CN102740837A - 用于缓释活性化合物的降解性可摘式植入物 - Google Patents

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Abstract

用于在受试者中缓释一种或多种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由管组成，所述管包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁，其中所述外壁具有多个开口，其中所述腔含有一组或多组微粒，所述微粒含有一种活性剂或两种或更多种活性剂的组合，其中选择所述微粒尺寸使得大多数微粒不能穿过开口。

Description

用于缓释活性化合物的降解性可摘式植入物
发明领域
本发明涉及可植入的贮库聚合物装置，该装置易于引入皮下空间、需要时易于摘除、药物递送功能完成后易于降解。可以掺入一种或多种药物。该装置引入某种程度的灵活性，其中可针对药物个别调整药物载量和所选择用于基质的聚合物特性，以满足患者的特定需求。
发明背景
本领域已知可植入药物递送装置。通过外科手术将该装置植入人或兽医患者体内，药物以有效方式释放。所述可植入药物递送系统在长时间以持续速率递送药物方面特别有用。此类药物递送植入物实例包括：Norplant®、Lupron Depot®和Gliadel Wafer®。
在本领域已知的可植入药物递送系统中，将活性成份包埋入呈圆筒形的基质材料中，所述圆筒形尺寸足够小以便经由空心针植入皮下。与所述递送系统有关的缺点是在植入和递送药物之间存在时间滞后，因为必须使体液渗透植入物并开始分解聚合物基质。这通常亦会导致药物释放特征不规则。
此外，尚未设计过同时递送两种或更多种药物的此类系统。如果使其成为可能，那么可植入药物递送系统的效用将会得到大幅度提升。当治疗包括可以以更广泛、协同或更好的方式一起发挥作用的两种或更多种活性物质时，通常疾病状态得到更有效的控制。这种情况的实例可以是在治疗或预防感染时，其中从单贮库系统中释放两种不同类别的抗生素。每种抗生素的活性靶向不同细菌菌株，以该方式提供更广谱的抗菌治疗。效用的另一实例是止痛药物的递送。止痛药物的缓释可使患者长时间处于无痛状态，这对口服治疗药物固有的血浆波峰波谷浓度有了显著的改进。然而，缓释具有各自作用机制的多种止痛药物能显著提高对疼痛的管理。
可在治疗传染性疾病方面发现多药物贮库的更有说服力的实例，所述传染病例如HIV (人类免疫缺陷病毒)和HBV (乙型肝炎病毒)。HIV标准疗法需要至少三种药物的“鸡尾酒”。HIV的缓释疗法可显著有助于治疗顺应性(减少药丸负荷)，并且降低发生对治疗活性物的耐受性的风险。如果可植入缓释制剂包含鸡尾酒药物的所有组分，而不是只含一种缓释药物其它药物仍然作为口服治疗，那么将会进一步提高此种疗法的价值。从此种疗法类型中受益的其它传染性疾病为疟疾、流行性感冒、TB、丙型肝炎。多药物贮库也可用于暴露前环境中的高危人群，例如，HIV感染的暴露前预防。
将两种活性物质的配制去偶联成各自的过程可大大改进稳定性，增加各自的药物载量，并引入组成上的灵活性，其中可视患者状态将一种药物配制为较快或较慢地释放，或增加或降低一种药物的剂量。
摘除植入后的缓释装置的能力是重要的，因为在缓释应用中所用的许多药物是强效的，可引起严重甚至威胁生命的反应。即使如US 2001/0026804所述将微粒或药丸压缩成一个单位，也不能保证所述装置能被摘除，因为一旦该装置接触生理学介质，药丸或微粒就会马上彼此分离而导致其不能完全被摘除。
US2004/0082937阐述用于控制释放激素的可植入装置。该装置包含具多种贮库的基底，每个贮库各含有可电控制的释放系统。US2006/0269475阐述具有预定微-加工成特殊形式的聚合物多层结构，该结构包含预定贮库和含有药物的通道。聚合物多层结构可生物降解，但是其具有长于递送的治疗持续时间的寿命。聚合物结构的几何形状控制治疗的递送，在治疗递送期间持续存在。在于高温下融合到一起的各层中制备所述装置，这可造成贮库形状的严重变形，导致该装置中的药物总载量或药物释放速率的显著变化。此外，该装置的空隙或通道装载的药物容量有限。
附图简述
图 1
聚二氧杂环己酮挤出的和激光加工管。孔径为50微米，孔的行数为40，每行60个孔。共2400个孔。管总长为30mm，有孔的管总长为20mm。管的内径是3mm。
图 2
电纺(electrospin)聚二氧杂环己酮管的横切面。壁厚是500微米。内径为2mm。
图 3
电纺聚二氧杂环己酮管的表面。纤维随机定向，由纤维网络形成的孔尺寸介于1-20微米之间。
图 4
含70% (w/w) TMC278和30% (w/w) PLGA 50/50 1A的微粒的光学显微图。放大倍数为100×。
图 5
含70% (w/w) TMC114和30% (w/w) PLGA 50/50 2A的微粒的光学显微图。放大倍数为500×。
发明说明
本发明涉及用于在受试者中缓释一种或多种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁的管组成，其中所述外壁具有多个开口，其中所述腔含有一组或多组微粒，所述微粒含一种活性剂或两种或更多种活性剂的组合，其中选择所述微粒的尺寸使得大多数微粒不能穿过开口。
管由可降解聚合物组成。微粒含有一种活性成分或两种或更多种活性成分的组合，其设计使得在接触体液后释放活性成分。选择制成所述管的可降解聚合物，使得其在实质上结束从微粒释放一种或多种活性成分前实质上不降解。根据患者对象的特殊需要预测微粒类型及其相对数量的选择。
本文所用术语可降解或可生物降解，意即可由携带本发明植入物的受试者降解，所述受试者特别是动物，更特别是人。受试者中的降解过程可为例如酶促过程或水解过程。
在一个实施方案中，所述管含有两组或更多组微粒，每组含有不同的活性成分。这使得其中需要给予药物组合的多贮库系统成为可能。在特定实施方案中，多贮库系统含有至少两种特别是三种抗HIV剂，并且植入物用于基于给予抗-HIV剂的组合的抗-HIV治疗中。
因此，本发明一个实施方案涉及用于在受试者中缓释一种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁的管组成，其中所述外壁具有多个开口，其中所述腔含有一组或多组微粒，所述微粒含有所述药物，其中选择所述微粒的尺寸使得大多数微粒不能穿过开口。特别地，所述腔含有一组微粒，所述微粒含有药物。
本发明一个实施方案涉及用于在受试者中缓释两种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁的管组成，其中所述外壁具有多个开口，其中所述腔含有两组微粒，每组微粒含有不同的药物，其中选择所述微粒的尺寸使得大多数微粒不能穿过开口。
本发明一个实施方案涉及用于在受试者中缓释两种或更多种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁的管组成，其中所述外壁具有多个开口，其中所述腔含有一组或多组微粒，所述微粒含有所述药物，其中一组微粒含有所有药物，含有两种或更多种药物的组合而不是所有药物，或含有一种药物，其中选择所述微粒的尺寸使得大多数微粒不能穿过开口。在一个实施方案中，当一组微粒含有所有药物时，那么优选该植入物中只有一组微粒存在。在一个实施方案中，每组微粒含有不同药物。
