BR112012015114A2 - implante farmacêutico subcutâneo removível degradável para liberação sustentada de um composto ativo - Google Patents

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Abstract

  IMPLANTE FARMACÊUTICO SUBCUTÂNEO REMOVÍVEL DEGRADÁVEL PARA LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE UM COMPOSTO ATIVO. A presente invenção refere-se a um implante farmacêutico degradável, removível, para liberação sustentada de um ou mais fármacos em um paciente, em que o implante farmacêutico é composto de um tubo compreendendo uma parede exterior feita de um polímero degradável completamente circundante a uma cavidade, em que a parede exterior tem uma multiplicidade de aberturas e em que a cavidade contém um ou mais conjuntos de micropartículas, cujas micropartículas contém um agente ativo ou uma combinação de dois ou mais agentes ativos, e em que o tamanho das micropartículas é selecionado de tal modo que a maioria das micropartículas não pode passar pelas aberturas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMPLANTE FARMACÊUTICO SUBCUTÂNEO REMOVÍVEL DEGRADÁVEL PARA LI- BERAÇÃO SUSTENTADA DE UM COMPOSTO ATIVO". CAMPO DA INVENÇÃO. 5 A presente invenção refere-se a um dispositivo polimérico de deposição implantável que é facilmente incorporado no espaço subcutâneo, é removido se surgir a necessidade, e se degrada quando a função de libe- ração de fármacos está terminada. Um ou múltiplos fármacos podem ser incorporadas. O dispositivo apresenta um grau da flexibilidade fazendo com que o carregamento de fármaco e as propriedades do polímero selecionadas para a matriz possam ser individualmente moldados para que a fármaco possa atender as necessidades específicas do paciente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Os dispositivos implantáveis para liberação de fármacos são co- nhecidos na técnica. O dispositivo é cirurgicamente implantado no corpo de um paciente humano ou veterinário e o fármaco é liberado em uma maneira eficaz. Tais sistemas implantáveis de liberação de fármaco são particular- mente úteis para liberar fármacos em taxas seguras durante períodos pro- longados de tempo. Os exemplos de implantes de liberação de fármacos deste tipo incluem Norplant®, Lupron Depot®, e Gliadel Wafer®. Nos sistemas implantáveis de liberação de fármaco conhecidos da técnica o ingrediente ativo é incorporado em um material matriz que é moldado em uma forma cilíndrica de tamanho pequeno o suficiente para permitir a implantação subcutânea via uma agulha oca. Uma desvantagem associada com tais sistemas de liberação é que há um intervalo de tempo entre a implantação e a liberação do fármaco porque os fluidos corporais têm de penetrar o implante e começar a decompor a matriz polimérica. Isto também muitas vezes leva a irregularidades no padrão de liberação. Além disso, nenhum dos tais sistemas foi projetado para liberar dois ou mais fármacos simultaneamente. A utilidade de um sistema implan- tável de liberação de fármaco seria dramaticamente aumentada quando esti- vesse disponível. Muitas vezes um estado de doença é mais eficazmente abordado quando o tratamento inclui dois ou mais agentes ativos que pos- sam atuar juntamente em um modo mais abrangente, sinergístico, ou mais brando.
Um exemplo disto seria o tratamento ou a prevenção de infecções
. onde os membros de duas classes diferentes de antibióticos fossem Iibera- 5 dos de um sistema de deposição único.
A atividade de cada antibiótico visa
- cepas bacterianas diferentes e dessa maneira fomece uma terapia mais a- brangente.
Outro exemplo da utilidade estaria na liberação de fármacos a- nalgésicos.
A liberação sustentada do analgésico pode fornecer periodos de tempo muito longos sem dor ao paciente, que é uma melhora significativa sobre os picos e os vales das concentrações plasmáticas do fãrmaco que é inerente à terapia oral.
Entretanto, a liberação sustentada de múltiplos fár- macos analgésicos que tenham mecanismos separados da ação pode resul- tar na gestão da dor significativamente melhorada. " Um exemplo bem mais convincente de uma deposição de multi- 15 fármaco pode ser encontrado no tratamento de doenças contagiosas, por - exemplo, HiV (VÍrus da lmunodeficiência Humana) e HBV (Hepatite B VÍrus)- A terapia padrão do HlV necessita de um "coquetel" de pelo menos três fár- macos.
A terapia do HIV com liberação sustentada pode contribuir significa- tivamente para a complacência da terapia (reduzindo o fardo das pÍlulas) e reduzindo o risco do desenvolvimento de resistência a produtos terapêuticos ativos.
O valor desse tipo de terapia também aumentaria se a formulação de liberação sustentada implantável contivesse todos os componentes do co- quetel de fármacos em vez de ter uma delas com liberação sustentada e as outras permanecessem como uma terapia oral.
Outras doenças contagiosas que se beneficiariam deste tipo de terapia são a malária, a influenza, TB e a Hepatite C.
Uma deposição de multifãrmaco também pode ser usada em uma colocação de pré-exposição de populações de alto risco, por exemplo, profilaxia de pré-exposição da infecção por HIV.
Dissociar a formulação dos dois ativos em processos separados pode melhorar substancialmente a estabilidade, aumentar o carregamento de fármaco de cada, e introduz composicionalmente a flexibilidade onde um fármaco pode ser formulado para liberar mais rápido ou mais devagar ou um fármaco é aumentado ou reduzido na dosagem dependendo da posição do paciente. A capacidade de remover o dispositivo após a implantação é im- . portante já que muitos dos fármacos usados nas aplicações de liberação 5 sustentadas são potentes e podem causar reações severas e mesmo fatais.
- Mesmo a compressão das micropartículas ou pelotas juntamente em uma unidade como descrito na US2001/0026804 não garante que 'o dispositivo seja removível já que uma vez que o dispositivo esteja em contato com o meio fisiológico as pelotas ou as micropartículas irão logo se separar umas das outras tornando impossivel remove-jas completamente. A US2004/0082937 descreve um dispositivo implantável de libe- raçào controlada de um hormônio. O dispositivo compreendendo um subs- trato com uma multiplicidade de reservatórios em que cada um contém um " sistema de liberação que é eletricamente controlável. A US2006/0269475 descreve um polímero com estrutura multicamada possuindo um padrão es- pecial microfabricado predeterminado compreendendo os reservatórios pre- determinados e os canais contendo o fãrmaco. O polímero com estrutura multicamada é biodegradável, mas tem uma vida útil mais longa do que a duração do produto terapêutico que é liberado. O padrão geométrico da es- trutura do polímero controla a liberação do produto terapêutico enquanto persiste durante a liberação do produto terapêutico. O dispositivo é prepara- do em camadas que são fundidas juntas em temperatura elevada, que pode causar significante deformação na forma de reservatório levando a altera- ções significativas no carFegamento total do fármaco no dispositivo ou taxa de Liberação do fármaco- Além disso, esta aproximação de vazio ou canal do carregamento do dispositivo com o fármaco tem uma capacidade limitada do fármaco. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS. Figura 1. A poli(dioxanona) extrudada e tubo usinado a Iaser. O diâmetro dos orifícios é 50 mícrons, o número de séries de orifícios é 40, o número de orificios por linha é 60. O número total de orifícios é 2400. O comprimento m tota) do tubo é 30 mm e o comprimento total do tubo contendo os orifícios é 20 mm. O diâmetro interno do tubo é 3 mm. Figura 2. A seção transmersal de um tubo de poli(dioxanona) que foi ele- 5 trospinado. A espessura da parede é de 500 mícrons. O diâmetro interno é - de 2 mm. Figura 3. A superfície de um tubo de poIi(dioxanona) que foi eletrospinado. As fibras são aleatoriamente orientadas e o tamanho das aberturas forma- lO das pela rede de fibra está numa faixa de 1 a 20 microns. Figura 4. Micrografias óticas de micropartículas contendo 70°6 (p/p) de TMC278 e 30% (p/p) de PLGA 50/50 1A. A ampliação é de lOOX.
- Figura 5. 15 Micrografia ótica de microparüculas contendo 7Õ°/o (p/p) de " TMC114 e 30°6 (p/p) de PLGA 50/50 2A. A ampliação é de 50OX.
Descrição da |r!venção- A presente invenção se refere a um implante degradável, remo- vÍvel, farmacêutico para liberação sustentada de um ou mais fãrmacos em um paciente, em que o implante farmacêutico é composto de um tubo com- preendendo uma parede exterior feita de um polímero degradável comple- tamente circundante a uma cavidade, em que a parede exterior tem uma multiplicidade de aberturas e em que a cavidade contém um ou mais conjun- tos de micropartículas, cujas micropartícuias contêm um agente ativo ou uma combinação de dois ou mais agentes ativos, e em que o tamanho das micropartículas é selecionado de tal modo que a maioria das micropartículas não pode passar pelas aberturas. O tubo é composto de um polímero degradável. As micropartícu- las contendo um ingrediente ativo ou uma combinação de dois ou mais in- gredientes ativos e são concebidas de tal modo que elas liberam o ingredi- ente ativo quando em contato com os fluidos corporais. O polímero degradá- vel do qual o tubo é feito é selecionado de tal modo que ele substancialmen-
5/3'5 te não se degrada antes que a liberação do ingrediente ou ingredientes ati- vos das micropartículas seja substancialmente completa.
A seleção do tipo de micropartlculas e as suas quantidades relativas são predicadas nas ne-
% cessidades específicas do paciente. 5 Tal como aqui utilizado, o termo degradável ou biodegradável
- significa degradável pelo paciente, em particular um animal, mais particular- mente um ser humano, transportando o implante da presente invenção.
O processo de degradação no paciente pode ser, por exemplo, um processo enzimático ou hidrolítico.
Em uma modalidade o tubo contém dois ou mais conjuntos de micropartículas, cada conjunto contém um ingrediente ativo diferente. lsto leva em conta um sistema de multideposição onde uma combinação de fár- macos tem de ser administrada.
Em uma modalidade específica o sistema
" de multideposição contém pelo menos dois, e em particular três, agentes anti-HN e o implante é usado na terapia anti-HIV, que é baseada na admi- nistração de uma combinação de agentes anti-HlV.
Assim, uma modalidade da presente invenção se refere a um implante degradável, removível, farmacêutico para Iiberação sustentada de uma fármaco em um pagiente, em que o implante farmacêutico é composto de um tubo compreendendo uma parede exterior feita de um poÍímero de- gradável compjetamente circundante a uma cavidade, em que a parede ex- terior tem uma multiplicidade de aberturas e em que a cavidade contém um ou mais conjuntos de micropartículas, cujas mieropartículas contendo o dito fármaco, e em que o tamanho das micropartículas é selecionado de tal modo que a maioria das microparticulas não pode passar pelas aberturas.
