CN113260350A - 皮下可生物降解储器装置 - Google Patents

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L.M.约翰逊
A.范德斯特拉坦
G.D.罗思罗克
L.A.李
E.吕克
N.吉鲁阿尔德
Z.R.德姆科维奇
S.A.克罗维
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Abstract

描述了一种储器装置，其包括容纳在储器内的活性剂配制物。储器由厚度至少为45μm的可生物降解、可渗透的聚合物膜限定。当皮下置于受试者体内时，该膜允许配制物的活性剂通过其扩散。

Description

皮下可生物降解储器装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月16日提交的美国临时专利申请62/746,465和2019年5月30日提交的美国临时专利申请62/854,755的权益，这两个申请的全部内容通过引用结合于此。
联邦基金说明
本发明是根据在美国国际开发署(United States Agency for InternationalDevelopment)授予的合作协议No:AID-OAA-A-14-00012和合作协议No:AID-OAA-A-17-00011下的支持进行的。政府对这项发明有一定的权利。
技术领域
本文描述了一种用于在延长的时间期间内持续递送活性剂的皮下可生物降解储器装置。可选择装置和其中包含的活性剂配制物的物理参数，以提供活性剂的有效和持续递送。
背景技术
对预防适应症(indication)(如妊娠、传染病)的有效生物医学干预的需求和治疗需求(如疾病、阿片类药物成瘾)在世界范围内仍然很重要。总的来说，最终使用者一直在与对每日口服或按需干预的不尽人意的依从性而斗争。活性药物成分(APIs)或活性药物试剂的持续、独立于使用者的递送使使用者能够避免繁琐的时间或事件驱动的方案，并绕过许多依赖于使用者的方法的依从性挑战。此外，全身给药，与长期递送相结合，可以显著保护和治疗许多疾病适应症，而不会通过肝脏产生首过(first pass)效应，从而降低生物利用度。
生物医学干预的改进可被证明有益的一个领域是全球HIV流行。使用抗逆转录病毒(ARV)药物进行HIV暴露前预防(PrEP)是解决全球问题的一个有前途的生物医学策略。基于替诺福韦(Tenofovir)的PrEP在每日和按需给药方面已被证明成功。尽管取得了这些进步，但是对于PrEP而言，对时间或事件驱动的方案的依从性仍然是一场斗争。ARV药物的长效(LA)递送通过减轻依赖于使用者的方法的情感和后勤负担，简化了用于PrEP的传统给药方案。例如，整合酶抑制剂卡博特韦(cabotegravir)(CAB)的LA-可注射配制物目前正在两个2/3期HIV PrEP试验中进行研究。参见，HPTN083和HPTN084。虽然可注射方法为许多使用者所接受，并提供了关键的优势，如双月给药方案和谨慎性，但缺点确实存在。在出现与药物相关的不良事件时，可注射配制物不能被移除，并且存在亚治疗药物水平的长血浆“尾巴(tail)”的可能性。
LA-PrEP的一种有前途的生物医学方法包括驻留在皮肤下的植入物，以连续释放药物，这在更长的时间期间上支持粘附(adherence，依从)，使得能够谨慎使用，降低方案的负担，并且在治疗持续期间保持可逆。聚合物植入物可以包括不同的结构，每种结构都有利于药物递送。参见Solorio,L.等；Yang,W.-W等；和Langer,R.。储器型植入物包括由控制速率的聚合物屏障包封的配制药物芯(core)。具有芯-鞘(core-sheath)构型的植入物的显著实例包括皮下避孕植入物的集合：使用基于硅酮的聚合物棒递送左炔诺孕酮(levonorgestrel)(LNG)的
Figure BDA0003021985940000021
和
Figure BDA0003021985940000022
以及使用基于乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)的聚合物棒递送依托孕烯(etonogestrel)(ENG)。皮下递送激素避孕药所需的低剂量使这些植入物能够持续多年。储器型植入物也显示出对于眼科适应症的实用性。
目前正在为HIV PrEP开发几种植入物，每种植入物系统都有独特的构造和特征。一种从涂有聚乙烯醇的正交通道递送TAF的皮下的硅酮植入物在比格犬中显示了40天的药物递送，而没有观察到不良事件。参见Gunawardana,M.等。一种设计用于从单独的装置递送TAF和恩曲他滨(emtricitabine)(FTC)的非聚合物可再填充植入物显示，恒河猴(rhesusmacaques)的外周血单核细胞(PBMCs)中的替诺福韦二磷酸(TFV-DP)水平持续超过83天，而FTC-三磷酸(FTC-TP)仅持续28天，因为需要大剂量且血浆半衰期短。参见Chua,C.Y.X.等。一种钛渗透泵系统(称为Medici Drug Delivery SystemTM)正在开发用于PrEP和2型糖尿病。参见在线提供的一项新的HIV预防合作(A New Collaboration for HIV PreventionAvailable)。此外，如动物模型所示，用于递送4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)的基质型PrEP植入物在HIV治疗和预防方面显示出有前途的功效。参见Barrett,S.E.等。
目前，对长效、可生物降解的药物递送植入装置的需求尚未得到满足。如果这种装置具有零级药物释放动力学，则它可以在稳定状态下提供平坦的PK曲线。因此，当活性剂从装置中耗尽时，根据药物的半衰期，预期只有最小的尾巴。这种技术可以用于各种各样的治疗剂和预防剂，包括小分子和生物制品。
发明内容
在本发明的第一方面，储器装置包括容纳在储器内的活性剂配制物。储器由厚度为至少45性剂的可生物降解的、可渗透的聚合物膜限定。当皮下置于受试者体内时，该膜允许配制物的活性剂通过其扩散。
实现方式可以包括一个或多个以下特征。装置，其中可渗透聚合物膜的厚度为至少45μm。装置，其中活性剂配制物包括活性剂和赋形剂。装置，其中储器包括第一部分和第二部分，并且其中第一部分包含第一活性剂配制物并且第二部分包含不同于第一活性剂配制物的第二活性剂配制物。
在本发明的第二方面，储器装置包括容纳在储器内的活性剂。储器由可生物降解的、可渗透的聚合物膜限定，其中当皮下置于受试者体内时，该膜允许活性剂以零级释放动力学在至少60天的时间期间内通过其扩散。
实现方式可以包括一个或多个以下特征。装置，其中活性剂包括：替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(tenofovir alafenamide fumarate)(TAF)、4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)、EFda-艾拉酚胺、左炔诺孕酮(LNG)；依托孕烯(ENG)或其组合。装置，其中活性剂包括抗体、小分子、蛋白质、肽、激素或其组合。装置，其中储器进一步包含赋形剂。
在本发明的第三方面，一种制造用于向受试者递送活性剂配制物的储器装置的方法，包括：将聚合物膜折叠以限定管状空腔；将活性剂配制物沉积到管状空腔中；以及在管状空腔内包含活性剂配制物的聚合物膜中形成密封，从而提供储器装置。该方法还包括聚合物膜，当储器装置皮下置于受试者体内时，该聚合物膜允许活性剂通过膜扩散。
附图说明
结合附图，在以下描述中解释了本公开内容的前述方面和其他特征，其中：
图1是根据本发明的一个方面的示例性药物递送装置的示意图。
图2A和2B是均聚物共混物的不同实施方案的示意图。
图2C、2D、2E、2F和2H是共聚物的不同实施方案的示意图。
图2G是不同分子量的星形均聚物的示意图。
图3A是示出了可用于递送多于一种活性剂的示例性实施方案的示意图和照片。
图3B是示出了一种替代的分部分(segmented，分隔，分段)装置(一种横向分部分装置)的示意图和照片。
图4A是根据本发明的一个方面的示例性药物递送装置的示意图。左边的图是示例性装置的透视图。右边的图是示例性装置的俯视图。
图4B是图4A的示意图的标记版本。
图4C是另一个示例性装置的示意图和该示例性装置的照片。
图5是两张示出了已制备的装置的照片。
图6是示出了PCL植入物随时间推移的代表性降解概念的照片。
图7是示出了实施例3的TAF的平均日释放速率(mg/天)相对于膜厚度的图表。
图8是示出了TAF在四种不同赋形剂(包括芝麻油、蓖麻油、油酸和聚乙二醇(PEG)600)内的所得溶解度的柱状图。
图9A和9B是示出了在用80kDa PCL制造的70μm植入物内的各种LNG配制物随时间推移的累积释放曲线和每日释放曲线的折线图。
图9C是示出了LNG在200天内的累积释放的折线图。
图9D是示出了用不同比率的LNG和油酸乙酯配制的装置在大约400天内的每日释放速率的折线图。
图9E是示出了用不同比率的LNG和芝麻油配制的装置在大约400天内的每日释放速率的折线图。
图10A和10B是示出了在长度为10mm并且外径为2.5mm的植入物内的各种ENG配制物的每日释放曲线的折线图。
图11A是示出了对于厚度为70μm、100μm和200μm的装置在70天的时间期间内的EFdA随时间推移的累积释放的折线图。
图11B是示出了壁厚度70μm并且长度为20mm和10mm的装置的累积释放量的折线图。
图11C是示出了在壁厚度为70μm的装置中用不同赋形剂配制的EFdA的累积释放曲线的折线图。
图11D是示出了厚度为70μm、100μm和200μm的装置在大约500天内的随时间推移的每日释放速率的折线图。
图11E是示出了在医用级PCL和用压接(crimped)密封制备的植入物的情况下在壁厚度为70μm的PCL管中与不同赋形剂配制的EFdA在一年的持续时间内的累积释放曲线的折线图。
图11F是示出了紧接着γ处理后和然后365天测试后的示例性装置的分子量的图表。
图12是示出了实施例8的在90天的时间期间内的累积释放的折线图。
图13是示出了实施例8的在90天的时间期间内的每日释放速率的折线图。
图14是实施例8中通过Malvern Mastersizer 2000测量的TAF样品的粒度分布曲线。
图15是示出了在90天的时间期间内与蓖麻油以1:1的比率的配制的TAF的累积释放曲线的折线图。
图16是示出了在90天的期间内的具有各种粒度分布的纯TAF的累积释放曲线的折线图。
图17是示出了在90天期间内在无赋形剂的情况下的每日释放速率的折线图。
图18是示出了在90天内血浆浓度随时间推移的折线图。
图19是示出了在70天的期间内EFdA的每日释放速率的折线图。
图20是示出了在70天的期间内LNG的每日释放速率的折线图。
图21是示出了在1年内LNG和EFdA从分部分的单一植入物的累积释放速率的折线图。
图22A是示出了大约30天内TAF从植入物的累积释放相对于时间的折线图。
图22B是示出了TAF的每日释放速率(mg/天)相对于以mm2为单位的表面积的折线图。
图23是示出了TAF从包含不同壁厚度的PCL并且含有2:1TAF:蓖麻油赋形剂的配制物的植入物的每日释放速率的折线图。
图24是示出了TAF的每日释放速率(mg/天)相对于壁厚度(μm)的折线图。
图25A是PC-12和Sigma-PCL膜的DSC扫描。
图25B是PC-12和Sigma-PCL膜的XRD图案。
图26是示出了TAF(mg)在6个月内的随以天为单位的时间推移的累积释放的折线图。
图27是示出了ENG配制物随以天为单位的时间推移的的累积释放曲线的折线图。
图28A-28D是示出了每种API组合在50天或90天的时间期间内的每日释放曲线的折线图。
图28E、28F、28G和28H是示出了在超过100天的时间期间内的释放速率的折线图。
图29是示出了用PC12或PC17制造的植入物的每日释放曲线的折线图。
图30是PC12和PC 17的DSC扫描。
图31A是示出了在60天内的累积释放速率的折线图。
图31B是示出了在同一时间期间内的每日释放速率的折线图。
图32A是示出了示例性的LNG:芝麻油样品的每日释放速率的折线图。
图32B是示出了示例性的ENG:芝麻油样品的每日释放速率的折线图。
图32C是示出了示例性的TAF:芝麻油和蓖麻油样品的每日释放速率的折线图。
图33是示出了接受单一植入物(TAF-蓖麻油或TAF-芝麻油)的NZW兔在90天内的外周血单核细胞(PBMCs)中的替诺福韦二磷酸水平(TFV-DP)的折线图。
图34是示出了接受单一PC-12 LNG或PC-12 ENG植入物的NZW兔在90天内的血浆激素水平的折线图。
图35是纳曲酮(naltrexone)研究的随时间推移的每日释放速率的折线图。
具体实施方式
为了促进对本公开内容的原理的理解，现在将参考优选实施方案并且将使用特定语言来描述它们。然而，应当理解，并不由此意图限制本公开内容的范围，如本文所示的对本公开内容的这种改变和进一步修改是本公开内容所涉及的领域的技术人员通常想到的。
本文使用的冠词“一(a)”和“一个(an)”是指一个或多于一个(即，至少一个)冠词的语法对象。举例来说，“储器装置”意指至少一个储器装置，并且可包括多于一个储器装置。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语均具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
