розміщувався різальний пристрій, де екструдована трубка остаточного розміру була відрізана до визначеної довжини і зібрана.

Лазерна система вимірювання діаметра на діючому устаткуванні була встановлена після охолоджуючого жолоба і перед виштовхувачем для постійного вимірювання на діючому устаткуванні і моніторингу розмірів екструдованої трубки.

Зо Екструдовану трубку перфорували отворами 10 мікрон з використанням лазера. Профіль з 20 рядків х 20 стовпчиків отворів застосовували для перфорування полімерної трубки.

Внутрішній діаметр трубки складав 1,5 мм і зовнішній діаметр складав 1,6 мм. Зразок 2,54 см був відрізаний від трубки і закупорений шляхом термозварювання на одному кінці (відповідно до тієї ж процедури, яка описана в прикладі 1). Зразок 33,67 мг гелевої суміші мікрочастинка/с МС переносили в перфоровану трубку за допомогою шпателя і другий кінець трубки закупорювали з використанням термозварювання, як описано вище.

Зразок вміщували в систему збирання проб за способом | у пристрій для визначення розчинності Хансона (Спаїзжмогпій, СА) використовуючи 500-мл камери. Середовищем було 500 мл дистильованої води. Зразки забирали на 1, 3, 7, 10 і 14 добу. Остаточні дані підсумовуються в таблиці 3. Експерименти проводили при 37".

Таблиця З

Вивільнення ТМС278 з мікрочастинки в перфорованій трубці ле ня Гн

Доба й

ТМС278 (мікрограми) повного завантаження)

Приклад З 0,595 мас/мас, гель поліакрилової кислоти (АїЇдгісй) отримували у воді і 400 мг гелю змішували з 960 мг частинок ТМС278. Мікрочастинки складались з 7095 мас/мас. ТМС278 і 3090 мас/мас, співполімер молочної і гліколевої кислот (05 5050 1А, Биптодіс5 РПагтасешісв,

Віппіпопат, А) і були отримані відповідно до процедури, описаної в прикладах 1 і 2. Розподіл розміру частинок мікрочастинок вимірювали, як описано вище; д4:о складав 29, д5о складав 48 і доо складав 68 мікрон. Суміш упаковували в полідіоксанонову трубку, яку отримували відповідно до процедури, описаної в прикладі 2. Трубку перфорували за допомогою лазерної технології, як описано вище. Трубка мала 30 мм в довжину, 5 мм секції від кожного кінця були неперфоровані.

Перфорації в трубці 30 мм довжини в середній секції було складено з 40 рядів отворів по 2400 отворів у ряду. Діаметр кожного отвору складав 50 мікрон. Маса трубки перед заповненням складала 102,01 мг. Маса трубки після заповнення складала 190,54 мг (підрахована концентрація ТМС278 у трубці складає 43,4 мг).

Ще два зразки були приготовані так само, і маса суміші мікрочастинка/гель у трубці складала 53,7 мг і 46,3 мг, відповідно. Аналіз методом ВЕРХ підтвердив вміст 39,2 і 32,1 мг тТМо278 у відповідних трубках.

Приклад 4

Електростатично спрядені полідіоксанонові трубки отримували із застосуванням 120 мг/мл розчину полімеру в гексафторізопропанолі. Товщина стінки трубки склала 500 мікрон. Суміш мікрочастинок отримували із застосуванням мікрочастинок з розподілом розміру частинок діо-29, дьо-48 і део-68 мікрон. У складі мікрочастинок було 7095 мас/мас. ТМС278 і 3095 мас/мас.

РІОА 50/50 (0,1 дл/г). Зразок з 1200 мг мікрочастинок змішували з 500 мг 0,595 водного гелю поліакрилової кислоти. Маса трубки довжиною 2 см перед заповненням складала 82,8 мг і 203,0 мг після заповнення.

Приклад 5

Суміш мікрочастинок, описану в прикладі 4, застосовували для заповнення електростатично спряденої трубки, яку отримували з 150 мг/мл розчину полідіоксанону, як описано в прикладі 1.

Товщина стінки трубки склала 200 мікрон. Маса 2 см трубки перед заповненням складала 29,0 мг і після заповнення складала 129,3 мг.