Particu- larmente, a cavidade contém um conjunto de micropartículas, cujas micro- partículas contêm o fármaco.
Uma modalidade da presente invenção se refêre a um implante degradável, removivel, farmacêutico para liberação sustentada de doiss fár- .30 macos em um paciente, em que o implante farmacêutico é composto de um tubo compreendendo uma parede exterior feita de um polímero degradável completamente circundante a uma cavidade, em que a parede exterior tem uma multiphcidade de aberturas e em que a cayidade contém dois conjuntos de micropartículas, cada conjunto de micropartículas contendo um fármaco diferente, e em que o tamanho das microparticulas é selecionado de tal mo- do que a maioria das microparticulas não pode passar pelas aberturas. » 5 Uma modalidade da presente invenção se refere a um implante
- degradável, removível, farmacêutico para liberação sustentada de dois ou mais fármacos em um paciente, em que o implante farmacêutico é composto de um tubo compreendendo uma parede exterior feita de um polímero de- gradável completamente circundante a uma cavidade, em que a parede ex- lO terior tem uma multiplicidade de aberturas e em que a cavidade contém um ou mais conjuntos de microparticulas, cujas micropartículas contêm os ditos fármacos, em que o grupo de micropartículas contém todos os fármacos, contém uma combinação de dois ou mais fármacos, mas não todos os fár-
- macos, ou contém uma fármaco, e em que o tamanho das microparticulas é 1'5 selecionado de tal modo que a maioria das micropartículas não pode passar " pelas aberturas.
Em uma modalidade, quando o grupo de micropartÍcülas contém todos os fármacos, depois preferivelmente só um conjunto de micro- particulas está presente no implante.
Em uma modalidade, cada conjunto de micropartículas contém um fármaco diferente.
A parede do tubo contém aberturas para permitir ao fluido fisio- lógico penetrar a cavidade interior que assim permite o fluido fisiológico para extrair o fármaco ou fármacos das micropartículas e adicionalmente facilitar a difusão do fluido fisiológico carregado com a fármaco do interior do tubo ao exterior.
As aberturas são formadas para permitir que o fluido fisiológico possa penetrar, mas são demasiado pequenas para que as microparticulas possam escapar do interior do tubo.
Algumas das micropartículas podem deixar o implante, mas o tamanho das aberturas e o tamanho das micropar- tículas são projetados de tal modo que a maior parte das micropartículas fica presa na cavidade do implante.
Uma maior parte das microparticulas estan- do presas na cavidade do implante significa que pelo menos '85% (p/p) das microparticulas estão presas na cavidade do implante; preferivelmente pelo menos 90% (p/p); mais preferivelmente pelo menos 95% (p/p); mesmo mais preferivelmente pelo menos 98% (p/p) ou 99% (p/p) das micropartículas são presas na cavidade do implante.
Em uma modalidade, o tamanho das mi- croparüculas é selecionado de tal modo que as micropartículas não podem
. passar pelas aberturas. 5 Onde mais de um conjunto de microparticulas está presente, ca-
. da conjunto de micropartículas pode ser projetado para degradar por uma faixa de variação de taxas variando as propriedades do poIimero usado na produção de cada uma das mlcropartÍculas no conjunto. lsso assegura a Iiberação de fármacos por uma faixa de variação sustentada de tempo.
A taxa de degradação do polimero que compõe o tubo cilíndrico é mais lenta .do que a taxa da degradação das micropartículas. lsto assegura que o im- plante com o seu conteúdo pode ser removido no cas'o de eventos adversos.
Assim, o implante degradável removível implantável da presente
- invenção funciona como um sistema de deposição que pode liberar um Olj 15 mais ingredierítes ativos durante um período de tempo sustentado.
O implan- " te da invenção é um tubo perfurado que contém um ou mais conjuntos de micropartículas, cada conjunto de micropartlculas contendo um ou mais a- gentes ativos.
A seleção dos tipos de ingredientes ativos a serem liberados bem como a taxa pela qual eles são liberados pode ser moldada às necessi- dades de um paciente.
O tubo que envolve as microparticulas é composto de um polí- mero biodegradável biocompatível.
É necessário selecionar o material de composição do tubo cuidadosamente, de tal modo que o tubo degrade após as microparticulas terem degradado. lsto permite a remoção do sistema de liberação de fãrmacos no caso de um evento adverso.
O polímero biodegra- dável prontamente rompe em pequenos segmentos quando exposto ao teci- do úmido do corpo.
Os segmentos depois são absorvidos pelo corpo ou pas- sados pelo corpo.
Mais particularmente, os segmentos biodegradados não eliciam a reação crônica permanente do corpo contra um corpo estranho, porque eles são absorvidos pelo corpo ou passados do corpo, de tal modo que nenhum traço permanente ou o resíduo do segmento é conservado pelo corpo.
O polímero biodegradável também pode ser mencionado como polí-
È~ mero bioabsorvível e ambos os termos podem ser usados de modo alterná- vel dentro do contexto da presente invenção.
Os polímeros adequados biocompatíveis, biodegradáveis, com- preendem o poliéster alifãtico, poii(aminoácidos), copo|i(éter-ésteres), oxala- . 5 tD de polialquileno, poliamida, poli(iminocarbonatos), poli(ortoésteres), polio-
- xoésteres, poliarnidoésteres, polioxoésteres contendo grupos amina, po- li(anidridos), polifosfazenos, e misturas dos mesmos.
Para os objetivos da presente invenção os poliésteres alifáticos incluem, mas não estão limitados a homopolímeros e copolimeros do lactídio (que incluem d-, I- e meso-ácido 10 lático, e d-, I- e meso-lactídio), glicolídio (incluindo o ácido glicólico), a épsi- lon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxanona-2), e carbonato de trimetileno.
Em uma modalidade, os polímeros biocompatíveis biodegradáveis são copo- límeros do lactidio (que incluem d-, I- e meso-ácido lático, e d-, I- e meso-
- lactídio) e glicolídio (incluindo o ácido glicólico)- Em outra modalidade, o po- 15 límero biocompatível biodegradável é um homopolímero da poli(dioxanona). - Em uma modalidade o tubo é fabricado por fiação eletrostática.
A fiação eletrostática usa uma força elétrica para transformar soIuções de polímero em fibras.
As fibras giradas são excessivamente finas e são aleato- riamente orientadas em todas as direções.
As fibras podem ser giradas em 20 um mandril de tal modo que as fibras sejam continuamente acrescentadas até que um tubo seja construído- O diãmetro do mandril determina o diâme- tro interno do tubo, de um ponto de vista prático devendo ser capaz de con- ter microparticulas suficientes e ser facilmente implantável através de um trocar, o diâmetro do mandril deve variar preferivelmente de 1 a 5 mm. 25 A espessura das fibras pode ser controlada pela concentração do polimero usado na solução que sofre a fiação eletrostática.
Entretanto, uma coricentração de polímero minima é necessária para fibras viáveis e depois de certa concentração de polímero não é mais possivel girar fibras viáveis.
Embora a faixa de variação possa variar com a viscosidade inerente 30 do polímero, uma faixa de variação tipica é de 1 °/) a 3Õ°/o (p/v). Como mencionado acima o desenho do tubo é de tal modo que pode ser removido completo com o seu conteúdo no caso de um evento ad-
verso.
A remoção é realizada apalpando a área da implantação, encontrando o tubo pelo toque, cortando uma pequena incisão na pele adjacente ao tubo e arrancando o tubo através da incisão.
Há necessidade de que o tubo tenha as propriedades mecânicas de permanecer intacto durante este processo.
A 5 viscosidade ineren'te do polimero usado para fabricar o tubo é o fator mais
. crítico para influir nas propriedades rnecânicas.
O faixa de variação da vis- cosidade inerente para atingir propriedades mecânicas adequadas é preferi- veimente de 1,5 a 2,5 dVg- A porosidade de um tubo eletrostaticamente girado (as aberturas de um tubo eletrostaticamente girado) é controlada em ampla escala pela espessura das paredes do tubo e pelo diâmetro da fibra girada.
As paredes mais grossas são preparadas tendo mais fibras acumuladas no maridril cri- ando uma maior espessura.
Devido à orientação aleatória das fibras na rede
- que é formada conforme mais fibras são acrescentadas, a porosidade total 15 do tubo se reduz.
A porosidade é necessária já que fornece um meio de pe- " netração do fluido fisiológico circundante ao tubo para facilitar a difusão do agente ativo ou agentes das micropartÍcLIlas dejitro do níesmo.
A porosidade é uma medida dos espaços vazios em um material, e é definida como a fra- ção ou percentagem do vo|ume total ocupado pelos mínimos espaços aber- tos.
Na forma de equação, a porosidade é o volume de vazios divididos pelo volume total expressado como uma fração, entre 0 e 1, ou como uma per- centagem, entre 0 e 100 °/)- Deve haver limites de porosidade já que as mi- croparticulas devem estar contidas dentro do interior do tubo.
Alternativa- mente, a porosidade rjão pode ser minimizada ao ponto que o fluido fisioló- gico seja impedido de penetrar no interior do tubo.
De maneira ideal a poro- sidade deve variar de 60 a 90% e isto pode ser realizado fabricando tubos com a espessura da parede que variam de 50 a 500 mícrons.
Por exemplo, os poros que variam entre 1 e 20 mícrons podem ser obtidos com este mé- todo.
Além disso, a espessura da parede não deve ser tão excessiva que 30 Íniba a flexibilidade do tubo.
Alternativamente, o tubo pode ser fabricado por um processo de extrusão seguido da perfuração por raio laser dos orifícios (aberturas) de tamanho predeterminado em üm padrão predeterminado.
Como descrito a- cima, o polímero que é usado para fabricar o tubo é biodegradável.
Um po- límero biodegradável preferível é aquele que é macio e por isso flexível.
Os exemplos do polímero neste grupo preferível são poIi(caprolactona) e po- 5 li(dioxanona). Aqui, a seleção da viscosidade inerente do polímero é a mais
- importante.
A viscosidade inerente deve ser aquela que fomeça o polímero a ser facilmente extrudado e facilmente corroído por um raio laser de acordo com um padrão predeterminado.
Na quimica de polímeros a viscosidade intrínseca é relacionada à massa de molar através da equação de Mark- lO Houwink.
Um método prático da determinação da viscosidade intrínseca é com um viscosímetro Ubbelohde.
A viscosidade inerente e a viscosidade Íntrínseca estão estreitamente relacionadas.
A viscosidade intrínseca é defi- nida como viscosidade inerente no limite da dituição infinita.
Em um gráfico
- da viscosidade inerente contra a concentração da soIução, a intercepção de 15 y (em c = 0) é igual à viscosidade intrínseca.