管壁含有允许生理液渗透内腔的开口，藉此使得生理液能自微粒提取一种或多种药物，并促进载药生理液从管内扩散到管外。形成开口以使生理液能够渗透，但是因为太小而不会使微粒从管内部逃出。一些微粒可能会离开植入物，但是设计开口尺寸和微粒尺寸使得大多数微粒被锁在植入物腔内。大多数微粒被锁在植入物腔内意即至少85% (w/w)微粒被锁在植入物腔内；优选至少90% (w/w)；更优选至少95% (w/w)；甚至更优选至少98 % (w/w)或99% (w/w)的微粒被锁在植入物腔内。在一个实施方案中，选择微粒的尺寸使得所述微粒不能穿过开口。
当存在超过一组微粒时，可设计每组微粒以通过改变用于生产组中每一微粒的聚合物特性来以一定范围内的速率降解。这确保经持续时间范围递送药物。构成圆筒管的聚合物降解速率慢于微粒降解速率。这确保可在有害事件的情况下摘除植入物连同其内容物。
因此，本发明的可植入的可摘式降解性植入物作为贮库系统起作用，其可在一段持续时间内递送一种或多种活性成分。本发明植入物为含有一组或多组微粒的多孔管，每组微粒含有一种或多种活性剂。可选择待递送的活性物类型以及其被递送的速率来适应患者的需要。
装载微粒的管由生物相容的可生物降解聚合物组成。管的组成材料需要仔细选择，使得管在微粒降解之后降解。这使得可在有害事件的情况下摘除药物递送系统。当暴露在潮湿的身体组织时，可生物降解聚合物易于分解成小片段。然后所述片段被身体吸收或是被身体排出。更特别地，生物降解的片段不引发长久的慢性外源身体反应，因为它们被身体吸收或是由身体排出，使得身体不保留长久的痕量或残余片段。亦可将可生物降解聚合物称为生物可吸收聚合物，在本发明上下文中两个术语可互换使用。
合适的生物相容的可生物降解聚合物包括：脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。为本发明目的，脂肪族聚酯包括但不限于丙交酯(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1,4-二氧六环-酮)和三亚甲基碳酸酯的均聚物和共聚物。在一个实施方案中，生物相容的可生物降解聚合物为丙交酯(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)的共聚物。在另一实施方案中，生物相容的可生物降解聚合物为聚二氧杂环己酮的均聚物。
在一个实施方案中，通过静电纺丝制造管。静电纺丝利用电力将聚合物溶液转变成纤维。纺丝纤维非常细，随机地朝向所有方向。纤维可绕心轴纺丝使得连续加入纤维直到形成管。心轴直径决定了管的内径，从实际出发，要能够能容纳足够的微粒并易于通过套管针植入，心轴的直径应该优选介于1-5mm之间。
可通过经历静电纺丝的溶液中所用的聚合物浓度来控制纤维的厚度。然而，对于实用的纤维，需要最低聚合物浓度，超过某一聚合物浓度就不再能纺出实用的纤维。尽管范围可随聚合物固有黏度变化，但典型的范围为1% - 30% (w/v)。
如上所述，设计管使得在有害事件的情况下可完全摘除管及其内容物。通过触及植入区域、由触摸发现管、在邻近管的皮肤处开一道小口及从切口处将管拉出，来完成摘除。这需要管具有在该过程中保持完整的机械性能。制造管所用聚合物的固有黏度是影响机械性能的最关键因素。达到足够机械性能的固有黏度范围优选为1.5 – 2.5 dl/克。
静电纺丝管的多孔性(静电纺丝管的开口)很大程度上受管壁厚度和纺丝纤维直径控制。通过更多纤维堆积在心轴上产生更大的厚度来制备更厚的壁。由于随着添加更多纤维形成的网络中的纤维随机定向，管的总多孔性下降。多孔性是必须的，因为其提供了周围生理液渗透进入管以促进一种或多种活性剂从微粒内扩散的方式。多孔性是材料中空隙空间的度量，被定义为微小的开放空间占总体积的部分或百分比。在方程形式中，多孔性指空隙体积除以总体积，表示为0-1之间的分数或0-100%之间的百分比。多孔性应具有限度，因为微粒必须被包在管内部。或者，多孔性不能小使生理液不能渗透入管内部的程度。理想的多孔性应该介于60-90%之间，这可当制造具介于50–500微米之间的壁厚的管时来实现。例如，用该方法可获得介于1-20微米之间的孔。此外，壁厚不应该太厚而使得影响管的柔性。
或者，可通过挤出工艺伴随以预定样式预定尺寸进行激光凿孔(开口)来制造管。如上所述，用于制造管的聚合物是可生物降解的。优选的可生物降解聚合物为柔软因此具有柔性的可生物降解聚合物。在该优选组中的聚合物实例为聚(己内酯)和聚二氧杂环己酮。在这点上选择聚合物的固有黏度是最重要的。固有黏度应该是为聚合物提供易被挤出并易于被激光蚀刻为预定样式的黏度。在聚合物化学中，特性黏度通过Mark-Houwink方程与摩尔质量相关。用于测定特性黏度的实用方法是用乌氏黏度计。固有黏度和特性黏度密切相关。特性黏度被定义为无限稀释的极限情况下的固有黏度。在固有黏度对溶液浓度的图表中，y截距(c=0)等于特性黏度。如在静电纺丝制造的管情况下，管必须具备足够的机械性能，以便若发生有害事件则可将其从小切口中拉出。聚合物的固有黏度直接影响管的机械性能。为了满足所有这些要求，聚合物固有黏度应该优选介于0.5-5 dl/g之间。
为了获得管样形状，将聚合物从装配有合适设计的铸模的挤出机中挤出。为了保持恒定的内径，可将气流吹入管形材料中心。或者，可沿特定尺寸的心轴挤出管形材料。如在静电纺丝管情况下，内径可介于1-5mm之间。最小的壁厚优选至少为25微米；小于此值壁不具备足够的机械完整性，并且管将非常难操作。最大的壁厚应该优选不超过500微米；大于此值管内空间将会有限，因为管的总体直径受皮下空间内舒适的贴合(fit)的限制。此外，在大壁厚时，管的柔性会进一步变低，影响患者舒适度，同时扩散路径的增加可降低活性成分从管内部扩散的速率。优选壁厚范围为50-500微米。管的外径应该优选不超过5mm；超过此范围植入物将太大而造成皮下贴合不适。
用低能量激光蚀刻工艺蚀刻孔(开口)通过管壁。将前体管安装在激光处理单元上，使其经受来自激光束的能量以形成具有所期需的赋予其上的几何形状或样式的可植入装置。低能量对于防止加热聚合物很重要，加热聚合物可能引起孔形状和直径可重复性降低，甚至导致聚合物降解。管外表面的洞或孔具有10微米的最小直径，这是激光能以可重复方式蚀刻的最小直径的孔。直径的上限可由粒径决定。为了防止大多数微粒通过孔流失，有必要的是，管内表面的孔的直径与用于配制以装填管的微粒分布中的最小直径微粒的直径相比不大出一个数量级或相同。(激光蚀刻工艺可导致孔在管外表面上的直径大于在管内表面上的直径)。
通过使用掩模将孔的样式赋予装置。将具有期需几何形状或样式的掩模放在基底上，激光束将预期样式赋予到基底上。激光处理单元包括协同多动作单元，该单元在蚀刻过程中将激光束在一个方向上移动，并将基底在另一个方向上移动。激光束射过掩模后蚀掉生物可吸收材料，由此赋予装置与掩模相对应的几何形状或设计。在激光切割的环境中可使用惰性气体，其减少或消除激光切割材料过程中与水气和氧相关的影响。优选激光束在到达前体材料之前引导其通过透镜。透镜增强激光束，更加精确地赋予基底所期需的样式或几何形状。亦可用激光束均化器产生更加均一的激光束能量，并且保持在激光束冲击基底时的激光束能量的一致性。可控制激光束能量来减少激光切割时间。
亦可通过在壁聚合物中包含水混溶性半固体、表面活性剂、聚合物或水溶性固体来形成孔。当与水性介质接触后使水混溶性或可溶于水的物质沥出时形成孔。可在植入之前进行沥滤处理以形成孔，或作为备选，可在植入后当生理介质接触管表面时立即发生。合适的水混溶性或可溶性物质包括磷脂、脂肪酸、吐温(Tween)和PEG。
