KR20220164785A - 피하 생분해성 저장소 디바이스를 위한 다중-약물 제형 - Google Patents
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Abstract
저장소 내에 함유된 활성제 제형을 포함하는 저장소 디바이스가 기재된다. 활성제 제형은 하나 초과의 활성제를 포함한다. 저장소는 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정된다. 막은 대상체의 체내에서 피하로 위치될 때 막을 통해 제형의 하나 초과의 활성제의 확산을 허용한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/006,163호에 대한 우선권을 주장하는 국제 출원이며, 이로써 상기 출원의 전체 내용은 본원에 인용에 의해 포함된다.
연방 정부 후원의 진술
본 발명은 미국 국제 개발 기구에 의해 수여된 협력 계약 번호 AID-OAA-A-17-00011 하의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 소정의 권리를 갖는다.
기술 분야
연장된 기간에 걸쳐 활성제의 지속적인 전달을 위한 피하 생분해성 저장소 디바이스가 본원에 기재된다. 디바이스 및 그 안에 함유된 활성제 제형(active agent formulation)의 물리적 파라미터는 활성제의 효과적이고 지속적인 전달을 제공하도록 선택될 수 있다. 구현예에서, 저장소 디바이스는 하나 초과의 활성제를 갖는 활성제 제형을 함유할 수 있다.
예방적 적응증(예를 들어, 임신, 전염병) 및 치료적 필요(예를 들어, 질병, 오피오이드 중독)를 위한 효과적인 생의학적 개입의 필요성은 여전히 전 세계적으로 중요하다. 일반적으로 최종 사용자들은 매일 경구 또는 온-디맨드(on-demand) 개입들에 대한 차선책을 준수하는 데 있어 지속적으로 어려움을 겪고 있다. 활성 약학적 성분(API)들 또는 활성 약학적 작용제들의 지속적이고 사용자-독립적인 전달은 사용자들이 번거로운 시간-주도적 또는 이벤트-주도적 요법들을 회피하고 사용자-의존적 방법들의 다수의 준수 난제들을 우회하는 것을 가능하게 한다. 또한, 장기 전달과 결합된 전신 투여는 간을 통한 제1 통과 효과 없이 다수의 질병 적응증을 상당히 보호 및 치료할 수 있으며, 이는 생체 이용률을 감소시킬 수 있다.
생물의학 개입의 개선이 유익한 것으로 입증될 수 있는 영역은 전 세계적 HIV 전염병이다. 항레트로바이러스(ARV) 약물들을 통한 HIV 노출 전 예방(Pre-Exposure Prophylaxis; PrEP)은 전 세계적 문제를 해결하기 위한 유망한 생물의학 전략이다. 테노포비르(Tenofovir)-기반 PrEP는 매일 및 온-디맨드 투여로 성공을 입증했다. 이러한 진보들에도 불구하고, PrEP에 대한 시간- 또는 이벤트-주도적 요법들에 대한 준수는 여전히 어렵다. ARV 약물들의 장기-작용성(LA) 전달은 사용자-의존적 방법들의 정서적 및 물류적 부담을 완화함으로써 PrEP에 대한 전통적인 투여 요법들을 단순화한다. 예를 들어, 인테그라아제 억제제인 카보테그라비르(CAB)의 LA-주사용 제형은 현재 2상 2/3 HIV PrEP 시험들에서 연구 중이다. HPTN083 및 HPTN084를 참조한다. 주사 가능한 방법들은 다수의 사용자들에게 허용 가능하고 격월 투여 요법 및 재량과 같은 핵심적인 이점들을 제공하지만 단점들이 존재한다. 주사용 제형들은 약물-관련 부작용의 경우에 제거될 수 없으며 서브-치료 약물 레벨(sub-therapeutic drug level)들의 긴 플라즈마 "꼬리"에 대한 잠재성이 있다.
LA-PrEP에 대한 유망한 생물의학 접근법은 약물을 지속적으로 방출하기 위해 피부 아래에 상주하는 임플란트들을 포함하며, 이는 더 긴 기간들에 걸친 준수를 지원하고, 사용의 재량을 가능하게 하고, 요법의 부담을 낮추며, 치료 지속기간 동안 가역적인 상태를 유지한다. 폴리머 임플란트들은 약물 전달에 이점들을 각각 갖는 상이한 구조들을 포함할 수 있다. 문헌[Solorio, L. et al.; Yang, W.-W. et al.; and Langer, R]을 참조한다. 저장소-스타일 임플란트들은 속도-제어 폴리머 배리어에 의해 캡슐화된 제형화된 약물 코어를 수반한다. 코어-피복 구성을 갖는 임플란트들의 주목할만한 예들은 피하 피임 임플란트들: 실리콘-기반 폴리머 막대를 사용한 레보놀게스트렐(LNG)의 전달을 위한 Norplant® 및 Jadelle® 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA)-기반 폴리머 막대를 사용하는 에토노게스트렐(ENG)의 전달을 위한 Implanon® 및 Nexplanon®의 모음을 포함한다. 호르몬 피임제들의 피하 전달에 필요한 낮은 투여량은 이러한 임플란트들이 수년 동안 지속되는 것을 가능하게 한다. 저장소-스타일 임플란트들은 안과의 표시들에 대한 유용성을 또한 보여주었다.
현재 HIV PrEP를 위한 여러 임플란트들이 개발 중이며, 각각의 임플란트 시스템은 고유한 구성들 및 특징들을 보유한다. 폴리비닐 알코올(PVA)로 코팅된 직교 채널들로부터 TAF를 전달하는 피하 실리콘 임플란트는 관찰된 부작용들 없이 비글 견들에서 40 일의 약물 전달을 보여주었다. 문헌[Gunawardana, M. et al.]을 참조한다. 별개의 디바이스들로부터 TAF 및 엠트리시타빈(FTC)을 전달하도록 설계된 비-폴리머 리필 가능한 임플란트는 래서스 마카크에서 83일을 초과하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 테노포비르 이인산(TFV-DP)의 지속적인 레벨들을 보여주었지만, 대량의 투여가 요구되고 짧은 플라즈마 반감기로 인해, FTC-삼인산(FTC-TP)에서는 28일에 불과했다. 문헌[Chua, C.Y.X. et.al.]을 참조한다. Medici Drug Delivery System™이라 불리는 티타늄 삼투 펌프 시스템은 PrEP 및 2형 당뇨병을 위해 개발되고 있다. 온라인에서 이용 가능한 A New Collaboration for HIV Prevention를 참조한다. 추가적으로, 4'-에틸닐-2-플루오르-2'-데옥시아데노신(EFdA)의 전달을 위한 매트릭스-스타일 PrEP 임플란트는 동물 모델들에서 입증된 바와 같이 HIV 치료 및 예방에 대해 유망한 효능을 보여주었다. 문헌[Barrett, S.E. et al.]을 참조한다.
현재, 장기-작용성 생분해성 약물 전달 임플란트 디바이스에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 이러한 디바이스가 0차 약물 방출 동역학을 가진 경우, 이는 정상 상태(steady state)에서 평평한 PK 프로파일을 제공할 수 있다. 따라서 활성제가 디바이스로부터 고갈될 때, 약물의 반감기에 따라 최소의 꼬리만이 예상될 것이다. 이러한 기술은 소분자 및 생물 제형을 포함한 매우 다양한 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 개요
본 발명의 제1 양태에서, 저장소 디바이스는 저장소 내에 함유된 활성제 제형을 포함한다. 활성제 제형은 하나 초과의 활성제를 포함한다. 예를 들어, 제형은 2개 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 저장소는 적어도 45 μm의 두께를 갖는 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정된다. 막은 대상체의 신체에 피하로 위치될 때 막을 통해 제형의 하나 초과의 활성제의 확산을 허용한다.
구현은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 투과성 폴리머 막이 적어도 45 μm의 두께를 갖는 디바이스. 활성제 제형이 하나 초과의 활성제 및 부형제를 포함하는 디바이스.
본 발명의 제2 양태에서, 저장소 디바이스는 저장소 내에 함유된 하나 초과의 활성제를 포함한다. 저장소는 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정되며, 여기서 막은 대상체의 신체에 피하 위치될 때 적어도 60일의 기간 동안 0차 방출 동역학으로 막을 통해 하나 초과의 활성제의 확산을 허용한다.
구현은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA), EFdA-알라페나미드, 레보노르게스트렐(LNG); 에토노게스트렐(ENG) 또는 이들의 조합을 포함하는 디바이스. 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 항체, 소분자, 단백질, 펩티드, 호르몬 또는 이들의 조합을 포함하는 디바이스. 저장소가 부형제를 추가로 함유하는 디바이스.
본 개시내용의 전술한 양태들 및 다른 특징들은 첨부 도면들과 관련하여 취해진 하기 설명에서 설명된다.
도 1a는 본 발명의 양태에 따른 예시적인 약물 전달 디바이스의 개략도이다.좌측 도면은 예시적인 디바이스의 투시도이다. 우측 도면은 예시적인 디바이스의 평면도이다.
도 1b는 도 4a의 개략도의 표지된 버전이다.
도 1c는 또 다른 예시적인 디바이스의 개략도 및 예시적인 디바이스의 사진이다.
도 2a는 EFdA 및 LNG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 2b는 EFdA 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 3a는 EFdA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 3b는 EFdA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 4a는 TAF 및 LNG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 4b는 TAF 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 5a는 TAF 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 5b는 TAF 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 6a는 상이한 길이의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 6b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 7a는 상이한 길이의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 7b는 상이한 길이의 벽 두께의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 8a는 상이한 길이의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 8b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 9a는 상이한 길이의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 9b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 10a는 FTC 및 TAF 제형(33% FTC, 33% TAF)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 FTC 및 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 10b는 FTC 및 TAF 제형(40% FTC, 40% TAF)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 FTC 및 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11a는 BIC 및 EFdA 제형(8% EFdA, 39.5% BIC)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 BIC 및 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11b는 BIC 및 EFdA 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 BIC 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11c는 BIC 및 EFdA 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 1a는 본 발명의 양태에 따른 예시적인 약물 전달 디바이스의 개략도이다.좌측 도면은 예시적인 디바이스의 투시도이다. 우측 도면은 예시적인 디바이스의 평면도이다.
도 1b는 도 4a의 개략도의 표지된 버전이다.
도 1c는 또 다른 예시적인 디바이스의 개략도 및 예시적인 디바이스의 사진이다.