Como no caso do tubo eletros- " taticamente girado o tubo deve ter propriedades mecânicas suficientes de modo que possa ser puxado para fora por uma pequena incisão se houver um evento adverso.
A viscosidade inerente do polímero influi diretamente nas propriedades mecânicas do tubo.
Para cumprir todos destes critérios a fàixa de variação da viscosidade inerente do polimero deve variar preferi- velmente de 0,5 a 5 dl/g.
Para atingir uma forma parecida a um tubo o polímero é extru- dado de uma extrusora ajustada com um molde apropriadamente projetado.
Para manter um diâmetro interno constante uma corrente de ar pode ser so- prada no centro da tubulação.
Alternativamente, a tubulação pode ser extru- dada ao longo de um mandril de um tamanho específico- Como no caso do túbo eletrostaticamente girado, o diâmetro interno pode variar de 1 a 5 mm.
A espessura mínima da parede é preferivelmente de pelo menos 25 mícrons; abaixo desse valor a parede não terá integridade m'ecânica suficiente, e o 3Q manejo do tubo seria difícil.
A espessura da parede máxima não deve exce- d,er preferivelmente os 500 microrts; acima este valor o espaço no interior do Wbo será limitado já que o diâmetro total do tubo é limitado por um ajuste confortável no espaço subcutâneo.
Além disso, em grandes espessuras da parede, a flexibilidade do tubo será reduzida comprometendo também o con- forto do paciente, e o aumento no caminho de difusão pode reduzir a taxa de difusão do(s) compcnente(s) ativo(s) desde o interior do tubo.
O faixa de va-
5 riação preferida da espessura da parede é de 50 a 500 mlcrons.
O diâmetro
- exterior do tubo não deve exceder preferivelmente 5 mm; acima este vabr o implante será demasiado grande para ajustar confortave]mente sob a pele.
Os poros (aberturas) são corroídos através da parede da tubula- ção utilizando um processo de corrosão com raio laser de baixa energia.
O tubo precursor é montado em uma unidade de processamento de raio laser e submetido à energia de um feixe de raio Iaser de modo a formar um dispo- sitivo implantável possuindo a geometria desejada ou o padrão comunicado ao mesmo.
A baixa energia é importante para evitar o aquecimento do poli-
- mero que pode resultar na reprodutibilidade reduzida no formato e no diâme- 15 tro do poro ou até levar a uma degradação do poIímero.
Os orificios ou os " poros têm um diâmetro mínimo de 10 mícrons na superficie externa do tubo, o poro de diâmetro menor que o raio Íaser pode furar de uma maneira repro- dutível.
O limite superior do diâmetro pode ser determinado pelo tamanho das partículas.
Para evitar a perda da maioria das micropartículas através dos poros é necessário que o diâmetro do poro na superfície interna do tubo seja menos que uma ordem de magnitude maior do que, ou seja, a mesma das micropartículas de cliâmetros menores na distribuição de tamanhos de microparticulas usadas na fomulação para empacotar o tubo- (Processo de erosão por raio laser pode resultar em poros com um diâmetro na superfície externa do tubo maior do que o diâmetro na superfície interna do tubo). O padrão dos orifícios é comunicado ao dispositivo pelo uso de uma máscara.
Uma máscara possuindo a geometria ou o padrto desejados é colocada acima do substrato e um raio de raio laser comunica o padrão desejado para o substrato.
A unidade de processamento de raio laser com- 30 preende uma unidade de múltiplo movimento coordenado que move o feixe de raio laser em uma direção e o substrato em outra direção durante o pro- cesso de erosão.
O feixe de raio laser é projetado através da máscara e a-
blações do material bioabsorvível, comunicando assim ao dispositMo a geo- metria ou desenho que corresponde à máscara.
Um gás inerte pode ser u- sado no ambiente de corte do râio laser para minimizar ou eliminar os efeitos referentes à umidade e ao oxigênio durante a redução do material por raio . 5 laser.
Preferivelmente, o feixe de raio laser é também dirigido através de
- uma lente antes de atingir o material precursor.
A lente intensifica o raio e comunica o padrão desejado ou geometria mais precisamente ao substrato.
Um homogenizador de raio também pode ser usado para criar üma energia do feixe de raio laser mais uniforme e manter a coerência de energia do fei- lO xe de raio laser conforme o raio bate o substrato.
A energia de raio pode ser controlada para redüzir o tempo de corte do raio laser.
Os poros também podem ser formados incluindo um semissólido miscivel em água e, tensoativo, potímero OLl sólido solúvel em água na pare-
- de do polímero.
Os poros são formados quando a súbstância miscível ou 15 solúvel em água é lixiviada para fora quando em contato com o meio aquo- " sq.
O processo de lixiviação para formar os poros pode ser feito antes da implantação, ou alternativamente pode ocorrer logo após a implantação quando o meio fisiológico entra em contato com a superfície do tubo.
As substâncias miscíveis ou solúveis em água adequadas incluindo fosfolipí- 20 dios, ácidos graxos, Tweens, PEG.
As micropartículas carregadas com fármacos são preparadas para encher o interior do tubo.
Por micropartícula carregada com fármaco se deseja significar uma partlcula compreendendo um fármaco fisicamente in- troduzida em um polímero e possuindo um tamanho de partícula menor do 25 que 1.000 mícrons.
As micropartículas podem ser microesferas, microcápsu- las, ou microgrânulos.
Por microesfera se deseja significar uma micropartícu- la substancialmente esférica onde a fármaco é uniformemente dissolvida ou aprisionada no polímero.
Por microcápsula se deseja signi'ficar uma partícula substancialmente esférica onde a fármaco é revestida com um polimero.
Por 30 microgrânulo se deseja significar uma micropartícula de forma irregular em que o composto ativo é uniformemente dissolvido ou aprisionado no políme- ro.
MkP
A distribuição de tamanho de partícula das mícropartículas prefe- rive|mente varia entre de aproximadamente 1 e 1.000' mícrons, mais preferi- velmente entre de aproximadamente 10 e de aproximadamente 500 mlcrons, e bem mais preferivelmente entre de aproximadamente 25 e de aproxima- - 5' damente 250 mlcrons.
O tamanho das microparticulas ou a distribuição de tamanhos de partícula pode ser medido ou determinado por técnicas bem conhecidas pa- ra a pessoa versada, tal como, por exemplo, por difração de raio laser ou microscopia.
Como indicado acima, o tamanho da micropartícula está prefe- lO rivelmente Iigado ao tamanho das aberturas do tubo, de tal modo que os dois são coordenados para confinar as micropartículas dentro do tubo.
Para minimizar o faixa de variação da distribuição de tamanho de partícula das micropartículas, as microparticulas podem ser peneiradas
- antes de serem incorporadas nos implantes da presente invenção.
Peneirar 15 das micropartículas pode ser realizado usando, por exemplo, as peneiras de " rede típicas bem conhecidas para uma pessoa versada.
As micropartículas carregadas de fármaco podem ser prepara- das usando qualquer um do grande número de processos conhecidos.
O processo preferido, preferido porque ele produz micropartículas com eleva- das cargas de fármaco, é o método do disco giratório, tal como o processo descrito na US 7261529. Para acomodar tanto fámaco no espaço menor possível, minimizando o tamanho final do implante, recomenda-se altamente atingir cargas de pelo menos 1O'/o (p/p). As cargas de fármaco de 60 a 8O°/j (p/p) são preferidas.
Para preparar as micropartículas, o polímero está tipi- 25 camente em solução em um soIvente adequado.
Os solventes adequados incluem a acetona, o acetato de etila, o clorofórmio, o cloreto de metileno.
O fármaco está tipicamente em solução ou suspensão no solvente adequado.
Outro método para preparar micropartículas carregadas do fár- maco é o método de emulsão.
Para preparar micropartículas usando um mé- 30 todo de emulsão, o agente ativo é acrescentado a uma solução orgânica de polímero em um sólido ou em estado de solução- A agitação rápida ou o ul- trassom dispersam uniformemente o agente ativo em todas as partes da so-
lução de polímero.
A solução orgânica é posteriormente vazada em uma so- lução aquosa contendo tensoativo para formar gotículas de polímero dentro da fase aquosa e pela agitação continuamente o solvente orgânico é evapo- rado.
A mistura é depois transferida para um grande tonel de água e a mistu- 5 ra continua extraindo o solvente Têstante e endurecendo as gotícúlas ern ©
. micropartículas.
As micropartículas carregadas do fármaco podem ser cole- tadas por filtração.
O termo fármaco tem o significado de incluir todas as substân- cias que afetam a alguma resposta biológica.
O termo fármaco abrange fár- lO macos úteis para qualquer mamífero incluindo, mas não Iimitado a, seres humanos.
O termo fármaco inclui, mas não é limitado, às seguintes classes de fármacos: fármacos terapêuticos, fármacos preventivos, e fármacos diag- nósticos.
Os exemplos de fármacos que podem ser incorporados na matriz
- de pdlmero são narcóticos aliviadores da dor, sais de ouro, corticosteroides, 15 hormônios, agentes antimalárica, derivados do indol, fármacos para trata- " mento de artrite, antibióticos, fármacos de enxofre, fármacos antitumorais, fármacos para controle de vÍcios, fármacos para controle de peso, fármacos para regulação da tireoide, analgésicos, fármacos anti-hipertensivas, agen- tes anti-inflamatórios, antitussígenos, antiepiléticos, antidepressivos, agentes antiarritmicos, vasodilatadores, diuréticos de anti-hipertensivo, agentes anti- diabéticos, anticoagulantes, agentes antituberculares, agentes para o trata- mento de psicoses, agentes para tratamento da doença de Alzheimer, agen- tes para o tratamento de distúrbios ou sindromes do sistema neNoso cen- tral, fármacos anti-H|V, agentes anti-TB, agentes para o tratamento da hepa- tite, agentes para o tratamento da hepatite.
A lista acima não tem o significa- do de ser abrangente e é simplesmente representativa da grande variedade de fármacos que podem ser se incorporados nas micropartículas.
Aqui, os termos fármaco, ativo, agente ativo, ingrediente ativo, composto, composto ativo são usados de modo intercambiável. 30 Uma classe preferível de fármacos é a daquelas usadas no tra- tamento ou na prevenção do HIV, especialmente no tratamento do HlV.
Es- tas induem inibidores de protease (Pl), Mibidores da transcriptase reversa de não nLlc|eosídjo (nnrtis), inibidores da transcriptase reversa de nudeo- sídio e nucelotideo (NRTIs e NtRTIs). Outras classes são inibidores de en- trada incluindo inibidores de fusão e inibidores integrase.