Приклад 6

Суміш мікрочастинок, описану в прикладі 4, застосовували для заповнення електростатично спряденої трубки, яку отримували з 60 мг/мл розчину полідіоксанону, як описано в Прикладі 1.

Товщина стінки трубки склала 500 мікрон. Маса 2 см трубки перед заповненням складала 55,4 мг і після заповнення 151,9 мг.

Приклад 7

Отримували два різні набори мікрочастинок, що містять ТМС278. Один набір мікрочастинок

Зо отримували із застосуванням 495 мас/об, ацетонового розчину співполімеру молочної і гліколевої кислот (0103 5050 2А, Зигтодіс5 Рпагтасешіса!5, Вігппіпдапат, АГ). Мікрочастинки отримували із застосуванням способу обертового диска, як описано в прикладі 1. Швидкість диска складала 7500 об./хв, і розмір диска складав 7,62 см. Швидкість подачі складала 45 г/хв і температура на виході з конуса складала 45-48"С. Більшість сформованих частинок знаходилася в діапазоні від 50 до 75 мікрон, і завантаження ТМС278 у частинки складало 7090 мас/мас. Другий набір мікрочастинок отримували з 495 мас/об, ацетонового розчину співполімеру молочної і гліколевої кислот (0 (з 5050 1А), що містить 2,595 мас/мас, олігомерів лактид-гліколід (5050 Оз ІСА, Бигтодіс5 РІаптасеціїс5, Вігптіпуопат, АГ). Завантаження

ТМОС278 у другому наборі також складало 7095 мас/мас. Вони також були отримані із застосуванням способу обертового диска. Швидкість диска складала 9250 об./хв, а швидкість подачі 50-55 г/хв, і температура на виході з конуса складала 45"С. Зразок водного гелю 519 мг 0,595 поліакрилової кислоти змішували з 606 мг ТМС278 мікрочастинок, отриманих з полімеру ріс 5050 2А і 599 мг ТМСОС278 частинок, отриманих з ОО 5050 1А з додаванням 0 о ІСА.

Полідіоксанонова перфорована трубка, як описано в прикладі 3, була наповнена сумішшю мікрочастинок. Маса порожньої трубки складала 85,01 мг, і маса трубки, заповненої сумішшю мікрочастинок, складала 211 мг.

Приклад 8

Отримували два різні набори мікрочастинок, один набір містив ТМС278, сильний ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази для лікування ВІЛ. Другий набір містив ТМСІ 14, інгібітор протеази для лікування ВІЛ, також відомий як дарунавір. Мікрочастинки ТМС278 отримували із застосуванням способу обертового диска, як описано вище. Для цих частинок, отримували 495 мас/об, ацетоновий розчин полілактидгліколіду (5050 0 с ТА, Бигптодісв

РПпагтасеціїсаіІ5, Віппіпопат, АГ) з додаванням 7,595 мас/об, олігомерного полілактидгліколіду (5050 І о ІСА, Зигтодіс5 Рпаптасешіса!, Віппіпдапат, АГ). Завантаження ТМС278 відносно полімеру склало 7090 мас/мас. Розміри частинок коливались у діапазоні від 20-75 мікрон.

Другий набір мікрочастинок отримували за допомогою розчинення ТМСЇІ 14 в 495 мас/об, ацетоновому розчині полілактидгліколіда (5050 0 о 1А, Зигтодіс5 Рпаптасеціїса!5, Віппіпоапат,

АГ). Розчин лікарський засіб-полімер подавали на 7,62 см диск, який обертався при 9500 об./хв при швидкості подачі 45 г/хв. Температура на виході з камери диска (температура на виході з бо конуса) складала 42-45"С, і завантаження ТМСІ 14 у мікрочастинках складало 7095 мас/мас.

Суміш мікрочастинок отримували за допомогою отримання 0,595 мас/мас, водного гелю поліакрилової кислоти і змішування 507 мг гелю з 502 мг ТМС78 мікрочастинок і 507 мг ТМСЇІ 14 мікрочастинок. Суміш мікрочастинок була упакована в полідіоксанонову екструдовану і перфоровану трубку (див. приклад 3). Профіль перфорацій і розмір перфорацій описані в

Прикладі 3. Як наголошувалось раніше, трубка була спочатку закупорена шляхом термозварювання на одному кінці, заповнена сумішшю і закупорена шляхом термозварювання на іншому кінці. Отримували п'ять різних зразків і вимірювали швидкість елюювання двох лікарських засобів (таблиця 4). Середовище, що застосовувалось для вимірювання швидкості елюювання, складалося з 9095 об./06. метанолу і 1095 об./о6б. води через високу нерозчинність

ТМС278 у воді.