도 2a는 EFdA 및 LNG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 2b는 EFdA 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 3a는 EFdA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 3b는 EFdA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 4a는 TAF 및 LNG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 4b는 TAF 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 일일 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 5a는 TAF 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 5b는 TAF 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 6a는 상이한 길이의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 6b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 7a는 상이한 길이의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 7b는 상이한 길이의 벽 두께의 EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 8a는 상이한 길이의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 8b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFDA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 9a는 상이한 길이의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 9b는 상이한 벽 두께의 EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 10a는 FTC 및 TAF 제형(33% FTC, 33% TAF)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 FTC 및 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 10b는 FTC 및 TAF 제형(40% FTC, 40% TAF)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 FTC 및 TAF 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11a는 BIC 및 EFdA 제형(8% EFdA, 39.5% BIC)을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 BIC 및 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11b는 BIC 및 EFdA 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 BIC 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
도 11c는 BIC 및 EFdA 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 EFdA 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
상세한 설명
본 개시내용의 원리들의 이해를 촉진시키려는 목적을 위해, 이제 바람직한 구현예들에 대한 참조가 이루어지고, 바람직한 구현예들을 설명하기 위해 특정 언어가 사용될 것이다. 그럼에도, 이에 따라 본 개시내용의 범위에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않으며, 본 개시내용이 관련된 당업자에게 일반적으로 이루어질 바와 같이, 본원에서 예시된 바와 같은 본 개시내용의 그러한 변경 및 추가 수정들이 고려된다는 것이 이해될 것이다.
관사들("a" 및 "an")은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하도록 본원에서 사용된다. 예로써, "저장소 디바이스"는 적어도 하나의 저장소 디바이스를 의미하고 하나 초과의 저장소 디바이스를 포함할 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 용어들은, 본 개시내용이 속한 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
단일 제형에서 하나 초과의 활성 약학적 성분(API)의 장기-작용성의 지속적인 전달을 가능하게 하는 생분해성 의료 디바이스 및 수반되는 제형이 기재된다. 디바이스는 0차 동역학으로 하나 초과의 활성제를 지속 가능하게 방출할 수 있다. 구현예에서, 의료 디바이스는 생분해성 폴리머 막을 포함하는 실린더 형태이고, 실린더는 적어도 2개의 활성제 및 부형제를 포함하는 제형을 함유하는 저장소를 갖는다. 제형은 일부 상황에서 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 폴리머는 신체에 주사된 후 약물에 대해 투과성이다. 약물의 방출 속도는 저장소 내의 제형, API 및 부형제의 물리화학적 특성 및 폴리머 두께, 임플란트의 표면적에 의해 제어된다. 의료 디바이스는 바람직하게는 질병의 장기 예방 또는 치료 또는 임신 예방, 또는 둘 모두의 조합에 사용될 수 있다.
의료 디바이스는 저장소에 하나 초과의 약물을 수용할 수 있는 생분해성의 0차 임플란트이다. 단일 제형으로 하나 초과의 활성제를 제형화하는 것(또한 본원에서 공동-제형화 또는 다중-약물 제형화로도 지칭됨)은 이익 및 이점을 갖는다. 예를 들어, 임플란트 저장소에 하나 초과의 약물을 포함하는 것은 임플란트의 제작 및 제조 동안 용이함 및 규모 확대를 용이하게 한다. 또한, 다중 약물의 제형은 필요에 따라 표적화된 방출 속도 및 표적화된 고갈 프로파일(즉, 다중 약물이 임플란트로부터 동시에 또는 상이한 시간에 고갈됨)을 충족시키도록 조정될 수 있다. 또한, 다중-약물 제형으로 단일 임플란트를 사용하는 것은 각각 독특한 약물을 갖는 다중 임플란트의 삽입에 대한 필요성을 없앤다. 구현예에서, 다중-약물 제형의 사용은 단일 약물 제형과 비교하여 각각의 약물의 바람직한 방출 프로파일을 야기한다. 예를 들어, ENG + TAF는 ENG 또는 TAF 단독과 비교하여 임플란트로부터 ENG 및 TAF의 더 빠른 방출 속도를 초래한다.
용어 "활성 약학적 성분" 및 "활성제"는 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 또한, 용어 "공동-제형", "다중-활성제 제형" 및 "다중-약물 제형"은 또한 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다. 용어 다중-약물 제형은 하나 초과의 활성제를 포함하는 제형을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 다중-약물 제형은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 활성제를 포함할 수 있다. 또한, 다중-약물 제형은 또한 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
의료 디바이스는 다중-활성제 제형을 함유하는 저장소를 갖는다. 저장소는 적어도 45 μm의 두께를 갖는 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정된다. 바람직한 구현예에서, 폴리머 막은 적어도 70 μm의 두께를 갖는다. 막은 대상체의 신체에 피하로 위치될 때 막을 통해 제형의 하나 초과의 활성제의 확산을 허용한다.
활성제 제형은 하나 초과의 활성제 및 부형제를 포함한다. 하나 초과의 활성제 중 하나 이상은 치료성, 방지성, 예방성 및/또는 피임성 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예들에서, 적어도 하나의 활성제는 항체, 소분자, 단백질, 펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 구현예들에서, 적어도 하나의 활성제는 HIV 감염의 예방을 위한 항체를 포함한다. 다른 구현예들에서, 적어도 하나의 활성제는 HIV 감염의 예방을 위한 뉴클레오티드 역전사 효소 억제제(NRTI)를 포함한다. 예시적인 활성제들은 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 테노포비르(TFV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 4'-에티닐-2-플루오르-2'-데옥시아데노신(EFdA) 또는 EFdA의 전구약물, 예컨대, EFdA-알라페나미드(또는 기타), 아바카비르, 비크테그라비르(BIC), 랄테그라비르(RTG), 돌루테그라비르(DTG), 레보놀게스트렐(LNG), 에토노게스트렐(ENG), 엠트리시타빈(FTC), 라미부딘(3TC), 타목시펜, 타목시펜 시트레이트(Tamoxifencitrate), 날트렉손 하이드로클로라이드(Naltrexone hydrochloride), 날트렉손, 낼럭손 또는 이들의 조합들을 포함한다. 설명된 디바이스에서 모든 활성제들을 사용할 수 있는 것은 아니다. 충분한 수용해도 및 안정성 및 투여 요건들을 갖고 디바이스의 크기 파라미터들에 적합한 활성제들이 설명된 디바이스에 사용하기에 적합하다. 더욱이, 구현예들에서, 활성제들은 의도된 투여량 지속기간 전반에 걸쳐 사용자에게 안전하고 효과적인 고순도 레벨을 유지하고 환경 콘텐츠들(예컨대, 체액들, 생리적 온도)에 의해 야기되는 즉각적인 분해에 민감하지 않다. 추가적인 구현예들에서, 잠재적 부형제들 내의 활성제들의 용해도는 0.1-50 mg/mL 범위일 수 있다. 활성제/부형제 페어링들을 선택할 때 부형제에서 활성제의 용해도가 치료 투여 기준들을 충족하기에 충분한 약물 방출 속도를 가능하게 하는지 여부가 고려된다. 예를 들어, HIV 감염을 치료하는 데 사용되는 인테그라아제 억제제인 엘비테그라비르(Elvitegravir)는 설명된 디바이스에서의 사용에 대해 평가되었지만, 상대적으로 낮은 용해도 및 약물의 차선 효능으로 인해 추가 개발을 위해 선택되지 않았다. 보다 구체적으로, 엘비테그라비르에 대해 요구되는 피하 투여는 약 16 mg/일인 것으로 추정된다. 예시적인 디바이스에서, 하나의 디바이스(2.5 mm x 40 mm)의 활성제 로딩 용량은 약 120 mg이다. 이들 값의 경우, 임플란트는 일주일 안에 고갈될 것이다.
추가적인 잠재적인 활성 약학적 성분들은, 갑상선 장애, 자가 면역 질환 또는 부신 기능 부전증, 안드로겐 대체 요법, 트랜스젠더 호르몬 요법, 안드로겐 결핍 요법, 성장 호르몬 결핍증, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 우울증에 대한 호르몬들을 포함(그러나 이에 제한되지 않음)하는 다양한 적응증에 대해 유용한 활성제들을 포함하고, 피임약제 및 당뇨병들; 항생제들; HIV, 인플루엔자, 리노바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스, B형 간염 및 C형 간염에 대한 항바이러스제; 오피오이드 중독; 항우울제들; 항정신병 약; 주의 결핍/과잉행동 장애(ADHD); 고혈압; 및 유방암에 대해 사용한다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음 호르몬들: 레보티록신, 티록신(T4), 트리요오도티로닌(T3), 코르티솔, 덱사메타손, 테스토스테론, 레우프로펠린, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 부세렐린, 데가렐릭스, 시프로테론 아세테이트, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 엔잘루타마이드, 성장 호르몬, 소마토트로핀, 재조합 성장 호르몬, 항글루코코르티코이드 화합물(미페프리스톤, 메티라폰, 케토코나졸), 인슐린, 피임약제, 예컨대, 프로게스토젠: 데소게스트렐, 노르에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 레보노게스트렐, 리네스트레놀, 노르게스트렐, 에스트로겐, 에티닐에스트라디올 및 메스트라놀을 포함할 수 있다.
예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음 항생제들: 페니실린들, 세팔로스포린류, 리파마이신들, 리피아마이신들, 퀴놀론들, 설폰아미드들, 마크로리드들, 린코사미드들 및 테트라사이클린들을 포함할 수 있다.
예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음의 HIV 항 바이러스제들: 인테그라아제 억제제, 예컨대, 톨루트그라비(Dolutegravir), 엘비테그라비(Elvitegravir) 및 랄테그라비(Raltegravir); 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(NRTI), 예컨대, 아바카비르, 라미부딘, 지도부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, EFdA, 디다노신, 스타부딘 및 잘시타빈; 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI), 예컨대, 에파비렌츠, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린 및 델라비딘 메실레이트; 프로테아제 억제제, 예컨대, 아타자나비르, 코비시스타트, 로피나비르, 리토나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 사퀴나비르 및 암프레나비르; 진입 억제제, 예컨대, 엔푸비리드; CCR5 길항제, 예컨대, 마라비로크(maraviroc) 및 비크리비로크(vicriviroc); 및 P4503A 억제제, 예컨대, 코비시스타트 및 리토나비르를 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 추가로, 제한 없이 다음 인플루엔자 항바이러스제: 아만타딘, 우미페노비르, 모록시딘, 니타족사니드, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 자나미비르; 다음의 헤르페스 항바이러스제들:아시클로비르, 에독수딘, 팜시클로비르, 포스카넷, 이노신프라노벡스, 이독수리딘, 펜시클로비르, 트리플루리딘, 발라시클로비르, 비다라빈; 다음 B형 간염 항바이러스제들:아데포비르, 엔테카비르, 페길화 인터페론 알파-2a; 및 다음 C형 간염 항바이러스제들: 소포스부비르, 시메프레비르, 레디파스비르, 다클라타스비르, 벨파타스비르, 텔라프레비르 및 타리바비린(taribavirin)를 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분은 추가로, 제한 없이, 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및 아지트로마이신을 포함할 수 있다. 예시적인 API는 추가로, 제한 없이, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 할로메타손 및 모메타손을 포함하는 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다.