Para o tratamento do HlV uma assim chamada Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa (HA- . 5 ART) é a combinação preferida.
Estes tipicamente compreendendo uma ca-
- deia principal de dois inibidores da transcriptase reversa de nucleosidio combinados com um NNRTI ou com um PI.
A Pl Muitas vezes é combinada com um assim chamado "reforço", tal como o ritonavir.
Uma modalidade se refere a um implante contendo o grupo de 10 micropartículas compreendendo a rilpivirina NNRTI (também referida como "TMC278"), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como o sal de ácido clorídrico.
Preferido é a rilpivirina (=base Iivre). Uma modalidade se refere um implante em que um conjunto de
- microparticulas contém um NRTI e outro conjunto de micropartículas contém 15 um NNRTL " Uma modalidade se refere um implante em que um conjunto de microparticulas contém um NNRTI e outro conjunto de micropartículas con- tém um Pl.
Outra classe preferível de fármacos é daqueles que são usadas no tratamento da hepatite C.
Estas incluem ribavirin, interferon, inibidores de protease do HCV (Hepatíte C VÍrus), inibidores de polimerase do HCV.
Tam- bém aqui, as combinações são preferidas.
Uma modalidade se refere a um implante em que as micropartí- culas contêm pelo menos uma fármaco selecionada de um inibidor de HlV 25 ou um inibidor HCV.
O polímero usado para fabricar as micropartículas é um poIímero biocompatível, biodegradável.
Polímeros biocompatível biodegradável ade- quados compreendem o poliéster de alifático, poIi(aminoácidos), copoIi(éter- ésteres), oxalato de polialquileno, poíiamida, poli(iminocarbonatos), po- 30 li(ortoésteres), polioxoésteres, poliamidoésteres, polioxoésteres contendo grupos amina, poli(anidridos), polifosfazenos, e misturas dos mesmos.
Para os objetivos da presente invenção os poliésteres alifáticos incluem, mas não estão lim itados a homopolímeros e copolímeros do lactidio (que íncluem d-, I- e meso-ácido lático, e d-, I- e meso-lactídio), glicolídio (incluindo o ácido glicólico), a épsilon-caproladona, p-dioxanona (1,4-dioxanona-2), e carbona- to de trimetijeno (1,3-dioxanona-2). Em uma modalidade, o polímero bio- . 5 compatível biodegradável são os copolímeros do lactídio (que inctuem d-, l- e meso-ácido lático, e d-, |- e meso-lactídio) e glicolídio (incluindo o ácido glicólico). Em outra modalidade, o polímero biocompatível biodegradável é um copolímero de lactídio e glicohdio com uma percentagem molar de Iacti- dio que varia de 85% a 50 °Iq. 10 Em uma modalidade da presente invenção as micropartículas contêm, além do polímero e uma ou mais fármacos, um tensoativo.
Os ten- soativos são utilizados para melhorar a molhabilidade de componentes hi- drofóbicos e eles são moléculas tipicamente anfifílicas que contêm tanto
- grupos hidrofílicos como lipofílicos.
O número do equihbrio de hidrofílico- lipofílico (HLB) é usado como uma medida da razão destes grupos.
É um " valor entre 0 e 60 definindo a afinidade de um tensoativo para água ou óleo.
Os números de HLB são calculados para tensoativos não iônicos que usam os pesos moleculares das porções hidrofilicas e hidrofóbicas da molécula, e estes tensoativos têm números nos limites de 0 a 20. Os valores de HLB que se associam com tensoativos iônicos não são calculados mas preferivelmen- te dão-lhes um valor baseado no seu comportamento de tensoativo relativo ou de comparação.
Os tensoativos com números HLB > 10 têm uma afinidade para a água (hidrofílica) e os tensoativos com o número HLB < 10 têm uma afini- dade para o óleo Qipofílico). Os tensoativos incluem tensoativos não iônicos e tensoativos iô- nicos.
Os tensoativos iônicos incluindo catiônico, aniônico e tensoativos zwit- teriônicos, tais como os sais de ácido graxo, por exemplo, oleato de sódio, sódio sulfato laurÍlico, sódio sarcosinato laurílico, sulfossuccinato de dioctila 30 de sódio, sódio miristato, palmitato de sódio, estato de sódio, ricionoleato de sódio e siniilares; tal como sais de bile, por exemplo, colato de sódio, tauro- colato de sódio, glicocolato de sódio e similares; tal como fosfolipídios, por exemplo, ovo/lecitina de soja, lecitina hidroxilada, |jsofosfatjdi|colina, fosfati- dilcolina, etanolamina de fosfatidila, glicerol de fosfatidila, serina de fosfatidi- la e similares; tal como ésteres de ácidos fosfóricos, por exemplo, poIioxieti- Ieno-10 de dietanolamônio fosfato de éter oleÍlico, produtos de esterificação q
5 de etoxilados de álcoois graxos ou álcool graxos com ácido fosfórico ou ani-
. drido; tal como carboxilatos, por exemplo, monoglicerídios succinilados, só- dio fumarato estearílico, succinato de hidrogênio de polietileno glicol de es- tearoila, ésteres de ácido de tratárico de mono/diacetilado de mono e diglice- rídios, ésteres de ácido cítrico de mono e diglicerídios, ésteres de gliceril- 1O lacto de ácidos graxos, ésteres lactilicos de ácidos graxos, estearoil-2- lactilato de cálcio/sódio, estearoil lactilato de cálcio/sódio, sais de alginato, alginato de polietileno glicol, carboxilatos de éter e similares; tal como sulfato e sulfonatos, por exemplo, sulfato de alquila de etoxilado, sulfato de benzeno
- de alquila, sulfonatos de alfa-olefina , isotionatos de acila, tauratos de acila, 15 sulfonatos de éter de giiceril de alquila, sulfossuccinato de octila dissódico, " undecilenoamido-MEA-sulfossuccinato dissódico, dissódico e; tal como ten- soativos catiônicos, por exemplo, brometo de triamônio hexadecila, trimetil brometo de amônio decila, trimetil brometo de amônio cetílico, cloreto de amônio de dodecila, sais de benzildimetilamônio de alquila, sais de benzila- 20 mônio de fenoxietoxidimetil de di-isobutila, sais de alquiípiridina, betaínas (betaina laurilica), aminas de etoxilado (polioxietileno-15 amina de COCO) e similares.
Os tensoativos preferívejs na presente invenção são tensoativos não iônicos. 25 Os tensoativos não iônicos adequados que podem ser usados na presente invenção compreendem: a) monoésteres de ácido graxo de poIietileno glicol compreen- dendo ésteres de ácido de láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido rici- noico e similares com PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 30 55, 100, 200, 300, 400, 600 e similares, por exemplo, laurato ou estearato de PEG-6, oleato ou laurato de PEG-7, iaurato ou oleato ou estearato de PEG- 8, oIeato ou estearato de PEG-9, laurato ou oleato ou estearato de pEG-lo,
laurato ou oleato ou estearato ou riciondeato de PEG-l 2, estearato ou olea- to de PEG-15, laurato ou oleato ou estearato de PEG-20, estearato de PEG- 25, laurato ou oleato ou estearato de PEG-32, estearato de PEG-30, laurato ou oleato ou estearato de PEG-40, estearato de PEG-45, estearato de PEG- .5 50, estearato de PEG-55, oleato ou estearato de PEG-lOO, oleato de PEG-
- 200, oleato de PEG-400, oleato de PEG-600; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Cithrol, Algon, Kessco, .Làuridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lac- tomul); 1'0 b) diésteres de ácido graxo de polietileno glicoi compreendendo diésteres de ácido de láúrico, ácido esteárico, ácido palmico, ácido oleico e similares com PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 e similares, por exemplo, dilaurato ou diestearato de PEG-8, dipalmitato de PEG-lO, dilaurato ou diestearato ou
- .dioleato de PEG-12, dilaurato ou diestearato ou dilaurato de PEG-20, diolea- 15' to ou diestearato ou dioleato de PEG-32, dioleato ou diestearato PEG-400; " (OS tensoativos que pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol); c) mistura de mono e diéster de ácido graxo de polietileno glicol e. misturas tal como por exemplo mono e dilaurato de PEG 4-150, mono e dioleato de PEG 4-150, mono e diestearato de PEG 4-150 e similares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Kessco); d) ésteres de ácido graxo de glicerol polietileno glicol tal como, por exemplo, gliceril laurato ou gliceril estearato ou gliceril oleato de PEG-20,
25 gliceril laurato ou gliceril oleato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-15, gliceril laurato de PEGAO e similares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Tagat, Glycerox L, Capmul); e) produtos de transesterificação de óleo pelo álcool compreen- dendo ésteres de álcoois ou poliálcoois, tais como glicerol, propileno glicol, 30 etüenoglicol, propileno glicol, sorbitol, pentaeritritol e similares com óleos na- turais e/ou hidrogenados ou vitaminas de óIeo e solúveis, tais como-óleo de rícino,-óleo de rícino hidrogenado, vitamina A, a vitamina D, a vitamina E, a vitamina K, um óIeo vegetal comestível, por exemplo, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de palma, óIeo de damasco, óleo de a- mêndoa e similares, tal como PEG-20-óieo de rícino hidrogenado ou glicerí- dios de milho ou glicerídios de amêndoa, PEG-23-óleo de rícino, PEG-25- . 5 óleo de rícino hidrogenado ou trioleato, PEG-35-óleo de ricino, PEG-30-óleo
- de rícino hidrogenado, PEG-38-óleo de rlcino, PEG-40-óleo de rícino hidro- genado ou óleo de palma, PEG-45-óleo de rícino hidrogenado, PEG-50-óleo de rícino hidrogenado, PEG-56-óleo de rícino, PEG-60-óleo de rícino hidro- genado ou glicerídios de milho ou glicerÍdios de amêndoa, PEG-80-óleo de 10 ricino hidrogenado, PEG-1OO-óleo de ricino hidrogenado, PEG-200-óleo de rícino, PEG-8-glicerídios caprílicos/cápricos, PEG-6-glicerídios capríli- cos/cápricos, iauroii macrogol-32 glicerídio, estearoil macrogol glicerídio, to- coferil PEG-1OOO succinato (TPGS); (os tensoativos que pertencem a este
- grupo são, por exemplo, conhecidos como Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin,Nikkol, Thomley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Ge- " lucire, a Vitamina E TPGS); f) Os ácidos graxos poliglicerizados compreendendo ésteres de poliglicerol de ácidos graxos tal como, por exemplo, poligliceril 10 iaurato ou oleato ou estearato, poligliceril 10 mono e dioleato, poIirricinoleato de poligli- ceril e similares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por exem- pio, conhecidos como Nikkol Decaglyn, Caprol ou Polymuls); g) derivados de esterol compreendendo derivados de poíietileno glicol do esterol, tais como PEG-24-éter de colesterol, PEG-30-colestanol, PEG-25-fito esterol, PEG-30-esterd de soja e similares; (os tensoativos que 25 pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Solulan® ou Nikkol BPSH): h) ésteres de ácido graxo de sorbitano de polietilenoglicol tal como por exemplo PEG-lO-laurato de sorbitano, PEG-20-monolaurato de sorbitano ou triestearato de sorbitano ou mono-oleato de sorbitano ou trio- 30 leato de sorbhano ou monoisoestearato de sorbitano ou monopalmiato de sorbitano ou monoestearato de sorbitano, PEG-4-monolaurato de sorbitano, PEG-5-mono-oleato de sorbitano, PEG-6-mono-oleato de sorbitano ou mo-
n0laurato de sorbitano ou monoestearato de sorbitano, PEG-B- monoestearato de sorbitano, PEG-30-tetrao)eato de sorbitano, PEGAO olea- to de sorbitano ou tetraoleato de sorbitano, PEG-60 tetraestearato de sorbi- tano, PEG-80 monolaurato de sorbitano, hexaoleato de sorbitol de PEG (A- - 5 tlas G-1086) e sirriilares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são,
- por exemplo, conhecidos como Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Ema- lex, Atlas): i) éteres de alquila de polietileno glicol tal como, por exemplo, PEG-lO éter oleílico ou éter cetílico ou éter estearílico, PEG-20 éter oleÍlico
10 ou éter cetílico ou éter estearílico, PEG-9 éter laurilico, PEG-23 éter laurílico (laureth-23), PEG-IOO éter estearílico e similares; (os tensoativos que per- tencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Volpo, Brij); j) Ésteres de açúcar tal como, por exemplo, diestearatol mono-
- estearatode sacarose, monoestearato ou monopalm itato ou monolaurato de 15 sacarose e similares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por " exemplo, conhecidos como éster de sucro, crodesta, monolaurato de saca- rose); k) Fenóis de alquila de polietileno glicol tal como, por exemplo, PEG-1O-1OO-nonil fenol (Triton X séries), PEG-15-10O-éter de octil fenol (Tri- 20 ton N série) e siriiilares; I) Copolímeros em bloco de polioxipolietileno do polioxitileno (po- loxâmeros) tal como, por exemplo, poloxâmero 108, poloxâmero 188, polo- xâmero 237, poloxâmero 288 e similares; (os tensoativos que pertencem a este grupo são, por exemplo, conhecidos como Synperonic PE, P|urônico, 25 Emkalyx, Lutrol®, Supronic, Monolan, Pluracare, P1urodac)- Os tensoativos mais preferidos são tensoativos não iônicos com valores de HLB de 20 ou menos.