Таблиця 4

Кумулятивне вивільнення ТМСЇІ 14 і ТМС278 з мікрочастинок, ізольованих в екструдовані і перфоровані трубки з полідіоксанону

Маса суміші | тмс114 | тме114 | тмс114 | тмс27в | тмо278

Мо зразка мікро" 1 доба З доба 7 доба 1 доба З доба тМо278 частинка/гель 7 доба (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) 3998-85-44 | 7496 | 40 | 22 | 28 | 98 | 168 | 254

Приклад 9

Іп мімо тестування електростатично спряденої трубки, що містить два набори мікрочастинок

Трубки були електростатично спрядені з 100 мг/мл гексафторізопропанолового розчину полідіоксанону (ІМнет-1-99 дл/г). 4-мм осердя застосовували, щоб забезпечити постійний внутрішній діаметр 4 мм. Швидкість обертання мандрелі складала 400 об./хв, напруга заряду знаходилась у діапазоні 20/-10 кВ, і продуктивність насоса складала 10 мл/год. Кінцева товщина стінки складала 500 мікрон. Діаметр волокон складав 1-2 мікрони, і середній розмір пор, сформованих з мережі волокон, складав 20 мікрон, як визначено із застосуванням скануючої електронної мікроскопії.

Мікрочастинки отримували за допомогою методу обертового диска із застосуванням розчину полімер/ацетон з концентрацією в діапазоні від 3-495 мас/мас. Отримували два набори мікрочастинок. Таргетна композиція одного набору складала 7095 мас/мас. ТМС278 і 3095 мас/мас. РІСА 50/50 (Іакезпоге ВіотайегіаІ5 ІМнеиР-0,79 дл/г). Таргетна композиція іншого набору мікрочастинок складала 7095 мас/мас, сполуки 1 (- сполука 14 УММО01/25240) і 3095 мас/мас. РІОА 50/50 (ІаКезпоге ВіотагегіаІ ІМнеР-0О,18 дл/г). Ця сполука 1 має наступну структуру і згадується далі в даному документі як сполука 1: (9)

КЕ о! у; о вл 5 Зх о й В о- /8Х чи М М ) (9) -

Швидкість диска коливалась від 7300-7500 об./хв, температури на вході і на виході складали 56-57"7С і 33,5"С, відповідно. Завантаження ТМС278 і сполуки 1 у відповідних мікрочастинках вимірювали за допомогою ВЕРХ, концентрації і ТМСОС278, і сполуки 1 складали 6595 мас/мас, і 3595 мас/мас, відповідно. Різниця між цільовою і дійсною концентрацією для сполуки 1 ілюструє вищу складність при інкапсулюванні сполуки 1.

Діапазон розміру мікрочастинок визначали за допомогою встановлення довільно вибраного зразка на столик оптичного мікроскопа і застосуванням лінійки для вимірювання різних розмірів мікрочастинок у довільно відібраному зразку. Підсумковий діапазон розміру мікрочастинок

ТМС278 складав 10-100 мікрон, а діапазон розміру мікрочастинок сполуки 1 складав 20-100 мікрон.

Змішування цих двох типів мікрочастинок проводили за допомогою завантаження обох наборів мікрочастинок у 50-мл скляні круглодонні пробірки і змішування підвісним міксером, забезпеченим скляною розмішуючою паличкою і тефлоновою лопатевою мішалкою.

Мікрочастинки змішували в сухому вигляді при 100 об./хв протягом 30 хвилин (заздалегідь визначений час, достатній для змішування для досягнення гомогенної відтворної суміші обох мікрочастинок). Приблизно 133 мг суміші мікрочастинок вводили в електростатично отримані трубки із застосуванням шпателя.

