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Hintergrund der Erfindung
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Dies
beansprucht die Priorität
von U.S. Serial 60/083,636, eingereicht am 31. April 1998 für "Lipid Polymer Compositions
For Enhanced Drug Delivery" von
Howard Bernstein, Donald E. Chickering und Julie Ann Straub.
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Die
vorliegende Erfindung liegt allgemein auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe
und ist insbesondere auf Polymermatrizes gerichtet, die Wirkstoff
enthalten und darin aufgenommen Lipid oder eine andere hydrophobe
oder amphiphile Verbindung aufweisen, um die Freisetzungskinetik
zu modifizieren. Die Matrizes werden bevorzugt zur parenteralen
Abgabe verwendet. Die Matrizes sind bevorzugt in Form von Mikropartikeln.
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Zusammensetzungen
mit kontrollierter oder anhaltender Freisetzung wurden während der
letzten 20 bis 30 Jahre entwickelt, um die Wirkstoffmenge zu erhöhen, die über eine
beliebige einer Vielzahl von Wegen abgegeben wird, um die Wirkstofffreisetzung in
einer kontrollierten Weise zu bewahren, um dadurch eine kurzfristige
Freisetzung ("Burst") zu vermeiden, die
erhöhte,
aber vorübergehende
Wirkstoffmengen verursachen kann, und um ein Mittel für maßgeschneiderte
Freisetzungsprofile bereitzustellen. Diese Formulierungen haben
viele Formen angenommen, die Mikropartikel wie Mikrokügelchen und
Mikrokapseln, die aus Wirkstoff geformt und mit einem natürlichen
oder synthetischen Polymer verkapselt oder vermischt sind, Wirkstoffpartikel,
die mit Exzipienten wie Tensiden vermischt sind, um die Agglomeration
der Partikel zu verringern, und Vorrichtungen einschließen wie
die Silastik-Depots mit kontrollierter Freisetzung, die Wirkstoff
als Funktion der Diffusion von Wasser in die Vorrichtung freisetzen, wo
es den Wirkstoff löst
und aus dem gleichen Eingang heraus freisetzt. Es ist schwierig,
eine anhaltende Freisetzung zu erreichen, wenn das Abgabemittel allein
aus Wirkstoff oder Wirkstoff und Exzipient besteht, da der Wirkstoff
relativ schnell zu solubilisieren neigt. Im Gegensatz müssen biologisch
nicht abbaubare Vorrichtungen wie die Silastik-Vorrichtungen nach
der Verwendung entfernt werden.
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Mikropartikel
wurden unter Verwendung einer großen Reihe von Techniken gebildet,
die Sprühtrocknen,
Hot-Melt, Lösungsmittelverdampfung,
Lösungsmittelextraktion
und mechanische Mittel wie Mahlen und Walzen einschließen. Die
Mikropartikel werden typischerweise aus einem biokompatiblen Material
mit wünschenswerten
Freisetzungseigenschaften gebildet, das auch durch Techniken verarbeitbar
ist, die mit dem abzugebenden Wirkstoff kompatibel sind. Viele Wirkstoffe
sind labil und können
nicht unter Verwendung strenger organischer Lösungsmittel oder Wärme verkapselt
werden. Die meisten dieser Verfahren führen zur Bildung einer Struktur,
in der der Wirkstoff durch Diffusion von Wirkstoff aus dem Mikropartikel
und/oder durch Zersetzung des Mikropartikels freigesetzt wird. In
einigen Fällen
ist es wünschenswert,
die Diffusion weiter zu begrenzen oder zu kontrollieren.
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Es
ist eine Aufgabe dieser Erfindung, Mikropartikel bereitzustellen,
die darin aufgenommen Mittel zur Beschränkung der Diffusion von Wirkstoff
aus dem Mikropartikel heraus aufweisen.
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Es
ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, biologisch abbaubare
Mikropartikel bereitzustellen, die darin aufgenommen Mittel zur
Modifizierung der Abbaukinetik der Mikropartikel aufweisen.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mikropartikel
bereitzustellen, die besonders gut für die parenterale Wirkstoffabgabe geeignet
sind.