制备装载药物的微粒来填充管内部。装载药物的微粒意即包含物理上包埋于聚合物中的药物且具有小于1000微米的粒径的粒子。微粒可为微球、微胶囊或微颗粒。微球意即基本上为球形的微粒，其中药物均一地溶解于聚合物中或被聚合物包裹。微胶囊意即基本上球形的颗粒，其中药物涂覆有聚合物。微颗粒意即不规则球形微粒，其中活性成分均一地溶解于或包裹于聚合物中。
微粒的粒径分布优选介于约1-1000微米之间，更优选约10-约500微米之间，甚至更优选约25-约250微米之间。
可通过技术人员熟知的技术来测量或测定微粒尺寸或粒径分布，例如通过激光衍射或显微镜。如上所述，微粒尺寸优选与管的开口尺寸相关，使得两者协作将微粒限定在管内。
为了使微粒的粒径分布范围最小化，可在将微粒掺入本发明植入物之前筛分微粒。可通过使用例如技术人员熟知的典型网目筛来实施微粒筛分。
可用很多已知方法中的任一种来制备装载药物的微粒。一种优选方法为旋转盘方法，例如US 7261529中阐述的方法，优选该方法是因为其产生高药物载量的微粒。为了在最小的空间中容纳尽可能多的药物，使植入物的最终尺寸最小化，强烈推荐达到至少10%(w/w)的载量。优选60–80% (w/w)的药物载量。为了制备微粒，聚合物通常在合适溶剂中为溶液。合适溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。药物通常在合适溶剂中为溶液或混悬液。
另一制备装载药物的微粒的方法是乳液法。为了用乳液法制备微粒，将活性剂加入呈固态或液态的有机聚合物溶液中。快速搅拌或声处理使活性剂均一地分布于整个聚合物溶液中。随后将该有机溶液倒入含表面活性剂的水溶液中，在水相内形成聚合物滴，通过持续搅拌来蒸发有机溶剂。然后将该混合物转移到大桶水中，继续混合以提取剩余的溶剂，使滴硬化为微粒。然后可通过过滤收集装载药物的微粒。
术语药物意即包括影响一些生物反应的所有物质。术语药物涵盖对包括但不限于人在内的任何哺乳动物有用的药物。术语药物包括但不限于以下药物类别：治疗性药物、预防性药物和诊断性药物。可掺入到聚合物基质中的药物实例有：麻醉止痛药、金盐、皮质类固醇、激素、抗-疟疾药物、吲哚衍生物、用于治疗关节炎的药物、抗生素、 硫药物、抗肿瘤药物、控瘾药物、控制体重药物、甲状腺调节药物、镇痛药、抗-高血压药、抗炎药、止咳药、抗-癫痫药物(anti-eleptics)、抗-抑郁药、抗心律失常剂、血管扩张剂、降压利尿剂、抗-糖尿病剂、抗-凝血剂、抗结核剂、用于治疗精神病的药物、用于治疗阿尔茨海默病的药物、用于治疗中枢神经系统疾病或综合征的药物、抗-HIV药物、抗-TB剂、用于治疗肝炎的药物、用于治疗肝炎的药物。上表并不意指全面性的，而仅仅代表可掺入到微粒中的多种药物。
本文术语药物、活性物、活性剂、活性成分、化合物、活性化合物可互换使用。
优选药物类别是在治疗或预防HIV、特别是治疗HIV中使用的药物。这些包括蛋白酶抑制剂(PI)、非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI和NtRTI)。其它类别为包括融合抑制剂和整合酶抑制剂在内的进入抑制剂。对于HIV治疗，优选所谓高活性抗-逆转录疗法(HAART)组合。这些通常包含与NNRTI或与PI组合的两种核苷逆转录酶抑制剂的骨架。PI通常与所谓“辅助剂(booster)”例如利托那韦(ritonavir)组合。
一个实施方案涉及含一组微粒的植入物，所述微粒包含NNRTI 利匹韦林(rilpivirine) (也称为 “TMC278”)或其药学上可接受盐，例如盐酸盐。优选利匹韦林(=游离碱)。一个实施方案涉及其中一组微粒含有NRTI另一组微粒含有NNRTI的植入物。
一个实施方案涉及其中一组微粒含有NNRTI另一组微粒含有PI的植入物。
另一优选药物类别为在丙肝治疗中使用的药物。这些包括利巴韦林(ribavirin)、干扰素、HCV (丙型肝炎病毒)蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂。本文同样优选组合。
一个实施方案涉及其中微粒含有选自HIV抑制剂或HCV抑制剂的至少一种药物的植入物。
用于制造微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物。合适的生物相容的可生物降解聚合物包括：脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。为本发明目的，脂肪族聚酯包括但不限于丙交酯(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1,4-二氧六环-酮)和三亚甲基碳酸酯(1,3-二氧六环-酮)的均聚物和共聚物。在一个实施方案中，生物相容的可生物降解聚合物为丙交酯(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)的共聚物。在另一实施方案中，生物相容的可生物降解聚合物为含介于85% -50%之间的丙交酯摩尔百分比的丙交酯与乙交酯的共聚物。
在本发明的一个实施方案中，微粒除含聚合物和一种或多种药物之外，还含有表面活性剂。表面活性剂用于改进疏水组分的润湿性，它们通常为含亲水基团和亲脂基团的双亲性分子。用亲水-亲脂平衡(HLB)数来度量这些基团的比例。其为0-60之间的值，限定了表面活性剂对水或油的亲和力。对于非离子表面活性剂，用分子的亲水和疏水部分的分子量来计算HLB数，这些表面活性剂具有介于0-20之间的数值。不计算与离子表面活性剂有关的HLB值，而是基于其相对或比较表面活性行为来给出值。
HLB数>10的表面活性剂对水具有亲和力(亲水)；HLB数<10的表面活性剂则对油具有亲和力(亲脂)。
表面活性剂包括非离子表面活性剂和离子表面活性剂。离子表面活性剂包括阳离子、阴离子、两性离子表面活性剂，例如脂肪酸盐，例如油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠(sodium state)、蓖麻油酸钠等等；胆盐，例如胆酸钠、牛磺基胆酸钠、甘胆酸钠等等；例如磷脂，例如鸡蛋卵磷脂/大豆卵磷脂、羟化卵磷脂、溶血卵磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、心磷脂、磷脂酰丝氨酸等等；例如磷酸酯类，例如二乙醇铵聚氧乙烯-10油醇基醚磷酸盐、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酸酐的酯化作用产物；例如羧化物，例如琥珀酰化单酸甘油酯、硬脂基富马酸钠、琥珀酸氢硬脂酰丙二醇酯、甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油-乳酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸钙/硬脂酰-2-乳酸钠、硬脂酰乳酸钙/硬脂酰乳酸钠、海藻酸盐、海藻酸丙二醇酯、醚羧化物等等；例如硫酸酯(盐)和磺酸酯(盐)，例如乙氧基化硫酸烷基酯、烷基苯硫酸盐、α-烯烃磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸酯、烷基甘油醚磺酸酯、辛基琥珀酸二钠、十一烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二钠等等；例如阳离子表面活性剂，例如十六烷基溴化三铵、癸基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基氯化铵、烷基苄基二甲基铵盐、二-异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、甜菜碱(十二烷基甜菜碱)、乙氧基化胺(聚氧乙烯-15椰子胺)等等。