描述了一种可生物降解的医疗装置和伴随的配制物，其能够实现活性药物成分(API)的长效、持续递送。术语“活性药物成分”和“活性剂”在本说明书中可互换地使用。该医疗装置具有容纳活性剂配制物的储器。该储器由厚度为至少45μm的可生物降解的、可渗透的聚合物膜限定。在优选的实施方案中，聚合物膜具有至少70μm的厚度。当皮下置于受试者体内时，该膜允许配制物的活性剂通过其扩散。
活性剂配制物包括活性剂和赋形剂。活性剂可为治疗剂、预防剂(preventative)、预防性药物(prophylactic)和/或避孕药中的一种或其组合。在一些实施方案中，活性剂包括抗体、小分子、蛋白质和/或肽。例如，在实施方案中，活性剂包括用于预防HIV感染的抗体。在其它实施方案中，所述活性剂包含用于预防HIV感染的核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)。示例性的活性剂包括替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)、替诺福韦(TFV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate)、4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)或EFdA的前药如EFdA-艾拉酚胺(或其他)、左炔诺孕酮(LNG)、依托孕烯(ENG)、恩曲他滨(FTC)、他莫昔芬(Tamoxifen)、枸橼酸他莫昔芬、盐酸纳曲酮、纳曲酮、纳洛酮(Naloxone)或其组合。并非所有活性剂都符合用于所述装置。具有足够的水溶解度和稳定性以及剂量要求并符合装置尺寸参数的活性剂适用于所述装置。此外，在实施方案中，活性剂保持高水平的纯度，该高水平的纯度在整个预期的给药持续时间内对使用者既安全又有效，并且不易受到由环境内容物(例如体液、生理温度)引起的立即降解。在另外的实施方案中，活性剂在潜在赋形剂中的溶解度的范围可为0.1-50mg/mL。当选择活性剂/赋形剂对时，应考虑活性剂在赋形剂中的溶解度是否能够实现足够的药物释放速率以满足治疗剂量标准。例如，对用于治疗HIV感染的整合酶抑制剂埃替拉韦(Elvitegravir)在所述装置中的使用进行了评估，但未选择进一步开发，因为该药物的溶解度相对较低且效力欠佳。更具体地说，估计埃替拉韦的所需皮下剂量为～16mg/天。在一个示例性装置中，一个装置(2.5mm x40mm)的活性剂加载容量为约120mg。在这些值的情况下，植入物将在一周内耗尽。
已显示活性剂配制物的示例性实施方案在延长的时间期间内为各种活性剂提供所需的释放曲线。例如，LNG装置的释放速率可为20μg/天至40μg/天。特别地，示例性的LNG配制物表现出大约30μg/天的释放曲线。此外，在体外最高达320天实现了LNG的线性释放曲线，并且当在240天在体外条件下进行测试时，示例性植入物内的LNG的稳定性大于92％。此外，示例性的ENG配制物表现出大约30μg/天的释放曲线。在体外230天实现了ENG的线性释放曲线，并且在180天在体外条件下进行测试的示例性植入物内的ENG的稳定性>99％。示例性的EFdA配制物在超过1年内表现出大约5-30μg/天的持续线性释放，并且在体外条件下1年后，EFdA在示例性植入物内显示出接近99％的稳定性。
其他潜在的活性药物成分包括可用于各种适应症的活性剂，包括但不限于：用于甲状腺疾病、自身免疫性疾病或肾上腺功能不全、雄激素替代治疗、转基因激素治疗、雄激素剥夺治疗、生长激素缺乏、库欣(Cushing)综合征、抑郁症、用作避孕剂和糖尿病的激素；抗生素；用于HIV、流感、疱疹、乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒药物；阿片类药物成瘾；抗抑郁药；抗精神病药；注意缺陷/多动症(ADHD)；高血压；和乳腺癌。示例性的活性药物成分可包括但不限于以下激素：左旋甲状腺素、甲状腺素(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)、皮质醇、地塞米松(Dexamethasone)、睾酮、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、曲普瑞林(Triptoreline)、组氨瑞林(Histrelin)、布舍瑞林(Buserelin)、地加瑞克(Degarelix)、醋酸环丙孕酮、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、生长激素、促生长素、重组生长激素、抗糖皮质激素化合物(米非司酮(Mifepristone)、甲吡酮(metyrapone)、酮康唑(ketoconazole))、胰岛素，避孕剂如孕激素：去氧孕烯(desogestrel)、炔诺酮(norethisterone)、双醋炔诺醇(etynodioldiacetate)、左炔诺孕酮、炔雌烯醇(lynestrenol)、炔诺孕酮(norgestrel)、雌性激素、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)和炔雌醇甲醚(mestranol)。
示例性的活性药物成分可包括但不限于以下抗生素：青霉素类、头孢菌素类、利福霉素类、闰年霉素类(lipiarmycins)、喹诺酮类、磺胺类、大环内酯类、林可酰胺类和四环素类。
示例性的活性药物成分可包括但不限于以下HIV抗病毒药物：整合酶抑制剂如多替拉韦(Dolutegravir)、埃替拉韦和拉替拉韦(Raltegravir)；核苷(Nuceloside)/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)如阿巴卡韦(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)、齐多夫定(zidovudine)、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)、EFdA、去羟肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)；非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)如依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)和甲磺酸地拉韦啶(delavidine mesylate)；蛋白酶抑制剂如阿扎那韦(atazanavir)、考比司他(cobicistat)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、达芦那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)、奈非那韦(nelfinavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)和安普那韦(amprenavir)；进入抑制剂如恩夫韦酯(enfuviride)；CCR5拮抗剂如马拉维若(maraviroc)和vicriviroc；和P4503A抑制剂如考比司他和利托那韦。示例性的活性药物成分可进一步包括但不限于以下流感抗病毒药物：金刚烷胺(Amantadine)、盐酸阿比朵尔(Umifenovir)、吗啉胍(Moroxydine)、硝唑尼特(Nitazoxanide)、奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚乙胺(rimantadine)、扎那米韦(zanamivir)；以下疱疹抗病毒药物：阿昔洛韦(Acyclovir)、乙去氧尿啶(edoxudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、膦甲酸钠(foscarnet)、异丙肌苷(inosinepranobex)、碘苷(idoxuridine)、喷昔洛韦(penciclovir)、三氟尿苷(trifluridine)、伐昔洛韦(valaciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)；以下乙型肝炎抗病毒药物：阿德福韦(Adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、聚乙二醇干扰素α-2a；以及以下丙型肝炎抗病毒药物：索非布韦(Sofosbuvir)、西咪匹韦(simeprevir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、维帕他韦(velpatasvir)、特拉匹韦(telaprevir)和taribavirin。
示例性的活性药物成分可包括但不限于以下用于阿片类药物成瘾的活性剂：美沙酮(Methadone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、纳曲酮、纳洛酮、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、二烟碱酸纳洛芬、烯丙左吗喃(levallorphan)、samidorphan、地佐辛(dezocine)、nalbuphrine、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)和布托啡烷(butophanol)。示例性的活性药物成分可包括但不限于以下抗抑郁药和抗精神病药：西酞普兰(Citalopram)、艾司西酞普兰(Escitalopram)、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)、度洛西汀(Duloxetine)、左旋米那普仑(Levomilnacipran)、米那普仑(Milnacipran)、文拉法辛(Venlafaxine)、维拉佐酮(Vilazodone)、伏硫西汀(Vortioxetine)、曲唑酮(Trazodone)、阿托莫西汀(Atomoxetine)、瑞波西汀(Reboxetine)、替尼沙秦(Teniloxazine)、维洛沙秦(Viloxazine)、Bipropion、阿米替林(Amitriptyline)、氧化阿米替林、氯米帕明(Clomipramine)、地昔帕明(Desipramine)、二苯西平(Dibenzepin)、二甲他林(Dimetacrine)、度硫平(Dosulepin)、多虑平(Doxepin)、丙咪嗪(Imipramine)、洛非帕明(Lofepramine)、美利曲辛(Melitracen)、Nitroxazepine、去甲替林(Nortriptyline)、诺昔替林(Noxiptiline)、奥匹哌醇(Opipramol)、哌泊非嗪(Pipofezine)、普罗替林(Protriptyline)、曲米帕明(Trimipramine)、四环抗抑郁药、阿莫沙平(Amoxapine)、马普替林(Maprotiline)、米安色林(Mianserin)、米氮平(Mirtazapine)、司普替林(Setiptiline)、氨磺必利(Amisulpride)、阿立哌唑(Aripiprazole)、布瑞哌唑(Brexpiprazole)、鲁拉西酮(Lurasidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、利培酮(Risperidone)、丁螺环酮(Buspirone)、锂和莫达非尼(Modafinil)。示例性的活性药物成分可包括但不限于以下用于ADHD的试剂：Adderall XR、专注达(Concerta)、右旋安非他命(Dexedrine)、Evekeo、Focalin XR、哌醋甲酯缓释混悬液(Quillivant XR)、利他林(Ritalin)、托莫西汀(Strattera)和二甲磺酸赖右苯丙胺(Vyvanse)。示例性的活性药物成分可包括但不限于用于高血压的以下试剂：β-阻断剂例如cebutolol、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、比索洛尔/氢氯噻嗪、酒石酸美托洛尔(metoprolol)、琥珀酸美托洛尔、那多洛尔(nadolol)、吲哚洛尔(pindolol)、心得安(propranolol)、solotol、噻吗洛尔(timolol)；血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)；以及血管紧张素受体阻断剂(ARB)如坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)。示例性的活性药物成分可包括但不限于以下用于乳腺癌的试剂：他莫昔芬、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)。示例性的活性药物成分可包括但不限于以下试剂:用于慢性疲劳综合征的利托莫德(Rintatolimod)、用于巨细胞病毒视网膜炎的西多福韦(Cidofovir)、福米韦森(Fomivirsen)、用于天花的美替沙宗(Metisazone)、用于小核糖核酸病毒呼吸道感染的普利康(pleconaril)、用于丙型肝炎或病毒性出血热的利巴韦林(ribavirin)以及用于巨细胞病毒CMV感染的缬更昔洛韦(valganciclovir)。