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PCT/US95/09805
(D1) offenbart ein Verfahren und Vorrichtungen zur lokalisierten
Abgabe eines Chemotherapeutikums an feste Tumoren, worin das Mittel
nicht die Blut-Hirn-Schranke überquert
und durch eine schlechte Bioverfügbarkeit
und/oder kurze Halbwertzeiten in vivo gekennzeichnet ist. Die Vorrichtungen
von D1 bestehen aus Reservoirs, die Wirkstoff über einen ausgedehnten Zeitraum
freisetzen, während
gleichzeitig die Bioaktivität
und Bioverfügbarkeit
des Mittels bewahrt werden. Die Vorrichtung besteht aus biologisch
abbaubaren polymeren Matrizes, obwohl Reservoirs auch aus biologisch nicht
abbaubaren Polymeren oder Reservoirs formuliert werden können, die
mit implantierten Infusionspumpen verbunden sind. Die Vorrichtungen
werden in oder unmittelbar benachbart zu den zu behandelnden Tumoren
oder zum Ort, wo diese chirurgisch entfernt wurden, implantiert.
Die Beispiele zeigen die Wirksamkeit von Paclitaxel, Camptothecin
und Carboplatin, die in polymeren Implantaten abgegeben werden,
die durch Preßformen
von biologisch abbaubaren bzw. biologisch nicht abbaubaren Polymeren hergestellt
werden. Die Ergebnisse sind statistisch hoch signifikant.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine poröse polymere Matrix zur Abgabe
eines therapeutischen oder prophylaktischen Mittels wie in Anspruch 1
definiert.
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Ein
Lipid oder eine andere hydrophobe oder amphiphile Verbindung (kollektiv
hier als "hydrophobe
Verbindungen" bezeichnet)
wird in eine polymere Matrix zur Wirkstoffabgabe zur Veränderung
der Wirkstofffreisetzungskinetik integriert. In einer Ausführungsform,
in der der Wirkstoff wasserlöslich
ist, wird der Wirkstoff über
längere
Zeiträume
im Vergleich zur Freisetzung aus der polymeren Matrix freigesetzt,
die nicht die hydrophobe Verbindung im polymeren Material aufnimmt.
In einer weiteren Ausführungsform,
wenn der Wirkstoff geringe Wasserlöslichkeit hat, wird der Wirkstoff über kürzere Zeiträume im Vergleich
zur Freisetzung aus einer Matrix freigesetzt, die nicht die hydrophobe
Verbindung im polymeren Material aufnimmt. Im Gegensatz zu Verfahren,
in denen ein Tensid oder Lipid als Exzipient hinzugegeben wird,
wird die hydrophobe Verbindung tatsächlich in die polymere Matrix
integriert, wodurch die Diffusion von Wasser in die Mikropartikel
und die Diffusion von solubilisiertem Wirkstoff aus der Matrix heraus
modifiziert wird. Die integrierte hydrophobe Verbindung verlängert auch
den Abbau von hydrolytisch instabilen Polymeren, die die Matrix
bilden, wodurch die Freisetzung von verkapseltem Wirkstoff weiter
verzögert
wird.
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Die
hydrophobe Verbindung muß in
die Matrix aufgenommen und die Matrix unter Verwendung einer Technik
geformt werden, die zur Integration der hydrophoben Verbindung in
die polymere Matrix anstelle auf der äußeren Oberfläche der
Matrix führt.
In der bevorzugten Ausführungsform
wird die Matrix zu Mikropartikeln geformt. Die Mikropartikel werden
mit einem Durchmesser hergestellt, der für den beabsichtigen Verabreichungsweg
geeignet ist. Zum Beispiel mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und
8 μm für die intravaskuläre Verabreichung,
mit einem Durchmesser von 1-100 μm
für die
subkutane oder intramuskuläre
Verabreichung und einem Durchmesser zwischen 0,5 und 5 mm für die orale
Verabreichung zur Abgabe an den Magen-Darm-Trakt oder andere Lumen. Eine bevorzugte
Größe für die Verabreichung
an das pulmonale System ist ein aerodynamischer Durchmesser zwischen
1 und 3 μm
mit einem tatsächlichen
Durchmesser von 5 μm
oder mehr. In der bevorzugten Ausführungsform sind die Polymere
synthetische biologisch abbaubare Polymere. Am meisten bevorzugte
Polymere sind biokompatible hydrolytisch instabile Polymere wie
Polyhydroxysäuren
wie Polymilchsäure co-glykolsäure, Polylactid, Polyglycolid
oder Polylactid-co-glycolid, die an Polyethylenglykol oder andere
Materialien konjugiert sein können,
die die Aufnahme durch das retikuloendotheliale System (RES) inhibieren.