本发明中优选的表面活性剂为非离子表面活性剂
可用于本发明中的合适的非离子表面活性剂包括：
a)聚乙二醇脂肪酸单酯，包括与PEG 6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、32、40、45、50、55、100、200、300、400、600等等的月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、蓖麻油酸酯等等，例如PEG-6月桂酸酯或PEG-6硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或PEG-7月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或PEG-8油酸酯或PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或PEG-9硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或PEG-10油酸酯或PEG-10硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或PEG-12油酸酯或PEG-12硬脂酸酯或PEG-12蓖麻油酸酯、PEG-15硬脂酸酯或PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯或PEG-20油酸酯或PEG-20硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或PEG-32油酸酯或PEG-32硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或PEG-40油酸酯或PEG-40硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或PEG-100硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Cithrol、Algon、Kessco、Lauridac、Mapeg、Cremophor、Emulgante、Nikkol、Myrj、Crodet、Albunol、Lactomul)；
b)聚乙二醇脂肪酸二酯，包括与PEG-8、10、12、20、32、400等等的月桂酸酯、硬脂酸酯、棕榈酸酯、油酸酯等等，例如PEG-8二月桂酸酯或PEG-8二硬脂酸酯、PEG-10二棕榈酸酯、PEG-12二月桂酸酯或PEG-12二硬脂酸酯或PEG-12二油酸酯、PEG-20二月桂酸酯或PEG-20二硬脂酸酯或PEG-20二油酸酯、PEG-32二月桂酸酯或PEG-32二硬脂酸酯或PEG-32二油酸酯、PEG-400二油酸酯或PEG-400二硬脂酸酯；(属于这类的表面活性剂例如已知有Mapeg、Polyalso、Kessco、Cithrol)；
c)聚乙二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物，例如PEG 4-150单月桂酸酯和二月桂酸酯、PEG 4-150单油酸酯和二油脂酸酯、PEG 4-150单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有 Kessco)；
d)聚乙二醇脂肪酸甘油酯，例如PEG-20月桂酸甘油酯或PEG-20硬脂酸甘油酯或PEG-20油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯或PEG-30油酸甘油酯、PEG-15月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Tagat、Glycerox L、Capmul)；
e)醇油酯交换产物，包括醇或多元醇(例如甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、季戊四醇等等)与天然和/或氢化油或油溶性维生素(例如蓖麻油、氢化蓖麻油、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；食用植物油，例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油、扁桃仁油)的酯类，例如PEG-20蓖麻油或PEG-20氢化蓖麻油或PEG-20玉米甘油酯或PEG-20杏仁甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25氢化蓖麻油或PEG-25三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或PEG-30氢化蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油或PEG-40棕榈仁油、PEG-45氢化蓖麻油、PEG-50蓖麻油或PEG-50氢化蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或PEG-60氢化蓖麻油或PEG-60玉米甘油酯或PEG-60杏仁甘油酯、PEG-80氢化蓖麻油、PEG-100蓖麻油或PEG-100氢化蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-1000琥珀酸生育酚酯(TPGS)；(属于这一类表面活性剂例如已知有Emalex、Cremophor、Emulgante、Eumulgin、Nikkol、Thornley、Simulsol、Cerex、Crovol、Labrasol、Softigen、Gelucire、维生素E TPGS)；
f)聚甘油化脂肪酸，包括脂肪酸的聚甘油酯，例如聚甘油-10月桂酸酯或聚甘油-10油酸酯或聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10单油酸酯和聚甘油-10二油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯等(属于这一类的表面活性剂例如已知有 Nikkol Decaglyn、Caprol或Polymuls)；
g)甾醇衍生物，包括甾醇的聚乙二醇衍生物，例如PEG-24胆固醇醚、PEG-30胆甾烷醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Solulan™或Nikkol BPSH)；