赋形剂与活性剂混合以形成活性剂配制物，因此也容纳在储器内。示例性的赋形剂包括但不限于蓖麻油、芝麻油、油酸、聚乙二醇、油酸乙酯、丙二醇、甘油、棉籽油、聚山梨酯80、synperonic PE/L或其组合。赋形剂向下选择(down-selection)的标准包括活性剂配制物的稳定性(例如，化学纯度)和相容性(例如，物理混合性质)和靶向释放动力学的支持。如本文所用，组分(活性物质或赋形剂)的稳定性意指该组分在暴露于环境条件后保持其原始化学结构和生物活性。例如，通过HPLC-UVVIS分析测定，一种成分的化学稳定性可大于90％。其他潜在的赋形剂包括，例如，聚乙二醇300(PEG 300)、PEG 400、PEG 600、PEG 40、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。
与活性剂一起在配制物中使用的赋形剂的选择可影响活性剂的释放速率和释放曲线。例如，特定的活性剂在赋形剂中的溶解度可影响活性剂的释放速率和曲线。在一些实施方案中，对活性剂具有较高溶解度的赋形剂可显示更快的释放速率。下面的实例提供了进一步的描述。
此外，活性剂与赋形剂的配制或浓度比率可影响活性剂的释放曲线。在实施方案中，希望找到活性剂与赋形剂的最大比率或最佳比率，其使装置中的活性剂加载容量最大化，同时保持零级释放曲线。当活性剂与赋形剂的比率高于最大比率时，释放曲线可能不是线性零级释放曲线。然而，随着活性剂从装置中释放，释放曲线可能随时间推移转变为线性零级释放曲线。具有活性剂与赋形剂的比率低于最大比率的活性剂配制物的装置可提供零级释放曲线。所有其他参数相同(例如，赋形剂类型、活性剂、装置尺寸和膜厚度)，药物与赋形剂的比率较低的装置比具有最大比率的装置具有更少的活性剂，因此可能比具有最大比率的装置具有更短的活性剂释放持续时间。示例性的活性剂/赋形剂比率包括例如5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5。
此外，特定活性剂和特定赋形剂的性质和特性可决定特定应用的理想配制比率。因此，单一活性剂的配制比率可能不同，这取决于所使用的赋形剂。
活性剂的控制释放涉及两个过程：1)活性剂(例如，TAF)在赋形剂内的溶解，和2)活性剂溶液通过聚合物膜的扩散。
在溶解过程中，活性剂的颗粒不断溶解在赋形剂溶液中。Noyce-Whitney方程可用于描述溶解过程:
Figure BDA0003021985940000111
在Noyce-Whitney方程中，dm/dt是溶解速率，A是物质和溶剂之间的界面的表面积，Ds是赋形剂内的扩散系数，h是扩散层的厚度，Cs是物质在溶剂内的饱和浓度，以及Cb是物质在大部分(bulk)溶剂中的质量浓度。
通过扩散过程，活性剂(例如，TAF)首先分配到膜中，然后扩散到膜的另一侧。Fick第一扩散定律可以用来描述扩散过程：
Figure BDA0003021985940000121
在Fick第一扩散定律中，J是扩散速率或每单位面积每单位时间从膜中释放的药物的量，Dm是通过膜的扩散系数，φ是浓度，以及x是长度。图1是药物递送装置的标记的示意图。
如将在下面的实施例中更充分地描述的，对于包括以1:1、2:1和3:1的比率用蓖麻油配制的TAF的装置，观察到具有相同恒定释放速率的线性释放曲线。线性释放曲线表明了这些配制物浓度的膜控制释放速率。
根据Fick第一扩散定律，当储器饱和时，膜中保持恒定的浓度梯度
Figure BDA0003021985940000122
因此药物通量J的速率是恒定的，并且实现零级释放。扩散控制过程的恒定释放速率可根据修正的扩散方程计算：
Figure BDA0003021985940000123
在修正的方程中，J是每单位面积每单位时间从膜中释放的药物的量(mg/天/mm2)，Dm是通过膜的扩散系数，K是分配系数，Cs是物质在赋形剂内的饱和浓度，L是PCL膜的厚度。
当溶解速率大于扩散速率时，释放速率受膜控制，并且释放曲线呈线性。相反，当溶解速率小于扩散速率时，释放速率受溶解限制或控制，并且释放曲线为非线性。
活性剂配制物可包括其他组分。例如，抗氧化剂成分(例如，α-生育酚、棕榈酸视黄酯、硒、维生素A、维生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、缓冲剂和亲水亲油平衡(HLB)改性剂可包括在配制物中。示例性缓冲剂和HLB改性剂包括但不限于柠檬酸钠、磷酸氢二钾、琥珀酸钠、葡甲胺、甘氨酸、氨丁三醇、Labrafac WL 1349(HLB 1)、Compritol 888(HLB 1)、Labrafil M2130(HLB 9)和Gelot 64(HLB 10)。在配制物中也可使用粘合剂，包括糖醇(例如，木糖醇、山梨醇、甘露醇)、多糖(例如，淀粉、纤维素、羟丙基纤维素)或二糖(例如，蔗糖、乳糖)。本领域普通技术人员将理解，可以根据需要和/或适当地包括其他合适的赋形剂组分。
可生物降解的、可渗透的聚合物膜也会影响活性剂的释放动力学。例如，膜的厚度影响活性剂的释放速率。随着膜厚度的增加，活性剂的释放速率降低。在示例性实施方案中，膜可具有约45μm至约500μm的厚度范围。例如，膜的厚度可为45μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230μm、240μm或250μm、260μm、270μm、280μm、290μm、300μm、320μm、340μm、360μm、380μm、400μm、420μm、440μm、460μm、480μm或500μm。
聚合物膜可包括均聚物、多于一种均聚物的共混物、嵌段共聚物或其组合。共聚物的构型可包括无规、线性嵌段共聚物和星形嵌段共聚物。嵌段共聚物的非限制性实例为ABA，其中A为可结晶嵌段并且B为无定形嵌段。星形嵌段共聚物的非限制性实例包括聚-ε-己内酯和聚-戊内酯的组合。装置的示例性实施方案可包括一种或多种以下聚合物：聚ε-己内酯、聚(ε-己内酯-共-ε-癸内酯)、聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乙醇酸-共-乳酸)、聚二恶烷酮、聚戊内酯、聚(3-羟基戊酸(盐))、聚(3-羟基丁酸酯(盐))、聚丙醇二酸(Polytartronicacid)和聚(β-丙二酸)。
聚合物的分子量可影响活性剂的释放速率。例如，可使用不同起始分子量的聚合物调节活性剂从植入物的释放速率。此外，包含二元聚合物共混物的聚合物组合物能够进一步调整生物降解速率、API释放速率和机械性质。装置的膜可包括均聚物。如本文所用，“均聚物”意指包含单一单体的聚合物链。均聚物的分子量可不同。均聚物的非限制性实例包括聚-ε-己内酯(PCL)、聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚乙交酯(PGA)、聚丙烯酸、聚二恶烷酮(PDO)、聚(戊内酯)、聚(3-羟基戊酸酯(盐))、聚(3-羟基丁酸酯(盐))(3-PHB)、聚(4-羟基丁酸酯(盐))(4-PHB)、聚羟基戊酸酯(盐)(PHV)、聚丙醇二酸、聚(D,L-甲基乙基乙醇酸)、聚(二甲基乙醇酸)、聚(D,L-乙基乙醇酸)和聚(β-丙二酸)或其组合。在某些实施方案中，使用两种均聚物的共混物。
在某些实施方案中，植入物的膜可包含共聚物。共聚物可包括不同的连接性(connectivity)，包括嵌段共聚物、接枝共聚物、无规共聚物、交替共聚物、星形共聚物和周期性共聚物。共聚物的非限制性实例包括聚(L-丙交酯-co-D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯-co-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-co-乙交酯)、聚(L-丙交酯-co-ε-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-co-ε-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)、聚(乙交酯-co-ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-co-D,L-ε-癸内酯)、聚丙交酯-嵌段-聚(ε-己内酯-co-ε-癸内酯)-嵌段-聚(丙交酯)、聚(乙二醇-co-ε-己内酯)、聚-ε-己内酯-co-聚乙二醇、聚(3-羟基丁酸酯(盐)-3-羟基戊酸酯(盐))、聚(乙二醇-co-丙交酯)或其组合。
例如，膜可包含数均分子量范围为15,000至120,000Da的聚己内酯(PCL)。在一些实施方案中，较高分子量的PCL(例如，80kDa)导致较快的活性剂释放速率，而较低分子量的PCL(例如，45kDa)导致较慢的活性剂的释放速率。
在实施方案中，植入物被设计成在活性剂耗尽后在体内生物降解。可生物降解的聚合物(例如，PCL)可进行调整，以满足必要的生物降解性质(即，优化活性剂耗尽与聚合物完全生物降解之间的时间)。例如，生物降解可通过选择均聚物的目标分子量(例如，45kDa或80kdA的PCL或共混物)，或通过使用如上所列的共聚物来调节。聚合物膜在植入时具有初始分子量。在实施方案中，聚合物膜被配置为使得在活性剂从装置中耗尽之后，膜的分子量降低至范围为10kDa至2kDa的分子量。例如，在药物从装置中耗尽后，分子量可降低至范围为约8kDa至约3kDa的分子量。不受理论约束，据认为PCL通过本体模式水解进行生物降解。例如，在约5kDa MW时会发生显著的重量损失和聚合物碎裂，而在约3kDa MW时会发生细胞内生物吸附。在实施方案中，聚合物膜可经配置为使得其在活性剂从装置耗尽后在范围为约1个月至约6个月的时间时经历碎裂。在这点上，具有80kd MW PCL膜的示例性实施方案显示了延长的生物降解速率，典型地在>24个月的数量级。下面的实例提供了进一步的描述。
聚合物膜可包含具有相同组成但不同分子量(MW)的均聚物的共混物。例如，聚合物膜可包含PC12和PC17的共混物，其中每种均聚物为PCL，但每种的平均分子量不同。聚合物膜可包含均聚物的共混物，其中每种均聚物具有不同的组成和不同的分子量。例如，聚合物膜可包含PCL和PLA的共混物。聚合物膜可包含共聚物、共聚物的共混物或均聚物和共聚物的共混物。图2A和2B是均聚物共混物的不同实施方案的示意图。图2A举例说明了两种均聚物的共混物，每种均聚物具有不同的化学组成。图中的每个片段或嵌段代表一个单体单元。图2B举例说明了两种均聚物的共混物，每种均聚物具有相同的化学组成，但分子量不同。图2C、2D、2E、2F和2H是共聚物的不同实施方案的示意图。图2C是交替共聚物；图2D是无规共聚物；图2E是嵌段共聚物；图2F是接枝共聚物；图2G是不同分子量的星形均聚物的代表；以及图2H是星形共聚物。
此外，膜的组成、分子量和厚度也会影响装置的生物降解速率。将由可生物降解聚合物组成的装置皮下置于受试者中。它在预期的剂量持续时间内释放活性剂。该装置被设计为在接近活性剂的时间但在活性剂可用之后，由于生物降解而失去完整性。也就是说，可选择聚合物膜的参数以使装置能够保持完整性持续至少与装置中的活性剂的预期剂量持续时间一样长。
在实施方案中，装置结构在约3个月至约2年的时间期间内保持完整性。例如，该装置可有效用于活性剂递送持续3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月或24个月。在实施方案中，所述装置可有效用于活性剂递送持续至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少21个月、至少24个月或最高达3个月、最高达6个月、最高达9个月、最高达12个月、最高达15个月、最高达18个月、最高达21个月或最高达24个月。
该装置设计用于皮下植入，其简化了给药，但限制了装置和储器的尺寸。在实施方案中，装置可具有圆柱形形状，例如长度范围为约10mm至约50mm且宽度(或直径)范围为约1mm至约3mm的圆柱。此外，该装置可通过挤出FDA批准的可生物降解聚合物制造以产生可填充管。然后，可管进行超声焊接或热封，以封闭储器，从而容纳活性剂。
在实施方案中，所述装置具有圆柱形形状并包含可生物降解聚合物膜，所述可生物降解聚合物膜含有用于预防或治疗疾病的活性剂配制物的储器。该装置可构造成具有多个部分，每个部分具有不同的活性剂和不同的赋形剂。例如，该装置可具有两个部分，每个部分具有不同的活性剂。在该实例中，该装置可被设计成同时释放两种活性剂，两者都处于零级释放动力学。例如，该装置可制造成具有分部分的结构，其含有容纳在单一植入物设计内的单独隔室中的配制的抗逆转录病毒药物和激素避孕药。
还考虑两个单独的装置，每个装置容纳不同的活性剂，但是被设计成同时释放活性剂，两者都处于零级释放动力学，可同时皮下植入，以实现与植入分部分装置类似的结果。在某些实施方案中，两个单独的植入物以大约30-45度间隔的V形图案插入。植入单独的装置而不是单一的分部分装置可提供灵活性，例如能够移除一个装置，而让另一个植入。例如，在配制的抗逆转录病毒药物在一个装置中而激素避孕药在另一个装置中的情况下，可在留下抗逆转录病毒药物装置的同时移除激素避孕装置。
图3A是示出了可用于递送多于一种活性剂的示例性实施方案的示意图和照片。示例性装置是横向分部分装置，其具有用于容纳活性剂的两个不同的隔室，隔室由横向分隔器或隔板分隔。替代装置(未示出)是一对单独的装置，每个装置具有用于容纳活性剂的单个隔室。两个单独的植入物可使用单个套管针(trocar)进行串联递送。图3B是示出另一种替代的分部分装置(横向分部分装置)的示意图和照片，其中不同的隔室例如通过分隔器或隔板横向分隔。
在确定使用哪种形式的装置时，可考虑各种特性，包括所需的释放速率、药物加载容量、几何形状、尺寸和生物降解速率。例如，装置的目标释放速率和加载容量可取决于活性剂的种类和效力。可调整壁厚度、表面积和配方，以实现所需特性。装置储器中的最大药物量(药物加载容量)是考虑试剂的最大日剂量的限制因素。在示例性实施方案中，装置中的聚合物可设计成在活性剂耗尽后在体内降解。聚合物的生物降解时间取决于聚合物的起始分子量(MW)。
