CN106702597B - 一种核-壳结构纳米纤维膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种核‑壳结构纳米纤维膜及其制备方法和应用，包括如下步骤：(1)纺丝溶液的制备：将海藻酸钠、聚氧化乙烯和泊洛沙姆F127溶于蒸馏水中，搅拌均匀，得到壳层纺丝溶液；将负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液混合均匀，得到核层纺丝溶液；(2)同轴静电纺丝：将壳层纺丝液和核层纺丝液分别注入含有同轴针头的静电纺丝装置中，在室温下进行同轴静电纺丝，纺丝过程中溶剂挥发，得到负载纳米粒子的核‑壳结构纳米纤维膜。本发明制备方法操作简单、反应条件温和，对活性物质的缓释具有很好地控制，且制备的结肠靶向控释体系具有明显的结肠靶向性，提高了活性物质的利用度。该结肠靶向控释体系可用于功能性食品领域。

Description

一种核-壳结构纳米纤维膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米材料和功能性物质的控制释放领域，具体涉及一种利用同轴静电纺丝技术制备负载活性物质的结肠靶向控释体系的制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着人们对食品改善人类营养及健康功能的日益关注，功能性食品的研究与开发成为现代食品工业发展的新潮流。功能性食品中发挥作用的物质称为生物活性物质，如活性蛋白与多肽、微生态调节剂、黄酮类与多酚类物质、功能性油脂、生物碱、维生素以及其它生理活性物质等。然而，活性物质在生产加工及储存过程中稳定性差；口服后也易受上消化道影响(如胃酸及小肠中的蛋白酶)而失活或者发生首过效应被肝脏代谢消除，导致其生物利用度低。因此，亟需构建一个有效的运输体系来提高活性物质的稳定性和生物利用度。
小肠是营养物质消化吸收的主要场所，近年来，随着肠道菌群的发现及其促进健康功能的明确，证明了结肠亦可作为营养物质消化吸收的场所。结肠功能性食品的研究与开发成为热点。与小肠相比，结肠中蛋白酶水平和活力低；结肠壁蠕动缓慢，食物在结肠中运转时间长，而且结肠壁对蛋白质等大分子物质的穿透阻力比小肠壁小；经结肠吸收还可避免肝脏的首过效应，提高活性物质的生物利用度；另外结肠存在大量的有益菌群，能够促进营养物质的吸收利用。因此，利用结肠靶向控释体系将活性物质运载并释放于结肠，不仅可以提高其生物利用度，而且可大幅度提高诸如肠易激综合症、溃疡性结肠炎等结肠相关疾病的治疗效果。
目前，构建结肠靶向控释体系将活性物质运载并释放于结肠的方法有喷雾干燥法、冷冻干燥法、流化床包衣法、挤出滚圆法、复凝聚法、微胶囊法及溶剂蒸发法等，但喷雾干燥法对壁材要求高且不适用于热敏性物质，冷冻干燥法成本高且效率低，流化床包衣法对包衣内核要求较高，挤出法不适于大规模生产，复凝聚法操作过程复杂、活性成分易溶于凝聚溶剂中，溶剂蒸发法采用的有机溶剂易造成环境污染等。因此，负载活性物质的结肠靶向控释体系的研究具有广阔的发展前景。
发明内容
针对活性物质的应用中存在稳定性差和生物利用度低的问题，本发明的目的在于提供了一种基于静电纺丝法制备的负载活性物质的结肠靶向控释体系及制备方法和其在功能性食品中的应用。
为实现上述目的，本发明提出以下技术方案：
一种核-壳结构纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)纺丝溶液的制备
将海藻酸钠、聚氧化乙烯和泊洛沙姆F127溶于蒸馏水/乙醇(体积比为90:10)，搅拌均匀，得到壳层纺丝溶液；
将负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液混合均匀，得到核层纺丝溶液；
(2)同轴静电纺丝
将壳层纺丝液和核层纺丝液分别注入含有同轴针头的静电纺丝装置中，在室温下进行同轴静电纺丝，纺丝过程中溶剂挥发，得到负载纳米粒子的核-壳结构纳米纤维膜。
所述壳层纺丝溶液中海藻酸钠的质量分数为6.4％～12％，聚氧化乙烯的质量分数为1.6％～3％，泊洛沙姆F127的质量分数为2％。
所述海藻酸钠与聚氧化乙烯的质量比为4:1。