h)聚乙二醇脂肪酸山梨坦酯，例如PEG-10月桂酸山梨坦酯、PEG-20单月桂酸酯山梨坦酯或PEG-20三硬脂酸山梨坦酯或PEG-20单油酸山梨坦酯或PEG-20三油酸山梨坦酯或PEG-20单异硬脂酸山梨坦酯或PEG-20单棕榈酸山梨坦酯或PEG-20单硬脂酸酯山梨坦酯、PEG-4单月桂酸山梨坦酯、PEG-5单油酸山梨坦酯、PEG-6单油酸山梨坦酯或PEG-6单月桂酸山梨坦酯或PEG-6单硬脂酸山梨坦酯、PEG-8单硬脂酸山梨坦酯、PEG-30四油酸山梨坦酯、PEG-40油酸山梨坦酯或PEG-40四油酸山梨坦酯、PEG-60四油酸山梨坦酯、PEG-80单月桂酸山梨坦酯、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086)等等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Liposorb、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)；
i)聚乙二醇烷基醚，例如聚乙二醇-10油基醚或聚乙二醇-10十六烷基醚或聚乙二醇-10硬脂基醚、PEG-20油基醚或PEG-20十六烷基醚或PEG-20硬脂基醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(laureth-23)、PEG-100硬脂基醚等等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Volpo、Brij)；
j)糖酯，例如蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯或蔗糖单棕榈酸酯或蔗糖单月桂酸酯等等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Sucro酯、Crodesta、蔗糖单月桂酸酯)；
k)聚乙二醇烷基酚，例如PEG-10-100壬基酚(Triton X系列)、PEG-15-100辛基酚醚(Triton N系列)等；
l)聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))，例如泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆288等；(属于这一类的表面活性剂例如已知有Synperonic PE、Pluronic、Emkalyx、Lutrol™、Supronic、Monolan、Pluracare、Plurodac)。
更优选的表面活性剂为具20或更小HLB值的非离子表面活性剂。合适的表面活性剂为F108 (BASF)。
为促进将微粒装载到管中，可在将微粒装入管之前用水凝胶作为黏合剂将不同组的微粒黏在一起。可谨慎选择黏合剂，以便不仅黏合而且充当通过毛细作用使水分进入管内部的手段，水分进入管内部促进药物扩散，尤其是在当微粒由疏水性药物组成时。此外，可选择黏合剂以实际增强配制到微粒中的水溶性差的化合物的溶解性。这可通过例如为这些在低pH时更易溶解的化合物提供低pH环境来实现。或者，黏合剂可为在含水系统中自我乳化的聚合物，含水系统为掺入微粒中水溶性差的药物提供表面活性剂环境。一些黏合剂实例包括白蛋白、酪蛋白、蜡、淀粉、交联淀粉、单糖、葡萄糖、聚蔗糖、聚乙烯醇、明胶、改性纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基-乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、海藻酸钠、透明质酸、透明质酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚马来酸酐酯、聚原酸酯、聚乙二胺、乙二醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚二醇、聚氧化乙烯、聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸酐、N,N-二乙基酰氨基乙酸、聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物、聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物、瓜尔胶、角豆胶、几丁质、自乳化聚合物或作用剂。有效量的黏合剂是具有足够黏度将颗粒黏合在一起但具有较低的固体含量以使它需要的管内部空间量最小化的黏合剂。
在本发明的一个实施方案中，除微粒中存在的一种或多种药物外，水凝胶本身还含有一种或多种药物。这样便于一种或多种药物达到高的初始血浆浓度。
可通过手工技术或通过自动化技术将微粒或微粒/水凝胶混合物引入管中。手工技术包括用刮刀将混合物转移到管中。自动化技术包括利用制药行业中常用的灌装机器。
为了关闭管以完全包围腔，可加热密封管末端。这可例如通过用Bovie低温手术灼烧来完成。在加热之前，首先将一小片管形材料插入待密封的管末端截面，然后加热局部末端区域使该材料熔化；可通过手挤压末端形成密封。首先密封管的一个末端，然后管中填充所标明的内容物。此后可以相同方式密封开口端。有许多其它可能的方法来密封末端。例如，可使用常规热封机，其中将待封的管末端截面放在热封机的两个边缘之间。通过同时加热和加压来完成密封。亦可通过使用合适的胶黏剂来胶封末端；可将少量胶黏剂放在管末端区域的里面，然后施加压力来压缩末端。通常需要预定保持时间来形成牢固的密封。
植入物可具有任何形状，包括但不限于圆盘状、球状或圆筒状，但优选植入物为圆筒状。圆筒尺寸可为直径1-5mm，长度0.5-5cm，更优选直径为1-4mm，长度为1-5cm。其特别用于抗病毒治疗，例如抗-HIV治疗和抗-肝炎治疗。
实施例
实施例 1
用分子量为1.25百万千道尔顿的聚(丙烯酸)(PAA)(Aldrich)制备黏合剂溶液。用去离子水溶解聚(丙烯酸)来制备3种浓度水凝胶溶液。浓度为5% (w/w)、0.5% (w/w)和0.25% (w/w)。虽然获得含全部三种水凝胶的微粒混合物，但就不过黏而使微粒难以分散在水凝胶中和就水凝胶不过于流动而易于装入管中而言，最易处理的混合物是0.5% (w/w)。用pH试纸测量每种水凝胶的pH，5%水凝胶的pH在2-3之间，其它两种水凝胶测量为3。
可制备颗粒/水凝胶混合物使得其为一份水凝胶和二份微粒，以该方式使凝胶所需的管中空间最小，并使微粒的内部空间最大。用旋转盘方法制备由70(w/w) TMC278和 30% (w/w)聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA) (DLG 5050 1A Surmodics Pharmaceuticals,Birmingham, AL)组成的微粒。一般而言，为了用旋转盘方法制备颗粒，选择特定尺寸的圆盘，将其安装到具有可调旋转速率以控制圆盘速度的发动机上。将聚合物溶解在合适的溶剂例如丙酮中，将药物加到聚合物溶液中并搅拌。将得到的混合物以特定的速度进料至圆盘上。当圆盘旋转时，向心力形成滴或微粒到圆盘边缘。将颗粒导向预先设定有温度梯度的干燥锥形区。在该干燥步骤中将溶剂从颗粒中除去，引起颗粒变硬或固化，收集颗粒。
在该实施例中，在丙酮中制备4%(w/v) PLGA溶液。圆盘(Southwest Research Institute, San Antonio, TX)速度是9250rpm，圆盘尺寸是7.62cm，进料速度是45g/分钟，锥形出口区域温度介于45–48℃之间。将TMC278加入到PLGA溶液中，搅拌大约15-20分钟，然后进料到盘中。用Malvern Mastersizer (Malvern Instruments, Ltd, Worcestershire, UK)测量粒径分布。结果：d10为 29微米, d50 为 48微米，d90为69微米。