Отримані трубки імплантували в підшкірний простір на спини чотирьох самців щурів

Зргадиеє-Оаулеу вагою 250-350 г. Дозування ТМС278 складало 139 мг/кг і дозування сполуки 1 складало 64 мг/кг. Зразки брали з хвостової вени в заздалегідь визначені моменти часу. Зразки крові негайно центрифугували для екстрагування плазми, плазму аналізували на вміст сполуки 1ї ТМО278 за допомогою І С/М5/М5. Нижній кордон кількісної оцінки складав 0,4 нг/мл і 2 нг/мл для ТМС278 і сполуки 1, відповідно. Значення тестованих концентрацій у плазмі в кожен момент часу для кожного лікарського засобу наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

Концентрації в плазмі ТМС278 і сполуки 1 засіб тварини нг/мл нг/мл | нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл

Приклад 10

Іп мімо тестування розплавленої екструдованої трубки з лазерним формуванням отворів, що містить два набори мікрочастинок

Трубки з внутрішнім діаметром 4,5 мм екструдували з полідіоксанону (ІМнев-1,99 дл/г) із застосуванням («ФЗ/4-дюймового одношнекового екструдера, обладнаного кінчиком трубки.

Розміри трубки моніторили за допомогою прямоточної лазерної системи вимірювання діаметра і підтримували із застосуванням виштовхувача. Після екструдування трубки просвердлювали лазером. При підготовці до лазерного свердління отримували дизайн шаблону, який

Зо розташовував отвори на відстані 260 мікрон одна від одної. Застосовували скануючу електронну мікроскопію для визначення розміру внутрішнього і зовнішнього діаметрів отворів.

Результати показали, що зовнішній діаметр у середньому складав 100 мікрон, а внутрішній діаметр у середньому складав 30 мікрон. Мікрочастинки отримували, як описано в прикладі 9.

Приблизно 133 мг суміші мікрочастинок вводились у трубки.

Приготовані трубки імплантували в підшкірний простір на спини чотирьох щурів Зргадие-

Бамеу, вагою 250-350 г. Доза ТМС278 складала 139 мг/кг і доза сполуки 1 складала 64 мг/кг.

Зразки отримували з хвостової вени в заздалегідь визначені моменти часу. Зразки крові були негайно центрифуговані для екстракції плазми, і плазму аналізували на вміст сполуки 1 і

ТМС278 за допомогою І С/М5/М5. Нижньою межею кількісної оцінки ТМС278 і сполуки 1 були значення 0,4 нг/мл і 2,0 нг/мл, відповідно. Значення концентрацій тестованої плазми в кожні моменти часу для кожного лікарського засобу наведені в таблиці 6.

Таблиця 6

Концентрації в плазмі ТМС278 і сполуки 1

Лікарський Мо З години | 1 доба | З доба 7 доба ба 28 доба 35 доба засіб тварини нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл мл нг/мл нг/мл

Сполука! | З | 270 | 925 | 606 | зиз |226| 130 | 130

Приклад 11

Іп мімо тестування розплавленої екструдованої трубки з лазерним формуванням отворів, що містить два набори мікрочастинок, до складу яких введений Е108

Розплавлену екструдовану трубку з лазерним формуванням отворів отримували, як описано вище в прикладі 10. Мікрочастинки отримували за допомогою методу обертового диска з використанням 395 мас/мас, розчину полімер/ацетон. Отримували два набори мікрочастинок.

Цільова композиція одного набору складалася з 7095 мас/мас. ТМС278, 2095 мас/мас. РІ СА 50/50 (І аке5поге Віотаїгегіа!5 ІМнеиР-О,79 дл/г) і 1090 мас/мас. Е108 (ВАБЕ). Цільова композиція іншого набору мікрочастинок складалася 7095 мас/мас, сполуки 1, 2095 мас/мас. РІ СА 50/50 (ГаКке5поге Віотаїегіаіє ІМнеР-0О,18 дл/г) і 1095 мас/мас. Е108. Р108 додавали до розчину полімеру.

Умови швидкості диска і температури на вході і на виході з конуса були тими ж, що й ті, що застосовувались у прикладах 9 і 10. Завантаження ТМСОС278 і сполуки 1 в мікрочастинках вимірювали за допомогою ВЕРХ, підсумкові концентрації складали 6195 мас/мас, і 5095 мас/мас, відповідно.

Діапазон розмірів мікрочастинок визначали за допомогою довільного вибору зразка мікрочастинок і завантаження його на столик оптичного мікроскопа і використання лінійки для вимірювання різних розмірів мікрочастинок у довільно вибраному зразку. Діапазони розмірів мікрочастинок ТМОС278 і сполуки 1 складали 10-100 мікрон і 20-100 мікрон, відповідно.