Um tensoativo adequado é o F108 (BASF). Para facilitar o carregamento das micropartículas nos tubos um hidrogel pode ser usado como um ligante para Iigar juntamente os conjuntos 30 diferentes de micropartículas antes do carregamento das micropartículas nos tubos.
Os ligantes podem ser cuidadosamente selecionados a não só ligar, mas servir de um meio para transportar a umidade para o interior do tubo facilitando a difusão da fámaco particularmente quando as microparüculas são compostas de fármacos hidrofóbicas.
Além disso, o ligante pode ser es- colhido para realçar de fato a solubilidade de compostos pobremente solú- veis em água formulados nas micropartículas. lsto pode ser realizado fome- 5 cendo, por exemplo, um ambiente de pH baixo daqueles compostos que são
- mais solúvel no pH baixo.
A|ternativamente, o ligante pode ser um polímero que autoemulsiona em um sistema hidratado que fornece um ambiente teri- soativo de fármacos pobremente solúveis em água incorporadas nas micro- partículas.
Os exemplos alguns de ligantes incluindo albumina, caseína, ce- lO ras, amido, amido reticulado, açúcar simples, glicose, polisacarose, o álcool poIivinÍlico, gelatina, celulose modificada, carboximetilcdulose, hidroximetil- ce)ulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, metil hidroxipropil celuiose, carboximetil celulose de sódio, acetato de celub-
- se, alginato de sódio, ácido hialurônico, derivados de ácidos hialurônicos, 15 pirrolidona polivinílico, ésteres de ariidrido de polimaleico, ésteres de polior- " to, polietilenoamina, glicol, polietileno glicol, metoxipolietileno glicol, etoxipo- lietileno glicol, óxido de polietileno, poIi(i,3 bis (p-carboxifenõxi) anidrido "sebácico-copropano", N,N-dietilaminoacetato, copolímeros em bloco de po- lioxitileno e polioxipolietileno, ácidos poliacrÍÍicos e derivados de ácidos poli- 20 acrílicos, goma guar, goma de alfarrobeira, quitinas, po|ÍmerDs ou agentes autoemulsificantes, Uma quantidade eficaz do ligante é uma com a viscosi- dade suficiente para ligar as partículas mas com um baixo teor de sólidos para minimizar a quantidade do espaço que ele necessita no iriterior do tubo.
Em uma modalidade da presente invenção o próprio hidrogel 25 contém uma ou mais fármacos além do uma ou mais fármacos presentes nas microparticulas. lsto facilita na obtenção de altas concentrações plasmá- ticas iniciais de uma ou mais fármacos.
As micropartícdas ou a mistura de micropartícula/hidrogel po- dem ser introduzidas nos tubos por técnicas manuais ou por técnicas auto- 30 máticas.
As técnicas manuais incluem a transferência de mistura por espátu- la no tubo.
As técnicas automáticas incluem o uso de máquinas de recheio convencionais usadas na indústria farmacêutica.
Para fechar o tubo para fechar completamente a cavidade, as extremidades dos tubos podem ser seladas por calor. lsto pode ser realiza- do, por exemplo, usando um cautério cirúrgico Bovie de baixa temperatura- Antes de aplicar o calor, uma pequena parte do material de tubulação é pri- "5 meiro inserida na seção de extremidade da tubulação que é selada e depois
. o aquecimento é aplicado a área de extremidade local para fazer o material fundir-se; a extremidade pode ser depois apertada à mão para formar um selo.
Uma extremidade do tubo é primeiro selada e depois a tubulação é cheia com q teor denominado.
Após isto, a extremidade aberta pode ser se-
lO lada do mesmo modo.
Há muitos outros modos possÍveis de selar as extre- midades.
Por exemplo, um selan'te de calor regular pode ser usado onde a seção da extremidade da tubulação a ser selada é colocada entre as duas ·abas do selante.
A vedação é realizada aplicando calor e pressão ao mesmo
- tempo.
As extremidades também podem ser seladas com cola usando um 15 adesivo adequado; a pouca quantidade do adesivo pode ser colocada dentro "' da tubulação na área da extremidade e depois aplicar pressão comprimem a ponta da extremidade.
Tipicamente um tempo de retenção predeterminado é necessário para formar um selo sólido.
O implante pode ter qualquer forma incluindo, mas não Iimitado
20 a, um disco, esfera ou cilindro, mas preferivelmente o implante é um cilindro.
O tamanho do cilindro pode estar entre 1 e 5 mm no diâmetro e 0,5 e 5 cm no comprimento, mais preferivelmente entre 1 e 4 mm no diâmetro e 1 e 5 cm no comprimento.
É particularmente útil na terapia de antivírus, tal como terapia anti-l-llV e terapia anti-hepatite. 25 EXEMPLOS Exemplo 1. Uma solução ligante usando poli(ácido acrílico) (PAA) (Aldrich) foi preparada com peso mofecular 1,25 milhões de kilodáltons.
Três concen- trações de solução de hidroge| foram preparadas usando água deionizada
30 para dissolver o po1i(ácido acrílico). As concentrações foram 5% (p/p), 0,5% (p/p), 0,25% (p/p). Embora as misturas de micropartículas fossem obtidas com os 3 hidrogéis, a mistura mais fácil trabalhar em termos de não ser de-
masiado viscosa para tornar difícil a dispersão da micrQpartÍcuj.a no hidrogel e em termos do hidrogel não ser demasiado liquido para o carregamento fácil no tubo foi 0,5% (p/p). O pH de cada hidrogel foi medido usando papel de pH, o pH do hidrogel de 5°6 esteve entre 2 e 3, outros dois hidrogéis me- .5 diram 3. A mistura de particula/hidrogel pode ser preparada de tal modo - que é uma parte hidrogel e duas partes micropartícu|as e deste modo reduzir ao mínimo do espaço no tubo que é necessário pelo gel e maximizar o es- paço intemo das microparüculas.
As micropartículas compostas de 70% 10 (p/p) de TMC278 e 30% (pjp) poli(ácido co-glicólico- lático) (PLGA) (DLG 5050 1A Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, Alabama) foram prepara- das usando o método de disco giratório.
Em geral, para preparar partículas que usam o método de disco giratório, um disco do tamanho específico é
- selecionado e montado em um motor com uma taxa de rotação controlável 15 para controlar a velocidade de disco.
O polímero é dissolvido em um solven- " te adequado, tal como acetona de exemplo, e a fármaco é acrescentada à solução de polímero e agitada.
A mistura resultante é alimentada ao disco em uma taxa específica.
Conforme o disco gira, a força centrípeta forma go- tículas ou partículas na borda exterior do disco.
As partículas são dirigidas a 20 um corie de secagem que é pré-ajustado com um gradiente de temperatu- ras.
O solvente é removido das partículas nesta etapa de secagem que faz as partículas endurecerem ou solidificarem e as partículas são coletadas- Neste exemplo, uma solução de PLGA 4°6 (p/v) foi preparada em acetona.
A velocidade do disco (Southwest Research lnstitute, San An- 25 tonio, TX) foi de 9.250 rpm, o tamanho de disco foi 7,62 cm, a taxa de ali- mentãção foi 45 g/min, a temperatura de salda de cone variou de 45 a 48°C.
O TMC278 foi acrescentado na solução de PLGA e agitado por aproxima- damente 15 a 20 minutos antes de ser alimentado ao disco.
A distribuição de tamanho de partícula foi medida usando um Malvem Mastersizer (Malvern 30 lnstruments, Ltd, Worcestershire, Reino Unido). Resultados: dio foi 29 mí- crons, d50 foi 48 mícrons e d90 foi 69 mícrons.
Os tubos foram preparados por fiação eletrostática de 120 mg/ml de poli(dioxanona) em hexafluoroisopropanol.
O diâmetro interior do tubo foi 3 mm e a espessura da parede foi 500 microns.
O comprimento do tubo u- sado foi 2,54 cm.