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Die
hydrophoben Verbindungen können
hydrophobe Verbindungen wie einige Lipide oder amphiphile Verbindungen
(die sowohl eine hydrophile als auch eine hydrophobe Komponente
oder Region einschließen)
sein. Die am meisten bevorzugten amphiphilen Verbindungen sind Phospholipide,
am meisten bevorzugt Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC), Distearoylphosphatidylcholin
(DSPC), Diarachidoylphosphatidylcholin (DAPC), Dibehenoylphosphatidylcholin
(DBPC), Ditricosanoylphosphatidylcholin (DTPC) und Dilignoceroylphatidylcholin (DLPC),
aufgenommen mit einem Verhältnis
von 0,01-60 (G/G Polymer), am meisten bevorzugt 0,1-30 (G Lipid/G
Polymer).
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Oberflächeneigenschaften
der Matrix können
auch modifiziert werden. Zum Beispiel kann die Adhäsion durch
die Auswahl von bioadhäsiven
Polymeren gesteigert werden, die besonders wünschenswert sein können, wenn
die Matrix in Form von Mikropartikeln ist, die an eine Schleimhautoberfläche wie in
der intranasalen, pulmonalen, vaginalen oder oralen Verabreichung
verabreicht werden. Die Ausrichtung kann auch durch Auswahl des
Polymers oder die Aufnahme in oder die Kupplung mit dem Polymer an
Liganden erreicht werden, die spezifisch an besondere Gewebetypen
oder Zelloberflächenmoleküle binden.
Zusätzlich
können
Liganden an die Mikropartikel gebunden werden, die die Ladung, Lipophilie oder
Hydrophilie die Partikel beeinflussen.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Verfahren
werden bereitgestellt für
die Synthese von polymeren Abgabesystemen, die aus polymeren Matrizes
bestehen, die aktives Mittel wie ein therapeutisches oder prophylaktisches
Mittel (hier allgemein als "Wirkstoff" bezeichnet) enthalten.
Die Matrizes sind nützlich
in einer Vielzahl von Wirkstoffabgabeanwendungen und können durch
Injektion, als Aerosol oder Pulver, oral oder topisch verabreicht werden.
Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist über das pulmonale System oder
durch Injektion. Die Aufnahme einer hydrophoben und/oder amphiphilen Verbindung
(hier allgemein als "hydrophobe
Verbindung" bezeichnet)
in die polymere Matrix modifiziert den Zeitraum der Wirkstofffreisetzung
im Vergleich mit der gleichen polymeren Matrix ohne die aufgenommene
hydrophobe Verbindung durch Veränderung
der Diffusionsgeschwindigkeit von Wasser in und aus der Matrix und/oder
der Abbaugeschwindigkeit der Matrix.
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Reagenzien zur Herstellung
von Matrix mit darin aufgenommener hydrophober Verbindung
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Wie
hier verwendet bezeichnet der Begriff "Matrix" eine Struktur, die ein oder mehrere
Materialien einschließt,
in denen ein Wirkstoff dispergiert, gefangen oder verkapselt ist.
Das Material kann kristallin, halbkristallin oder amorph sein. Die
Matrix kann in Form von Pellets, Tabletten, Blöcken, Stäben, Scheiben, Halbkugeln oder
Mikropartikeln oder von undefinierter Form sein. Wie hier verwendet
schließt
der Begriff Mikropartikel Mikrokügelchen
und Mikrokapseln sowie Mikropartikel ein, wenn nicht anders angegeben.
Mikropartikel können
kugelförmig
sein oder nicht. Mikrokapseln werden als Mikropartikel mit einer äußeren Polymerhülle definiert,
die einen Kern aus einem anderen Material, in diesem Fall aus dem aktiven
Mittel, umgibt. Mikrokügelchen
sind allgemein feste polymere Kugeln, die eine Wabenstruktur einschließen können, die
durch Poren durch das Polymer gebildet wird, die mit dem aktiven
Mittel gefüllt sind,
wie nachfolgend beschrieben.