活性剂的释放曲线受装置所使用的聚合物的性质(包括表面积、厚度和分子量(其影响结晶度))等因素的影响。可调节这些性质，以提供活性剂递送所需的剂量和聚合物生物吸附所需的时间范围。
植入装置的一个示例性实施方案可包括用于作为单一适应症的HIV PrEP的皮下可生物降解植入物。另外，植入装置的示例性实施方案可包括用于HIV和妊娠预防的多用途预防技术(MPT)。植入装置使用半结晶脂族聚酯，PCL，由Pitt等在1980年代首创(G.Pitt等)，并且在近20年中基本上被忽视(Woodruff,M.A.等)。鉴于生物医学应用(包括组织工程和药物递送)对具有长期功能性、机械完整性、生物相容性以及生物降解和生物吸附能力的材料的需求，对PCL的新需求浮出水面。目前，PCL被用于FDA批准的用于根管填充
Figure BDA0003021985940000161
和缝合
Figure BDA0003021985940000162
的产品中，并且之前曾被探索用作1年避孕植入物
Figure BDA0003021985940000163
就HIV PrEP而言，PCL植入物可有利地提供ARV的长效递送，同时还能够在植入物寿命结束时实现生物吸附。可生物降解植入物可使医疗保健系统受益，因为它无需门诊就诊，由此在中断PrEP时，只需进行一次小手术即可移除植入物。对于该装置，在整个治疗持续期间均可实现可逆性和可恢复性。
在装置的实施方案中，活性剂的释放速率由各种参数控制，包括但不限于储器内的配制物、活性剂和聚合物膜的物理化学性质、装置的表面积和聚合物膜的厚度。在优选的实施方案中，储器装置可用于相对长期的疾病预防或治疗或用于预防怀孕，或两者的组合。
有利地，可生物降解的储器装置具有零级释放曲线。此外，储器装置具有另外的有益属性。例如，装置在皮下；可释放一种或多种活性剂不同的时间期间，包括约3个月至约2年；在药物递送的窗口内是可移除的；可用于多种活性剂的零级释放；并且可基于各种考虑因素进行调整，包括例如：(1)活性剂；(2)赋形剂组成和浓度(例如，赋形剂与活性剂的比率)；(3)聚合物膜的厚度、分子量、组成和结晶度；和(4)装置的表面积。该装置可提供多于一种活性剂的长效零级释放。此外，释放动力学是可调的，以满足不同的剂量要求。
储器装置设计用于皮下植入，其简化了给药，从而便于在资源有限的情况下使用。此外，可生物降解的装置可减少在活性剂耗尽后移除植入物的额外临床访视需求。然而，由于活性剂是通过装置递送的，而不是通过凝胶或纳米混悬剂递送的，因此在整个使用过程中可移除或收回装置。该特征在需要快速移除的临床情况下(例如，产品相关的严重不良事件)可为有益的。此外，储器装置可同时递送生物制品例如抗体和/或小分子的组合。
储器装置可设计成用于控制释放宽范围的治疗和预防活性药物成分(在本文中也称为活性剂)。与其他持续释放技术不同，膜控制释放装置可在功能上进行调整，以实现零级释放动力学，从而实现相对平坦的药物释放曲线和在数周至数月甚至数年内相对严格(tight)的浓度范围。
聚合物性质和药物配制物会影响活性剂通过聚合物膜的释放速率。因此，在设计所述储器装置时，务必牢记这些性质，以实现零级释放动力学。本公开内容描述了不同的储器装置，包括具有不同性质(例如分子量的差异、不同的活性剂、不同的赋形剂、不同的配制物浓度和膜厚度的差异)的装置，最终根据所需的剂量和持续时间调节释放动力学。
在4A和4B中示出了所述装置的实施方案的示意图。如图所示，聚合物膜包封配制的活性剂的储器。生物流体通入到植入物中溶解了活性剂，于是活性剂可控地从装置中释放。装置的释放动力学受聚合物膜的性质的影响。在该实施方案中，所述装置是填充有活性剂和赋形剂的柔性、可渗透的聚合物膜圆柱体。
如图4A和4B所示，所述装置包括容纳在由聚合物膜限定的储器中的活性剂和赋形剂，所述聚合物膜通过热封或超声焊接封闭。在将所述装置植入到受试者体内之后，所述膜对于所述活性剂是可渗透的。当皮下置于受试者体内时，聚合物膜允许活性剂通过聚合物膜扩散。
图4C提供了另一示例性装置的示意图。在图4C中，该装置包括由控制速率的PCL膜(B)包封的配置的药物芯(A)。为了与套管针相容，该装置使用PCL材料(C)进行端部密封。
图4C中的装置是一种储器型PCL植入物，其可以持续零级释放动力学递送TAF。一旦插入皮下，则来自周围环境的生物流体通过PCL膜转运到储器中以溶解TAF，于是TAF被动地通过PCL膜转运并离开植入物。不受理论束缚，据信作为脂族聚酯，当水渗透通过聚合物时，PCL通过无规断链发生本体水解。然而，PCL的生物降解非常缓慢并且可需要数年时间(例如，1-2年)进行完全生物吸附，这取决于起始MW。由于PCL的本体侵蚀是慢的，因此较快的药物递送过程与生物降解解耦，从而能够实现药物从植入物的零级释放曲线。在此零级释放曲线下，每日药物递送速率可通过各种参数控制：装置的表面积、装置的壁厚度、聚合物性质和药物配制物。
在一些实施方案中，所述装置可通过如下来制造：将聚合物膜折叠以限定管状空腔、将活性剂配制物沉积到所述空腔中、以及对所述膜施加超声波力或热封以产生将所述活性剂配制物容纳在所述管状储器内的密封。当所述装置皮下置于受试者体内时，所述膜允许活性剂通过其扩散。
在一些实施方案中，可将聚合物棒结合到管的空腔中(即，形成环形结构)以减小管的加载容量，同时保持用于药物释放的表面积以实现目标剂量。植入物的治疗持续时间可通过调节包含可生物降解材料的聚合物棒的尺寸来进一步调整，所述可生物降解材料例如PCL、聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)。
该装置的一个示例性实施方案包括用于长效递送替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的皮下和套管针相容的植入装置。储器型植入物包括可生物降解聚合物聚(ε-己内酯)(PCL)的挤出管，其填充有TAF和蓖麻油或芝麻油赋形剂的配制物。影响TAF的每日释放速率的参数包括植入物的表面积、PCL管壁的厚度(在45和300μm之间)以及PCL或PCL的共混物的性质(例如，结晶度)。该装置的每日释放速率与表面积呈线性关系，证明了挤出PCL管的膜控制释放机制。植入物的TAF释放速率与壁厚度成反比，对于45和200μm而言的释放速率分别在约0.8和0.2mg/天之间。在体外180天的过程中，可实现0.25±0.03mg/天的TAF的持续释放。
该装置的一个示例性实施方案包括用于长效递送EFdA的皮下和套管针相容的植入装置。储器型植入物包括可生物降解聚合物聚(ε-己内酯)(PCL)的挤出管，其填充有EFdA和蓖麻油赋形剂的配制物。EFdA与蓖麻油的比率可为1:1。影响EFdA的每日释放速率的参数包括植入物的表面积、PCL管壁的厚度(在45和300μm之间)以及PCL或PCL的共混物的性质(例如，结晶度)。该装置的长度可为20mm或30mm，并且膜厚度可为70μm、100μm、150μm、200μm或300μm。
该装置的示例性实施方案包括用于长效递送LNG的皮下和套管针相容的植入装置。储器型植入物包括可生物降解聚合物聚(ε-己内酯)(PCL)的挤出管，其填充有LNG和芝麻油赋形剂的配制物。LNG与芝麻油的比率可为2:1。蓖麻油或油酸乙酯也可用作赋形剂。影响LNG的每日释放速率的参数包括植入物的表面积、PCL管壁的厚度(在45和300μm之间)以及PCL或PCL的共混物的性质(例如，结晶度)。该装置的长度可为10mm或20mm，并且膜厚度可为70μm、100μm、150μm、200μm或300μm。该装置可在体外条件下释放约30μg/天的LNG最高达420天的持续时间期间。
该装置的一个示例性实施方案包括用于长效递送ENG的皮下和套管针相容的植入装置。储器型植入物包括可生物降解聚合物聚(ε-己内酯)(PCL)的挤出管，其填充有ENG和芝麻油赋形剂的配制物。ENG与芝麻油的比率可为2:1。蓖麻油也可用作赋形剂。影响ENG的每日释放速率的参数包括植入物的表面积、PCL管壁的厚度(在45和300μm之间)以及PCL或PCL的共混物的性质(例如，结晶度)。该装置的长度可为10mm或20mm，并且膜厚度可为70μm、100μm、150μm、200μm或300μm。该装置可在体外条件下释放约30μg/天的ENG最高达180天的持续时间期间。
本文的实施例中提供了评估包含PCL膜的装置的方法，所述PCL膜满足使用市售注射系统插入和使用装置所需的机械性质。已对装置的尺寸和几何形状进行了调整，以适应注射器系统，例如用于激素治疗的Jadelle避孕植入物的套管针。
实施例
实施例1.可生物降解的储器型装置的制备
在该示例性实施方案中，通过挤出制备包含PCL的装置。这种制造方法适用于放大制造工艺。PCL能够实现零级释放动力学。通过热熔、单螺杆挤出工艺将聚己内酯粒料成型为管。使用具有两种不同分子量的PCL：45kDa和80kDa。
将一个24:1L/D螺杆(带有输送设计)以5RPM旋转，以将固体PCL粒料向下输送至挤出筒。挤出筒有三个加热区、一个适配器、十字头和模头。80kDa PCL的温度曲线如下：筒1：63℃，筒2：100℃，筒3：105℃，适配器：100℃，十字头：155℃，模头：170℃。45kDa PCL的温度曲线如下：筒1:54℃，筒2：63℃，筒3：68℃，适配器：68℃，十字头：68℃，模头：74℃。离开挤出机后，使两种材料在21℃下经历水浴冷却。所有管的外径为2.5mm，并且壁厚度包括45μm、70μm、100μm和200μm。
将挤出的PCL管切割成50mm的长度，用TAF:蓖麻油的比率为3:1的配制物填充，并且在另一端使用注射密封器密封。一些装置的最终长度为40mm并且宽度为2.5mm。
图5提供了显示已制备的装置的照片。照片显示了用PCL挤出管制备的可生物降解植入物。左侧的植入装置的长度为40mm。右图显示了植入装置的多种构造，包括分部分植入物和不同长度的植入物。
实施例2.装置的生物降解
评估了PCL植入装置的生物降解。将PCL条带在1N甲酸中培育一个月，以模拟一年的体内试验并研究装置的降解曲线。降解曲线表明聚合物膜如何充分或完全降解。图6是示出了PCL植入物随时间推移降解概念的照片。
实施例3.由于PCL性质引起的释放速率的变化
进行测试以评估PCL膜性质的变化和不同赋形剂的使用如何影响释放速率。使用脉冲热封机(AIE-110T)密封PCL管，方法是施加几秒钟的加热脉冲，并让管冷却约10秒钟。评估了不同厚度的管：70μm、100μm和200μm。此外，还评估了不同分子量的PCL。即，评估了分子量为80kd和45kd的PCL。
用较长的热脉冲密封较厚的管，热封机设置如下：70μm设置2，100μm设置2.5，200μm设置3。密封步骤通过熔化将PCL管壁熔合在一起，并且形成扁平状密封。用剪刀修剪密封，以移除多余的PCL。将空试管标记为40mm和50mm长度，并在50-mm标记处切割。然后将管开口拉长，并安装一个小漏斗。然后通过漏斗将药物-赋形剂配制物引入至管，直至配制物达到40-mm标记。一旦配制物达到40mm标记，则以与第一次密封类似的方式清洁并密封剩余的内管壁。制造后，用尺子对所有植入物拍照，以记录最终尺寸(照片未显示)。使用ImageJ测量糊剂面积，并将释放速率归一化至全尺寸植入物(宽度2.5mm，长度40mm)的表面积，314mm2。
示例性的植入物包括1)3:1TAF比蓖麻油和2)3:1TAF比芝麻油的药物-赋形剂配制物。将植入物在37℃下在1X PBS(pH 7.4)中培育。通过UV-Vis每周三次测量介质中释放的药物量，在此期间，将植入物转移至新鲜缓冲液以维持水槽条件。通过将UV吸收值与标准曲线相关联来测定药物浓度。标准曲线包括测量峰值吸收值，该值是从本体溶液中稀释一半的药物浓度的函数。通过以1nm的步进大小(step size)从230至700nm扫描稀释的药物溶液并评估最大UV吸收值来测定峰值吸收值。
可生物降解聚合物(例如,PCL)可进行调整，以满足必要的生物降解性质(即，优化活性剂耗尽与聚合物生物降解之间的时间)。例如，80kDa MW PCL膜显示出生物降解时间延长，典型地在>24个月的量级。
图7是示出实施例3的TAF的平均每日释放速率(mg/天)相对于膜厚度的图表。该图表比较了分子量为80kDa和45kDa的PCL膜、使用蓖麻油和芝麻油作为赋形剂的配制物以及70μm、100μm和200μm的聚合物膜。图7显示，PCL的分子量会影响API从装置的释放速率。一般而言，PCL的MW越高，则药物的释放速率越快，而PCL的MW越低，则药物的释放速率越慢。
图7还显示出配制物会影响释放速率。这里，3:1，TAF:蓖麻油的配制物释放更快，而3:1，TAF:芝麻油释放更慢。不受理论约束，据信蓖麻油和芝麻油装置之间的释放速率的差异与赋形剂内的TAF的溶解度有关。
实施例4.装置的配制物:筛选多种API和伴随赋形剂
进行检测以评估多种活性剂在多种赋形剂中的溶解度。评估了以下活性剂：TAF、EFdA、LNG和ENG。评估了各种赋形剂，包括芝麻油、蓖麻油、油酸和聚乙二醇。
为了测量TAF与各种赋形剂的溶解度，通过涡旋混合将约25mg/mL TAF与赋形剂混合，并置于37℃下的水浴中。在24小时期间内，定期混合溶液并将其返回至水浴。大约72小时后，从水浴器中移出溶液，并记录每种饱和溶液的外观。通过涡旋混合再次混合溶液，然后在仍在1500rpm下温热的同时离心3分钟，以分离出任何未溶解的TAF。制备上清液以进行UPLC分析。从收集的上清液中制备三份已称重的等分试样，并使用UPLC/UV法分析进行测定。使用Waters BEH C18柱(2.1mm x 50mm，1.7mm)在梯度、反相条件下进行分析，在260nm下检测。根据5点校准曲线，通过线性回归分析对饱和溶液进行定量。图8是显示TAF在四种不同赋形剂(包括芝麻油、蓖麻油、油酸和聚乙二醇(PEG)600)内的最终溶解度的柱状图。如图所示，TAF最易溶于油酸和PEG600。