Examinando por microscopia de elétrons (JEOL JSM 590OLV, Tóquio, japão) a análise dos tubos indicou que as aberturas (poros) .5 na rede formada pelas fibras aleatoriamente orientadas variaram de 1 a 20
. mlcrons, lnicialmente, uma extremidade dos tubos foi selada por calor.
A vedação de calor foi realizada usando um cautério cirúrgico Bovie de baixa temperatura, Antes da aplicação do calor, uma pequena parte do material da tubulação foi primeiro inserida na seção da extremidade da tubulação que é 10 selada e depois o aquecimento foi aplicado na área de extremidade local para fazer o material fundir; a extremidade foi depois apertada à mão para formar um selo.
Após uma extremidade ter sido selada, o tubo foi pesado juntarnente com uma pequena parte do material de tubulação que será a-
- crescentado a outra extremidade do tubo quando esta extremidade for sela- 15 da por calor (a massa do tubo vazio foi obseNada) e posteriormente enchido " da mistura de microparücula/hidrogel utilizando uma espátula.
O recheio foi seguido pela vedação por calor da segunda extremidade do tubo utilizando o mesmo procedimento que delineado acima (com a adição da pequena par- te). O tubo selado foi pesado.
A diferença no peso entre o tubo enchido e 20 não preenchido é igual à massa dos conteúdos.
Os detalhes dos conteúdos de cada tubo são resumidos na Tabela 1. Tabela 1: Tubos eletrostaticamente qirados com a mistura micropartícu- la/PAA.
ID Amostra Concen- pH do Massa do conteúdo Massa de tração gel dos tubos (nig) (mistu- TMC278 no do gel ra micropartícu- tubo (mg) (p/p) la/hidrogel) 3895-42-1 5°/0 2-3 45,12 16 3895-42-2 0,5 3 59,83 21 3895-42-3 0,25 3 36,1 17 As amostras foram colocadas em um sistema de amostragem 25 Método | utilizando um Testador de Dissolução de Hanson (Hanson Resear- ch Corp., Chatsworth, CA) usando vasos de eluição de 500 ml.
O meio foi de
500 ml de água destilada e as amostras foram tomadas em 1, 3, 7, 10, e 14 dias. Os dados de liberação são resLjmidos na Tabela 2. Os experimentos foram reafizados a 37°C.
Tabela 2: Eiuição de TMC278 do gel de poli(ácido acrílico) em tubos eletros- "5 taticamente çjirados- | Tempo 3895-4.2-1 micro- ) 3895-42-2 3895-42-3 I (Dia) gramas elui'das / I microgramas eluldasl microgramas eiuídasl °/) da carga total ! °/) da carga total °/0 da carga total 1 434 /2,7 444 /2,1 429 /2,5 3 445 /2,8 398/ 1,9 408 /2,4 u"r== 388/ 1,8 400 /2,3 10 I 443/2,8 402/ 1,9 381 /2,2 14 I 448/2,8 399/ 1,9 406 /2,4 A solubilidade de TMC278 dramaticamente aumenta em pH = 2.
- Os experimentos de solubilidade demonstram que a solubilidade na água é 950 vezes maior no pH de 2 em relação ao pH 7. O uso de um gel de ligante " ácido pode reduzir efetivamente o pH, pode aumentar a taxa da eluição de 10 TMC278 da matriz de polímero. Aumentar a concentração do polímero ácido no gel pode abaixar o pH ainda mais (Tabela 1). Como ilustrado na Tabela 2, as micropartículas dispersas de TMC278 em gel de poli(ácido acrilico) 5°/0 (p/p) onde o pH está entre 2 e 3. resulta em uma quantidade maior de TMC278 que elui das microparticulas em relação às micropartículas de 15 TMC278 dispersas nos hidrogéis menos concentrados, onde o pH é 3.
Exemplo 2.
Um gel de carboximeti|ceÍulose a 3% (p/v) (CMC: Hércules, 7H3SFPH) foi preparado em PBS. Quando preparado em água a viscosida- de do gel seria 3.000 a 6.000 CPS. Entretanto a viscosidade do polimero cai 20 em 2/3 quando preparado em uma solução salina devido à sua sensibilidade à força iônica e por isso realmente se mistura prontamente com as micropar- tículas- As micropartículas compostas de 70% (p/p) de TMC278 e 3Ó°/o (p/p) poli(ácidos 1ático-glicólico) (PLGA) (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuti- cals, Birmingham, Alabama) foram preparadas usando o método de disco 25 giratório. Em resumo, 4°/0 (p/v) da solução de polímero foi preparado em acetona.
A velocidade de disco e o tamanho foram 9250 rpm e 7,62 cm, res- pectivamente.
A taxa de alimentação foi 45 g/min e a temperatura de saída de cone variou de 45 a 48°C.
O TMC278 foi acrescentado na solução PLGA e agitado por aproximadamente 15 a 20 minutos antes de ser alimentado ao *·5 disco- A distribuição de tamanho de partícula foi medida usando um Malvem
. Mastersizer (Malvem lnstruments, Ltd, Worcestershire, Reino Unido). Os resultados indicaram o dio em 29 mícrons, o d50 em 48 mícrons e o d90 em 69 mícrons.
Uma amostra de 2 mg das micropartÍculas foi misturada com 2 ml do gel de CMC a 3 °/0. O carregamento total de TMC278 nesta mistura foi
10 2,25% (p/p)- O po1i(ácidos Iático-glicólico) com uma razão de molar de 85/15 IactÍdio/glicolÍdio foi usado para preparar a tubulação.
A tubulação foi extru- dada usando uma linha de extrusão comercial em pequena escala compre-
- endida de uma extrusora 2,54 cm de parafuso único (Davis Standard), uma 15 calha para resfriamento com água, um puxador e um cortador.
Um sistema " para rnedir o diâmetro por raio laser ligado em série também foi usado para monitorar o diâmetro e a circularidade da tubulação.
No processo de extru- são, a matéria-prima na forma de resina foi alimentada do funil montado de um topo no reservatório da extrusora onde o parafuso rotatório forçou a resi- 20 na para frente no reservatório que foi aquecido na temperatura desejável de fusão.
Em três zonas de aquecimento da extrusora um perfil de temperatura adequado foi ajustado e mantido. lsto permitiu a resina plástica fundir-se gradualmente conforme era empurrada através do reservatório (risco menor de superaquecimento que pode causar a degradação do poIímero). 25 Na parte dianteira do reservatório, o plástico fundido saiu do pa- rafuso passando através de um conjunto de redes para remover qualquer contaminante no fundido o que também ajudou a estabelecer uma pressão de retor'no mais estável.
Após passar pela placa separadora o pIástico fundi- do entrou no molde.
O molde foi tubular com um mandril no centro para criar
30 uma estrutura anular para criação do perfil tubular.
Uma pouca quantidade de ar foi injetada dentro da tubulação de polímero através da ponta do man- dril (taxa de fluxo de ar controlada por um controlador de fluxo de ar). O ex-
trudato na fonna da tubulação foi puxado por um rolo de borracha à jusante a'través de uma calha de água de resfriamento onde a tubulação foi esfiiada e solidificada.
À jusante ao puxador havia um cortador onde a tubulação ex- trudada com o tamanho final foi cortada no comprimento predeterminado e .5 coletada.
Um sistema de medição de diâmetro por raio laser ligado em série
. foi instalaclo após a calha de resfriamerito e antes do puxador para medir continuamente em linha e monitorar as dimensões da tubulação extrudada.
O tubo extrudado foi perfurado com orificios de 10 mícrons utili- zando um raio Iaser.
Um padrão de orifícios de 20 linhas X 20 colunas foi usado para perfurar a tubulação de polímero.
O diâmetro interior do tubo foi 1,5 mm e o diâmetro exterior foi 1,6 mm.
Uma amostra de 2,54 cm foi corta- da da tubulação e selada por calor em uma extremidade (de acordo com o mesmo procedimento descrito no exemplo 1). Uma amostra de 33,67 mg da
- a mistura de micropartícula / gel de CMC foi transferida para o tubo perfura- 15 do usando uma espátula e a segunda extremidade do tubo foi selada por calor como descrito acima.
A amos'tra foi colocada em um Sistema de amostragem pelo Mé- todo I em um Testador de Dissolução de Hanson (Chatsworth, CA) usando vasos de 500 ml.
O meio foi de 500 ml água destilada.
As amostras foram tomadas em 1, 3, 7, 10, e 14 dias.
Os dados de Iiberação são resumidos na Tabela 3. Os experimentos foram realizados a 37°C. yabe|a 3: Liberação de TMC278 da micropartícula em um tubo perfurado.. Dia I Quantidade cumulativa de I Liberação cumulativa de ! TMC278 (microgramas) libe- I TMC278; (Percentual da car- rada ga total)
1 ""iiíi""r" "6 1';:7 10 ! 125 | 16,4 14 I 138 I 18,2
Um gel de poli(ácido acrílico) (Aldrich) 0,5% (p/p) foi preparado em água e 400 mg do gel foram misturados com 960 mg de partículas de
TMC278. As microparticulas foram compostas de 70% (p/p) de TMC278 e 3O°/j (p/p) poli(ácidos |ático-g|icó|ico) (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceu- ticals, Birmingham, Alabama) e prepararam de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 1 e 2). A distribuição' de tamanho de partícula das m
5 micropartículas foi medida como descrito acima; o d10 foi 29, d50 = 48 e d90
. foi 68 mícrons.
A mistura foi empacotada em um tubo de poli(dioxanona) que foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O tubo fòi perfurado usando tecnologia de raio Iaser como descrito acima.
O tubo tjnha 30 mm de comprimento e seções de 5 mm a partir de cada borda fo-
lO ram não perfurados.
As perfurações no comprimento de 30 mm na seção do meio foram combinadas em 40 linhas de orifícios e 2400 orifícios por linha.
O diâmetro de cada furo foi de 50 mícrons.
A massa do tubo antes do recheio foi 102,01 mg.
A massa do tubo que após o recheio foi 190,64 mg (a concen-
- tração calculada de TMC278 no tubo foi 43,4 mg)- 15 Mais duas amostras foram preparadas desta maneira, e a massa " da mistura de microparücula/gel no tubo foi 53,7 mg e 46,3 mg, respectiva- mente.
A análise de HPLC confirmou os teores de 39,2 mg e 32,1 mg de TMC278 nos respectivos tubos.
Exemplo 4. 20 Foram preparados tubos eletrostaticamente girados de po- li(dioxanona) usando uma solução de 120 mg/ml de polímero em hexafluo- roisopropanol.
A espessura da parede do tubo foi 500 microns.
Uma mistura de micropartícula foi preparada usando micropartícdas com uma distribuição de tamanhos de partícula de d10 = 29, d50 = 48 e d90 = 68 microns.