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Polymere
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Die
Matrix kann aus biologisch nicht abbaubaren oder biologisch abbaubaren
Matrizes gebildet werden, obwohl biologisch abbaubare Matrizes bevorzugt
sind, insbesondere zur parenteralen Verabreichung. Nichterodibare
Polymere können
zur oralen Verabreichung verwendet werden. Allgemein sind synthetische
Polymere aufgrund der reproduzierbareren Synthese und des reproduzierbareren
Abbaus bevorzugt, obwohl natürliche
Polymere verwendet werden können
und äquivalente
oder sogar bessere Eigenschaften besitzen, speziell einige der natürlichen
Biopolymere, die durch Hydrolyse abbauen, wie Polyhydroxybutyrat.
Das Polymer wird auf Basis der Zeit ausgewählt, die für Stabilität in vivo erforderlich ist,
d.h. auf Basis derjenigen Zeit, die für die Verteilung an den Ort,
an dem die Abgabe erwünscht
ist, erforderlich ist, und auf der Basis der Zeit, die für die Abgabe
gewünscht
ist.
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Repräsentative
synthetische Polymere sind: Poly(hydroxysäuren) wie Poly(milchsäure), Poly(glykolsäure) und
Poly(milchsäure-co-glykolsäure); Poly(lactid),
Poly(glycolid), Poly(lactid-co-glykolid), Polyanhydride, Polyorthoester,
Polyamide, Polycarbonate, Polyalkylene wie Polyethylen und Polypropylen,
Polyalkylenglykole wie Poly(ethylenglykol), Polyalkylenoxide wie
Poly(ethylenoxid), Polyalkylenterephthalate wie Poly(ethylenterephthalat),
Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, Polyvinylhalogenide
wie Poly(vinylchlorid), Polyvinylpyrrolidon, Polysiloxane, Poly(vinylalkohole),
Poly(vinylacetat), Polystyrol, Polyurethane und Copolymere davon,
derivatisierte Cellulosen wie Alkylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen,
Celluloseether, Celluloseester, Nitrocellulose, Methylcellulose,
Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat,
Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxylethylcellulose,
Cellulosetriacetat und Cellulosesulfatnatriumsalz (hier gemeinsam als "synthetische Cellulosen" bezeichnet), Polymer von
Acrylsäure,
Methacrylsäure
oder Copolymere oder Derivate davon, einschließlich von Estern, Poly(methylmethacrylat),
Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat),
Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat), Poly(laurylmethacrylat),
Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat), Poly(isopropylacrylat),
Poly(isobutylacrylat) und Poly(octadecylacrylat) (hier gemeinsam
als "Polyacrylsäuren" bezeichnet), Poly(buttersäure), Poly(valeriansäure) und
Poly(lactid-co-caprolacton), Copolymere und Mischungen davon. Wie hier
verwendet schließen "Derivate" Polymere mit Substitutionen,
Additionen von chemischen Gruppen, zum Beispiel Alkyl, Alkylen,
Hydroxylierungen, Oxidationen und anderen Modifikationen ein, die
routinemäßig durch
die Fachleute vorgenommen werden.
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Beispiele
für bevorzugte
biologisch abbaubare Polymere schließen Polymere vom Hydroxysäuren wie
Milchsäure
und Glykolsäure
und Copolymere mit PEG, Polyanhydride, Poly(ortho)ester, Polyurethane,
Poly(buttersäure),
Poly(valeriansäure), Poly(lactid-co-caprolacton),
Mischungen und Copolymere davon ein.
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Beispiele
für bevorzugte
natürliche
Polymere schließen
Proteine wie Albumin und Prolamine, zum Beispiel Zein, und Polysaccharide
wie Alginat, Cellulose und Polyhydroxyalkanoate, zum Beispiel Polyhydroxybutyrat,
ein. Die Stabilität
der Matrix in vivo kann während
der Herstellung durch Verwendung von Polymeren wie Polylactid-co-glycolid,
das mit Polyethylenglykol (PEG) copolymerisiert ist, eingestellt werden.
PEG kann bei Freiliegen auf der äußeren Oberfläche die
Dauer verlängern,
für die
diese Materialien zirkulieren, da es hydrophil ist.
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Beispiele
für bevorzugte
biologisch nicht abbaubare Polymere schließen Ethylenvinylacetat, Poly(meth)acrylsäure, Polyamide,
Copolymere und Mischungen davon ein.