所述负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1:1～3:1。
所述负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液采用离子交联法制备，其制备方法为：首先将壳聚糖溶于1％，v/v的乙酸溶液，搅拌得到1.5～6mg/ml的壳聚糖溶液；然后向其中加入0.5～3mg/ml的活性物质溶液，搅拌；最后将0.5～4mg/ml的三聚磷酸钠溶液以300～800μl/min的速率滴加到上述溶液中，获得负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液。
所述壳聚糖纳米粒子对活性物质的包埋率≥75％。
所述负载活性物质的壳聚糖纳米粒子，单个纳米粒子的直径为15-30nm。
所述的生物活性物质包括功能蛋白与多肽、微生态调节剂(益生菌及益生元)、黄酮类与多酚类物质、功能性油脂、生物碱、维生素、矿物元素。
所述同轴纺丝的工艺参数为：壳层纺丝液的流速为0.25～0.8ml/h，核层纺丝液的流速为0.2～0.75ml/h，内层针头直径0.4～0.6mm，外层针头直径0.85～1.26mm，施中加电压为15～30kv，接收距离为8-20cm。
所述的壳聚糖纳米粒子溶液的pH为5～5.5；所述的聚乙烯醇溶液的质量分数为6％～14％。
上述方法制备的核-壳结构纳米纤维膜，核层纤维直径为200-300nm，壳层纤维直径为300-500nm。
所述的核-壳结构纳米纤维膜在制备结肠靶向运输活性物质中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明首次将同轴静电纺丝技术应用在活性物质的结肠靶向控释体系中，其显著提高了活性功能物质在结肠部位的释放率，在16h内可实现在结肠75％的释放，在胃和小肠的释放率较少，分别为4％和14％左右。
(2)本发明所制备的负载各种活性物质的多糖基静电纺结肠靶向控释体系，以海藻酸钠为主要壳层材料、壳聚糖为主要核层材料，材料来源广泛、具有良好的生物相容性、可降解性及酶解响应性，能保证控释体系结肠的靶向释放。此外，负载纳米粒子的核-壳结构具有更优良的释放性能。
(3)本发明将静电纺丝的应用拓展到制备负载活性物质的结肠靶向控释体系的构建中，静电纺丝技术工艺简单、绿色环保且生产成本低，与其它方法制备活性物质结肠靶向运输体系相比，静电纺丝温和的操作方式保证了活性物质的生理活性，且所得的纳米纤维膜比表面积大、孔隙率高，纤维直径可控，提高了活性物质的包埋率与释放率。
(4)本发明适用的生物活性物质，特别是对于功能蛋白和多肽类生物大分子，可以避免这类大分子在上消化道(低的胃酸环境及小肠中的蛋白酶)中的失活；还有可以治疗哮喘、心绞痛、关节炎、结肠疾病如溃疡性结肠炎、出血性结肠炎、克罗恩病及结肠癌等疾病的药物，其可以减少化疗药物对胃肠道的刺激、提高局部药物浓度从而提高疗效。
(5)本发明制备的负载纳米粒子的核-壳结构纳米纤维膜只需要制备纳米粒子和和同轴静电纺丝两步即可完成，节省了时间和材料成本；同时还可以控制核-壳结构的尺寸，进而有效地控制活性物质缓释速度。
(6)本发明反应条件温和，对活性物质的缓释具有很好地控制，且制备的结肠靶向控释体系具有明显的结肠靶向性，提高了活性物质的利用度。该结肠靶向控释体系可用于功能性食品领域。
附图说明
图1为实施例1制备的壳聚糖纳米粒子TEM图。
图2为实施例1制备的结肠靶向控释体系的SEM图(a)、直径分布图(b)和TEM图(c)。
图3为实施例2制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图4为实施例3制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图5为实施例4制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图6为实施例5制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图7为实施例6制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图8为实施例7制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图9为实施例8制备的结肠靶向控释体系的SEM图。