A compo-
25 sição das micropartículas foi 7O°/j (p/p) de TMC278 e 30°6 (p/p) de PLGA 50/50 (0,1 dl/g). Uma amostra de 1200 mg de micropartículas foi misturada com 500 mg de um gel aquoso a 0,5% de poli(ácido acrílico). A massa do tubo de 2 cm de comprimento foi 82,8 mg antes do recheio e 203,0 mg após o recheio- 30 Exemplo 5. A mistura de micropartícula descrita no Exemplo 4 foi usada pa- ra encher um tubo eletrostaticamente girado que foi preparado de uma solu-
ção de polidioxanona de 150 mg/ml, como preparado no Exemplo 1. A es- pessura da parede do tubo foi 200 microns.
A massa do tubo de 2 cm antes do recheio foi 29,0 mg e após o recheio foi 129,3 mg.
Exemplo 6. .5 A mistura de micropartícula descrita no Exemplo 4 foi usada pa-
- ra encher um tubo eletrostaticamente girado que foi preparado de uma solu- ção de polidioxanona de 60 mg/ml, como preparado no Exemplo 1. A espes- sura da parede do tubo foi 500 mícrons.
A massa do tubo de 2 cm antes do recheio foi 55,4 mg e após o recheio foi 151,9 mg. 10 Exemplo 7. Dois conjuntos diferentes de micropartículas contendo TMC278 foram preparados.
Um conjunto de microparüculas foi preparado usando 4°/0 (p/v) de po1i(ácidos lático-glicólico) (DLG 5050 2A, Surmodics Pharmaceuti-
- cals, Birmingham, Alabama) em solução de acetona.
As micropartículas fo- 15 ram preparadas usando método de disco giratório como descrito no Exemplo " 1. A velocidade de disco foi 7.500 rpm e o tamanho de disco foi 7,62 cm.
A taxa de alimentação foi 45 g/min e a temperatura de saída de cone foi 45 a 48oC.
A maioria das partículas formadas foi variando de 50 a 75 mícrons, e o carregamento de TMC278 nas particulas foi de 70% (p/p). O segundo con- 20 junto de micropartículas esteve preparado de 4% (p/v) poli(ácidos lático- g|jcó|ico) (dlg 5050 1a, 2,5% de contendo (p/p) oligômeros de lactídio- glicolídio (5050 DLG ICA, Surmodics Pharmaceutics, Birmingham, Alabama) em soIução de acetona.
O carregamento de TMC278 no segundo conjunto de micropartículas foi também 70% p/p.
Estes também foram preparados 25 usando um método de disco giratório.
A velocidade de disco foi 9.250 rpm, a taxa de alimentação foi 50 a 55 g/min, e a temperatura de saida de cone foi 45OC.
Uma amostra de 519 mg do gel aquoso de poli (ácido acrílico) a 0,5% foi misturada com 606 mg das micropartículas TMC278 preparadas do polí- mero DLG 5050 2A e 599 mg de partículas TMC278 preparadas com o DLG 30 5050 1A com DLG acrescentado ICA.
Um tubo de poli(dioxanona) perfurado como descrito no Exemplo 3 foi preenchido com a mistura de micropartícula.
A massa do tubo vazio foi 85,01 mg e a massa do tubo cheio da mistura de micropartícula foi 211 mg. Exemplo 8. Dois conjuntos diferentes de micropartículas foram preparados, um conjunto continha TMC278, um inibidor de transcriptase reversa de não
V 5 nucleosidio potente para q tratamento do HlV. O segundo conjunto continha . TMC114, um inibidor de protease para o tratamento do HN, também conhe- cido como darunavir. As micropartículas TMC278 foram preparadas usando o método de disco giratório tal como descrito acima. Para estas partículas, 4°/0 (p/v) de poH(coglicolÍdio de lactldio) (5050 DLG 1A, Surmodics Pharma- lO ceuticals, Birmingham, Alabama) em solução de acetona com 7,5% (p/v) foi preparado acrescentando poli(cogiicolídio de lactídio) oligomérico (5050 DLG ICA, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AJabama)- O carregamento de TMC278 em relação ao polímero foi 70% (p/p). Os tamanhos de partícu- - las variaram de 20 a 75 mícrons. 15 O segundo conjunto de micropartículas foi preparado dissolven- " do TMC114 poli(coglicolidio de lactídio) 4°/0 (p/v) (5050 DLG 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, Alabama) em solução de acetona. A solução de polímero da fármaco foi alimentada para um disco de 7,62 cm que girava em 9.500 rpm por uma taxa de alimentação de 45 g/min. A temperatura de 20 saída de câmara do disco (temperatura de saída de cone) foi de 42 a 45°C, e o carregamento de TMC114 nas micropartículas foi de 70% (p/p). Uma mistura das micropatüculas foi preparada com gel aquoso poli(ácido acrilico) 0,5°6 (p/p) e misturando 507 mg do gel com 502 mg das micropartículas TMC78 e 507 mg das microparticulas TMC114. A mistura de micropartículas 25 foi empacotada em um tubo de poli(dioxanona) extrudado e perfurado (ver Exemplo 3). O padrão de perfurações e o tamanho de perfurações são des- critos no Exemplo 3. Como observado antes, o tubo foi inicialmente selado por calor em uma extremidade, preenchido da mistura, e selado por calor na outra extremidade. Cinco amostras diferentes foram preparadas e a taxa de 30 eluição das duas fármacos foi medida (Tabela 4). O meio usado para medir a taxa de eluição foi metanol 9Õ°/o (V/V) e água 1O°/o (v/v) devido à insolubili- dade extrema de TMC278 na água.
Tabela 4: Liberaçào cumu|ativa de TMC114 e TMC278 das microparticuías '!refidas em tubos de po1i(dioxanona) extrudados e perfurados.
i Amostra n° I Massa da TMC11 TMC11 TMC11 TMC27 TMC27 TMC27 I mistura 4 4 4 8 8 8 I micropar- 1 dia 3 dias 7 dia 1 dia 3 dia 7 dia « I ticula/gel (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) - I 3998-8-1 ! 62,93 3,0 16 22 7,1 13,1 21,4 I 3998-8-2 | 80,71 3,5 20 33 8,5 15,7 35,5 'I 3998-8-3 72,88 4,0 19 19 8,4 16,5 19,5 3998-8-4 74,96 4,0 22 28 9,8 16,8 25,4 ! 3998-8-58-5 I 66,77 3,8 22 22 9,3 14,8 19,7 Exemplo 9 No teste in vivo do tubo eletrostaticamente girado que contém 5 dois conjuntos de micropartículas Os tubos foram eletrostaticamente girados de uma solução de " polidioxanona de 100 mg/ml (|Vhf|p = 1,99 dl/g) hexafluoroisopropanol. Um mandril de 4 mm foi usado para fornecer um diârrietro interior consistente de 4 mm. A velocidade rotativa do mandril foi 400 rpm, o faixa de variação de voltagem de carga foi 20/-10 kV, e a taxa de fíuxo de bomba foi 10 ml/hora. A espessura da parede resultante foi 500 microns. Os diâmetros de fibra foram 1 a 2 mícrons e o tamanho de poro médio formado da rede de fibras foi 20 mícrons como deteminado Examinado por Microscopia de Elétrons. As micropartículas foram preparadas pelo método de disco gira- 15 tório utilizando uma solução de poHmero/acetona com uma concentração variando de 3 a 4°/0 (p/p). Dois conjuntos de microparticulas foram prepara- dos. A composição alvo de um conjunto foi 70% (p/p) de TMC278 e 30% (p/p) de PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials |Vhf|p = 0,79 dl/g). A composi- ção alvo de outro conjunto de micropartículas foi 70% (p/p) do composto l (= composto 14 da WOO1/25240) e 30% (p/p) de PLGA 50/50 (Biomateriais de Lakeshore |Vhfíp = 0,18 dl/g). Este composto l tem a seguinte estrutura e será referido daqui por diante como composto I:
)(:,)!{°3w..:, Á , " \::,:ÇL:)
' ° "r A vebddade de disco variou de 7.300 a 7.500 rpm, as tempera- turas de entrada e de saída de cone foram de 56-57°C e 33,5°C, respecti- vamente.
O carregamento de TMC278 e composto I nas respectivas micro- 5 particulas foi medido por HPLC, e as concentrações TMC278 e do composto 1 foram 65% (p/p) e 35% (p/p) respectivamente.
A diferença entre a concen- tração alvo e real do composto 1 ilustra a maior dificuldade na encapsulação do composto I. . A faixa de variação de tamanho de micropartícula foi determina- da colocando uma amostra aleatoriamente selecionada na etapa de um mi- croscópio ótico e usando um vernier para medir vários tamanhos das micro- partículas na amostra aleatoriamente selecionada.
O faixa de variação de tamanho resultante das micropartículas TMC278 foi de 10 a 100 mícrons, e aquela das micropartículas do composto I foi de 20 a 100 mícrons.
A mistura dos dois tipos de micropaRicúlas foi realizada transfe- rindo ambos os conjuntos de microparticulas em um frasco de fundo redon- do de vidro de 50 ml e misturando-se com um misturador superior ajustado com uma haste giratória de vidro e pá de teflon.
As micropartículas foram misturadas a seco a 100 rpm durante 30 minutos (anteriormente decidiu ser um tempo de mistura suficiente para atingir uma mistura reprodutivel homo- gênea de ambas as micropartículas). Aproximadamente 133 mg da mistura de micropartícula foi incorporado em tubos preparados eletrostaticamente usando uma espátula.
Os tubos preparados foram implantados no espaço subcutâneo com base em quatro pesagens de ratos de macho Sprague-Dawley entre 250 e 350 gramas.
A dose de TMC278 foi 139 mg/kg e a dose do composto I foi 64 mg/kg.