예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이, 오피오이드 중독에 사용하기 위한 다음 활성제들: 메타돈, 부프레노르핀, 날트렉손, 날록손, 날메펜, 날로핀, 날로르핀 디니코티네이트, 레발로판, 사미도르판, 데조신, 날부프린, 펜타조신, 페나조신 및 부토파놀을 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음 항우울제들 및 항정신병 약들: 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀나시프란, 밀나시프란, 벤라팍신, 빌라조돈, 보티옥세틴, 트라조돈, 아토목세틴, 레복세틴, 테닐로옥사진, 빌록사진, 부프로피온, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥사이드, 클로미프라민, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도술레핀, 독세핀, 이미프라민, 로페프라민, 멜리트라센, 니트로옥사제핀, 노르트립틸린, 녹시피틸린, 오피프라몰, 피포페진, 프로트립틸린, 트라이미프라민, 테트라사이클릭 항우울제들, 아목사핀, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 세티피틸린, 아미설피리드, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 루라시돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 부스피론, 리튬 및 모다피닐을 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이, 다음의 ADHD를 위한 에이전트들: 애더럴 XR, 콘체르타, 덱세드린, 에브케오, 포컬린 XR, 퀼리방트 XR, 리탈린, 스트래터라 및 바이반스를 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음 고혈압을 위한 에이전트들: 베타-차단제, 예컨대, 세부톨롤, 아테놀롤, 베타솔롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤/하이드로클로로티아지드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 솔로톨, 티몰롤; 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 예컨대, 베나제 릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노 프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴; 및 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 예컨대, 카데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄을 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음과 같은 유방암을 위한 에이전트들: 타목시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 풀베스트란트, 토레미펜을 포함할 수 있다. 예시적인 활성 약학적 성분들은 제한 없이 다음 에이전트들: 만성 피로 증후군에 대한 린타톨리모드, 시도포비어, 거대세포바이러스 망막염에 대한 포미비르센, 천연두에 대한 메티사존, 피코르나 바이러스 호흡기 감염에 대한 플레코나릴, C형 간염 또는 바이러스성 출혈 열에 대한 리바비린, 거대세포바이러스 CMV 감염에 대한 발간시클로버를 포함할 수 있다.
부형제는 하나 초과의 활성제와 혼합되어 활성제 제형을 형성할 수 있고, 따라서 저장소 내에 또한 포함된다. 예시적인 부형제들은 피마자유, 호마유, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 면실유, 폴리소르베이트 80, 신퍼로닉 PE/L 또는 이들의 조합들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 부형제들의 하향-선택(down-selection)을 위한 기준들은 활성제 제형의 안정성(예컨대, 화학적 순도) 및 호환성(예컨대, 물리적 혼합 특성들) 및 표적화된 방출 동역학의 지원을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 성분(활성 또는 부형제)의 안정성은 성분이 환경 조건에 노출된 후에도 이의 원래의 화학 구조 및 생물학적 활동을 유지한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 성분은 HPLC-UVVIS 분석에 의해 결정된 바와 같이 90% 초과의 화학적 안정성을 가질 수 있다. 추가적인 잠재적인 부형제들은 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300), PEG 400, PEG 600, PEG40, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린을 포함한다.
활성제와 함께 다중-약물 제형에 사용할 부형제의 선택은 활성제의 방출 속도 및 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 부형제에서 특정 활성제의 용해도는 활성제의 방출 속도 및 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예들에서, 활성제에 대해 더 높은 용해도를 갖는 부형제는 더 빠른 방출 속도를 나타낼 수 있다. 더욱이, 부형제의 선택은 방출 프로파일에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 수 있다. 예를 들어, 비교적 소량의 부형제가 사용되는 제형에서 부형제는 방출 프로파일에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 수 있다.
추가적으로, 활성제 또는 활성제들 대 부형제의 제형 또는 농도 비는 활성제의 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 구현예들에서, 0차 방출 프로파일을 유지하면서 디바이스에서 활성제의 로딩 용량을 최대화하는 활성제(들) 대 부형제의 최대 비 또는 최적 비를 찾는 것이 바람직하다. 활성제 대 부형제의 비가 최대 비를 초과할 때, 방출 프로파일은 선형의 0차 방출 프로파일이 아닐 수 있다. 그러나, 방출 프로파일은 활성제가 디바이스에서 방출되기 때문에, 시간이 지남에 따라 선형의 0차 방출 프로파일로 트랜지션될 수 있다. 최대 비 미만인 활성제 대 부형제의 비를 갖는 활성제 제형을 갖는 디바이스는 0차 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 다른 모든 파라미터들이 동일하다면(예를 들어, 부형제 유형, 활성제, 디바이스 크기 및 막 두께), 약물 대 부형제의 비가 더 낮은 디바이스는 최대 비를 갖는 디바이스보다 더 낮은 활성제를 갖고 이에 따라 최대 비를 가진 디바이스보다 더 짧은 활성제 방출 지속기간을 가질 가능성이 높을 것이다.
더욱이, 특정 활성제 또는 활성제들 및 특정 부형제의 성질 및 특징은 특정 적용에 이상적인 제형 비를 결정할 수 있다. 따라서, 단일 활성제에 대한 제형 비는 사용되는 부형제에 의존하여 상이할 수 있다. 더욱이, 다중-작용제 제형에서 하나의 활성제에 대한 제형 비율은 다중-작용제 제형에서 두 번째(또는 후속) 활성제에 따라 상이할 수 있다.
2개의 과정: 1) 부형제 내 활성제(예컨대, TAF)의 용해 및 2) 폴리머 막을 통한 활성제 용액의 확산이 활성제 또는 활성제들의 제어된 방출에 수반된다.
용해 과정에 있어, 활성제의 입자들은 부형제 용액에서 지속적으로 용해된다. 용해 과정을 설명하하는 데 Noyce-Whitney 방정식이 사용될 수 있다:
Noyce-Whitney 방정식에서, dm/dt는 용해 속도이고, A는 물질과 용매 사이의 계면 표면적이고, Ds는 부형제 내의 확산 계수이고, h는 확산층의 두께이고, Cs는 용매 내 물질의 포화 농도이고, Cb는 용매의 벌크에서의 물질의 질량 농도이다.
확산 과정에 있어, 활성제(예컨대, TAF)는 먼저 막으로 분할되고 그 후 막의 다른 측으로 확산된다. 픽(Fick)의 제1 확산 법칙은 확산 과정을 설명하는 데 사용될 수 있다:
픽의 제1 확산 법칙에서, J는 단위 시간 당 단위 면적 당 막으로부터 방출되는 약물의 양 또는 확산 속도고, Dm은 막을 통한 확산 계수이고, φ는 농도이고, x는 길이이다. 도 1은 약물 전달 디바이스의 라벨링된 개략적 표현이다.
픽의 제1 확산 법칙에 따르면, 저장소가 포화될 때, 일정한 농도 구배(dφ/dx)가 막에서 유지되므로, 약물 흐름(drug flux)에 대한 속도(J)가 일정하고 0차 방출이 달성된다. 확산-제어 과정에 대한 일정한 방출 속도는 수정된 확산 방정식에 따라 계산할 수 있다:
수정된 방정식에서, J는 단위 시간 당 단위 면적 당 막으로부터 방출되는 약물의 양(mg/일/mm2)이고, Dm은 막을 통한 확산 계수이고, K는 분할 계수이고, Cs는 부형제 내의 물질의 포화 농도이고, L은 PCL 막의 두께이다.
용해 속도가 확산 속도보다 클 때, 방출 속도는 막 제어되고 방출 프로파일은 선형이다. 대조적으로, 용해 속도가 확산 속도보다 낮을 때, 방출 속도는 용해 제한 또는 제어되며 방출 프로파일은 비-선형이다.
활성제 제형은 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항산화제 성분(예를 들어, α-토코페롤, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 비타민 A, 비타민 C, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, 구연산 나트륨, 메틸 파라벤 및 프로파일 파라벤), 완충제들 및 친수성 친유성 균형(HLB) 개질제들이 제형에 포함될 수 있다. 예시적인 완충제들 및 HLB 개질제들은 구연산 나트륨, 이염기성 인산 칼륨, 숙신산 나트륨, 메글루민, 글리신, 트로메타민, Labrafac WL 1349(HLB 1), Compritol 888(HLB 1), Labrafil M2130(HLB 9) 및 Gelot 64(HLB 10)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 결합제들은 또한 당 알코올들(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨), 다당류(예를 들어, 전분, 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스) 또는 이당류(예를 들어, 수크로스, 락토스)를 포함하는 제형에서 사용될 수 있다. 당업자는 추가적인 적합한 부형제 성분이 적절히 및/또는 필요에 따라 포함될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
생분해성의 투과성 폴리머 막은 또한 활성제의 방출 동역학에 영향을 미친다. 예를 들어, 막의 두께는 적어도 하나의 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다. 막의 두께가 증가함에 따라, 활성제의 방출 속도가 감소한다. 예시적인 구현예들에서, 막은 약 45 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위의 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 막은 45 ㎛, 50 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛, 100 ㎛, 110 ㎛, 120 ㎛, 130 ㎛, 140 ㎛, 150 ㎛, 160 ㎛, 170 ㎛, 180 ㎛, 190 ㎛, 200 ㎛, 210 ㎛, 220 ㎛, 230 ㎛, 240 ㎛ 또는 250 ㎛, 260 ㎛, 270 ㎛, 280 ㎛, 290 ㎛, 300 ㎛, 320 ㎛, 340 ㎛, 360 ㎛, 380 ㎛, 400 ㎛, 420 ㎛, 440 ㎛, 460 ㎛, 480 ㎛, 또는 500 ㎛의 두께를 가질 수 있다.
폴리머 막은 호모폴리머들, 하나 초과의 호모폴리머의 블렌드들, 블록 코폴리머들 또는 이들의 조합들을 포함 할 수 있다. 코폴리머들의 구성들은 랜덤, 선형 블록 코폴리머들 및 스타-형상 블록 코폴리머들을 포함할 수 있다. 블록 코폴리머의 비-제한적인 예는 ABA이며, 여기서 A는 결정화 가능한 블록이고 B는 비정질 블록이다. 스타-형상 블록 코폴리머의 비-제한적인 예는 폴리-ε-카프로락톤 및 폴리-발레로락톤의 조합을 포함한다. 디바이스의 예시적인 구현예들은 다음 폴리머들: 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-코-ε-데칼락톤), 폴리글리콜산, 폴리락틱산, 폴리(클리콜-코-락틱) 산, 폴리디옥신, 폴리발레로락톤, 폴리(3-히드록시밸러레이트), 폴리(3-히드록실뷰티레이트), 폴리타트로닉산 및 폴리(β-말론산) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
폴리머의 분자량은 활성제의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 임플란트로부터 활성제의 방출 속도들은 상이한 시작 분자량들의 폴리머들을 사용하여 조정될 수 있다. 또한, 이원 폴리머 블렌드를 포함하는 폴리머 조성물들은 생분해 속도들, API 방출 속도들 및 기계적 성질을 추가로 맞춤제작하는 능력을 제공한다. 디바이스의 막은 호모폴리머들을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "호모폴리머"는 단일 모노머를 포함하는 폴리머 사슬을 의미한다. 호모폴리머들은 분자량들이 상이할 수 있다. 호모폴리머들의 비-제한적인 예들은 폴리-ε-카프로 락톤(PCL), 폴리(L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 폴리(D,L-락타이드), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리아크릴산, 폴리디옥사논(PDO), 폴리(발레로락톤), 폴리(3-히드록시발레레이트), 폴리(3-히드록실부티레이트)(3-PHB), 폴리(4-히드록실부티레이트)(4-PHB), 폴리히드록시발레레이트(PHV), 폴리타트론산, 폴리(D,L-메틸에틸글리콜산), 폴리(디메틸글리콜산), 폴리(D,L-에틸글리콜산) 및 폴리(β-말론산) 또는 이들의 조합들을 포함한다. 특정 구현예들에서, 2개의 호모폴리머들의 블렌드들이 사용된다.