使用各种赋形剂对EFdA、LNG和ENG进行了使用相同方法的测试。下表1、2和3分别显示了EFdA、LNG和ENG的溶解度结果。
表1.EFdA在不同赋形剂中的溶解度。
Figure BDA0003021985940000221
Figure BDA0003021985940000231
表2.LNG在不同赋形剂中的溶解度。
Figure BDA0003021985940000232
表3.ENG在不同赋形剂中的溶解度
Figure BDA0003021985940000233
Figure BDA0003021985940000241
还对由Gilead销售的埃替拉韦进行了评估。得出的结论是，该API对于所描述的装置来说并不理想。水溶解度低，加上预测的给药量高，因此该系统不再使用埃替拉韦作为API选项。
实施例5.赋形剂对LNG从装置释放的影响
进行测试以确定赋形剂对示例性装置的LNG的释放曲线的影响。在本实施例中，对向下选择(down-selected)的LNG配制物进行了体外释放研究。测试使用壁厚度为70μm并且含有以质量比为1:4的油酸乙酯、油酸、丙二醇和芝麻油配制的LNG的挤出聚合物装置或植入物。此外，配制物中还包含1wt％的α-生育酚作为抗氧化剂。图9A和9B是示出了在用80kDaPCL制造的70μm植入物内的各种LNG配制物随时间推移的累积释放曲线和每日释放曲线的折线图。图9A提供了超过100天的LNG的累积释放，并且9B提供了超过100天的LNG的每日释放速率。在100天的时间里，所有LNG装置都表现出严格的零级释放。图9C提供了超过200天的LNG的累积释放。用油酸乙酯赋形剂配制的装置表现出最快的释放速率，用油酸配制的装置表现出最慢的释放速率，而容纳芝麻油或丙二醇赋形剂的装置具有中间释放速率。油酸乙酯装置的释放速率为约30μg/天，其符合30-40μg/天的LNG的目标剂量。将该实施例中的装置的释放速率归一化至10mm长的植入物的表面积，因此目标释放速率也可用较慢释放的装置(即，芝麻油、油酸、丙二醇)使用具有较长长度的植入物来实现。这些装置将持续释放6个月，因为预期释放的持续时间估计将超过8个月。
进行另外的测试以评估配方(即，药物与赋形剂的比率)对LNG释放速率的影响。测试涉及LNG与芝麻油或油酸乙酯以质量比率为1:4、1:2、1:1、2:1和4:1(LNG:赋形剂)的配制物。使用了壁厚度为70μm并且PCL为89kDa MW的植入物。植入物尺寸的测量长度为10mm，外径为2.5mm。图9D是示出了用不同的LNG与油酸乙酯的比率配制的装置在大约400天内的每日释放速率的折线图。图9E是示出了用不同的LNG与芝麻油的比率配制的装置在大约400天内的每日释放速率的折线图。可以看出，该装置在约400天内实现了线性释放曲线。此外，油酸乙酯和芝麻油的4:1比率(LNG:赋形剂)均最初表现出与其他比率相比较低的LNG释放速率，然后释放速率逐渐增加并与其余配制物合并。不受理论的约束，该结果表明4:1比率配制物开始为溶解限制释放，并逐渐转变为膜控制释放。这种情况为释放曲线的的另外调整提供了机会。2:1药物赋形剂比率的LNG配制物在320天内表现出线性释放曲线。
表4显示了与油酸乙酯或芝麻油以(1:4、1:2、1:1和2:1比率的LNG:赋形剂)配制的LNG的大致每日释放速率。将装置的释放速率归一化至10mm长植入物的表面积；因此，更高的释放速率也可通过具有更长长度的植入物来实现。此外，在限定的时间点对植入物进行测试，以评估装置芯内的LNG的色谱纯度。在暴露于体外条件400天后，包含用芝麻油或油酸乙酯配制的LNG的植入物均显示纯度>99％的LNG。
表4.具有不同的LNG与赋形剂的比率的配制物的平均释放速率和色谱纯度。
药物:赋形剂比率 平均释放速率(μg/天) 400天时的％纯度
LNG:油酸乙酯1:4 25.0 未分析
LNG:油酸乙酯1:2 25.0 未分析
LNG:油酸乙酯1:1 25.0 99.4
LNG:油酸乙酯2:1 25.0 99.5
LNG:油酸乙酯4:1 7.0 99.4
LNG:芝麻油1:4 15.0 99.5
LNG:芝麻油1:2 15.0 99.4
LNG:芝麻油1:1 15.0 99.4
LNG:芝麻油2:1 15.0 99.3
LNG:芝麻油4:1 4.0 99.1
实施例6.赋形剂对ENG从装置释放的影响
进行测试以确定赋形剂对示例性装置的ENG的释放曲线的影响。在本实施例中，对ENG配制物进行了体外释放研究。测试使用壁厚度为100μm并且PCL为89kDa MW的挤出聚合物装置或植入物。该装置含有与蓖麻油和芝麻油以质量比率1:4、1:1、2:1和4:1(蓖麻油)以及4:1、1:4、1:1和2:1(芝麻油)配制的ENG。图10A和10B是示出了在长度为10mm并且外径为2.5mm的植入物内的各种ENG配制物的每日释放曲线的折线图。可以看出，两种赋形剂的2:1比率均证实了ENG的持续释放，零级动力学持续约300天。此外，蓖麻油和芝麻油的4:1比率(ENG:赋形剂)均表现出与其他比率相比较低的ENG释放速率。不受理论的约束，据信这种较低的释放速率可能归因于溶解控制机制，而其余配制物遵循膜控制释放曲线。药物与赋形剂比率较低(即，1:4，1:1比率)的ENG配制物在第50天左右开始偏离线性释放，这归因于药物的耗尽。
表5显示了在10mm长的装置内，以1:4、1:1以及2:1和4:1比率与蓖麻油或芝麻油配制的ENG的大致每日释放速率。ENG装置的PCL壁厚度为200μm。两种容纳ENG芝麻油或蓖麻油配制物的200μm植入物的平均每日释放速率均为～30μg/天。使用UPLC法在限定的时间点评估了所有ENG配制物的色谱纯度。在暴露于体外条件180天后，两种配制物的纯度均为99％。
表5.ENG的大致每日释放速率
药物:赋形剂比率 释放速率(ug/天) 180天时的％纯度
ENG:蓖麻油1:4 60 低于检测极限
ENG:蓖麻油1:1 60 未分析
ENG:蓖麻油2:1 60 未分析
ENG:蓖麻油4:1 10 未分析
ENG:蓖麻油1:4 30 99.1
ENG:芝麻油1:4 50 98.5
ENG:芝麻油1:1 50 99.8
ENG:芝麻油2:1 50 未分析
ENG:芝麻油4:1 10 未分析
ENG:芝麻油1:4 30 99.0
实施例7.赋形剂、壁厚度和表面积对EFdA从装置释放的影响。
进行测试以确定赋形剂对示例性装置的EFdA的释放曲线的影响。测试显示出用壁厚度为70μm的80KDa PCL管制造的EFdA-蓖麻油装置在200天内的持续零级释放。进行了涉及壁厚度为70、100和200μm的植入物(包含各种EFdA配方)的体外释放研究，以评估PCL壁厚度、表面积、封端方法和赋形剂对EFdA从植入物的释放动力学的影响。所有装置均以1:1质量比率的EFdA与赋形剂配制。
测试了在不同壁厚度和表面积的植入物内的EFdA-蓖麻油配制物。所有装置均以1:1质量比率的EFdA与蓖麻油的配制。本研究使用PCL为89kDa MW的植入物。植入物尺寸测量为长度10mm，外径2.5mm。EFdA的释放速率是植入物厚度的函数，其中70μm装置的释放速率最快，而200μm管的释放速率最慢。图11A提供了示出了对于厚度为70μm、100μm和200μm的装置在70天的时间期间内的EFdA随时间推移的累积释放的折线图。图11D是示出了对于厚度为70μm、100μm和200μm的装置在大约500天内的随时间推移的每日释放速率的折线图。此外，测试表明，释放速率随着膜表面积的增加而成比例增加，其中与壁厚度为70μm并且长度为10mm的装置相比，壁厚度为70μm并且长度为20mm的装置释放的EFdA的量是前者的两倍。两种类型的装置都包括相同的配制物。图11B显示了比较壁厚度为70μm并且长度为20mm和10mm的装置的累积释放量的数据。
此外，评估了两种端封方法。尽管压接密封表现出良好的完整性，并已常用于体外释放评估，但替代的注射密封方法更适合于更大规模的过程和套管针相容性。评估了具有压接密封和注射密封的含有相同EFdA-蓖麻油混合物的植入物的释放动力学。无论采用何种密封方法，释放速率均相同，且注射密封方法未导致装置故障。图11B说明了这些结果。
除蓖麻油赋形剂外，EFdA还与包括芝麻油、甘油、油酸乙酯和丙二醇在内的多种其他赋形剂一起配制。芝麻油装置的释放速率为8μg EFdA/天，并且甘油装置的释放速率为30μg EFdA/天。图11C示出了在壁厚度为70μm的装置中用不同赋形剂配制的EFdA的累积释放曲线。可以看出，装置已经持续零级释放超过60天。甘油装置的释放速率显示出较大变化，这可能是由于装置膨胀/膨出导致装置失效所引起。图11E是示出了在医用级PCL和用压接密封制备的植入物的情况下在壁厚度为70μm的PCL管中与不同赋形剂配制的EFdA在一年的持续时间内的累积释放曲线的折线图。表6显示了对于10mm装置而言的用各种赋形剂配制的EFdA的平均释放速率和色谱纯度。如表6可见，所使用的赋形剂影响释放速率，对于蓖麻油装置和甘油装置分别为10至15μgEFdA/天。EFdA蓖麻油装置在1年内表现出持续的线性释放，而其余配制物在暴露于体外环境200天后偏离零级释放曲线。不受理论的限制，据信这些装置的释放速率的较大变化可能由于装置膨胀/膨出导致的装置失效所引起。此外，使用装置进行色谱纯度分析，以评估各种配制物在365天时的稳定性。在暴露于体外条件1年后，植入物均显示纯度>99％的EFdA。
表6. 10mm装置的与各种赋形剂配制的EFdA的平均释放速率和色谱纯度。
Figure BDA0003021985940000281
进行测试以确定不同配制物对所使用的聚合物的降解是否有不同的影响。图11F是示出了紧接着γ处理后和然后365天测试后的示例性装置的分子量的图表。所测试的赋形剂包括蓖麻油、芝麻油、甘油、油酸乙酯和丙二醇。结果表明，配制物确实影响聚合物的降解速率。包含具有芝麻油的配制物的庄重的降解速率最高。
实施例8.活性剂与赋形剂的比率对TAF从装置释放的影响
进行测试以评估活性剂和赋形剂的各种配制物的释放动力学。特别地，评估了从挤出PCL管中的与不同质量量的蓖麻油配制的TAF的释放机制和释放曲线。热挤出PCL装置使用80kDa Sigma级PCL制造(2.5mm x 40mm)。将装置用由质量比为1:1、2:1、3:1、4:1和5:1的TAF和蓖麻油配制物组成的糊剂加载，并通过热封封闭。对于体外释放研究，将装置在pH7.4的40mL的磷酸盐缓冲液(PBS)中，在37℃的振荡培育箱中培育。将植入物转移至新鲜缓冲液，每周三次，以维持水槽条件。通过UV-可见光谱法测量介质中随时间推移释放的TAF浓度。
图12和13显示了不同配制物的体外测试结果。特别地，图12是示出了在90天的时间期间内的累积释放的折线图，以及图13是示出了在90天的时间期间内的每日释放速率的折线图。在图12中，虚线显示了对于每种配制物而言的对释放数据的线性回归拟合。用质量比率为1:1和2:1的TAF和蓖麻油配制的装置分别在第76天和第83天时开始耗尽。该结果表明，通过改变药物与赋形剂的比率，可在不同量的时间内维持药物释放速率。也就是说，递送的持续时间不同，但在该持续时间内可维持每日释放速率。每组由n＝3个装置组成，并且测量值代表平均值+/-标准偏差。
从图12和13中可以看出，质量比率为1:1、2:1和3:1的TAF和蓖麻油的配制物得到线性释放速率，显示膜控制释放。相比之下，质量比率为4:1和5:1的TAF和蓖麻油的配制物表现出非线性释放曲线，在90天内释放速率逐渐增加。随着时间的推移，所有测试的配制物的释放速率合并。
对于质量比率为1:1、2:1和3:1的TAF蓖麻油配制物，测量了从70μm植入物(2.5mmx 40mm)的0.7mg TAF/天的释放速率。使用以上提供的修正的扩散方程来预测全尺寸装置的释放速率。将预测速率与测量的速率进行比较。比较数据示于下表7中。对于计算，装置的表面积为314mm2。J＝0.002mg/天/mm2。使用UPLC法测量TAF在蓖麻油中的溶解度(Cs)为3.9mg/mL，因此Cs＝3.9mg/mL。L＝70μm。因此，在方程中，
Figure BDA0003021985940000292
表7.当释放速率受药物通过聚合物膜的扩散控制时，蓖麻油装置的释放速率的预测值和实验值。
Figure BDA0003021985940000291
加载有4:1和5:1TAF和蓖麻油糊剂的装置表现出非线性释放曲线，在90天的过程中释放速率逐渐增加。测量4:1和5:1TAF-蓖麻油配制物的初始释放速率分别为0.2和0.4mg/天。其释放速率低于扩散速率(对于70μm蓖麻油EXPDs为0.7mg/天)，表明药物的溶解是速率限制步骤。根据Noyce-Whitney方程，溶解速率与物质和溶剂(A)之间的界面的表面积成正比。与1:1、2:1和3:1比率的TAF-蓖麻油配制物相比，4:1和5:1比率的配制物含有更少量的赋形剂，这限制了TAF和蓖麻油之间的界面，并且似乎没有完全润湿药物颗粒，导致较低的初始溶解速率。4:1和5:1比率配制物的释放速率随时间的推移增加，并与质量比率为1:1、2:1和3:1的TAF蓖麻油配制物的释放速率合并。这可能是由于溶解速率随着时间的推移而增加。这些结果表明，4:1和5:1比率配制物的释放过程开始时为溶解限制释放，并逐渐转变为膜控制释放。数据表明，当实现膜控制释放时，具有不同药物赋形剂比率(即，1:1、2:1和3:1)的TAF配制物可以表现出相同的恒定释放速率。利用这些数据，建立了预测药物释放速率的数学模型。