图10为实施例9制备的结肠靶向控释体系在连续模拟消化液中的释放曲线图。
图11为实施例10制备的结肠靶向控释体系在连续模拟消化液中的代表性SEM图(a，原纤维膜；b，模拟胃液中2h；c，模拟小肠液中4h；d，模拟结肠液中3h；e，模拟结肠液中8h；f，模拟结肠液中15h)。
图12为实施例11制备的结肠靶向控释体系在不同释放介质中的释放曲线(1)及其相应的数学拟合曲线(2)。
图13为实施例12制备的结肠靶向控释体系的红外吸收光谱图；
图14为实施例13制备的结肠靶向控释体系的热重曲线的一阶微分图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。以下实施例仅用于说明本发明而不限制发明的范围。应当指出，在属于本发明构思范围内的前提下，可以进行多种活性物质的更改或变形，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种基于静电纺丝法制备的负载牛血清白蛋白的结肠靶向控释体系的制备方法，具体步骤如下：
(1)采用离子交联法制备负载活性物质的壳聚糖纳米粒子：以牛血清白蛋白为功能蛋白的模型，首先将中粘度的壳聚糖溶于(1％，v/v)的乙酸溶液，搅拌得到4mg/ml的壳聚糖溶液，然后调pH为5.3并用0.45μm膜过滤；然后向其中加入1.5mg/ml的牛血清白蛋白溶液，搅拌2h并调pH为5.3；最后将1mg/ml的三聚磷酸钠溶液以400μl/min的速率滴加到上述溶液中，获得壳聚糖纳米粒子溶液。透射电镜结果可知单个纳米粒子的直径为15-30nm，而采用粒度仪得到的纳米粒子平均直径为145nm，这主要是因为纳米粒子在溶液中易发生团聚(图1)。
(2)壳层溶液的制备方法为：配制质量分数为10％的聚合物溶液(海藻酸钠：聚氧化乙烯＝8:2,w/w)，然后加入2％质量分数的泊洛沙姆F127，常温下搅拌24h；
(3)核层溶液的制备方法为：首先将8g聚乙烯醇溶于100mL蒸馏水中，80℃下搅拌3h,得到8％聚乙烯醇溶液，然后冷却至室温；然后将(1)中所得负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液以2:1的体积比进行混合，搅拌均匀；
(4)将壳层纺丝液和核层纺丝液分别注入含有同轴针头的静电纺丝装置中,在室温下进行同轴静电纺丝,其中壳层纺丝液的流速为0.35ml/h,核层纺丝液的流速为0.3ml/h,内层针头直径0.5mm，外层针头直径1mm，施中加电压为17kv，接收距离为15cm。纺丝过程中溶剂挥发，得到负载纳米粒子的核-壳结构纳米纤维膜。其中核层纤维直径为200nm，壳层纤维直径为320nm。
上述工艺条件下制备的纳米纤维膜的SEM及TEM图见图2。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于纺丝电压为10kv。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图3。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于纺丝电压为25kv。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图4。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于接收距离为10cm。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图5。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于接收距离为18cm。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图6。
实施例6
本实施例与实施例1的不同之处在于壳层纺丝液的流速为0.65ml/h,核层纺丝液的流速为0.6ml/h。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图7。