특정 구현예들에서, 임플란트의 막은 코폴리머들을 포함할 수 있다. 코폴리머들은 블록 코폴리머들, 그래프트 코폴리머들, 랜덤 코폴리머들, 교대 코폴리머들, 스타 코폴리머들 및 주기적 코폴리머들을 포함하는 상이한 연결성을 포함할 수 있다. 코폴리머들의 비제한적인 예들은 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-D-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(L-락타이드-코-ε-카프로락톤), 폴리(D,L-락타이드-코-ε-카프로락톤), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(글리콜라이드-코-ε-카프로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-코-D,L-ε-데칼락톤), 폴리락타이드-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-ε-데칼락톤)-블록-폴리(락타이드), 폴리(에틸렌 글리콜-코-ε-카프로락톤), 폴리-ε-카프로 락톤-코-폴리에틸렌 글리콜, 폴리(3-히드록실부티레이트-코-3-히드록실발레레이트), 폴리(에틸렌 글리콜-코-락타이드) 또는 이들의 조합들을 포함한다.
예를 들어, 막들은 15,000 내지 140,000 Da 범위의 수 평균 분자량으로 폴리카프로락톤(PCL)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 더 높은 분자량 PCL(예컨대, 80 kda)은 활성제의 더 빠른 방출 속도를 초래하는 반면, 더 낮은 분자량의 PCL(예컨대, 45 kDa)은 활성제의 더 느린 방출 속도를 초래한다. 구현예들에서, 임플란트는 대략 50 kDa (PC08), 72kDa (PC12), 106kDa (PC17), 130 kDa (PC31), 및 >130kDa (PC41)의 MW를 갖는 PCL로부터 제작될 수 있다.
구현예들에서, 임플란트는 활성제들이 고갈된 후 체내에서 생분해되도록 설계된다. 생분해성 폴리머(예컨대, PCL)는 필요한 생분해 성질들을 충족하도록(즉, 활성제의 고갈과 완전한 폴리머 생분해 사이의 시간을 최적화하도록) 조정될 수 있다. 예를 들어, 생분해는 호모폴리머의 표적화된 분자량들(예컨대, 45 kDa 또는 80 kdA의 PCL 또는 블렌드들)을 선택함으로써 또는 위에 나열된 바와 같은 코폴리머들을 사용함으로써 조정될 수 있다. 폴리머 막은 이식 시에 초기 분자량을 갖는다. 구현예들에서, 폴리머 막은, 활성제가 디바이스로부터 고갈된 후 막의 분자량이 10 kDa 내지 2 kDa 범위의 분자량으로 감소되도록 구성된다. 예를 들어, 약물이 디바이스에서 고갈된 후에 약 8 kDa 내지 약 3 kDa 범위의 분자량을 갖도록 분자량이 감소될 수 있다. 이론으로 국한되는 것은 아니지만, PCL은 벌크 모드 가수 분해를 통해 생분해를 겪는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 실질적인 중량 손실 및 폴리머의 단편화(fragmentation)는 약 5 kDa MW에서 발생할 수 있으며, 세포내 생체흡수는 약 3kDa MW에서 발생한다. 구현예들에서, 폴리머 막은 활성제가 디바이스부터 고갈된 후 약 1 개월 내지 약 6 개월 범위의 시간에 폴리머 막이 단편화를 겪도록 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 80 kDa MW PCL 막들을 갖는 예시적인 구현예들은 통상적으로 대략 > 24 개월의 연장된 생분해 속도를 보여주었다. 추가의 설명은 아래의 예들에 의해 제공된다.
폴리머 막은 조성은 동일하지만 분자량들(MW)이 상이한 호모폴리머들의 블렌드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리머 막은 PC08, PC12, PC31, PC41, 및 PC17 중 하나 이상의 블렌드를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 호모폴리머는 PCL이지만, 각각의 평균 분자량은 상이하다. 폴리머 막은 호모폴리머들의 블렌드를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 호모폴리머는 상이한 조성 및 상이한 분자량을 갖는다. 예를 들어, 폴리머 막은 PCL과 PLA의 블렌드를 포함할 수 있다. 폴리머 막은 코폴리머들, 코폴리머들의 블렌드들, 또는 호모폴리머들과 코폴리머들의 블렌드들을 포함할 수 있다.
추가적으로 막의 조성, 분자량 및 두께는 디바이스의 생분해 속도에 영향을 미친다. 생분해성 폴리머로 구성된 디바이스는 대상체에게 피하로 배치된다. 이는 의도된 투여량 지속기간 동안 활성제를 방출한다. 디바이스는 활성제의 이용 가능성에 가까운 그러나 그 이후의 시간의 생분해로 인해 무결성을 손실하도록 설계된다. 즉, 폴리머 막의 파라미터들은 디바이스가, 적어도 디바이스에서 활성제의 의도된 투여량 지속기간만큼 길게 무결성을 유지하는 것을 가능하게 하도록 선택될 수 있다.
구현예들에서, 디바이스 구조는 약 3 개월 내지 약 2 년의 기간 동안 무결성을 유지한다. 예를 들어, 디바이스는 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월, 21 개월 또는 24 개월 동안 활성제 전달에 대해 유효할 수 있다. 구현예들에서, 디바이스는 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 21 개월, 적어도 24 개월 또는 3 개월까지, 6 개월까지, 9 개월까지, 12 개월까지, 15 개월까지, 18 개월까지, 21 개월까지 또는 24 개월까지 활성제 전달에 대해 유효할 수 있다.
디바이스는 피하 이식을 위해 설계되며, 이는 투여를 단순화하지만 디바이스 및 저장소의 크기를 제한한다. 구현예들에서, 디바이스는 원통형 형상, 예컨대, 약 10 mm 내지 약 50 mm 범위의 길이 및 약 1 mm 내지 약 3 mm 범위의 폭(또는 직경)을 갖는 원통을 가질 수 있다. 또한 디바이스는 충전 가능한 튜브를 생성하도록 FDA-승인 생분해성 폴리머의 압출에 의해 제조될 수 있다. 튜브는 그 후 초음파 용접되거나 열 밀봉되어 활성제를 함유하도록 저장소를 인클로징할 수 있다.
구현예에서, 디바이스는 원통형 형상을 가지며 질병의 예방 또는 치료를 위한 활성제 제형의 저장소를 함유하는 생분해성 폴리머 막을 포함한다.
어떤 형태의 디바이스를 사용할지를 결정할 때 원하는 방출 속도, 약물-로딩 용량, 기하학적 구조, 치수들 및 생분해 속도를 포함한 특징들이 고려될 수 있다. 예를 들어, 디바이스의 표적 방출 속도 및 로딩 용량은 활성제의 등급 및 효능에 의존할 수 있다. 원하는 특징들을 달성하기 위해 벽 두께, 표면적 및 제형이 조절될 수 있다. 디바이스 저장소에서 약물의 최대량(약물 로딩 용량)은 작용제의 최대 일일 투여를 고려하는 제한 인자이다. 예시적인 구현예들에서, 디바이스의 폴리머는 활성제의 고갈 후 체내에서 분해되도록 설계될 수 있다. 폴리머의 생분해 시간대는 폴리머의 시작 분자량(MW)에 의존한다.
활성제의 방출 프로파일들은 무엇보다도, 표면적, 두께 및 분자량(결정도에 영향을 미침)을 포함하여 디바이스에 대해 사용된 폴리머의 성질들에 의해 영향을 받는다. 이러한 성질들은 활성제 전달을 위한 원하는 투여 및 폴리머 생체 흡수를 위한 원하는 시간대를 제공하도록 조정될 수 있다.
임플란트 디바이스의 예시적인 구현예는 HIV 및 임신 예방용 다목적 예방 기술(MPT)를 위한 피하 생분해성 임플란트를 포함할 수 있다. 임플란트는 항체 및 소분자와 같은 생물학적 제형의 조합을 동시에 전달하는 데 사용할 수 있다. 예시적인 임플란트 디바이스는 1980 년대 Pitt 등(G. Pitt 등)에 의해 개척되고 거의 20 년 동안 방치된(Woodruff, M.A. 등) 반-결정질 지방족 폴리에스테르 PCL을 사용한다. PCL에 대한 새로운 호소는 장기 기능성, 기계적 무결성, 생체 적합성, 생분해 및 생체 흡수에 대한 용량을 갖는 재료들을 요구하는 조직 공학 및 약물 전달을 포함하여 생의학 적용들을 고려하여 표면화되었다. PCL은 현재 근관 충전제들(Resilon®)및 봉합선들(Monocryl®)에 대한 FDA-승인 제품에서 사용되며, 이전에는 1-년 피임 임플란트(Capronor®)로서 사용을 위해 탐구되었다. HIV PrEP의 관점에서, PCL 임플란트들은 ARV들의 장기-작용성 전달을 유리하게 제공할 수 있으면서, 임플란트 수명의 종료 시에 생체 흡수를 또한 가능하게 한다. 생분해성 임플란트는 클리닉 방문의 필요성을 없앰으로써 건강 관리 시스템들에 유리할 수 있으며, 그로써 임플란트를 제거하기 위해 약간의 수술 절차가 요구된다. 이 디바이스에 대해, 치료의 지속기간 전반에 걸쳐 가역성 및 회복성이 이용 가능하다.
디바이스의 구현예들에서, 활성제의 방출 속도는 저장소 내의 제형, 활성제 및 폴리머 막의 물리화학적 특성들, 디바이스의 표면적, 및 폴리머 막의 두께를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다양한 파라미터들에 의해 제어된다. 바람직한 구현예들에서, 저장소 디바이스는 질병의 비교적 장기적인 예방 또는 치료를 위해, 또는 임신의 예방을 위해, 또는 둘 모두의 조합들로 사용될 수 있다.