3:1的TAF赋形剂比率被确定为最佳药物赋形剂比率，其使TAF加载容量最大化，同时保持零级释放。当TAF赋形剂比率高于最佳比率(本文也称为“最大比率”)时，释放过程首先受溶解过程控制，然后逐渐转变为膜控制释放。当实现膜控制释放时，具有不同药物赋形剂比率(即，1:1、2:1和3:1)的TAF制剂表现出相同的恒定释放速率。
实施例9.活性剂与赋形剂的比率和活性剂的粒度对TAF从装置释放的影响
此外，还评估了粒度分布对释放动力学的影响。特别地，研究了具有各种粒度分布的TAF从挤出PCL装置的释放速率。评估了D90范围为3至613μm的TAF颗粒。表8显示了所测试的各种颗粒的尺寸参数。
表8.测试的TAF的粒度数据(D10，D50，D90)。
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
TAF1 4+0.1 41+2 201+5
TAF2 29+1 266+13 613+33
TAF3 2+0.08 9+0.4 39+1
喷射研磨TAF 0.8+0.006 1.7+0.03 3+0.1
此外，图14提供了通过Malvern Mastersizer 2000测量的TAF样品的粒度分布。测试了与蓖麻油赋形剂以1:1的质量比配制的TAF的释放动力学。图15和16显示了测试结果。图15提供了与蓖麻油以1:1的比率配制的TAF在90天的时间期间内的累积释放曲线。还测试了不含赋形剂的含有不同粒度分布的TAF粉末的装置的释放动力学。图16提供了在90天的期间内的具有各种粒度分布的纯TAF的累积释放曲线。每组由n＝3个装置组成，并且测量值代表平均值+/-标准偏差。
从图15中可以看出，1:1配制物对于所有的具有不同尺寸的TAF颗粒都实现了相同的释放速率。结果表明，在此配制物下，从装置的释放速率不受TAF粒度的影响。图16显示了其中不使用赋形剂的装置表现出非线性释放曲线，并且释放速率受粒度影响。
数据显示，当TAF与赋形剂一起配制并实现膜控制释放时，从装置的释放速率不受TAF粒度影响。相比之下，溶解限制释放过程的释放速率受粒度分布影响。
当不使用赋形剂时，从装置的释放速率受粒度影响。相比之下，当TAF赋形剂的比率为1:1时(即，当实现膜控制释放时)，释放速率不受TAF粒度影响。
实施例10.不含赋形剂的API从装置的释放
进行测试以评估在不含赋形剂的情况下活性剂从装置的释放曲线。将不含赋形剂的纯TAF加载到挤出PCL管(70um壁厚度和80kd MW)中，并在体外测定中进行测试。图17是示出了在90天的期间内的每日释放速率的折线图。可以看出，赋形剂的缺少导致了非零级释放行为。
实施例11.零级动力学的体内证实
进行测试以评估示例性装置的体内释放曲线。向雌性新西兰白兔皮下植入含有1)与赋形剂配制的TAF的装置或2)仅含有赋形剂的对照装置，持续药物释放最高达90天。图18是在90天内血浆浓度随时间推移的折线图。如图18所示，血浆中的TFV和TAF的水平以及PBMCs中的TFV-DP水平在至少70天内保持恒定且为零级。此外，在植入物的位置处检测到极低的反应性。
实施例12.从分部分装置的体外释放
进行测试以评估示例性分部分装置的体外释放曲线。体外条件包括在37℃的温度下在6.5至7.5之间的pH下的盐溶液的模拟生理培养基。该示例性装置被设计为同时释放两种API，两者均处于零级释放动力学。该装置用分部分结构制造，所述分部分结构含有与油酸乙酯以1:4比率配制的LNG和与蓖麻油以1:1比率配制的EFdA，并容纳在单一植入物设计内的单独隔室中。测试了不同片段长度、聚合物膜厚度和聚合物性质。表9提供了所评估的不同装置构造的列表。
表9.从分部分植入物的体外释放曲线的实验设计。
Figure BDA0003021985940000321
图19和20显示了实施例12的体外释放结果。即，图19是示出了在70天的期间内EFdA的每日释放速率的折线图，以及图20是示出了在70天的期间内LNG的每日释放速率的折线图。如图19和20所示，LNG和EFdA在70天内以恒定释放速率从单一植入物释放。在本研究中使用了两种不同类型的PCL：Sigma级PCL(80kDa MW)和医用级PCL(Corbion PC12，MW51kDa)。如图19和20所示，LNG和EFdA从单一植入物的释放以零级释放速率发生。图21是示出了在1年内LNG和EFdA从分部分的单一植入物的累积释放速率的折线图。在6个月内，LNG和EFdA从植入物的释放以零级释放速率发生。LNG片段的释放速率为～30-40μg/天。在最初的10天内，EFdA片段表现出小的突释，随后以～20μg/天的释放速率持续释放。由于LNG配制物中的药物与赋形剂的比率低(1:4)，在第～180天时，Sigma和医用级PCL装置中的LNG片段的释放曲线开始偏离零级动力学，且随着时间的推移，LNG的释放速率逐渐降低，直至耗尽。相比之下，EFdA片段在1年内继续线性释放并保持零级动力学。
实施例13.示例性可生物降解储器型装置的制备和分析
13.1植入物制造
PCL粒料以研究级从Sigma Aldrich购买，本文中称为“Sigma-PCL”(平均Mn＝103kDa，Cat#440744，St.Louis,MO)，和以医用级从Corbion购买，本文中称为“PC-12”(平均Mn＝51kDa，PURASORB PC 12，荷兰阿姆斯特丹)。使用固体PCL粒料，通过热熔、单螺杆挤出工艺制造PCL管。所有导管的外径(OD)均为2.5mm，并且壁厚度为45、70、100、150、200或300μm，通过3轴激光测量系统和光学显微镜测量。
首先使用两种不同的方法在一端密封PCL管：脉冲热封和注射密封。对于第一种方法，使用脉冲热封机将管夹平，然后施加几秒钟的加热脉冲，并让管冷却约10秒钟。较厚的管用较长的热脉冲密封。密封步骤通过熔化将PCL管壁熔合在一起，并且形成扁平状密封。用剪刀修剪密封，以移除多余的PCL。对于注射密封，标记PCL管并修剪至修正长度，以获得具有40-mm糊剂长度、两端都有3mm顶部空间用于密封的植入物。然后在植入物的一端建立初始密封，方法是将管放置在不锈钢棒上，其填充除了一端的3mm顶部空间以外的所有管，在顶部空间周围放置聚四氟乙烯(PTFE)套环以支撑管壁，并将熔融的PCL注射到顶部空间的空腔中。在注射的PCL固化后，修剪多余的PCL，并移除套环，以形成约2mm长的圆柱形密封，其与商用避孕套管针相容。
将TAF与药用级Super RefinedTM蓖麻油(Croda，Cat#SR40890，Snaith，UK)以2:1的质量比率混合，然后立即加载到植入物中。首先用研钵和杵研磨混合物，形成光滑的糊剂，然后加载回配有14号钝头针的1mL注射器中。然后将TAF和蓖麻油糊剂通过针挤入到空管中。另外，使用改进的刮铲将TAF配制物加载到PCL管中。在填充的配制物达到40-mm标记后，用棒清洁内管壁，并以与第一次密封类似的方式密封。制造后，对所有装置称重，以确定总有效加载，并用尺子拍摄照片，以记录最终尺寸。用ImageJ测量糊剂面积，并将释放速率归一化至全尺寸植入物(外径2.5mm，长度40mm)的表面积，314mm2。植入物的末端(即，端封)不包括在植入物表面积的计算中。
13.2装置灭菌
所有植入物均在无菌条件下使用生物安全柜进行制造和处理。使某些装置暴露于γ辐射。首先将暴露于γ辐射的装置包装在琥珀玻璃瓶中，然后在室温下使用钴-60γ射线源(Nordion Inc.，渥太华，加拿大)在Steris(Mentor，OH)以18-24kGy的剂量范围进行辐照。将样品以连续路径暴露于辐射源持续8小时的期间。
13.3体外释放研究
体外释放表征包括将植入物在40mL 1X磷酸盐缓冲液(PBS)(pH 7.4)中于37℃下培育，并置于定轨摇动器上。使用Synergy MX多模式板读取器(BioTek Instruments,Inc，Winooski，VT)通过260nm下的紫外-可见(UV)光谱测量释放介质中的TAF物质。每周对释放缓冲液取样三次，在此期间将装置转移至40mL新鲜缓冲液中，以维持槽条件。计算时间间隔内的每个PBS缓冲液中释放的TAF量，并确定作为时间的函数的药物释放的累积质量。
13.4TAF配制物的稳定性分析
通过打开装置、将整个储器的内容物提取到有机溶液中以及使用超高效液相色谱法结合UV光谱法(UPLC/UV)测量TAF色谱纯度，评估装置储器内的TAF配制物的纯度。使用Waters BEH C18柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)在梯度、反相条件下进行分析，在260nm下检测。对于每个装置，制备了单一的等分试样，并根据5点校准曲线通过线性回归分析进行定量。TAF纯度作为如下计算：与TAF相关的峰面积相对于TAF相关降解产物的总峰面积的百分比(检测高于检测极限(LOD)≥0.05％)。在将植入物暴露于模拟生理条件(即，1X PBS，pH7.4，37℃)最高达180天后，对植入物内的TAF配制物进行分析。
13.5PCL挤出管的表征
13.5.1差示扫描量热法(DSC)
使用调制差示扫描量热法(MDSC)(TA Instruments Q200，RCS90冷却系统)评估PCL样品的熔化行为。将约8mg的挤出聚合物管放入TzeroTM锅(Pan)中，用TzeroTM盖和圆顶形模头密封，形成压接密封。然后将样品置于氮气吹扫的DSC池中，冷却至0℃，然后以1℃/分钟的速度加热至120℃，基础纯热(underlying heat-only)调制温度扫描为每60秒0.13℃。聚合物的Tm由熔化吸热的峰温度确定，并且与熔化相关的焓通过使用TA UniversalAnalysis软件对熔化峰面积(在25℃和65℃之间)进行线性积分来确定。PCL样品在非反向热流信号中未显示放热峰，表明PCL在熔化过程期间未经历冷结晶；因此，使用总热流曲线来评估质量％结晶度。使用方程1计算质量％结晶度，其中Xc代表PCL中结晶域的质量分数，ΔHm代表通过DSC测量的熔化焓，以及ΔHfus代表100％结晶PCL的理论熔化焓，报告值为139.5J/g。
Figure BDA0003021985940000351
聚合物的峰值熔化温度用于使用Thompson-Gibbs方程(方程2)计算样品内的微晶尺寸：
Figure BDA0003021985940000352
其中L是以nm为单位的微晶尺寸，σe是以mJ/m2为单位的链折叠自由能，Tm o是以K为单位的平衡熔化温度，Tm是以K为单位的通过DSC测量的熔化温度，以及Hm o是以J/g为单位的100％结晶聚合物的熔融焓。Tm o和Hm o分别取自ATHAS数据库，为342.2K和139.5J/g。与链折叠相关的自由能取为60mJ/m2。
13.5.2X射线衍射(XRD)
将壁厚度为100μm的挤出PCL管在冷冻机中使用液氮进行低温研磨。冷却三分钟后，在开始研磨循环之前，将材料研磨1.5分钟。使用Bruker AXS,Inc.获得了X射线衍射(XRD)图谱。D8 Advance模型利用标准的Bragg-Brentano几何形状和LynxEye XE-T高分辨率检测器。将样品包装到零背景样品架中，并且在40kV和40mA电源设置(1600瓦)下扫描，扫描范围为5°至70°，步进大小为0.02°，并且每步停留时间为2秒。使用MDI Jade 9.6版软件分析结果，并使用2019ICDD PDF 4+数据库来搜索材料中存在的匹配晶相。微晶尺寸通过Scherrer方程(方程3)确定。
Figure BDA0003021985940000353
其中L＝微晶尺寸，K＝Scherrer常数(文献值为0.94)，λλ9射线波长，β线结晶峰半峰全宽，以及θ及布拉格角。
13.5.3凝胶渗透色谱法(GPC)
通过GPC分析PCL的MW，首先将样品溶解在四氢呋喃(THF)中至10mg/mL，然后使用Agilent 1100/1200HPLC-UV仪器(流速1.0mL/min)注射40μL的样品。使用聚苯乙烯聚合物标准品(MW为2460至0.545kDa)来校准样品的MW。
13.5.4统计分析
如有说明，用GraphPad Prism 7.00，使用非配对、参数、双尾t检验进行显著性检验，置信水平为95％。p值≤≤％行显著被视为具有统计学意义。
13.6结果
13.6.1调整TAF释放速率：表面积和壁厚度
为了评估释放速率与挤出PCL管的表面积之间的关系，制造了具有三种不同表面积的植入物：82±1mm2，311±4mm2和543±5mm2。所有装置均由Sigma-PCL组成，壁厚度100μm，OD为2.5mm，配方为2:1TAF:蓖麻油。图22A是示出了大约30天内TAF从植入物的累积释放相对于时间的图。
图22B是示出了TAF的每日释放速率(mg/天)相对于以mm2为单位的表面积的图。可以看出，较高的表面积导致较高的TAF从植入物的释放速率。此外，每日释放速率与表面积之间的线性关系支持了从这些植入物的膜控制释放的机制。
使用通过熔融挤出制备的PCL管制造装置，这产生了壁较厚的管(在45-200μm之间)。尽管PCL壁较厚，但装置仍在壁厚度的范围内维持膜控制释放，证明了基于PCL的药物递送平台的稳健性。将圆柱形几何形状固定为OD 2.5mm并且长度40mm，以适应用于避孕植入物的市售套管针，并将释放速率归一化至314mm2的表面积。