Мікрочастинки змішували, як описано в прикладі 9. Приблизно 133 мг суміші мікрочастинок вводили в трубки з використанням шпателя для перенесення вмісту.

Приготовані трубки імплантували в підшкірний простір на спині чотирьох самців щурів

Зргадиеє-Оаулеу вагою 250-350 г. Дози ТМС278 і сполуки 1 складали 109 мг/кг і 78 мг/кг, відповідно. Зразки були взяті з хвостової вени в заздалегідь визначені моменти часу. Зразки крові негайно центрифугували для екстрагування плазми, плазму аналізували на вміст сполуки 1їтмМс278 за допомогою І С/М5/М5. Нижня межа кількісної оцінки ТМС278 і сполуки 1 була 0,4 нг/мл і 2 нг/мл, відповідно. Результати концентрацій тестованої плазми для кожного моменту

Зо часу для кожного лікарського засобу наведені в таблиці 7.

Таблиця 7

Концентрації в плазмі ТМС278 і сполуки 1 засіб тварини нг/мл нг/мл | нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл нг/мл тмс278 | 1 | гла | 0,797 |0485| «04 | 06 | г2из | 27

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтичний підшкірний імплантат, що розкладається та видаляється, для безперервного вивільнення одного або декількох лікарських засобів у суб'єкта, що містить трубку, яка має зовнішню стінку, виконану з полімеру, що розкладається, та яка повністю обіймає порожнину, причому зовнішня стінка має множину отворів, а порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, які містять активний агент або комбінацію двох або більше активних агентів, причому мікрочастинки вироблені з біологічно сумісного полімеру, що здатний біологічно розкладатися, вибраного з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліїмінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, при тому, що полімер трубки, що розкладається, вибраний з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліїмінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, а розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість із них не можуть пройти через отвори.

2. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що порожнина містить два або більше наборів мікрочастинок.

3. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що мікрочастинки поміщені в гідрогель.

4. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що полімер трубки, що розкладається, вибраний зі співполімерів лактиду, у тому числі а-, І- і мезомолочної кислоти і а-, І- і мезолактиду, і гліколіду, у тому числі гліколевої кислоти.

5. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що розкладаний полімер трубки є гомополімером полідіоксанону.

6. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що полімер, який застосовується для виробництва Зо мікрочастинок, є біологічно сумісним полімером, що здатний біологічно розкладатися, вибраним із гомополімерів і співполімерів лактиду, у тому числі а-, І- і мезомолочної кислоти і а-, 1- і мезолактиду, гліколіду, у тому числі гліколевої кислоти, е-капролактону, п-діоксанону (1,4- діоксан-2-ону) і триметиленкарбонату (1,3-діоксан-2-ону).

7. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що полімер, який застосовується для виробництва мікрочастинок, є біологічно сумісним полімером, що здатний біологічно розкладатися, вибраним із співполімерів лактиду, у тому числі а-, І- і мезомолочної кислоти і а-, І- і мезолактиду, і гліколіду, у тому числі гліколевої кислоти.

8. Імплантат за п. 1, який відрізняється тим, що полімер, що застосовується для виробництва мікрочастинок, є біологічно сумісним полімером, що біорозкладається, вибраним із співполімеру лактиду і гліколіду з молярним процентним вмістом лактиду, що змінюється від 85 95 до 50 95.

9. Імплантат за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що імплантат має форму циліндра.

10. Імплантат за п. 9, який відрізняється тим, що швидкість розкладання полімеру, з якого складається циліндрична трубка, менша, ніж швидкість розкладання мікрочастинок.

11. Імплантат за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що мікрочастинки містять щонайменше один лікарський засіб, вибраний з інгібітора ВІЛ або інгібітора НСУ.

12. Імплантат за п. 2, який відрізняється тим, що один набір мікрочастинок містить МКТІ і інший набір мікрочастинок містить ММКТІ.

13. Імплантат за п. 2, який відрізняється тим, що один набір мікрочастинок містить ММАТІ і інший набір мікрочастинок містить РІ.

14. Імплантат за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить рилпівірин.