通过在六氟异丙醇中对120 mg/ml聚二氧杂环己酮进行静电纺丝来制备管。管内径为3mm，壁厚为50微米。所用管长约为2.54cm。管的扫描电镜(JEOL JSM 5900LV, Tokyo, Japan)分析表明，随机定向纤维形成的网络中的开口(孔)的大小介于1-20微米之间。首先，热封管的一端。用Bovie低温手术灼烧完成热封。在加热之前，首先将一小片管形材料插入待封口的管末端截面，然后加热局部末端区域使该材料熔化；可通过手挤压末端形成密封。在一端密封后，将该管和在另一端热封时将会加到管另一端的小片管形材料一起称重(已记录了空管质量)，随后用刮刀填入微粒/水凝胶混合物。填入后接着用如上所述的相同程序对管的另一端热封(用加入的小片)。对封口的管称重。填充和未填充的管之间的重量差异等于内容物的重量。每管的内容物详情如表1所概述。
表1：含微粒/PAA混合物的静电纺丝管
样品 ID 凝胶浓度 (w/w) 凝胶pH 管内容物质量(mg) (微粒/水凝胶混合物) 管中TMC278的质量 (mg)
3895-42-1 5% 2-3 45.12 16
3895-42-2 0.5 3 59.83 21
3895-42-3 0.25 3 36.1 17
用Hanson Dissolution Tester (Hanson Research Corp., Chatsworth, CA)用500ml洗脱容器将样品放入方法1取样系统中。介质是500ml蒸馏水，在第1、3、7、10和14天取样。释放数据总结在表2中。实验在37℃进行。
表2：自静电纺丝管的聚(丙烯酸)凝胶洗脱TMC278
时间(天) 洗脱的3895-42-1微克/总载量的% 洗脱的3895-42-2微克/总载量的% 洗脱的3895-42-3微克/总载量的%
1 434 / 2.7 444 / 2.1 429 / 2.5
3 445 / 2.8 398 / 1.9 408 / 2.4
7 443 / 2.8 388 / 1.8 400 / 2.3
10 443 / 2.8 402 / 1.9 381 / 2.2
14 448 / 2.8 399 / 1.9 406 / 2.4
当pH=2时，TMC278的溶解性显著增加。溶解性实验证明pH=2时在水中的溶解度是pH=7时的950倍。使用可有效降低pH的酸性黏合剂凝胶，可增加TMC278从聚合物基质中洗脱的速率。增加凝胶中酸性聚合物的浓度甚至可进一步使pH降低(表1)。如表2所示，将TMC278微粒分散在pH为2-3的5% (w/w)的聚(丙烯酸)凝胶中，导致相对于分散在pH为3的低浓度的水凝胶中的TMC278微粒，从微粒中洗脱出更多的TMC278量。
实施例 2
在PBS中制备3% (w/v)羧甲基纤维素(CMC; Hercules, 7H3SFPH)凝胶。当在水中制备时凝胶的黏度为3000-6000cps。然而，当在盐溶液中制备时，由于聚合物对离子强度的敏感性其黏度会降低2/3，因此易于与微粒混合。用旋转盘方法制备由70% (w/w) TMC278和30% (w/w)聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA) (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)组成的微粒。简言之，在丙酮中制备4% (w/v)的聚合物溶液。圆盘的速度和尺寸分别为9250 rpm和 7.62 cm。进料速度为45g/分钟，锥形出口温度介于45-48℃之间。将TMC278加入到PLGA溶液中，搅拌达大约15-20分钟，然后将其进料至圆盘。用Malvern Mastersizer (Malvern Instruments, Worcestshire, UK)测量粒径分布。结果表明d10为29 微米，d50为48 微米，d90为 69微米。使2mg微粒样品与2ml 3% CMC凝胶混合，该混合物中TMC278的总载量为2.25% (w/w)。
用丙交脂/乙交脂的摩尔比率为85/15的聚乳酸乙醇酸共聚物来制备管。用小规模的商业化挤出线来挤出管，所述挤出线由1”单螺杆挤出机(Davis Standard)、水冷却槽、牵引机和切割机组成。还用联机(in-line)的激光直径测量系统来监测管的直径和圆度。在挤出过程中，将呈树脂形式的原材料从安装在顶部的加料斗进料到挤出机的桶中，其中旋转螺杆将树脂朝前推入桶中，桶被加热到所期需的熔化温度。在挤出机的三个加热区域中设定并保持合适的温度曲线。这使得塑料树脂在穿过桶时逐渐融化(降低可导致聚合物降解的过度加热的风险)。
在桶的前端，熔化的塑料离开螺杆，穿过过滤网板以除去熔化物中的污染物，这也有助于建立更稳定的背压。穿过筛板后熔化的塑料进入铸模。铸模是在中心具有心轴的管状结构，所述心轴产生用于产生管状轮廓的环形结构。通过心轴末端注入少量空气到聚合物管内部(空气流速由空气流动控制器来控制)。管形式的挤出物被下游的橡胶辊筒牵引出，通过冷水槽，在此处管冷却变硬。牵引机的下游为切割机，在此处挤出的具最终尺寸的管被切割成预定的长度并收集。联机的激光直径测量系统安装在冷却槽之后和牵引机之前，用于连续在线测量和监测挤出管的尺寸。
用激光对挤出管穿出10微米孔。用20排×20列孔的样式来对聚合物管穿孔。管内径为1.5mm，外径为1.6mm。从管切割2.54cm样品，热封一端(按实施例1所述相同程序)。通过用刮刀将33.67mg的微粒/CMC凝胶混合物样品转移到管中，并如上所述热封管的另一端。
用Hanson Dissolution Tester (Chatsworth, CA)用500ml容器将样品放入方法1取样系统中。介质是500ml蒸馏水。在第1、3、7、10和14天取样。释放数据总结在表3中。实验在37℃进行。
表3：自多孔管的微粒中释放TMC278
天 释放TMC278累积量(微克) TMC278累积释放；(总载量的百分比)
1 58 7.6
3 59 7.8
7 112 14.7
10 125 16.4
14 138 18.2
实施例 3
在水中制备0.5% (w/w)聚(丙烯酸) (Aldrich)凝胶，将400mg的凝胶与960mg的TMC278颗粒混合。微粒由70% (w/w) TMC278和30% (w/w)聚乳酸乙醇酸共聚物 (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)组成，按实施例1和2中所述程序来制备。如上所述测量微粒的粒径分布；d10为29微米，d50=48微米，d90为68微米。将该混合物装入聚二氧杂环己酮管中，该管按照实施例2所述程序制备。使用上述激光技术对管进行穿孔。管长30mm，离每一边缘5mm部分未穿孔。中间长30mm的部分的穿孔安排为40排孔，每排2400个孔。每个孔的直径为50微米。填充之前管的质量为102.01mg。填充后管的质量为190.64mg (计算的管中TMC278含量为43.4mg)。
以该方式再制备两种样品，管中微粒/凝胶混合物的质量分别为53.7mg和46.3mg。HPLC分析证实在各自管中TMC278的含量为39.2和32.1mg。
实施例 4
用六氟异丙醇中的120mg/ml聚合物溶液制备静电纺丝聚二氧杂环己酮管。管的壁厚为500微米。用粒径分布为d10 = 29、d50 = 48和d90 = 68微米的微粒制备微粒混合物。微粒组成为70% (w/w) TMC278 和30% (w/w) PLGA 50/50 (0.1 dl/g)。使1200mg的微粒样品与500mg 0.5%聚(丙烯酸)水性凝胶混合。长2cm的管的质量在填充之前为82.8mg，填充之后为203.0mg。