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Bioadhäsive Polymere
von besonderem Interesse zur Verwendung in der Ausrichtung auf Schleimhautoberflächen wie
im Magendarmtrakt schließen
Polyanhydride, Polyacrylsäure,
Poly(methylmethacrylate), Poly(ethylmethacrylate), Poly(butylmethacrylat),
Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(isodecylmethacrylat),
Poly(laurylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methylacrylat),
Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat) und Poly(octadecylacrylat)
ein.
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Lösungsmittel
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Ein
Lösungsmittel
für das
Polymer wird auf der Basis seiner biologischen Verträglichkeit
sowie der Löslichkeit
des Polymers und, nach Bedarf, Wechselwirkung wir dem abzugebenden
Mittel ausgewählt.
Zum Beispiel sind die Leichtigkeit, mit der das Mittel im Lösungsmittel
gelöst
wird, und das Fehlen nachteiliger Wirkungen des Lösungsmittels
auf das abzugebende Mittel Faktoren, die bei der Lösungsmittelauswahl
zu berücksichtigen
sind. wäßrige Lösungsmittel
können
verwendet werden, um Matrizes herzustellen, die aus wasserlöslichen
Polymeren gebildet sind. Organische Lösungsmittel werden typischerweise
verwendet werden, um hydrophobe und einige hydrophile Polymere aufzulösen. Bevorzugte organische
Lösungsmittel
sind flüchtig
oder haben einen relativ niedrigen Siedepunkt oder können im
Vakuum entfernt werden und sind akzeptabel zur Verabreichung an
Menschen in Spuren, wie zum Beispiel Methylenchlorid. Andere Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Dimethylformamid (DMF), Aceton,
Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Essigsäure, Dimethylsulfoxid (DMSO)
und Chloroform und Kombinationen davon können auch verwendet werden.
Bevorzugte Lösungsmittel
sind diejenigen, die als Restlösungsmittel
der Klasse 3 durch die Food and Drug Administration bewertet wurden,
wie im Bundesregister Band 62, Nr. 85, S. 24301-24309 (Mai 1997)
veröffentlicht.
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Allgemein
wird das Polymer im Lösungsmittel
zur Bildung einer Polymerlösung
mit einer Konzentration zwischen 0,1 und 60% Gewicht auf Volumen
(G/V), besonders bevorzugt zwischen 0,25 und 30% aufgelöst. Die
Polymerlösung
wird dann wie nachfolgend beschrieben verarbeitet, um eine Polymermatrix
mit darin aufgenommenen hydrophoben Komponenten zu liefern.
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Hydrophobe und amphiphile
Verbindungen
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Allgemein
können
Verbindungen, die hydrophob oder amphiphil sind (d.h. die sowohl
eine hydrophile als auch eine hydrophobe Komponente oder Region
einschließen),
zur Modifikation der Penetration und/oder Aufnahme von Wasser durch
die Matrix, um dadurch die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoff
aus der Matrix zu modifizieren, und im Fall von hydrolytisch instabilen
Materialien zur Veränderung des
Abbaus und dadurch der Freisetzung von Wirkstoff aus der Matrix
verwendet werden.
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Lipide,
die verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
die folgenden Klassen von Lipiden ein: Fettsäuren und Derivate, Mono-, Di- und
Triglyceride, Phospholipide, Sphingolipide, Cholesterin und Steroid-Derivate, Terpene
und Vitamine. Fettsäuren
und Derivate davon können
ohne Beschränkung
einschließen:
gesättigte
und ungesättigte
Fettsäuren,
ungerad- und geradzahlige
Fettsäuren,
cis- und trans-Isomere und Fettsäure-Derivate, die
Alkohole, Ester, Anhydride, Hydroxyfettsäuren und Prostaglandine einschließen. Gesättigte und
ungesättigte
Fettsäuren,
die verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
Moleküle
ein, die zwischen 12 und 22 Kohlenstoffatome in entweder linearer
oder verzweigter Form haben. Beispiele für gesättigte Fettsäuren, die
verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
Laurinsäure,
Myristinsäure,
Palmitinsäure
und Stearinsäure
ein. Beispiele für
ungesättigte
Fettsäuren,
die verwendet werden können,
schließen
ohne Beschränkung
Laurinsäure, S-Z-Tetradecensäure, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Petroselinsäure und Ölsäure ein.