15. Імплантат за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розмір мікрочастинок вибирається таким чином, що щонайменше 85 мас./мас. 95 мікрочастинок не можуть пройти через отвори.

ЕХ МК ОО ОКХ птх. жвава КАК У ОХ : ру ОНИ: с ХХ ШИПЩИИИЙ ШиПИИИК Шоу. х ї Конні У ОК З: ши: пок ХХ х. ко ОХ 2ІНИКИ Се пт Її х пе зон: с ПД шо З ос пИЖи їх ННЯ КОСУ ЕХ с КК иХ с пк ЕК ЕН с МК УКХ КК ж КК МОЯ с КО с о ОК ПИ ОВК ПММ. ЕНН ИМЯ СХ ТЕХ СИХ ШИ ОХ ОКО ОХ ПЕКИ РОКУ ПИШИ с ооо

ИН. с ПИЖІКИМИЖИЯ Пд ПЕКИ с ХИПЛКюТТТИ ТІМ с ше ПЕН с : ож х жу і ІК п : зееов ва ЕЙ 0. Е ОК екон У КПІЖІТЯ ПЕКИ х 5 Ох ОККО Од ДИ ЩО о З сот Ко СЯ що Ох ее но о У ХК З І . КТК ОКОМ ПМХ. й ПМОМЖКЕХ,

Г.І ж Б со ЕВ ОККО ХХ І ХК ОО УМАНІ :

о. ВАХ ОООООО5 ОІВ КОХ З КОЗО ХХ КК о. о - М одн, КОКО МОХ п ее ПО ОК ОХ У х Ж ши КО ОХ СХ ЗХ о М ПКЕЕ МБО

: о. п ОВ Кз ЕМО ЯКО с ОО о с ОО о СК ХХ КН ХО ОК ПЕК ОК КК с МОЖ ЗАМ ОХ ХХ ОКО КК ОО ОК ЗВО ЕК ОККО Ов ЗК ОХ М ПО ОХ ЖЕ УКХ ОХ що с ОХ о З У ОО В с Се МВ о я о ДК ЖУК УМО Ф й УККККННХ Н сх ; де: ВЕК ДИМ КОКВКХЯ ЕВ я Кох ому МК ОХ лук її о и о ; КОХ І ХН А ти Ки о ОКУ У пн СО мох ККУ СО од кеВ СО КО ЯК що о Зам КВ ох о У ВОК ВЛ КК ОКО СО ВВ КК ща З в. С УК т ОКО КК у СНУ ВОВК ХО ся ЕС ОБ

МеВ. ук та. г ОКУ Ух ЖЖ ВХ МВ КК КК ВОК; Ох З МЕ КО Хо ск Де ах а КО її нок в Б Ме еВ УЧ руки й сн Ж: ВХ хх ЯКО ЗУ М 5 Ох У: Ви УКВ ще ЕК КК ЗК ОХ СО се КК КО он ОКО шо о ЕК В Зх Се с 5 ще я Б Ох, ВЕ ДЯ ОВ КК Уа о зу МКУ КАК ОО ПА С ОХ М ОКУНЯ у хе ою ее Ки а З ВО: ОХ ПК Я ХУ С КО КО УК З п. ОА КОВЕ. . в. ї і в Ме Бо. В ре Ж ХВ СХ ОК о КЗ щу Бо ще ПАК хх а ЗК ура МЕ ОО КУ МК МУКА кі МК 5 ее Кк ЗБ МОЯ ОВ ВК М чо ОК ЕХ: Ор ОМВК кре Ж кож ЖИМ ПК чи г з Я ВЕК все ши п ко Х с Ви ОКУ ПІК ов о КУ 3 1 о ов КИ ТККх З я ОХ як ОО е МК СН МКК ЗО : ПЕН ОО ВО С в З пи За 1. КО і-ї НН у я -ш-. "о ше ВВ ш но зв з с 0, с У я п: Ух Кто ай 5:

о. о З ще с КВН ПИЛКИ ЯЗ: с КК я щу в п: МИХ КЕ йй з

Г.Я

ССС ОО ОО Я с ЕЕ п ОО В А с о В о ОК КО ПОКЕККВ ОО ПК о. ЕОМ Я М ОМ ОО ОО в я мі ОКО ОВ я ЕЕ я. ен

ВГ. 5