유리하게는, 생분해성 저장소 디바이스는 0차 방출 프로파일을 갖는다. 더욱이, 저장소 디바이스는 추가적인 유익한 속성들을 갖는다. 예를 들어, 디바이스는 피하성이고; 약 3 개월 내지 약 2 년을 포함하는 다양한 기간들 동안 하나 초과의 활성제를 방출할 수 있고; 약물 전달의 범위 내에서 제거 가능하고; 다수의 활성제들의 0차 방출을 위해 사용될 수 있고; 예를 들어, (1) 활성제; (2) 부형제 조성 및 농도(예컨대, 부형제 대 활성제의 비); (3) 폴리머 막 두께, 분자량, 조성 및 결정도; 및 (4) 디바이스 표면적을 포함하는 다양한 고려사항들에 기초하여 조정될 수 있다. 이 디바이스는 하나 초과의 활성제의 장기-작용성의 0차 방출을 제공할 수 있다. 또한, 방출 동역학은 상이한 투여 요건들을 충족하도록 조정 가능하다.
저장소 디바이스는 피하 이식을 위해 설계되며, 이는 투여를 단순화하고 그리하여 자원-제한적 설정들에서 액세스를 용이하게 한다. 더욱이, 생분해성 디바이스는 활성제 고갈 후 임플란트를 제거하기 위해 추가 클리닉 방문에 대한 필요성을 완화할 수 있다. 그러나 활성제가 겔 또는 나노현탁액이 아닌 디바이스를 통해 전달되기 때문에, 디바이스는 사용 지속기간 전반에 걸쳐 회수되거나 제거될 수 있다. 이러한 특징은 신속한 제거를 요구하는 임상 상황들(예컨대, 제품-관련 심각한 부작용)에 유리할 수 있다. 추가적으로, 저장소 디바이스는 항체들 및/또는 소분자들과 같은 생물 제형의 조합들을 동시에 전달할 수 있다.
저장소 디바이스는 광범위한 치료적 및 예방적 활성 약학적 성분들(본원에서 활성제들로서 또한 지칭됨)의 제어된 방출을 위해 설계될 수 있다. 다른 지속적인 방출 기술들과 달리, 막-제어 디바이스들은 기능적으로 조정되어 0차 방출 동역학을 달성하고 그리하여 몇 주에서 몇 달에서 잠재적으로 몇 년에 걸쳐 비교적 평평한 약물 방출 프로파일 및 비교적 타이트한 농도 범위를 달성할 수 있다.
폴리머 특성들 및 약물 제형들은 폴리머 막들을 통한 활성제들의 방출 속도에 영향을 미친다. 따라서, 0차 방출 동역학을 달성하기 위해, 설명된 저장소 디바이스들을 설계할 때 이러한 성질들을 염두에 두는 것이 중요하다. 본 개시내용은 요구된 투여량 및 지속기간에 따라 방출 동역학을 궁극적으로 조정하도록 분자량 차이들, 상이한 활성제들, 상이한 부형제들, 상이한 제형 농도들 및 막 두께의 차이들과 같은 상이한 성질들을 갖는 디바이스들을 포함하는 상이한 저장소 디바이스들을 설명한다.
디바이스의 구현예의 개략적 표현이 도 1a 및 도 1b에 도시된다. 도시된 바와 같이, 폴리머 막은 제형화된 활성제의 저장소를 캡슐화한다. 임플란트 내로의 생물학적 유체의 통과는 활성제를 가용화시켜, 활성제가 디바이스로부터 제어 가능하게 방출된다. 디바이스의 방출 동역학은 폴리머 막의 성질들에 의해 영향을 받는다. 이러한 구현예에서, 디바이스는 활성제 및 부형제로 충전된 가요성의 투과성 폴리머 막 실린더이다.
도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 디바이스는 열 밀봉에 의해 또는 초음파 용접에 의해 인클로징된 폴리머 막에 의해 규정된 저장소에 함유된 활성제 및 부형제를 포함한다. 대상체의 체내로의 디바이스의 주입 후 막은 활성제가 투과 가능하다. 폴리머 막은 대상체의 체내에서 피하로 위치될 때 폴리머 막을 통한 활성제의 확산을 허용한다.
도 1c는 다른 예시적인 디바이스의 개략적 표현을 제공한다. 도 1c에서, 디바이스는 속도-제어 PCL 막(B)에 의해 캡슐화된 제형화된 약물 코어(A)를 포함한다. 디바이스는 투관침 호환성을 위해 PCL 재료(C)를 사용하여 단부-밀봉된다.
도 1c의 디바이스는 지속적인 0차 방출 동역학에서 공동-제형화된 활성제를 전달할 수 있는 저장소-스타일 PCL 임플란트이다. 피하로 삽입될 때, 주변 환경으로부터의 생물학적 유체가 PCL 막을 통해 저장소로 이동하여 활성제를 가용화시키며, 활성제는 그 후 PCL 막을 통해 수동적으로 이동하고 임플란트를 빠져나간다. 이론으로 국한되는 것은 아니지만, 지방족 폴리에스테르로서, PCL은 물이 폴리머를 통해 침투함에 따라 랜덤 사슬 단절을 통해 벌크 가수 분해를 겪는다고 여겨진다. 그러나 PCL의 생분해는 느리고 시작 MW에 의존하여 완전한 생체 흡수를 위해 수년(예컨대, 1-2 년)을 요구할 수 있다. PCL의 벌크 침식이 느리기 때문에, 약물 전달의 더 빠른 과정이 생분해와 분리되어, 임플란트로부터 약물의 0차 방출 프로파일을 가능하게 한다. 이러한 0차 방출 프로파일에서, 일일 약물 전달 속도들은 다양한 파라미터들: 디바이스의 표면적, 디바이스 벽의 두께, 폴리머 특성들 및 약물 제형에 의해 제어될 수 있다.
일부 구현예들에서, 디바이스는 관-형상 공동을 규정하기 위해 폴리머 막을 접고, 공동 내에 활성제 제형을 증착시키고, 관-형상 저장소 내에 활성제 제형을 함유하는 밀봉을 생성하도록 막에 초음파 힘 또는 열 밀봉을 적용함으로써 제조될 수 있다. 막은 디바이스가 대상체의 체내에서 피하로 위치될 때 막을 통한 활성제의 확산을 허용한다.
다른 구현예에서, 임플란트는 다음 단계를 사용하여 제작된다: (1) 폴리머의 중공 실린더를 포함하는 폴리머 튜브의 압출. 벽의 두께는 다양할 수 있고, 특정 구현예에서 50 μm 내지 400 μm로 측정될 수 있다. 튜브의 예시적인 벽 두께는 200 μm 내지 300 μm이다. 예시적인 외경(OD)은 2.5 mm이다. 튜브의 예시적인 길이는 40 mm이다. 예시적인 OD 및 길이는 상업적으로 이용 가능한 투관침과 함께 임플란트의 사용을 허용한다. (2) 적어도 2개의 약물의 제형을 튜브의 중공 부분에 로딩한다. 약물 제형은 적어도 2개의 약물을 부형제와 조합함으로써 생성된다. 비제한적인 예에서, 제형은 주사기를 통해 튜브에 로딩된다. 예시적인 부형제는 피마자유, 호마유, PEG, 글리세롤, 및 에틸 올레에이트를 포함한다. (3) 이후 튜브의 단부를 밀봉하여 저장소 내에 약물 제형을 고정시킨다. 비제한적인 예에서, 밀봉은 폴리머에 열을 가하여 폴리머를 캡핑된 단부 조각으로 용융시킴으로써 발생한다.
저장소 내에서 하나 초과의 약물을 사용하는 능력은 제작과 관련된 합병증을 제거할 수 있다. 예를 들어, 다중-약물 제형의 사용은 각각의 세그먼트가 독특한 활성제 제형을 함유하는 세그먼트화된 임플란트에 대한 필요성을 없앨 수 있다. 세그먼트화된 디바이스는 세그먼트화된 접합부에서 약한 부분을 가지며, 이는 기계적 고장 및 누출이 발생하기 쉽다. 세그먼트화된 디바이스를 사용하는 것은 또한 세그먼트화된 벽(즉, 세그먼트를 형성하는 폴리머의 부분)이 작은 임플란트의 총 길이(예를 들어, 40 mm)에서 가치 있는 공간을 차지하기 때문에 임플란트에서 총 이용 가능한 약물 부하를 감소시킨다. 또 다른 예에서, 다중-약물 제형의 사용은 2개의 개별 임플란트를 환자에게 전달할 필요를 없애며, 여기서 각각의 개별 임플란트는 단일 API를 함유한다.
하나 초과의 약물의 동시 장기-작용성 전달은 여러 이유로 가치가 있다. 예를 들어, 감염성 질환과 임신의 예방을 동시에 가능하게 한다. 감염성 질환의 예방 및 피임을 위한 효과적인 생물의학적 개입에 대한 여성의 필요성은 매우 중요하다. 장기 전달과 함께 감염성 질환을 예방하는 약물의 전신 투여는 질, 직장, 및 비경구를 포함하는 광범위한 감염 경로를 유의하게 보호할 수 있다. 유사하게, 피임 방법을 위한 장기-작용성의 생분해성 임플란트에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 간단하고 허용 가능하며 접근 가능한 임플란트는 공중 보건에 중대한 영향을 미칠 가능성이 크다. 여성은 그들의 사회문화적 맥락(예를 들어, HIV 오명) 또는 관계로부터의 압력 때문에, 그들의 명시된 의도가 단지 하나의 건강 요구를 해결하는 것이더라도 신중하게 이중 보호를 받을 수 있다.
하나 초과의 약물의 동시 장기-작용성 전달은 임플란트로부터 약물의 방출 속도를 제어하는 데 유용하다. 특정 구현예에서, ARV 및 피임 호르몬의 공동-제형을 갖는 임플란트는 단일 활성제의 제형을 함유하는 임플란트와 상이한 방출 속도를 초래한다. 하나의 비제한적인 예에서, ENG 및 TAF의 공동-제형을 함유하는 임플란트는 ENG 또는 TAF의 단일 제형을 갖는 임플란트와 비교하여 둘 모두의 약물의 더 높은 방출 속도를 초래한다.
또한, 본원에 기재된 임플란트는 HIV 치료를 위한 다중-항레트로바이러스 약물을 가능하게 한다. 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)은 전형적으로 HIV의 수명 주기의 상이한 단계를 표적으로 하는 다중 ARV의 투여를 필요로 한다. HAART 요법은 종종 사람이 매일 다중 알약을 복용할 것을 요구하는 데, 이는 번거롭고 순응도가 떨어지기 쉽다. 장기-작용성 지속적 전달 임플란트를 통해 단일 임플란트로부터 다중 약물을 전달하는 능력은 순응도를 개선시키고 HIV 양성 개인에 대한 부담을 감소시킬 것이다. 바이러스 부하의 장기-작용성 감소는 또한 HIV의 전염 가능성을 감소시킬 것이다(즉, 예방을 위한 치료).
본원에 기재된 임플란트는 상이한 부류의 감염성 질환을 치료하기 위해 다중 약물의 투여를 가능하게 한다. 다중 감염성 질환을 포함하는 동반이환을 갖는 개인은 다중 약물을 전달하는 단일 임플란트로부터 이익을 얻을 것이다. 예로는 HIV, 간염(A, B, 또는 C), TB, 임질, 및 말라리아의 둘 이상의 조합에 의한 공동감염이 포함된다.