Beispiele für verzweigte
Fettsäuren,
die verwendet werden können,
schließen
ohne Beschränkung
Isolaurinsäure, Isomyristinsäure, Isopalmitinsäure und
Isostearinsäure
und Isoprenoide ein. Fettsäure-Derivate
schließen
12-(((7'-Diethylaminocumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecansäure, N-[12-(((7'-Diethylaminocumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecanoyl]-2-aminopalmitinsäure, N-Succinyl-dioleylphosphatidylethanolamin
und Palmitoylhomocystein; und/oder Kombinationen daraus ein. Mono-,
Di- und Triglyceride und Derivate davon, die verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
Moleküle ein,
die Fettsäuren
oder Mischungen von Fettsäuren mit
6 bis 24 Kohlenstoffatomen aufweisen, Digalactosyldiglycerid, 1,2-Dioleyl-snglycerin;
1,2-Dipalmitoyl-sn-3-succinylglycerin; und 1,3-Dipalmitoyl-2-succinylglycerin
ein.
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Phospholipide,
die verwendet werden können,
schließen
ohne Beschränkung
Phosphatidsäuren,
Phosphatidylcholine mit sowohl gesättigten als auch ungesättigten
Lipiden, Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylglycerine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite,
Lysophsphatidyl-Derivate,
Cardiolipin und β-Acyl-γ-alkylphospholipide
ein. Beispiele für
Phospholipide schließen
ohne Beschränkung Phosphatidylcholine
wie Dioleylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipentadecanoylphosphatidylcholin,
Dilauroylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC),
Distearoylphosphatidylcholin (DSPC), Diarachidoyl phosphatidylcholin
(DAPC), Dibehenoylphosphatidylcholin (DBPC), Ditricosanoylphosphatidylcholin
(DTPC), Dilignoceroylphatidylcholin (DLPC) und Phosphatidylethanolamine
wie Dioleoylphosphatidylethanolamin oder 1-Hexadecyl-2-palmitoylglycerophosphoethanolamin
ein. Synthetische Phospholipide mit asymmetrischen Acylketten (z.B.
mit einer Acylkette mit 6 Kohlenstoffen und einer anderen Acylkette
mit 12 Kohlenstoffen) können
auch verwendet werden.
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Sphingolipide,
die verwendet werden können,
schließen
Ceramide, Sphingomyeline, Cerebroside, Ganglioside, Sulfatide und
Lyosulfatide ein. Beispiele für
Sphingolipide schließen
ohne Beschränkung
die Ganglioside GM1 und GM2 ein.
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Steroide,
die verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
Cholesterin, Cholesterinsulfat, Cholesterinhemisuccinat, 6-(5-Cholesterin-3β-yloxy)hexyl-6-amino-6-desoxy-l-thio-α-D-galactopyranosid,
6-(5-Cholesten-3β-yloxy)hexyl-6-amino-6-desoxyl-1-thio-α-D-mannopyranosid und
Cholesteryl)-4'-trimethyl-35-ammonio)butanoat ein.
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Zusätzliche
Lipid-Verbindungen, die verwendet werden können, schließen Tocopherol
und Derivate und Öle
und derivatisierte Öle
wie Stearylamin ein.
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Eine
Vielzahl von kationischen Lipiden wie DOTMA, N-[1-(2,3-Dioleoyloxy)propyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid;
DOTAP, 1,2-Dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propan;
und DOTB, 1,2-Dioleoyl-3-(4'-trimethyl-ammonio)butanoyl-sn-glycerin, können verwendet
werden.
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Die
am meisten bevorzugten Lipide sind Phospholipde, bevorzugt DPPC,
DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, und am meisten bevorzugt DPPC, DAPC
und DBPC. Andere bevorzugte hydrophobe Verbindungen schließen Aminosäuren wie
Tryptophan, Tyrosin, Isoleucin, Leucin und Valin, aromatische Verbindungen
wie ein Alkylparaben, zum Beispiel Methylparaben, und Benzoesäure ein.
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Der
Gehalt an hydrophober Verbindung reicht von 0,01-60 (Masse hydrophobe
Verbindung/Masse Polymer); am meisten bevorzugt von 0,1-30 (Masse
hydrophobe Verbindung/Masse Polymer).