A veia do rabo foi escolhida em pontos de tempo predetermi-
nados- As amostras de sangue foram imediatamente centrifugadas para ex- trair o plasma, o plasma foi analisado para o composto I e para o TMC278 por LC/MSIMS. O limite inferior da quantificação foi 0,4 ng/ml e 2 ng/ml de TMC278 e composto I, respectivamente. Os valores das concentrações * plasmáticas testadas em cada tempo que apontam para cada fármaco são - tabulados na Tabela 5. jsto I. Tabela 5: Concentra ;oes p Iasmáticas de TM,C278 e yo com Fármaco l Animal 3 horas I 1 dia 3dias I 7dias j14dias 28 dias 35 dias rf ng/ml 1 ng/ml ng/ml I ng/ml I ng/ml ng/ml ng/ml TMC278 I 1 0,505 I <0,4 <0,4 I 0,421 I <0,4 <0,4 <0,4 TMC278 I 2 0,562 0,441 0,518 0,645 <0,4 <0,4 0,527 TMC278 I 3 0,462 <0,4 <0,4 <0,4 <0,4 <0,4 0,769 TMC278 _L_ 4 0,576 0,575 0,549 <0,4 0,424 0,475 0,400 composto I 1 3,93 W'}" 6,07 5,75 composto l I 2 2,37 I 12,6 I 15,1 ! 13,6 | 12,7 8,86 12,0 gomposto | I 3 4,08 ) 9,95 I 14,2 l 13,2 I 16,6 12,4 20,0 composto I I 4 4,46 I 10,5 I 15,9 I 13,0 I 9,89 10,5 11,6 Exemplo 10. Teste in vivo do tubo extrudado fundido furado com raio laser contendo os dois conjuntos de micropartículas. Os tubos com o diâmetro interior de 4,5 mm foram extrudados da polidioxanona (|Vhfip = 1,99 dl/g) usando de uma extrusora de parafuso único com 19,05 mm ê\jústada com um molde de tubo. As dimensões do tubo foram monitoradas usando um sistema de medição do diâmetro por raio la- ser ligado em linha e mantido usando um puxador. Depois da extmsão os tubos foram furados com o raio laser. Na preparação da perfuração com raio laser uma máscara de molde foi preparada para localizar os orificios há 260 microns um do outro. A microscopia de varredura de elétrons foi usada para dimensionar o diâmetro interno e exterior dos orifícios. Os resultados mostra- ram que do diâmetro externo foi 100 mícrons e o diâmetro médio interno de 30 mícrons. As micropartículas foram preparadâs como descrito no Exemplo
9. Aproximadamente 133 mg da mistura de micropartícula foi incorporado nos tubos. Os tubos preparados foram implantados no espaço subcutâneo com base em quatro pesagem de ratos de macho Sprague-Dawley entre 250 e 350 gramas.
A dose de TMC278 foi 139 mg/kg e a dose do composto I foi 64 mg/kg.
A veia do rabo foi escolhida em pontos de tempos predetermina- dos.
As amostras de sangue foram imediatamente centrifugadas para extrair o plasma, e o plasma foi analisado para o composto I e TMC278 por '5 LC/MS/MS.
O limite inferior da quantificação de TMC278 e do composto I foi
, de 0,4 ng/ml e 2,0 ng/ml, respectivamente.
Os valores das concentrações plasmáticas testadas em cada tempo apontam para cada fárm-aco e estão registrados na Tabela 6. Tabela 6: Concentra ões f lasmáticas de TMC278 e do composto 1. ]1 dia 3 dias 7 dias 14dias 28dias 35dias Analito Animaí j 3 ho- nO ras ng/ml ng/tnl ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml TMC278 1 0,551 <0,4 <0,4 <0,4 <0,4 <0,4 <0,4 TMC278 2 1,42 0,432 <0,4 0,4 ·0,4 0,451 0,403 TMC278 3 2,51 1,22 1,14 0,695 0,425 1,36 2,11 TMC278 4 1,61 <0,4 <0,4 <0,4 0,456 0,773 0,881 composto I 1 2,88 <2 <2 <2 <2 <2 <2 composto I 2 16,4 4,20 3,35 3,44 2,70 4,32 3,56 composto l 3 27,0 9,25 6,06 3,13 2,26 13,0 13,0 composto | 4 16,5 3,71 <2 <2 3,66 4,30 2,57
Exemplo 11. Teste in vivo do tubo extrudado fundido furado com raio laser contendo os dois conjuntos de micropartículas formuladas com F108 O tubo extrudado fund ido pehurado com raio laser foi preparado como descrito acima no exemplo 10. As micropartículas foram preparadas pelo método de disco giratório utilizando solução de polímero/acetona a 3°/, (p/p). Dois conjuntos de microparticulas foram preparados.
A composição alvo de um conjunto foi 70% (p/p) de TMC278, 20"6 (p/p) de PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.79 dl/g), e 10% (p/p) F108 (BASF). A composição alvo de outro conjunto de micropartículas foi 7O°/j (p/p) compos- to I, 20% (p/p) de PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.18 dl/g), e 1O°/j (p/p) F108. O F108 foi acrescentado à solução de polimero.
As condições de velocidade de disco e as temperaturas de en- trada e saída do cone foram as mesmas utilizadas nos exemplos 9 e 10. As cargas de TMC278 e composto l nas rriicropadiculas foram medidas por H-
PLC, as concentrações resuitantes foram 61% (p/p) e 5O°/j (p/p) respectiva- mente.
A faixa de variação de tamanho das microparticulas foi deternii- nada selecionando aleatoriamente uma amostra de microparticulas e colo- "5 cando-a na lâmina de um microscópio ótico e usando um vemier para medir
. os vários tamanhos das micropamcu|as na amostra aleatoriamente selecio- nada.
O faixa de variação de tamanho das micropartículas do TMC278 e do composto I foi 10 a 100 microns e 20 a 100 mícrons, respectivamerite.
As micropartículas foram misturadas como descrito no exemplo 9. Aproxima- lO damente 133 mg da mistura de micropartícula foi incorporado nos tubos u- sando uma espátula para transferir os conteúdos.
Os tubos preparados foram implantados no espaço subcutâneo com base em quatro pesagens de ratos machos Sprague-Dawley entre 250
. e 350 gramas.
A dose de TMC278 e do composto I foi de 109 mg/kg e 78 15 mg/kg, respectivamente.
A veia de rabo foi escolhida em pontos de tempo predeterminados.
As amostras de sangue foram imediatamente centrifuga- das para extrair o pIasma, o plasma foi analisado para o composto I e TMC278 por LC/MS/MS.
O Iimite inferior da quantificação de TMC278 e do composto | foi 0,4 ng/ml e 2 ng/ml, respectivamente.
Os resultados das con- centrações plasmáticas testadas de cada ponto de tempo para cada fármaco são mostrados na Tabela 7. Tabela 7: Concentrações t lasmáticas de TMC278 e do composto I.
Fãrmaco Animal I 3 ho- 1 dia 3 dias 7 dias 14dias 28dias 35dias n" | ras ng/ml ng/ml ng/ml ng/mi ng/ml ng/ml I ng/ml TMC278 I 1 I 2,12 0,797 0,485 <0,4 0,6 2,13 2,17 TMC278 I 2 I 1,40 0,522 <0,4 <0,4 <0,4 0,539 0,744 TMC278 ! 3 I 2,42 0,939 0,521 0,405 0,478 1,13 1,48 TMC278 4 1,02 ·0,4 <0,4 <0,4 0,664 2,19 Z48 mmpos 59,1 3,36 <2 8,25 22,1 13,1 6,13 composto i I 2 I 26,9 2,54 <2 2,89 <2 6,03 7,25 composto | I 3 I 39.2 4,36 <2 <2 <2 12,3 10,7 cõmposto l I 4 I 17,3 2,98 "2 <2 6,27 16,3 15,4

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Implante farmacêutico subcutâneo degradável, removível, pa- ra liberação sustentada de um ou mais fármacos em um paciente, caracteri- zado pelo fato de que é composto de um tubo compreendendo uma parede 5 exterior feita de um polímero degradável completamente circundante a uma cavidade, em que a parede exterior tem uma multiplicidade de aberturas e em que a cavidade contém um ou mais conjuntos de micropartículas, cujas micropartículas contêm um agente ativo ou uma combinação de dois ou mais agentes ativos, e em que o tamanho das micropartículas é selecionado de tal modo que a maioria das micropartículas não pode passar pelas aber- turas.
2. Implante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a cavidade contém dois ou mais conjuntos de micropartículas.
3. Implante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as micropartículas são introduzidas em um hidrogel.
4. Implante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero degradável do tubo é selecionado do poliéster de ali- fático, poli(aminoácidos), copoli(éter-ésteres), oxalatos de polialquileno, poli- amida, poli(iminocarbonatos), poli(ortoésteres), polioxoésteres, poliamidoés- teres, polioxoésteres contendo grupos amina, poli(anidridos), polifosfazenos, e misturas dos mesmos.
5. Implante, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero degradável é selecionado de copolímeros do lactídio (que inclui d-, l- e meso-ácido lático, e d-, l- e meso-lactídio) e glicolídio (in- cluindo o ácido glicólico).
6. Implante, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero degradável é um homopolímero da poli(dioxanona).
7. Implante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as micropartículas são fabricadas de um polímero biodegradável biocompatível, selecionado do poliéster de alifático, poli(aminoácidos), copo- li(éter-ésteres), oxalato de polialquileno, poliamida, poli(iminocarbonatos), poli(ortoésteres), polioxoésteres, poliamidoésteres, polioxoésteres contendo grupos amina, poli(anidridos), polifosfazenos, e misturas dos mesmos.
8. Implante, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o polímero usado para fabricar as micropartículas é um polímero biodegradável biocompatível, selecionado de homopolímeros e copolímeros 5 do lactídio (que inclui d-, l- e meso-ácido lático, e d-, l- e meso-lactídio), gli- colídio (incluindo o ácido glicólico), a épsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4- dioxanona-2), e carbonato de trimetileno (1,3-dioxanona-2).
9. Implante, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o polímero usado para fabricar as micropartículas é um polímero biodegradável biocompatível, selecionado de copolímeros do lactídio (que inclui d-, l- e meso-ácido lático, e d-, l- e meso-lactídio) e glicolídio (incluindo o ácido glicólico).
10. Implante, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe- lo fato de que o polímero usado para fabricar as micropartículas é um polí- mero biodegradável biocompatível, selecionado de um copolímero de lactí- dio e glicolídio com uma percentagem molar de lactídio que varia de 85% a 50 %.
11. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que as micropartículas contêm pelo menos uma fármaco selecionada de um inibidor de HIV ou um inibidor de HCV.
12. Implante, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que um conjunto de micropartículas contém um NRTI e outro con- junto de micropartículas contém um NNRTI.
13. Implante, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que um conjunto de micropartículas contém um NNRTI e outro conjunto de micropartículas contém um PI.
14. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que contém a rilpivirina.
15. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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Free format text: O PRESENTE PEDIDO TEVE UMA PARECER DE CIENCIA NOTIFICADO NA RPI NO 2649 DE 13/10/2021, TENDO SIDO CONSTATADO QUE ESTA NOTIFICACAO FOI EFETUADA COM INCORRECOES (ERRO MATERIAL NO QUADRO 1 ? PETICAO RELATIVA AO QUADRO REIVINDICATORIO), ASSIM REPUBLICO A REFERIDA PUBLICACAO.

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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/12/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.