본원에 기재된 임플란트는 물질 사용 장애 및 HIV의 동시 치료를 가능하게 한다. 물질 사용 장애로 고생하고 또한 HIV 양성인(또는 HIV에 걸릴 위험이 높은) 개인은 ARV 및 메타돈, 부프레노르핀, 날트렉손, 날록손 및 조합물을 포함하는 오피오이드 중독을 치료하기 위한 약물을 전달하는 임플란트로부터 이익을 얻을 것이다.
상업적으로 이용 가능한 주입 시스템을 사용하여 디바이스 삽입 및 이용에 필요한 기계적 성질을 충족시키는 PCL 막을 포함하는 디바이스를 평가하기 위한 방법이 본원의 실시예에 제공된다. 디바이스의 치수 및 기하학적 구조는 호르몬 요법을 위한 Jadelle 피임 임플란트에 사용되는 투관침과 같은 인젝터 시스템을 수용하도록 조정되었다.
실시예
실시예 1. 다중-약물 제형을 갖는 생분해성 저장소-스타일 디바이스의 제작
압출된 폴리카프로락톤(PCL) 튜브를 40 mm의 길이로 절단하고 한쪽 단부에서 열 밀봉하였다. 제1 약물, 제2 약물, 및 하나의 부형제를 혼합함으로써 다중-약물 제형을 제조하였다. 혼합물을 막자사발에 넣고 10 분 동안 분쇄하였다. 다중-약물 제형을 주사기에 로딩하고, 주사기를 사용하여 단일 열 밀봉된 단부를 함유하는 PCL 튜브를 충전하였다. PCL 튜브에 다중-약물 제형을 충전한 후, 임플란트의 제2 단부를 열 밀봉하였다.
실시예 2. 다중-약물 제형으로부터의 0차 동역학의 시험관내 입증 및 디바이스로부터의 활성제의 방출에 대한 활성제 대 부형제의 비율의 영향
HIV 예방 및 피임을 위해 항레트로바이러스 및 호르몬을 포함하는 다중-약물 제형을 평가하기 위해 시험을 수행하였다. 예시적인 이중-약물 조합은 1) 상이한 비율의 레보노르게스트렐(LNG)과 혼합된 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA), 2) 상이한 비율의 에토노게스트렐(ENG)과 혼합된 EFdA; 3) 상이한 비율로 LNG와 혼합된 테노포비르 알라페나미드(TAF), 및 4) 상이한 비율로 ENG와 혼합된 TAF를 포함하였다.
표 1. 예시적인 다중-약물 제형
본 실시예에서, 활성제 조합물을 하나의 부형제(예를 들어, 피마자유, 호마유)와 함께 제형화하였다. 예시적인 부형제는 피마자유, 호마유, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 면실유, 폴리소르베이트 80, 신페론 PE/L 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
EFdA-호르몬-부형제를 함유하는 예시적인 다중-약물 제형의 시험관내 시험
예시적인 다중-약물 제형은 각각 50/35/25 wt.% 또는 50/25/25 wt.%의 농도로 EFdA, 호르몬, 및 부형제를 포함하였다. 제형을 Corbion으로부터 공급된 93 KDa MW의 PCL(PC-17 폴리머)로 제작된 100 μm 압출된 튜브 내에 함유시켰다. 임플란트는 15 mm의 길이 및 2.5 mm의 외부 직경을 가졌다. 임플란트를 37℃에서 200 mL의 1X PBS(pH-7.4)에서 인큐베이션하였다. 매질에서 방출된 약물 양을 싱크 조건을 유지하기 위해 임플란트를 신선한 완충제로 옮기는 동안 주당 3회 HPLC-UV 기기를 통해 측정하였다.
2개의 상이한 농도 비율(50/35/15 wt.% 및 50/25/25 wt.%)로 호르몬(LNG 및 ENG) 및 부형제(피마자유 및 호마유)와 공동-제형화된 EFdA를 포함하는 디바이스에 대해 선형 방출 프로파일이 관찰되었다. 도 2a 및 2b는 300일에 걸쳐 공동-제형화된 디바이스로부터의 EFdA의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다.
선형 방출 프로파일은 EFdA 및 호르몬을 함유하는 공동-제형화된 디바이스에 대한 막-제어 방출 과정을 지시한다. EFdA/LNG/피마자유 디바이스가 EFdA/LNG/호마유 디바이스보다 더 높은 초기 방출 속도를 나타내었지만, 350일 후에 임플란트 사이에 방출 속도의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 이론으로 국한되는 것은 아니지만, 이러한 관찰은 공동-제형에 혼입된 부형제의 비교적 낮은 농도 및 낮은 EFdA 방출 속도 때문일 수 있다.
디바이스의 방출 속도는 10 mm-길이 임플란트의 표면적에 대해 정규화되었다. 따라서, 더 긴 길이의 임플란트를 사용하여 표적 방출 속도가 달성될 수 있도록 계산이 수행될 수 있다. 공동-제형화된 EFdA 디바이스의 근사 방출 속도(정규화된 계산에 기초함)는 표 2에 제시되어 있다.
다중-약물 제형의 평균 EFdA 방출 속도는 약 16.9 ± 3.1 μg/일이었는데, 이는 100 μm 벽 두께를 갖는 PC17 압출 튜브가 있는 EFdA 단독 디바이스(19.6 ± 5.0 μg/일)의 방출 속도와 비슷했다. 본 실시예의 결과는 EFdA를 ENG 또는 LNG로 제형화하는 것이 EFdA의 방출 속도에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 보인다는 것을 지시한다.
표 2. EFDA, 호르몬(LNG 또는 ENG), 및 부형제 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 근사 EFDA 방출 속도.
도 3a 및 3b는 EFdA 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 호르몬 방출 프로파일(LNG 또는 ENG)을 보여주는 선 차트이다. 도시된 바와 같이, 공동-제형화된 EFdA/호르몬 디바이스는 LNG 및 ENG의 지속적인 0차 방출을 나타냈다. 유사하게, 상이한 약물-부형제 비율로 다중-약물 제형에 대해 동일한 일정한 방출 속도가 관찰되었다. 이러한 결과는 호르몬에 대한 막-제어 방출 과정이 달성되었음을 확인시켜 주었다.
또한, 피마자유 또는 호마유로 제형화된 디바이스의 방출 프로파일이 중첩되는 것이 또한 관찰되었다. 이러한 결과는 부형제가 호르몬의 방출 속도에 유의하게 영향을 미치지 않았음을 지시한다.
표 3은 EFdA/호르몬/부형제 임플란트(10 mm-길이 임플란트의 표면적에 대해 정규화됨)의 근사 호르몬 방출 속도를 보여준다. 알 수 있는 바와 같이, ENG의 방출은 LNG 방출 속도보다 높았다. 이러한 결과는 단일 활성제 디바이스의 ENG 및 LNG에 대한 과거 방출 속도 데이터와 일치하였다. 그러나, 공동-제형화된 디바이스는 ENG 및 부형제만을 함유하는 디바이스(51.5 ± 19.2 μg/일)와 비교하여 더 낮은 속도(15.2 ± 3.7 μg/일)로 ENG를 방출한 반면, 다중-약물 제형의 LNG 방출 속도(14.4 ± 3.15 μg/일)는 LNG 및 부형제만을 함유하는 디바이스(약 22.7 ± 7.2 μg/일)의 것과 유사했다.
표 3. EFDA 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 호르몬 방출 속도
TAF-호르몬-부형제를 함유하는 예시적인 다중-약물 제형의 시험관내 시험
예시적인 임플란트의 경우, TAF를 호르몬(ENG 또는 LNG) 및 부형제와 상이한 농도 비율로 공동-제형화하였다: 33/33/33 wt.%, 50/35/15 wt.%, 또는 50/25/25 wt.%.
예시적인 임플란트를 생산하기 위해, 혼합물을 막자사발 및 막자에서 분쇄하고 Corbion PC-17을 포함하는 100 μm PCL 압출 튜브에 로딩하였다. 임플란트를 37℃에서 150 mL의 1X PBS(pH-7.4)에서 인큐베이션하였다. 시간 경과에 따라 매질에서 방출된 TAF 및 호르몬 농도를 UV-Vis 및 HPLC-UV를 통해 각각 측정하였다. 싱크 조건을 유지하기 위해 디바이스를 주당 3회 새로운 완충제로 옮겼다.
도 4a 및 4b는 다양한 TAF/호르몬/부형제 제형으로부터의 TAF의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 임플란트는 40 mm의 길이 및 2.5 mm의 외부 직경을 가졌다. 알 수 있는 바와 같이, 공동-제형화된 TAF/호르몬/부형제 디바이스는 120일에 걸쳐 일정한 방출 속도를 갖는 선형 방출 프로파일을 나타냈다.
다양한 농도의 호르몬 및 부형제로 제형화된 TAF의 근사 일일 방출 속도는 표 4에 제시되어 있다. 디바이스의 TAF 방출 속도는 40 mm-길이 임플란트의 표면적에 대해 정규화되었다. EFdA와 달리, TAF의 방출 속도는 호르몬의 존재에 의해 영향을 받았다. 예를 들어, TAF/ENG/부형제 디바이스는 PC-17을 포함하는 100 μm PCL 튜브 내에서 TAF/부형제 제형의 일일 방출 속도(0.35 ± 0.09 mg/일)보다 낮은 0.26 ± 0.09 mg/일의 TAF로 방출되었다. 대조적으로, TAF/LNG/부형제 디바이스는 활성제로서 TAF만을 갖는 제형을 함유하는 디바이스보다 더 높은 방출 속도(즉, 0.45 ± 0.12 mg/일)를 나타냈다. 이론으로 국한되는 것은 아니지만, LNG와 공동-제형화된 TAF를 함유하는 디바이스(TAF/LNG/부형제 디바이스)로부터의 TAF의 더 높은 방출 속도는 디바이스로부터의 더 빠른 LNG의 방출에 기인할 수 있고, 이는 더 높은 물 진입의 방출 속도를 초래하였다.
표 4. TAF 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스로부터의 평균 TAF 방출 속도
시험은 또한 공동-제형화된 TAF/호르몬/부형제 디바이스로부터 호르몬의 지속적인 0차 방출을 나타냈다. 도 5a 및 5b는 TAF 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 호르몬 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 도 5a 및 5b는 다양한 농도의 TAF/호르몬/부형제 제형을 포함하는 디바이스에 대한 동일한 일정한 호르몬 방출 속도를 보여준다. 이러한 결과는 호르몬이 확산-제어된 과정을 통해 디바이스로부터 방출되었음을 지시한다.
다중-약물 제형으로부터의 LNG 또는 ENG의 근사 방출 속도는 표 5에 제공된다. 방출 속도는 10 mm-길이 임플란트의 표면적에 대해 정규화되었다. 알 수 있는 바와 같이, ENG의 방출 속도는 LNG 방출 속도보다 유의하게 더 높았으며, 이는 단일 활성제 제형 디바이스에 대한 과거 데이터와 일치한다. 다중-약물 제형으로부터의 LNG의 평균 방출 속도(17.3 ± 4.2 μg/일)는 또한 단일-약물 LNG 제형으로부터의 평균 방출 속도(약 22.7 ± 7.2 μg/일)와 유사했다.