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Ausrichtung ("Targeting")
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Mikropartikel
können
spezifisch oder unspezifisch durch die Auswahl des das Mikropartikel
bildenden Polymers, die Größe des Mikropartikels und/oder
die Aufnahme oder Bindung eines Liganden an die Mikropartikel ausgerichtet
werden. Zum Beispiel können
biologisch aktive Moleküle
oder Moleküle,
die die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinflussen,
an die Oberfläche
des Mikropartikels gebunden werden. Zusätzlich können Moleküle an die Mikropartikel gebunden
werden, die die Gewebeadhäsion
minimieren oder die spezifische Ausrichtung der Mikropartikel in
vivo erleichtern. Repräsentative
Ausrichtungsmoleküle
schließen
Antikörper,
Lectine und andere Moleküle
ein, die spezifisch durch Rezeptoren auf der Oberfläche von Zellen
eines besonderen Typs gebunden werden.
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Inhibierung der Aufnahme
durch das RES
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Die
Aufnahme und Entfernung der Mikropartikel kann durch die Auswahl
des Polymers und/oder die Aufnahme oder Kupplung von Molekülen minimiert
werden, die die Adhäsion
oder Aufnahme minimieren. Zum Beispiel kann die Gewebeadhäsion durch
das Mikropartikel durch kovalentes Binden von Poly(alkylenglykol)-Einheiten
an die Oberfläche
des Mikropartikels minimiert werden. Die Oberflächen-Poly(alkylenglykol)-Einheiten
haben eine hohe Affinität
für Wasser,
die die Proteinadsorption an der Oberfläche des Partikels reduziert.
Die Erkennung und Aufnahme des Mikropartikels durch das retikulo-endotheliale
System (RES) wird deshalb reduziert.
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In
einem Verfahren wird die terminale Hydroxyl-Gruppe des Poly(alkylenglykols)
kovalent an biologisch aktive Moleküle gebunden, oder Moleküle, die
die Ladung, Lipophilie oder Hydrophilie des Partikels beeinträchtigen,
an die Oberfläche
des Mikropartikels. Auf diesem Gebiet verfügbare Verfahren können zum
Anbringen eines weiten Bereichs von Liganden an die Mikropartikel
verwendet werden, um die Abgabeeigenschaften, die Stabilität oder andere Eigenschaften
der Mikropartikel in vivo zu steigern.
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Aktive Mittel
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Aktive
Mittel, die in die Matrix zur Abgabe aufgenommen werden können, schließen therapeutische
oder prophylaktische Mittel ein. Diese können Proteine oder Peptide,
Zucker, Oligosaccharide, Nukleinsäuremoleküle oder andere synthetische
oder natürliche
Mittel sein. Die Mittel können
mit einem detektierbaren Marker wie einem Fluoreszenzmarker oder
einem enzymatischen oder chromatographisch detektierbaren Mittel
markiert werden.
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Bevorzugte
Wirkstoffe schließen
Antibiotika, antivirale Mittel, Impfstoffe, Vasodilatatoren, Vasokonstriktoren,
immunmodulatorische Verbindungen, einschließlich von Steroiden, Antihistaminika
und Cytokine wie Interleukine, koloniestimulierende Faktoren, Tumornekrosefaktor
und Interferon (α, β, γ), Oligonukleotide,
einschließlich
von Genen und Antisense, Nukleasen, Bronchodilatatoren, Hormone,
einschließlich
von Fortpflanzungshormonen, Calcitonin, Insulin, Erythropoietin,
Wachstumshormone und andere Typen von Wirkstoffen wie AntibanTM
ein.
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Verfahren
zur Herstellung von Matrix
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In
der am meisten bevorzugten Ausführungsform
werden Mikropartikel durch Sprühtrocknen
hergestellt. Techniken, die zur Herstellung anderer Typen von Matrizes
sowie von Mikropartikeln verwendet werden können, schließen die
Schmelzextrusion, das Preßformen,
die Fließbetttrocknung,
die Lösungsmittelextraktion,
die Hot-Melt-Verkapselung und die Lösungsmittelverdampfung wie
nachfolgend erörtert
ein. Ein Hauptkriterium ist, daß die
hydrophobe Verbindung mit dem Polymer gelöst oder geschmolzen oder als
Feststoff oder Flüssigkeit
in einer Lösung
des Polymers vor der Bildung der Matrix dispergiert werden muß. Als Ergebnis
ist die hydrophobe (oder amphiphile) Verbindung in der Matrix in
einer relativ gleichförmigen
weise vermischt, nicht nur auf der Oberfläche der fertigen Matrix. Das
aktive Mittel kann in die Matrix als feste Partikel, als Flüssigkeit oder
flüssige
Tröpfchen
oder durch Auflösen
des Mittels im Polymerlösungsmittel
aufgenommen werden.