实施例7
本实施例与实施例1的不同之处在于壳层溶液：配制质量分数为14％的聚合物溶液(海藻酸钠：聚氧化乙烯＝8:2,w/w)。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图8。
实施例8
本实施例与实施例1的不同之处在于核层溶液中负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1:1。
上述工艺条件下制备的结肠靶向控释体系的SEM图见图9。
实施例9
结肠靶向控释体系在体外模拟胃肠道环境下释放率的考察，具体步骤如下：
(1)按照实施例1中的方法，制备负载牛血清白蛋白的结肠靶向控释体系；
(2)参考中国药典2010版二部附录体外释放度测定法第二法(浆法)并作适当修改，条件温度为37±0.5℃，释放介质为模拟人工胃液750ml,人工肠液1000ml,人工结肠液900ml,将纤维膜分别置于胃液2h,随后放入小肠液中4h，最后放入结肠液16h,于设定的时间点取样,同时补加等量等温的溶出介质,取出样品用0.45μm微孔滤膜滤过,采用福林酚法测蛋白浓度,平行做三组,计算累积溶出率。
同时，取特定时间段的纤维膜通过SEM观察纤维形貌的变化。
部分溶液的配制如下：
A人工胃液：量取浓盐酸适量,利用pH计,加水稀释至pH1.2，然后加入10mg/ml胃蛋白酶即得。
B人工肠液:配置pH6.8的磷酸缓冲液，然后加入10mg/ml胰蛋白酶即得。
C人工结肠液：配置pH7.4的磷酸缓冲液，然后加入5U/mlβ-葡萄糖苷酶即得。
参考药典规定的释放度模拟试验,模拟胃、小肠及结肠部位的环境,并根据食物在各段胃肠道内的转运时间,研究蛋白质的释放。结果如图10所示,由图可知,纳米纤维膜在模拟胃液中基本不释放(<4％),在模拟小肠液中有部分蛋白释放(<约14％),在模拟结肠液中缓慢释放,累积释放率约75％。结果表明制备的纳米纤维膜有良好的结肠靶向性。
进一步通过SEM观察响应时间段的纤维形貌可知(图11)，在模拟胃液2h后(图11b)，所得纤维膜形貌与原纤维膜(图11a)无明显变化；而在模拟小肠液中，由于壳层的溶解及核层聚乙烯醇的溶胀，纤维膜表面变得粗糙且纤维直径变大(图11c)；在模拟结肠液中(图11d,e,f)，由于β-葡萄糖苷酶对壳聚糖的降解作用，纤维形貌发生明显的改变，纤维直径变细且有大量孔洞产生，并且随着时间延长,孔洞增大，最终纤维膜崩解。
实施例10
结肠靶向控释体系靶向释放机制的研究，具体步骤如下：
(1)按照实施例1中的方法，制备负载牛血清白蛋白的结肠靶向控释体系；
(2)按照实施例2中的方法测定结肠靶向控释体系在体外模拟胃肠道环境下释放率，不同之处在于分别考察在不同模拟液中的释放度，胃液10h，小肠液10h，结肠液16h；
(3)采用一级释放动力学模型，Higuchi模型，Weibull模型和Ritger-peppas模型对纤维膜在不同模拟液中的累积释放率(图12a)进行数学模型拟合(图12b)，研究释放机制。
根据拟合相关系数选择相应的释放模型，由图12b可知，在模拟胃液和小肠液中，释放数据更接近Higuchi模型，说明是释放机制是Fickian扩散；而在模拟结肠液中，释放数据接近Weibull模型，说明释放机制是Complex机制，其包括扩散、溶胀和溶蚀等作用。
实施例11
(1)按照实施例1中的方法，制备负载牛血清白蛋白的结肠靶向控释体系；
(2)按照实施例2中的方法将结肠靶向控释体系放置在不同模拟胃肠道环境下，取特定时间段的纤维膜并冷冻干燥。
(3)将(2)所得的纳米纤维膜进行红外光谱扫描，结果见图(13)。
由于所制备的纳米纤维膜其壳层组成为海藻酸钠和聚氧化乙烯，由图5可知，海藻酸钠的红外特征吸收峰(1606cm-1为-COO-的不对称伸缩振动，1412cm-1为-COO-对称伸缩振动，1031cm-1为C-O-C不对称伸缩振动)与PEO的特征吸收峰(958,1102和1148cm-1为-C-O-C的伸缩振动三重吸收峰，1342,1240，1275和850cm-1为C-H的吸收峰)均在纤维膜中呈现；当纤维膜进入模拟胃液后，由于聚氧化乙烯可溶于水其特征峰消失，而海藻酸钠不溶于酸性环境其特征峰仍存在随着纤维膜进入模拟小肠液，壳层全部溶解，而核层壳聚糖的特征吸收峰可被检测到(1610cm-1为酰胺I带的弯曲振动吸收峰，1415cm-1为酰胺II带的特征吸收峰，酰胺III带吸收峰在1339cm-1，1094cm-1为C-O的伸缩振动峰，845cm-1为β-糖苷键的特征吸收峰；而在模拟结肠液中，壳聚糖的特征峰下降或消失，表明由于β-葡萄糖苷酶对壳聚糖的降解作用，从而实现结肠靶向性。