实施例 5
用实施例4所述的微粒混合物来填充如实施例1所制备的由150mg/ml聚二氧杂环己酮溶液制备的静电纺丝管。管的壁厚为200微米。2cm管在填充之前质量为29.0mg，填充之后为129.3mg。
实施例 6
用实施例4所述的微粒混合物来填充如实施例1所制备的由60mg/ml聚二氧杂环己酮溶液制备的静电纺丝管。管的壁厚为500微米。2cm管在填充之前质量为55.4mg，填充之后为151.9mg。
实施例 7
制备两组不同的含TMC278微粒。用4% (w/v)聚乳酸乙醇酸共聚物 (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)丙酮溶液制备一组微粒。微粒用实施例1所述的旋转盘方法制备。圆盘速度为7500 rpm，圆盘尺寸为7.62 cm。进料速度为45 g/分钟，锥形出口温度为45-48℃。形成的大多数微粒介于50-75微米之间，颗粒中TMC278载量为70%(w/w)。自4% (w/v)聚乳酸乙醇酸共聚物(DLG 5050 1A，含2.5% (w/w)丙交酯-乙交酯寡聚物(5050 DLG 1CA, Surmodics Pharmaceutics, Birmingham, AL)的丙酮溶液制备第二组微粒。第二组微粒中的TMC278载量亦为70%w/w。这些同样用旋转盘方法制备。圆盘速度为9250 rpm，进料速度为50-55 g/分钟，锥形出口温度为45℃。使519mg 0.5%聚(丙烯酸)水性凝胶样品与自DLG 5050 2A聚合物制备的606mg TMC278微粒和用DLG 5050 1A与添加的DLG 1CA制备的599mg TMC278颗粒混合。用微粒混合物填充如实施例3中所述穿孔的聚二氧杂环己酮管。空管质量为85.01mg，填充微粒混合物的管的质量为211mg。
实施例 8
制备两组不同微粒，一组含有TMC278，其为用于HIV治疗的强效非-核苷逆转录酶抑制剂。第二组含TMC114，其为用于HIV治疗的蛋白酶抑制剂，也称作达芦那韦(darunavir)。使用上述旋转盘方法制备TMC278微粒。对于这些颗粒，制备了含加入7.5% (w/v)寡聚物聚乳酸乙醇酸共聚物(5050 DLG 1CA, Surmodics Pharmaceutics, Birmingham, AL)的4% (w/v)聚乳酸乙醇酸共聚物(5050 DLG 1A, Surmodics Pharmaceutics, Birmingham, AL)丙酮溶液。TMC278相对于聚合物的载量为70%(w/w)。粒径介于20-75微米之间。
通过将TMC114溶解在4% (w/v)聚乳酸乙醇酸共聚物(5050 DLG 1A, Surmodics Pharmaceutics, Birmingham, AL)丙酮溶液中来制备第二组微粒。将药物-聚合物溶液加到7.62cm圆盘上，其转速为9500rpm，进料速度为45g/分钟。盘室出口温度(锥形出口温度)为42-45℃，微粒中TMC114载量为70% (w/w)。通过制备0.5% (w/w)聚(丙烯酸)水性凝胶并使507 mg该凝胶与502 mg的TMC78微粒及507 mg 的TMC114微粒混合，来制备微粒混合物。将微粒混合物装入挤出并穿孔的聚二氧杂环己酮管(参见实施例3)中。穿孔样式和穿孔尺寸如实施例3所述。如前所述，首先热封管的一端，填充混合物，然后热封另一端。制备5种不同的样品，测量两种药物的洗脱速率(表4)。由于TMC278在水中的极端不溶性，用于测量洗脱速率的介质为90% (v/v)甲醇和10% (v/v)水。
表4：自隔离在聚二氧杂环己酮挤出及穿孔管中的微粒累积释放的TMC114和TMC278
样品编号 微粒/凝胶混合物的质量 (mg) 第1天的TMC114(mg) 第3天的TMC114 (mg) 第7天的TMC114 (mg) 第1天的TMC278 (mg) 第3天的TMC278 (mg) 第7天的TMC278 (mg)
3998-8-1 62.93 3.0 16 22 7.1 13.1 21.4
3998-8-2 80.71 3.5 20 33 8.5 15.7 35.5
3998-8-3 72.88 4.0 19 19 8.4 16.5 19.5
3998-8-4 74.96 4.0 22 28 9.8 16.8 25.4
3998-8-58-5 66.77 3.8 22 22 9.3 14.8 19.7
实施例 9
体内测试含两组微粒的静电纺丝管
自100 mg/ml聚二氧杂环己酮(IVHFIP = 1.99 dl/g)的六氟异丙醇溶液静电纺丝制管。用4mm的心轴来提供4mm的恒定内径。心轴旋转速度为400 rpm，充电电压介于20/-10kV之间，泵流速为10ml/小时。得到的壁厚为500微米。纤维直径为1-2微米，由纤维网络形成的平均孔径为20微米，其如扫描电镜所测定。
通过旋转盘方法用介于3-4%(w/w)浓度的聚合物/丙酮溶液制备微粒。制备了两组微粒。一组的目标组成为70% (w/w) TMC278和30% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.79 dl/g)。另一组微粒的目标组成为70% (w/w)化合物1 (=WO01/25240的化合物14)和30% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.18 dl/g)。该化合物1具有以下结构，在下文中将被称为化合物1：
Figure 209179DEST_PATH_IMAGE001
圆盘速度介于7300-7500rpm之间，锥形入口和出口温度分别为56-57℃和33.5℃。由HPLC测量了各自微粒中的TMC278和化合物1的载量，TMC278和化合物1浓度分别为65% (w/w)和35% (w/w)。化合物1的目标浓度和实际浓度之间的差异说明在包封化合物1的难度较大。
通过将随机挑选的样品置于光学显微镜的镜台上，用尺测量随机挑选的样品中微粒的不同尺寸，来测定微粒尺寸范围。得到的TMC278微粒尺寸范围为10-100微米，化合物1微粒的尺寸范围为20-100微米。
通过将两组微粒转移到50ml玻璃圆底烧瓶中，并用配有玻璃搅拌棒和聚四氟乙烯桨的位于上方的混合仪混合，来完成两种类型微粒的混合。以100rpm将微粒干混30分钟(先前确定为充足的混合时间以获得两种微粒的均一可重复混合物)。
用刮刀将约133 mg微粒混合物引入静电制备的管中。
将制备的管植入到4只重250-350克的雄性Sprague-Dawley大鼠背部皮下空间中。TMC278的剂量为139mg/kg，化合物1的剂量为64mg/kg。在预定时间点对尾静脉取样。立即将血液样品离心以提取血浆，用LC/MS/MS分析血浆的化合物1和TMC278。TMC278和化合物1的定量分析下限分别为0.4 ng/ml和2 ng/ml。测试的每种药物在每一时间点的血浆浓度值列入表5中。
表5：TMC278和化合物1的血浆浓度
药物 动物编号 3小时ng/ml 1天ng/ml 3天ng/ml 7天ng/ml 14天ng/ml 28天ng/ml 35天ng/ml
TMC278 1 0.505 <0.4 <0.4 0.421 <0.4 <0.4 <0.4
TMC278 2 0.562 0.441 0.518 0.645 <0.4 <0.4 0.527