TAF/ENG/부형제 제형을 함유하는 임플란트는 ENG/부형제 단독 제형을 함유하는 임플란트의 경우 51.5 ± 19.2 μg/일의 ENG 방출 속도와 비교하여 63.5 ± 19.3 μg/일의 ENG 방출 속도를 나타냈다. 이러한 결과는 ENG의 방출 속도가 TAF의 존재에 의해 영향을 받는다는 것을 시사한다.
표 5. TAF 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 호르몬 방출 속도
요약하면, 다중-약물 제형은 300일에 걸쳐 단일 약물 저장소로부터 ARV 및 호르몬의 동시 지속 방출을 제공하였다. 다양한 약물 부형제 비율을 갖는 ARV/호르몬/부형제 제형은 막-제어 방출이 달성될 때 동일한 일정한 방출 속도를 나타냈다. 데이터는 EFdA 및 LNG의 방출 속도가 또 다른 활성제와의 공동-제형에 의해 영향을 받지 않는 반면, TAF 및 ENG의 방출 속도는 공동-제형에서 다른 활성제의 존재에 의해 변경되었음을 시사하였다. 또한, 이전에 시험된 EFdA/부형제 단독 제형과 달리, 부형제는 EFdA/호르몬/부형제 공동-제형의 방출 속도를 결정하는 데 중요한 역할을 하지 않는 것으로 보였다. 이론으로 국한되는 것은 아니지만, 이러한 결과는 공동-제형 내에서 비교적 낮은 농도의 부형제에 기인할 수 있다.
상이한 길이 및 벽 두께의 EFdA-LNG-호마유를 함유하는 예시적인 다중-약물 제형의 시험관내 시험
50/25/25 wt.%의 농도의 EFdA, LNG, 및 호마유 및 50/35/15 wt.%의 농도의 EFdA, ENG, 및 호마유를 포함한 예시적인 납 다중-약물 제형을 추가 평가를 위해 하향 선택하였다. 공동-제형화된 디바이스의 방출 속도를 지시하는 파라미터를 확인하기 위해, 하향-선택된 제형을 상이한 벽 두께 및 임플란트 길이의 PC-17 폴리머를 포함하는 압출된 튜브 내에 함유시켰다. 임플란트를 37℃에서 200 mL의 1X PBS(pH-7.4)에서 인큐베이션하였다. 매질에서 방출된 약물 양을 싱크 조건을 유지하기 위해 임플란트를 신선한 완충제로 옮기는 동안 주당 2회 HPLC-UV 기기를 통해 측정하였다.
방출 속도와 압출된 PCL 튜브의 표면적 사이의 상관관계를 평가하기 위해, 임플란트 길이를 변화시킴으로써 생성된 바와 같은 3개의 상이한 표면적을 갖는 임플란트를 제작하였다: 10, 30, 및 50 mm. 모든 디바이스는 100 um의 벽 두께를 갖는 PC-17, 및 50/25/25 wt.% 농도의 EFdA, LNG, 및 호마유의 제형을 포함하였다. 도 6a는 10, 30, 및 50 mm의 임플란트 길이에서 90일에 걸쳐 공동-제형화된 디바이스로부터의 EFdA의 선형 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 단일 제형과 유사하게, 더 높은 표면적은 임플란트로부터 더 높은 EFdA 방출 속도를 초래한다. 이는 공동-제형화된 디바이스의 일일 방출 속도가 임플란트의 표면적과 함께 스케일링되어, 이러한 임플란트로부터의 막-제어 방출의 메커니즘을 지지함을 확인시켜 준다.
임플란트 벽의 두께는 EFdA의 방출 속도에 영향을 미치는 또 다른 속성이었다. 도 6b는 100, 150, 200, 및 300 μm의 벽 두께에서 90일에 걸쳐 공동-제형화된 디바이스로부터의 EFdA의 선형 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 단일 제형과 유사하게, EFdA의 방출 속도는 PCL 벽의 벽 두께와 반비례하였다. EFdA의 방출 속도는 임플란트의 벽 두께가 100 μm에서 300 μm로 증가함에 따라 19.5 ± 1.8 μg/일에서 2.3 ± 0.4 μg/일로 감소하였다. 따라서, 공동-제형화된 임플란트의 방출 속도는 PCL의 벽 두께를 통해 조정될 수 있다.
공동-제형화된 EFdA 디바이스의 근사 방출 속도는 표 6에 제시되어 있다. 유사하게, 다중-약물 제형의 평균 EFdA 방출 속도는 PC17 압출된 튜브를 갖는 EFdA 단독 디바이스의 방출 속도와 비슷했다. 본 실시예의 결과는 추가로 EFdA를 LNG로 제형화하는 것이 EFdA의 방출 속도에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 나타난 것을 확인시켜 준다.
표 6. EFDA 및 LNG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 EFDA 방출 속도.
EFdA/LNG/호마유 공동-제형으로부터의 LNG의 방출을 또한 평가하였다. 도 7a는 상이한 길이의 EFdA LNG 호마유 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 LNG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 도시된 바와 같이, 모든 공동-제형화된 EFdA/LNG 디바이스는 50일에 걸쳐 LNG의 지속적인 0차 방출을 나타냈다. 유사하게, LNG의 방출 속도는 임플란트의 표면적에 비례한다: 더 큰 표면적을 갖는 디바이스에 대해 더 높은 방출 속도가 달성되었다. 이러한 결과는 또한 호르몬에 대한 막-제어 방출 과정이 달성되었음을 확인시켜 주었다.
도 7b는 상이한 벽 두께에서 EFdA LNG 호마유 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 방출 프로파일을 보여준다. 유사하게, LNG의 방출 속도는 벽 두께가 100 μm에서 300 μm로 증가함에 따라 18.5 ± 4.0 μg/일에서 5.3 ± 0.7 μg/일로 감소하였다. 이러한 결과는 LNG의 방출 속도가 또한 PCL 임플란트의 벽 두께에 반비례한다는 것을 확인시켜 준다.
표 7은 EFdA/LNG/호마유 임플란트의 근사 호르몬 방출 속도를 보여준다. 다중-약물 제형의 LNG 방출 속도는 LNG 및 부형제만을 함유하는 디바이스의 방출 속도와 비슷하였고, 이는 이전 데이터와 잘 일치한다. 이는 ARV와 LNG를 공동-제형화하는 것이 LNG의 방출에 영향을 미치지 않는다는 이전의 관찰을 확인시켜 준다.
표 7. EFDA 및 호르몬(LNG 또는 ENG) 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 LNG 방출 속도
예시적인 임플란트의 경우, EFdA는 또한 50/35/15 wt.%의 농도 비율로 ENG 및 호마유와 공동-제형화되었다. 임플란트의 방출 속도에 대한 임플란트 치수의 영향을 평가하기 위해 상이한 벽 두께 및 상이한 길이의 디바이스를 또한 제작하였다.
도 8a는 10 내지 50 mm 범위의 상이한 길이에서 EFdA/ENG/호마유 제형으로부터 EFdA의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 알 수 있는 바와 같이, 공동-제형화된 EFdA/ENG/호마유 디바이스는 90일에 걸쳐 일정한 방출 속도를 갖는 선형 방출 프로파일을 나타냈다. 더 큰 표면적을 갖는 공동-제형화된 디바이스는 EFdA의 더 높은 방출 속도를 야기한다.
도 8b는 상이한 벽 두께, 즉, 100, 150, 200, 및 300 μg에서 EFdA/ENG/호마유 제형으로부터 EFdA의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 유사하게, 공동-제형화된 EFdA/ENG/호마유 디바이스로부터의 EFdA의 방출 속도는 또한 벽 두께가 증가함에 따라 감소하였다. 이는 공동-제형화된 디바이스의 방출 속도에 대한 벽 두께의 영향을 확인시켜 준다.
ENG 및 호마유로 제형화된 EFdA의 근사 일일 방출 속도는 표 8에 제시되어 있다. 유사하게, 다중-약물 제형의 평균 EFdA 방출 속도는 PC17 압출된 튜브를 갖는 EFdA 단독 디바이스의 방출 속도와 비슷했다. 본 실시예의 결과는 추가로 EFdA를 ENG 또는 LNG로 제형화하는 것이 EFdA의 방출 속도에 유의하게 영향을 미치지 않는 것으로 나타난 것을 확인시켜 준다.
표 8. EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 EFDA 방출 속도.
EFdA/ENG/호마유 공동-제형으로부터 ENG의 방출을 또한 평가하였다. 도 9a 및 9b는 50일에 걸쳐 상이한 길이의 EFdA ENG 호마유 제형을 함유하는 다중-약물 디바이스의 일일 ENG 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. 이전 데이터와 유사하게, ENG의 방출 속도는 임플란트의 표면적에 비례한다. 흥미롭게도, EFdA의 방출 프로파일과 달리, ENG의 방출 속도는 시간이 지남에 따라 감소하고 있다. 이는 100 μm의 벽 두께에서 공동-제형화된 EFdA/ENG 디바이스에 대한 추정 방출 지속기간이 약 6개월인 반면, EFdA 성분에 대한 방출 지속기간은 > 1년이기 때문에, 디바이스 코어 내의 ENG의 고갈에 기인했을 가능성이 있다.
종합하면, 본 발명자들은 공동-제형화된 디바이스로부터 ARV와 호르몬 둘 모두의 방출에 대한 벽 두께 및 표면적의 영향을 조사하였다. 나타낸 바와 같이, 단일 제형과 같이, 공동-제형의 방출 속도는 임플란트의 표면적과 정비례하고 PCL 디바이스의 벽 두께와 반비례한다. 이러한 실험은 저장소-스타일 공동-제형화된 MPT 임플란트로부터 EFdA 및 호르몬의 방출 속도를 조정하기 위해 2 개의 파라미터인 표면적 또는 벽 두께를 사용하는 능력을 입증한다.
표 9. EFDA 및 ENG 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 ENG 방출 속도.
ARV/호르몬 공동-제형을 평가하는 것 외에도, 동일한 약물 부류로부터의 ARV를 동일한 임플란트 내에서 공동-제형화하였다. 도 10a 및 10b는 2개의 상이한 FTC/TAF/피마자유 제형으로부터의 FTC 및 TAF의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트이다. PC17 임플란트는 40 mm의 길이, 2.5 mm의 외부 직경, 및 100 μm의 벽 두께를 가졌다. 관찰된 바와 같이, 공동-제형화된 ARV 디바이스는 30일에 걸쳐 일정한 방출 속도를 갖는 선형 방출 프로파일을 나타냈다. API:부형제 비율이 유의하게 더 높은 경우, 방출 프로파일은 용해-제어된 메커니즘을 나타냈다. 상기 설명된 바와 같이, 용해 속도가 확산 속도보다 낮을 때, 방출 속도는 용해가 제한되거나 제어되고, 방출 프로파일은 비선형이다.