植入物壁的厚度是影响药物释放速率的另一个属性。图23是示出了TAF从包含不同壁厚度的PCL并且含有2:1TAF:蓖麻油赋形剂的配制物的植入物的每日释放速率的图。TAF的释放速率与PCL壁的厚度呈负相关:0.91±0.23mg/天(45μm)、0.61±0.09mg/天(70μm)、0.29±0.05mg/天(100μm)、0.19±0.04mg/天(150μm)和0.15±0.03mg/天(200μm)。随着壁厚度从45μm增加到200μm，释放速率接近平稳期，其中TAF的释放速率显示最小的变化。在TAF从植入物释放的前30天计算每日释放速率，其包括在壁较薄的植入物中更显著的导致较高标准偏差(例如，45μm壁的植入物)。为了在储器中储存足够的容积用于加载药物，本研究仅研究了最高达200μm的壁厚度。该研究证明了使用表面积或壁厚度这两个参数来调整TAF从用挤出PCL管制造的储器型植入物中的释放速率的能力。
13.6.2PCL性质对植入物性能的影响
PCL是一种半结晶、疏水性聚合物，其生物降解动力学取决于初始MW(典型地在1-2年的数量级)，其支持长效PrEP植入物。使用了具有两种不同MW的PCL：Sigma-PCL(Mn为103kDa)和PC-12PCL(Mn为51kDa)。用Sigma-PCL或PC-12挤出不同壁厚度(70、100、200μm)的PCL管，随后填充2:1TAF:蓖麻油的配制物。
图24是示出了TAF的每日释放速率(mg/天)相对于壁厚度(μm)的图。由35天的释放计算每日释放速率，并重复三次进行采样。从图24中可以看出，药物从植入物的释放速率取决于PCL的类型。特别地，与包含PC-12的植入物相比，TAF从包含Sigma-PCL的植入物的释放速率更高。然而，相对于较薄壁(例如，70μm)，在具有较厚壁的管(例如，200μm)中，PCL类型对TAF释放速率的影响最小。如所示的，TAF剂量在0.78±0.03mg/天(45μm壁厚度)和0.13±0.01mg/天(200μm壁厚)之间调整。图24还表明，无论用于制造植入物的PCL类型如何，TAF的释放速率均与壁厚度成反比。
为了进一步了解聚合物性质对药物释放速率的影响，用DSC和XRD评估了包含PC-12或Sigma-PCL的挤出管。DSC分析显示，所有PCL管均表现出熔化吸热，峰值接近60℃(图25A)，PCL的特征熔化温度(Tm)。然而，熔化吸热的显著差异也很明显，例如与Sigma-PCL相比，PC-12的熔化转变更窄，并且在Sigma-PCL中存在约50℃的小肩峰，而PC-12中则不存在。在数量上，特定Tm值也不同；与PC-12相比，所有管壁的厚度的Sigma-PCL均显示出Tm略高(表10)。对于每种样品，使用方程1来计算质量％结晶度，并且使用方程2(Thompson-Gibbs方程)来计算微晶尺寸。
表10中的结果显示，无论壁厚度如何，PC-12的微晶尺寸均略低于Sigma-PCL的微晶尺寸。此外，Sigma-PCL的微晶尺寸随不同管厚度略有变化，而PC-12对于所有管均保持一致。在某些情况下，与Sigma-PCL相比，PC-12的％结晶度略高，这表明壁厚度为70和200μm的挤出管的％结晶度差异具有统计学意义。
表10.来自DSC分析的PCL挤出管的热性质。
Figure BDA0003021985940000381
还进行了XRD分析，以使用Scherrer方程(方程3)进一步检查PCL挤出管的微晶尺寸。由Sigma-PCL和PC-12制造的挤出管(100μm壁厚度)显示出相似的衍射图案，包括在21.3°和23.7°附近的2θ处的强布拉格峰，分别与PCL微晶的(110)和(200)面的衍射相关(图25B)。
来自XRD分析的结果(表11)显示，PC-12的微晶尺寸略小于Sigma-PCL，其中Sigma-PCL的总微晶尺寸为25nm(14.2+10.8)，而PCL-12为23.4nm(13.2+10.2)，这也与DSC数据一致。用于测量微晶尺寸的两种技术均表明来自两种PCL类型的数量级相似，因此晶体尺寸不太可能单独导致本研究中所考虑材料的药物扩散动力学的差异，但是观察到Sigma-PCL的微晶尺寸随管厚度增加(通过DSC测量)可能在释放动力学中起作用。
表11.来自XRD分析的PCL管*的热性质
Figure BDA0003021985940000382
*挤出管包含100μm的壁厚度
这些数据表明，鉴于PCL的材料性质和半结晶性质，它是一种适用于膜控制药物扩散应用的理想聚合物。例如，PCL的Tg为-60℃，这允许在生理条件(37℃)下进行药物转运，其中无定形区域表现出足够的自由体积，以便小分子和由浓度梯度驱动的流体被动扩散。同时，PCL晶体赋予植入物结构完整性，并充当转运屏障，调节药物扩散并且允许TAF持续释放。此处给出的DSC和XRD结果表明，PCL内的微晶尺寸、结晶度以及最终的聚合物自由体积将影响TAF通过聚合物的转运性质。
结果显示，与MW较高的PCL(Sigma-PCL)相比，MW较低(PC-12)的挤出管包含较小尺寸的晶体且％结晶度略高(70和200μm管具有统计学意义)，分别为p＝0.008和p＝0.007。这表明，较高的结晶度和较小的微晶可为药物的扩散创造更曲折的路径，从而导致从植入物的较低释放速率。在37℃下，TAF很可能会扩散通过PCL的无定形区域，此时聚合物显示出更大的片段迁移率，以促进小分子通过。晶体区域的大小和数量会影响这些无定形区域的空间排列和数量，最终影响转运动力学。这些发现得到通过给定区域的膜通量之间的数学关系的支持，其与通过质量扩散率常数的行进距离(壁厚度)成反比，即Fick第一扩散定律。扩散常数是温度、分子大小和粘度的函数。对于聚合物，粘度术语描述了受结晶度影响的聚合物自由体积，因此在此观察到了材料性质和最终释放速率的差异。
13.6.3用于TAF的递送的长效PCL植入物的性能和制造
对于TAF而言，两个参数在储器型植入物的持续时间中非常重要：储器内的药物量和从植入物的药物释放速率。使用选定的植入物尺寸(OD 2.5mm，长度40mm)、对于大约115mg的2:1TAF:蓖麻油配制物而言的储器内的TAF有效加载和100μm的植入物壁厚度进行测试。在药物有效加载的这些限制条件下，PrEP的单一TAF植入物的持续时间取决于通过皮下途径给药时保护所需的每日药物释放。在该测试中，将来自示例性植入物的体外释放速率调整至来自单一装置的约0.2和0.8mg/天之间的范围。
使用尺寸参数，由挤出PCL管制备TAF植入物，用于6个月的体外研究，以评估TAF的释放。图26是示出了TAF(mg)在6个月内的随以天为单位的时间推移的累积释放的图。植入物在180天内以0.25±0.03mg/天的速率释放TAF。180天后，植入物内残留约68mg的TAF，色谱纯度为89.2±0.8％。不受理论的约束，据信TAF稳定性随时间降低的趋势是由于水随着药物耗尽而进入植入物中，这又促进了TAF的水解降解。在模拟生理条件下，植入物在整个180天释放期间内保持结构完整性。
制造后，使用γ辐射对植入物进行灭菌。进行研究以评估其对植入物性能的潜在影响。测量了PCL的MW，所述PCL包括用于挤出工艺的PCL原材料样品和γ辐照之前和之后的挤出PCL管。两种类型的PCL(Sigma-PCL和PC-12)在γ辐射后的MW均略有下降，但挤压工艺对PCL的MW影响最小。
在18-24gy之间的剂量下在有和无γ辐射的情况下对植入物进行体外释放测试。如表12所示，无论是否用γ辐射处理，释放速率均相当，并且在比较未辐照和γ辐照的释放速率时，这些值均无统计学意义(对于Sigma-PCL和PC-12分别为p＝0.15和p＝0.30)。
表12.γ辐射前和γ辐射后的从植入物的每日TAF释放速率
Figure BDA0003021985940000401
实施例14.使用ENG的体外研究
实施例14.1。评估了在植入物中配制的ENG的体外释放。使用壁厚度为70μm的PCL管和89kDa MW的PCL。植入物尺寸的测量长度为10mm，外径为2.5mm。植入物含有与油酸乙酯、蓖麻油或芝麻油以1:4的质量比率配制的ENG。图27是示出了ENG配制物随以天为单位的时间推移的的累积释放曲线的折线图。使用药物赋形剂比率为1:4的配制物。可调节药物赋形剂比率，以使药物加载最大化并增加植入物持续时间。在研究期间的限定时间点评估这些ENG配制物的纯度。表13显示油酸乙酯与ENG组合是不稳定的。芝麻油在ENG配制物的色谱纯度评估中表现良好。
表13.具有各种赋形剂的ENG配制物的平均释放速率和色谱纯度
Figure BDA0003021985940000402
Figure BDA0003021985940000411
实施例15.具有TAF以及ENG或LNG的分部分装置的体外研究
评估了在分部分植入物中的与芝麻油和蓖麻油配制的TAF以及与芝麻油配制的LNG或ENG的体外释放。在部分装置中，TAF配制物和LNG或ENG配制物位于PCL管中的两个独立隔室中。植入物由89kDa MW的PCL挤出，每种API的配置不同。表14显示了测试参数。
表14.测试参数
Figure BDA0003021985940000412
图28A-28D是示出了每种API组合在50天或90天的时间期间内的每日释放曲线的折线图。图28A和28B是对于TAF和LNG。图28C和28D是对于TAF和ENG。在50天内，以零级释放速率发生LNG、ENG和TAF从分部分植入物的释放。
对相同装置进行超过100天的测试。图28E、28F、28G和28H是示出了在超过100天的时间期间内的释放速率的折线图。表15提供了结果摘要。
表15.结果摘要
Figure BDA0003021985940000421
实施例16.聚合物类型对TAF的释放速率的影响
研究了聚合物性质对活性剂的释放的影响。使用体外释放测定评估包含相同壁厚度的PC12或PC17的装置。本研究使用了封装2:1的TAF:蓖麻油配制物的70μm的PCL挤出管。图29示出了用PC12或PC17制造的植入物的每日释放曲线。与包含PC12的植入物相比，TAF从包含PC17的植入物的释放速率更高。这种差异可归因于两种类型的PCL起始材料之间的结晶度的不同。因此，使用差示扫描量热法(DSC)对这些聚合物进行了进一步表征。图30是PC12和PC 17的DSC扫描。DSC分析显示，两个PCL管均表现出熔化吸热，峰值接近60℃，PCL的特征熔化温度(Tm)。然而，与PC12(66.2℃)相比，PC17的Tm(66.9℃)略高(图30)。使用100％结晶PCL的报告的熔融热(33.3cal/g)计算质量％结晶度。与PC17(48.7±0.2)相比，壁厚度为70μm时，PC12的％结晶度(56.1±1.4)显著更高。由于PCL晶体充当转运屏障，其调节了药物分子的被动扩散，因此预期结晶度较高的PCL材料的显示出较低的释放速率。因此，所选聚合物的MW和％结晶度会影响活性剂的释放速率和植入物的生物降解时间。
实施例17.评估聚合物共混物
制造了包含两种医用级PCL的熔体共混产品的挤出管：将PC12与PC17以25、50和75wt.％的三种不同比率共混。使用DSC测定这些挤出管在100μm壁厚时的％结晶度。如表16所示，结晶度随着共混物中PC12的重量百分比增加而增加。结果表明，通过调节PCL材料的组成，可进一步调整挤出管的物理和化学性质。
表16.PCL均聚物和共混物的挤出管的结晶度
Figure BDA0003021985940000431
实施例18.对于TAF而言的PCL共混物释放速率的评估
进行测试以评估实施例17中所示的PCL共混物对活性剂的释放速率的影响。用于分析的示例性活性剂配方是2:1TAF基与芝麻油赋形剂。装置的壁厚为100μm。图31A和31B是示出了研究结果的折线图。图31A示出了在60天内的累积释放速率。图31B示出了在同一时间期间内的每日释放速率。
在测试中，分子量随着PC17在共混物内的重量百分比增加而增加。TAF的释放速率随着PC17在共混物内的重量百分比增加而增加。
实施例19.使用PC17评估释放动力学
进行测试以评估在不同壁厚度下的医用级PC17挤出聚合物装置(EXPD)内的TAF游离基、LNG和ENG配制物的释放动力学。测试参数示于表17。
表17.测试参数
Figure BDA0003021985940000441
图32A是示出了示例性的LNG:芝麻油样品的每日释放速率的折线图。图32B是示出了示例性的ENG:芝麻油样品的每日释放速率的折线图。图32C是示出了示例性的TAF:芝麻油和蓖麻油样品的每日释放速率的折线图。表18提供了LNG和ENG样品的平均每日释放。表19提供了TAF样品的平均每日释放速率。
表18.LNG和ENG样品的平均日释放
装置 释放速率(ug/天)
2:1LNG:芝麻油100μm 22.62±4.0
2:1LNG:芝麻油200μm 12.85±1.4
4:1LNG:芝麻油100μm 16.59±3.7
2:1ENG:芝麻油100μm 97.41±14.8
2:1ENG:芝麻油200μm 63.24±12.1
4:1ENG:芝麻油100μm 37.74±3.7
表19.TAF样品的平均每日释放速率
装置 释放速率(mg/天)
2:1TAF:芝麻油200μm 0.15±0.01
2:1TAF:蓖麻油100μm 0.61±0.13
2:1TAF:蓖麻油200μm 0.21±0.01
实施例20.比较一个装置与两个装置的植入的体内研究
对20只幼
Figure BDA0003021985940000452
新西兰白兔进行了体内分析。具有两个植入物的动物具有示例性ARV活性剂和示例性激素活性剂。特别地，雌性NZW兔各自接受双侧插入肩胛下区的两个皮下植入物：(1)一个植入物含有ARV药物和(2)一个植入物含有激素避孕药物。两个植入物在皮下空间保留90天。在第0、1、3、7、1、30、45、60、75和90天采集血液样品。90天后，对动物实施安乐死，并取回植入物。收集组织并分析ARV(TFV、TAF和TFV-DP)的水平。作为双插入模式的比较，单独组中的每只雌性NZW兔接受单一植入物，其中每个植入物含有单一药物配制物：ARV或激素。植入物在皮下空间保留90天。在第0、1、3、7、15、30、45、60、75和90天采集血液样品。90天后，对动物实施安乐死，并取回植入物。收集组织并分析ARV(TFV、TAF和TFV-DP)的水平。研究设计示于下表20。聚合物是PC12。