TMC278 3 0.462 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 0.769
TMC278 4 0.576 0.575 0.549 <0.4 0.424 0.475 0.400
化合物l 1 3.93 6.39 10.0 9.95 7.17 6.07 5.75
化合物l 2 2.37 12.6 15.1 13.6 12.7 8.86 12.0
化合物l 3 4.08 9.95 14.2 13.2 16.6 12.4 20.0
化合物l 4 4.46 10.5 15.9 13.0 9.89 10.5 11.6
实施例 10
体内测试含有两组微粒的激光凿孔熔化挤出管
用装配有管铸模的¾英寸单螺杆挤出机自聚二氧杂环己酮(IV HFIP = 1.99 dl/g)挤出内径为4.5mm的管。用联机激光直径测量系统监测管尺寸，并用牵引机保持。挤出管后对管进行激光凿孔。在准备激光凿孔过程中，制备了掩模图样，其使孔彼此相距260微米。用扫描电镜来测量孔内径和外径。结果显示外径为平均100微米，内径为平均30微米。如实施例9所述制备微粒。将大约133mg的微粒混合物引入管中。
将制备的管植入到4只重250-350克的雄性Sprague-Dawley大鼠背部皮下空间中。TMC278的剂量为139mg/kg，化合物1的剂量为64mg/kg。在预定时间点对尾静脉取样。立即将血液样品离心以提取血浆，用LC/MS/MS分析血浆的化合物1和TMC278。TMC278和化合物1的定量分析下限分别为0.4 ng/ml和2 ng/ml。测试的每种药物在每一时间点的血浆浓度值列入表6中。
表6： TMC278和化合物1的血浆浓度
分析物 动物编号 3小时ng/ml 1天ng/ml 3天ng/ml 7天ng/ml 14天ng/ml 28天ng/ml 35天ng/ml
TMC278 1 0.551 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 <0.4
TMC278 2 1.42 0.432 <0.4 0.4 <0.4 0.451 0.403
TMC278 3 2.51 1.22 1.14 0.695 0.425 1.36 2.11
TMC278 4 1.61 <0.4 <0.4 <0.4 0.456 0.773 0.881
化合物l 1 2.88 <2 <2 <2 <2 <2 <2
化合物l 2 16.4 4.20 3.35 3.44 2.70 4.32 3.56
化合物l 3 27.0 9.25 6.06 3.13 2.26 13.0 13.0
化合物l 4 16.5 3.71 <2 <2 3.66 4.30 2.57
实施例 11
体内测试含有两组用 F108 配制的微粒的激光凿孔熔化挤出管
按以上实施例10所述制备激光凿孔熔化挤出管。通过旋转盘方法用3% (w/w)聚合物/丙酮溶液制备微粒。制备两组微粒。一组的目标组成为70% (w/w) TMC278、20% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.79 dl/g)和10% (w/w) F108 (BASF)。另一组微粒的目标组成为70% (w/w)化合物1、20% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.18 dl/g)和10% (w/w) F108。将F108加入到聚合物溶液中。
圆盘速度和锥形入口和出口温度条件与实施例9和10中所用的相同。通过HPLC测量微粒中TMC278和化合物1的载量，得到的浓度分别为61% (w/w)和50% (w/w)。
通过随机挑选微粒样品并将其置于光学显微镜的镜台上，用尺测量随机挑选的样品中微粒的不同尺寸，来测定微粒尺寸范围。TMC278和化合物1的微粒尺寸范围为分别为10-100微米和20-100微米。如实施例9所述混合微粒。用刮刀将大约133mg的微粒混合物引入管中来转移内容物。
将制备的管植入到4只重250-350克的雄性Sprague-Dawley大鼠背部皮下空间中。TMC278和化合物1的剂量分别为109mg/kg和78mg/kg。在预定时间点对尾静脉取样。立即将血液样品离心以提取血浆，用LC/MS/MS分析血浆的化合物1和TMC278。TMC278和化合物1的定量分析下限分别为0.4 ng/ml和2 ng/ml。测试的每种药物在每一时间点的血浆浓度结果列入表7中。
表7：TMC278和化合物1的血浆浓度
。

Claims (14)

1. 一种用于在受试者中缓释一种或多种药物的降解性可摘式药物植入物，其中所述药物植入物由管组成，所述管包括由完全包围腔的可降解聚合物制成的外壁，其中所述外壁具有多个开口，其中所述所述腔含有一组或多组微粒，所述微粒含有一种活性剂或两种或更多种活性剂的组合，其中选择所述微粒尺寸使得大多数所述微粒不能穿过开口。
2. 权利要求1的植入物，其中所述腔含有两组或更多组微粒。
3. 权利要求1的植入物，其中所述微粒包埋入水凝胶中。
4. 权利要求1的植入物，其中所述管的可降解聚合物选自：脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。
5. 权利要求4的植入物，其中所述可降解聚合物选自丙交脂(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)和乙交脂(包括乙醇酸)的共聚物。
6. 权利要求4的植入物，其中所述可降解聚合物为聚二氧杂环己酮的均聚物。
7. 权利要求1的植入物，其中所述微粒由选自以下的生物相容的可生物降解聚合物制造：脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。
8. 权利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物选自丙交酯(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)、乙交脂(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对-二氧杂环己酮(1,4-二氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1,3-二氧六环-2-酮)的均聚物和共聚物。
9. 权利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物选自丙交脂(包括d-乳酸、l-乳酸和内消旋乳酸及d-丙交酯、l-丙交酯和内消旋丙交酯)和乙交脂(包括乙醇酸)的共聚物。
10. 权利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物选自含介于85%-50%之间的丙交脂摩尔百分比的丙交脂和乙交脂的共聚物。
11. 前述权利要求中任一项的植入物，其中所述微粒含有选自HIV抑制剂或HCV抑制剂的至少一种药物。
12. 权利要求2的植入物，其中一组微粒含有NRTI，另一组微粒含有NNRTI。
13. 权利要求2的植入物，其中一组微粒含有NNRTI，另一组微粒含有PI。
14. 前述权利要求中任一项的植入物，所述植入物含有利匹韦林。
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