표 10은 임플란트로부터의 전체 FTC 및 TAF 방출 속도를 요약한 것이다. 방출 속도가 확산-제어될 때(즉, 33% FTC 제형), 다중-약물 제형의 FTC 방출 속도는 FTC 및 피마자유만을 함유하는 임플란트의 것과 비슷하였다. 유사하게, 다중-약물 임플란트로부터의 TAF 방출 속도는 또한 임플란트가 TAF 및 피마자유만을 갖는 이전 데이터와 일치하였다. 공동-제형화된 TAF 및 FTC는 어느 약물의 방출 속도에도 영향을 미치지 않았다.
표 10. FTC 및 TAF 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 방출 속도.
상이한 약물 부류에 걸친 ARV를 또한 100 μm 및 40 mm 길이의 벽 두께로 동일한 PC17 임플란트 내에서 공동-제형화하였다. 도 11a는 동일한 임플란트로부터의 EFdA 및 BIC의 일일 방출 프로파일을 나타내는 선 차트의 편집이다. 둘 모두의 약물은 유의하게 낮은 API:부형제 비율로 제형화되었고, 각각의 약물이 부형제와 함께 개별적으로 제형화된 이전 데이터와 일치하지 않았다. 그러나, 둘 모두의 약물은 최대 130일까지 선형 방출 프로파일을 나타냈다.
도 11b는 100 μm의 벽 두께 및 40 mm의 디바이스 길이를 갖는 다중-약물 PC17 임플란트로부터 최대 60일의 BIC의 선형 방출 프로파일을 보여준다. 공동-제형 내의 BIC의 비율이 증가함에 따라, 방출 속도는 개별 BIC/호마유 방출 속도의 비율과 일치하였다. 방출 속도는 BIC 성분이 제형 내에서 ≤ 25%일 때 훨씬 더 낮았는데, 이는 임플란트 길이를 따라 불완전한 BIC 적용 범위에 기인할 수 있다(표면적은 방출 속도에 영향을 미침). 임플란트 내에 충분한 양의 BIC가 존재할 때, 이의 방출 속도는 EFdA의 존재 하에서 영향을 받지 않는 것으로 보인다.
다중-약물 제형으로부터 EFdA의 방출 속도는 도 11c에서 관찰된 바와 같이 제형 내에서 EFdA 비율의 증가에 따라 규모가 조정되는 것으로 보인다. 제형이 10-25%의 EFdA를 함유하는 경우, 방출 속도는 EFdA 및 호마유를 함유하는 임플란트의 방출 속도와 일치한다. EFdA >25%의 비율로서, BIC의 존재는 이의 방출 속도에 영향을 미치는 것으로 보인다.
표 11은 이러한 공동-제형에 걸친 BIC 및 EFdA의 방출 속도를 요약한 것이다. 둘 모두의 약물에 대해, 약물의 방출 속도가 제형 내의 다른 존재에 의해 영향을 받지 않는 범위가 있는 것으로 보인다. 어느 하나의 약물의 양이 이러한 한계를 벗어나면, BIC와 EFdA 둘 모두의 방출 속도는 제형 내의 이들의 비율에 따라 변한다.
표 11. BIC 및 EFdA 제형을 함유하는 공동-제형화된 디바이스의 평균 방출 속도.
본 명세서에서 언급된 임의의 특허들 또는 간행물들은 본 발명이 속하는 당업자들의 기술 수준을 나타낸다. 이들 특허들 및 간행물들은, 각각의 개별 간행물이 구체적으로 그리고 개별적으로 인용에 의해 포함된 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다.
참고문헌
Claims (42)
- 저장소 내에 함유된 활성제 제형(active agent formulation)을 포함하는 저장소 디바이스로서, 상기 활성제 제형이 하나 초과의 활성제를 포함하고, 상기 저장소가 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정되며, 상기 막이 대상체의 체내에서 피하로 위치될 때 상기 막을 통해 상기 제형의 상기 하나 초과의 활성제의 확산을 허용하는, 저장소 디바이스.
- 제1항에 있어서, 투과성 폴리머 막이 약 45 μm 내지 약 300 μm, 바람직하게는 약 70 μm 내지 약 300 μm의 두께를 갖는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 활성제 제형이 하나 초과의 활성제 및 부형제를 포함하는, 디바이스.
- 제3항에 있어서, 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA), 아바카비르, 레보노르게스트렐(LNG); 에토노게스트렐(ENG), 엠트리시타빈(FTC), 테노포비르(TFV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), EFdA-알라페나미드, 빅테그라비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 라미부딘(3TC), 타목시펜 시트레이트, 날트렉손 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 초과의 활성제가 EFdA 및 LNG를 포함하는, 디바이스.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 초과의 활성제가 EFdA 및 ENG를 포함하는, 디바이스.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 초과의 활성제가 LNG 및 TAF를 포함하는, 디바이스.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 초과의 활성제가 TAF 및 ENG를 포함하는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 활성제 제형이 TAF 및 ENG를 포함하고, 폴리머 막이 규정된 두께를 갖고, TAF가 TAF 방출 속도로 디바이스로부터 확산되고, 상기 디바이스로부터의 상기 TAF 방출 속도는 제2 디바이스가 상기 활성제 제형에서 활성제로서 TAF만을 갖는 것을 제외하고는 제1항의 상기 디바이스와 동일한 물리적 성질을 갖는 상기 제2 디바이스로부터의 TAF의 방출 속도보다 큰, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 활성제 제형이 TAF 및 ENG를 포함하고, 폴리머 막이 정의된 두께를 갖고, ENG가 ENG 방출 속도로 디바이스로부터 확산되고, 상기 디바이스로부터의 상기 ENG 방출 속도는 제2 디바이스가 활성제 제형에서 활성제로서 ENG만을 갖는 것을 제외하고는 제1항의 디바이스와 동일한 물리적 성질을 갖는 제2 디바이스로부터의 ENG의 방출 속도보다 큰, 디바이스.
- 제3항에 있어서, 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 항체, 소분자, 단백질, 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제3항에 있어서, 부형제가 피마자유, 호마유, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 600, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 면실유, 폴리에틸렌 글리콜 40, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 신페로닉 PE/L 44, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제3항에 있어서, 하나 초과의 활성제가 제1 활성제 및 상기 제1 활성제와 상이한 제2 활성제를 포함하는, 디바이스.
- 제13항에 있어서, 제1 활성제가 EFdA 또는 TAF를 포함하고, 제2 활성제가 LNG 또는 ENG를 포함하는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 폴리머 막이 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA) 또는 이들의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 폴리머 막이 15,000 Da 내지 140,000 Da 범위의 분자량의 폴리카프로락톤(PCL)을 포함하는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 폴리머 막이 호모폴리머, 랜덤 코폴리머, 교대 코폴리머, 블록 코폴리머, 그래프트 코폴리머, 스타 호모폴리머, 스타 코폴리머 중 하나 이상을 포함하는, 디바이스.
- 제17항에 있어서, 폴리머 막이 호모폴리머의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제18항에 있어서, 호모폴리머의 블렌드가 PC08, PC 12, PC31, PC41, 및 PC 17 중 하나 이상의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제17항에 있어서, 폴리머 막이 호모폴리머와 코폴리머의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제1항에 있어서, 디바이스가 약 10 mm 내지 50 mm의 길이를 갖는 원통형 형상을 갖는, 디바이스.
- 저장소 내에 함유된 활성제 제형을 포함하는 저장소 디바이스로서, 상기 활성제 제형이 하나 초과의 활성제를 포함하고, 상기 저장소가 생분해성의 투과성 폴리머 막에 의해 규정되며, 상기 막이 대상체의 체내에서 피하로 위치될 때 적어도 60 일의 기간 동안 0차 방출 동역학으로 상기 막을 통해 하나 초과의 활성제의 확산을 허용하는, 저장소 디바이스.
- 제22항에 있어서, 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA), 아바카비르, 레보노르게스트렐(LNG); 에토노게스트렐(ENG), 엠트리시타빈(FTC), 테노포비르(TFV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), EFdA-알라페나미드, 빅테그라비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 라미부딘(3TC), 타목시펜 시트레이트, 날트렉손 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 하나 초과의 활성제 중 적어도 하나가 항체, 소분자, 단백질, 펩티드, 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 저장소가 부형제를 추가로 함유하는, 디바이스.
- 제25항에 있어서, 부형제가 피마자유, 호마유, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 600, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 폴리머 막이 호모폴리머, 랜덤 코폴리머, 교대 코폴리머, 블록 코폴리머, 그래프트 코폴리머, 스타 호모폴리머, 스타 코폴리머 중 하나 이상을 포함하는, 디바이스.
- 제27항에 있어서, 폴리머 막이 호모폴리머의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 폴리머 막이 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA) 또는 이들의 블렌드를 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 폴리머 막이 15,000 Da 내지 140,000 Da 범위의 분자량의 폴리카프로락톤(PCL)을 포함하는, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 투과성 폴리머 막의 두께가 약 45 μm 내지 약 300 μm인, 디바이스.
- 제22항에 있어서, 디바이스가 약 10 mm 내지 50 mm의 길이를 갖는 원통형 형상을 갖는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 폴리머 막이 이식 시 초기 분자량을 갖고, 상기 막이 상기 막의 분자량이 하나 초과의 활성제가 디바이스에서 고갈된 후 8kDa 내지 3 kDa 범위의 분자량으로 감소되도록 구성되는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 폴리머 막이 하나 초과의 활성제가 디바이스로부터 고갈된 후 약 1개월 내지 약 6개월 범위의 시간에 상기 막이 단편화를 겪도록 구성되는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 생분해성 투과성 폴리머 막이 약 3개월 내지 약 2년의 기간 내에 실질적으로 또는 완전히 분해되도록 구성되는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 디바이스가 약물 전달의 범위 내에서 제거 가능한, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 디바이스가 다중 활성제의 0차 방출을 위해 구성되는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 디바이스가, 예를 들어, (1) 활성제; (2) 부형제 조성 및 농도(예를 들어, 부형제 대 활성제의 비); (3) 폴리머 막 두께, 분자량, 조성 및 결정도; 및 (4) 디바이스 표면적을 포함하는 다양한 고려사항들에 기초하여 조정되도록 구성되는, 디바이스.
- 제1항 또는 제22항에 있어서, 디바이스가 상이한 투여 요건을 충족시키도록 구성되는, 디바이스.
- HIV를 예방하거나 예방하는 것을 보조하는 방법으로서, 제1항 또는 제22항의 디바이스를 HIV의 예방 또는 예방의 보조를 필요로 하는 대상체에 이식하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제22항의 디바이스를 피임을 필요로 하는 대상체에 이식하는 것을 포함하는, 피임 방법.
- HIV 및 피임을 예방하거나 예방하는 것을 보조하는 병용 방법으로서, 제1항 또는 제22항의 디바이스를 이를 필요로 하는 대상체에 이식하는 것을 포함하는, 병용 방법.
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