实施例12
(1)按照实施例1中的方法，制备负载牛血清白蛋白的结肠靶向控释体系；
(2)按照实施例2中的方法将结肠靶向控释体系放置在不同模拟胃肠道环境下，取特定时间段的纤维膜并冷冻干燥。
(3)将(2)所得的纳米纤维膜进行热重分析,温度范围为室温至700℃,所得数据转化热重曲线的一阶微分图(DTG)。见图(14)。
由图14可知，经过不同模拟液处理的纤维膜其DTG图有明显差别。实施例1和经过模拟胃液处理的纤维膜具有相近的降解温度(228℃ vs 221℃,395℃ vs 402℃),说明模拟胃液对纤维膜影响不大；而经过模拟小肠液和模拟结肠液处理的纤维膜，其DTG图与实施例1有明显区别，可以看到经过小肠液处理的纤维膜呈现了壳聚糖和聚乙烯醇的降解温度，而由于结肠液中β-葡萄糖苷酶对壳聚糖的降解作用，经过结肠液处理的纤维膜其DTG图的峰面积下降，表明壳聚糖已被降解，间接证明纤维膜的结肠靶向性。

Claims (10)

1.一种核-壳结构纳米纤维膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)纺丝溶液的制备
将海藻酸钠、聚氧化乙烯和泊洛沙姆F127溶于蒸馏水/乙醇混合体系中，搅拌均匀，得到壳层纺丝液；所述蒸馏水/乙醇的体积比为90:10；
将负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液混合均匀，得到核层纺丝液；
(2)同轴静电纺丝
将壳层纺丝液和核层纺丝液分别注入含有同轴针头的静电纺丝装置中，在室温下进行同轴静电纺丝，纺丝过程中溶剂挥发，得到负载纳米粒子的核-壳结构纳米纤维膜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述壳层纺丝液中海藻酸钠的质量分数为6.4％～12％，聚氧化乙烯的质量分数为1.6％～3％，泊洛沙姆F127的质量分数为2％。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠与聚氧化乙烯的质量比为4:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1:1～3:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液的制备方法为：a.将壳聚糖溶于1％，v/v的乙酸溶液，搅拌得到1.5～6mg/ml的壳聚糖溶液；b.向壳聚糖溶液中加入0.5～3mg/ml的活性物质溶液，搅拌；c.将0.5～4mg/ml的三聚磷酸钠溶液以300～800μl/min的速率滴加到步骤b得到的溶液中，获得负载活性物质的壳聚糖纳米粒子溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖纳米粒子对活性物质的包埋率≥75％。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝的工艺参数为：壳层纺丝液的流速为0.25～0.8ml/h，核层纺丝液的流速为0.2～0.75ml/h，内层针头直径0.4～0.6mm，外层针头直径0.85～1.26mm，施加电压为15～30kv，接收距离为8-20cm。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的壳聚糖纳米粒子溶液的pH为5～5.5；所述的聚乙烯醇溶液的质量分数为6％～14％。
9.权利要求1～8任意一项方法制备的核-壳结构纳米纤维膜，其特征在于，核层纤维直径为200-300nm，壳层纤维直径为300-500nm。
10.权利要求9所述的核-壳结构纳米纤维膜在制备结肠靶向运输活性物质中的应用。
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