表20.研究设计
Figure BDA0003021985940000451
Figure BDA0003021985940000461
在测试中，包括LNG和ENG的激素在体内稳定达90天：LNG(99.2％±0.1％)、ENG(99.5％)。植入物(例如，ENG)证实了膜控制释放。使用200μm厚度的植入物时，植入物在体内90天时保持完整且没有物理损害。使用可生物降解的聚合物植入物(其目前在市场上还没有)实现了与目前市售的不可生物降解装置相当的激素水平。例如，测量了在0.61±0.34和0.34±0.01ng/mL*之间的ENG的血浆浓度。此外，还测量了在0.51±0.1和0.33±0.07ng/mL*之间的LNG的血浆浓度。包含具有70μm壁的PC-12的植入物受到机械损害。壁厚度为200μm的植入物未受损。
图33是示出了接受单一植入物(TAF-蓖麻油或TAF-芝麻油)的NZW兔在90天内的外周血单核细胞(PBMCs)中的替诺福韦二磷酸水平(TFV-DP)的折线图。图33中的实线(R25和R22)代表来自每个处理组的在研究的持续时间期间具有可检测的PMBC TFV-DP浓度的一只动物。虚线表示从来自每只动物的数据点的时间过程中得出的TFV-DP的中值浓度。阴影区域表示PBMC TFV-DP浓度与HIV-1采集减少90％(16fmol/M)和99％(33fmol/M)相关。包含70μm壁厚度的PC-12的这些TAF植入物在90天研究结束时碎裂。
图34是示出了接受单一PC-12LNG或PC-12ENG植入物的NZW兔在90天内的血浆激素水平的折线图。虚线表示在研究时间过程中衍生的激素的中值浓度。与LNG植入物(70μm壁厚度)不同，较厚的ENG植入物(200μm壁厚)在研究结束时保持完整(即，未碎裂)。
实施例21.从装置的纳曲酮的体外释放研究
使用80kDa的聚己内酯(PCL)制造了热挤出聚己内酯(PCL)管(2.5mm x 40mm)，以生产壁厚度为70μm和100μm的装置。使用1:1比率的芝麻油与药物将由纳曲酮盐或纳曲酮基组成的糊剂向装置加载，然后通过热封封闭。体外释放研究包括在37℃下在振荡培育箱中，在pH 7.4的40mL的磷酸盐缓冲液(PBS)中培育装置。将植入物转移至新鲜缓冲液中，每周三次，以维持槽条件。通过UV-vis光谱法测量介质中随时间推移释放的药物的浓度。通过HPLC评估API在赋形剂中的溶解度、稳定性和纯度。图35是纳曲酮研究的随时间推移的每日释放速率的折线图。
实施例22.纳曲酮的配方筛选
纳曲酮盐和纳曲酮基的纯度使用快速溶解度测定法进行筛选，候选API和几种赋形剂从FDA的皮下植入公认安全(GRAS)名单中确定。表21a和21b显示了纳曲酮基和纳曲酮盐的赋形剂筛选的结果。表21c显示了纳曲酮基的稳定性结果。这些结果表明，纳曲酮基在某些赋形剂中的溶解度高于其他赋形剂。
表21a.赋形剂筛选的结果
Figure BDA0003021985940000471
表21b.赋形剂筛选的结果
Figure BDA0003021985940000472
表21c.纳曲酮基的稳定性结果
Figure BDA0003021985940000481
本说明书中提及的任何专利或出版物均代表本发明所属领域的技术人员的水平。这些专利和出版物在此引入作为参考，其程度如同每一个单独的出版物被特别和单独地指出作为参考引入一样。
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Claims (48)

1.储器装置，包括容纳在储器内的活性剂配制物，所述储器由厚度为约45μm至约300μm的可生物降解的可渗透聚合物膜限定，当皮下置于受试者体内时，该膜允许配制物的活性剂通过其扩散。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述可渗透聚合物膜具有约70μm至约300μm的厚度。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述活性剂配制物包括活性剂和赋形剂。
4.根据权利要求3所述的装置，其中活性剂与赋形剂的质量比率的范围为约0.2:1至约5:1，优选约1:1至约4:1。
5.根据权利要求3所述的装置，其中所述活性剂包括：替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)、4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)、左炔诺孕酮(LNG)；依托孕烯(ENG)、恩曲他滨(FTC)、替诺福韦(TFV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、EFdA-艾拉酚胺、枸橼酸他莫昔芬、纳曲酮或其组合。
6.根据权利要求3所述的装置，其中所述活性剂包括抗体、小分子、蛋白质、肽或其组合。
7.根据权利要求3所述的装置，其中所述赋形剂包括蓖麻油、芝麻油、油酸、聚乙二醇600、油酸乙酯、丙二醇、甘油、棉籽油、聚乙二醇40、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80、Synperonic PE/L 44、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其组合。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述储器包括第一部分和第二部分，并且其中所述第一部分容纳第一活性剂配制物，并且所述第二部分容纳不同于所述第一活性剂配制物的第二活性剂配制物。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述第一活性剂配制物包含EFdA或TAF，并且所述第二活性剂配制物包含LNG或ENG。
10.根据权利要求8所述的装置，其中所述第一部分的长度在约10mm和40mm之间，并且所述第二部分的长度在约10mm和30mm之间。
11.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物膜包含聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)或其共混物。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物膜包含分子量范围为15,000-100,000Da的聚己内酯(PCL)。
13.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物膜包含以下中的一种或多种：均聚物、无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、星形均聚物、星形共聚物。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述聚合物膜包含均聚物的共混物。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述均聚物的共混物包含PC08、PC 12和PC 17的共混物。
16.根据权利要求13所述的装置，其中所述聚合物膜包含均聚物和共聚物的共混物。
17.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置具有长度在约10mm和50mm之间的圆柱形形状。
18.储器装置，包括容纳在储器内的活性剂，所述储器由可生物降解的、可渗透聚合物膜限定，当皮下置于受试者体内时，该膜允许活性剂以零级释放动力学在至少60天的时间期间内通过其扩散。
19.根据权利要求18所述的装置，其中所述活性剂包括：替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)、4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)、左炔诺孕酮(LNG)；依托孕烯(ENG)、恩曲他滨(FTC)、替诺福韦(TFV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、EFdA-艾拉酚胺、枸橼酸他莫昔芬、纳曲酮或其组合。
20.根据权利要求18所述的装置，其中所述活性剂包括抗体、小分子、蛋白质、肽或其组合。
21.根据权利要求18所述的装置，其中所述储器进一步容纳赋形剂。
22.根据权利要求21所述的装置，其中所述赋形剂包括蓖麻油、芝麻油、油酸、聚乙二醇600、油酸乙酯、丙二醇、甘油或其组合。
23.根据权利要求21所述的装置，其中所述储器中的活性剂与赋形剂的质量比率的范围为约0.2:1至约5:1，优选约1:1至约4:1。
24.根据权利要求18所述的装置，其中所述聚合物膜包含以下中的一种或多种：均聚物、无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、星形均聚物、星形共聚物。
25.根据权利要求24所述的装置，其中所述聚合物膜包含均聚物的共混物。
26.根据权利要求18所述的装置，其中所述聚合物膜包含聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)或其共混物。
27.根据权利要求18所述的装置，其中所述聚合物膜包含分子量范围为15,000-100,000Da的聚己内酯(PCL)。
28.根据权利要求18所述的装置，其中所述可渗透聚合物膜的厚度在约45μm和约300μm之间。
29.根据权利要求18所述的装置，其中所述装置具有长度在约10mm和50mm之间的圆柱形形状。
30.制造用于向受试者递送活性剂配制物的储器装置的方法，该方法包括：
-提供管状空腔；
-将活性剂配制物沉积到管状空腔中；和
-在管状空腔内容纳活性剂配制物的聚合物膜中形成密封，从而提供储器装置，
其中当储器装置皮下置于受试者体内时，聚合物膜允许活性剂通过膜扩散。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚合物膜包含聚己内酯(PCL)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)或其共混物。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚合物膜包含分子量范围为15,000-100,000Da的聚己内酯(PCL)。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述聚合物膜的厚度范围为45-300μm。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述活性剂配制物包含治疗剂、预防剂、预防性药物和/或避孕剂或其组合。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述管状空腔是挤出的。
36.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，其中所述聚合物膜在植入时具有初始分子量，并且其中所述膜被配置为使得在所述活性剂从所述装置中耗尽后，所述膜的分子量降低至范围为8kDa至3kDa的分子量。
37.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，其中所述聚合物膜被配置为使得所述膜在所述活性剂从所述装置中耗尽后在范围为约1个月至约6个月的时间时经历碎裂。
38.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，其中所述可生物降解的、可渗透聚合物膜被配置为在约3个月至约2年的时间期间内基本上或完全降解。
39.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，在所述配制物中包含作为活性剂的LNG和作为赋形剂的芝麻油，其中所述装置在体外条件下在30天至410天的时间期间内具有约30μg/天的释放曲线。
40.根据权利要求39所述的装置，其中LNG与芝麻油的比率为3:1至1:3。
41.根据权利要求39所述的装置，其中，在400天的时间期间之后，LNG的稳定性为至少99％。
42.根据权利要求39所述的装置，其中所述装置具有10mm的长度。
43.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，在所述配制物中包含作为活性剂的ENG和作为赋形剂的芝麻油，其中所述装置在体外条件下在30天至365天的时间期间内具有约30μg/天的释放曲线。
44.根据权利要求43所述的装置，其中所述装置具有10mm的长度，并且所述可渗透聚合物膜具有200μm的厚度。
45.根据权利要求1或权利要求18所述的装置，在所述配制物中包含作为活性剂的EFdA和作为赋形剂的蓖麻油，其中所述装置具有30mm的长度和70μm的壁厚度。
46.预防或帮助预防HIV的方法，包括将根据权利要求1或权利要求18所述的装置植入到有需要的受试者中。
47.避孕方法，包括将根据权利要求1或权利要求18所述的装置植入到有需要的受试者中。
48.预防或帮助预防HIV和避孕的方法组合方法，包括将根据权利要求1或权利要求18所述的装置植入到有需要的受试者中。
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