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a. Lösungemittelverdampfung.
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In
diesem Verfahren werden das Polymer und die hydrophobe Verbindung
in einem flüchtigen organischen
Lösungsmittel
wie Methylenchlorid gelöst.
Ein Porenbildungsmittel als Feststoff oder Flüssigkeit wird zur Lösung hinzugegeben.
Das aktive Mittel kann entweder als Feststoff oder in Lösung zur Polymerlösung hinzugegeben
werden. Die Mischung wird ultraschallbehandelt oder homogenisiert,
und die resultierende Dispersion oder Emulsion wird zu einer wäßrigen Lösung gegeben,
die ein Tensid wie TWEENTM 20, TWEENTM 80, PEG oder Poly(vinylalkohol) enthalten
kann, und zur Bildung einer Emulsion homogenisiert. Die resultierende
Emulsion wird gerührt,
bis der Großteil
des organischen Lösungsmittels
verdampft, wobei Mikropartikel zurückbleiben. Verschiedene unterschiedliche
Polymerkonzentrationen können
verwendet werden (0,05-0,60
g/ml). Mikropartikel mit unterschiedlichen Größen (1-1000 μm) und Morphologien
können
durch dieses Verfahren erhalten werden, Dieses Verfahren ist besonders nützlich für relativ
stabile Polymere wie Polyester.
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Die
Lösungsmittelverdampfung
wird beschrieben von E. Mathiowitz et al., J. Scanning Microscopy,
4, 329 (1990); L.R. Beck et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979);
und S. Benita et al., J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984), deren Lehren
hier eingeführt
werden.
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Besonders
hydrolytisch instabile Polymere wie Polyanhydride können sich
während
des Herstellungsverfahrens aufgrund der Gegenwart von Wasser zersetzen.
Für diese
Polymere sind die folgenden zwei Verfahren besonders nützlich,
die in vollständig organischen
Lösungsmitteln
durchgeführt
werden.
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b. Hot-Melt-Mikroverkapselung.
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In
diesem Verfahren werden das Polymer und die hydrophobe Verbindung
zuerst geschmolzen und dann mit dem festen oder flüssigen aktiven
Mittel vermischt. Ein Porenbildungsmittel als Feststoff oder in
Lösung
wird zur Lösung
hinzugegeben. Die Mischung wird in einem unmischbaren Lösungsmittel (wie
Siliconöl)
suspendiert und unter kontinuierlichem Rühren auf 5°C oberhalb des Schmelzpunkts des
Polymers erwärmt.
Sobald die Emulsion stabilisiert ist, wird sie abgekühlt, bis
sich die Polymerpartikel verfestigen. Die resultierenden Mikropartikel
werden durch Abdekantieren mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Polymer
wie Petrolether gewaschen, um ein freifließendes Pulver zu ergeben. Mikropartikel
mit Größen zwischen
1 und 1000 μm
können
mit diesem Verfahren erhalten werden. Die Außenoberflächen der mit dieser Technik
hergestellten Partikel sind gewöhnlich
glatt und dicht. Das Verfahren wird zur Herstellung von Mikropartikeln
verwendet, die aus Polyestern und Polyanhydriden hergestellt sind. Jedoch
ist dieses Verfahren auf Polymere mit Molekulargewichten zwischen
1000 und 50 000 beschränkt.
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Die
Hot-Melt-Mikroverkapselung wird von E. Mathiowitz et al. beschrieben,
Reactive Polymers, 6, 275 (1987), dessen Lehren hier eingeführt werden. Bevorzugte
Polyanhydride schließen
Polyanhydride, die aus Biscarboxyphenoxypropan und Sebacinsäure mit
einem Molverhältnis
von 20:80 (P(CPP-SA) 20:80) (Mw 20 000) hergestellt werden, und
Poly(fumarsäure-cosebacinsäure) (20:80)
(MW 15 000) als Mikropartikel ein.
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c. Lösungsmittelentfernung.
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Diese
Technik wurde primär
für Polyanhydride
geschaffen. In diesem Verfahren wird das feste oder flüssige aktive
Mittel in einer Lösung
aus dem ausgewählten
Polymer und der hydrophoben Verbindung in einem flüchtigen
organischen Lösungsmittel wie
Methylenchlorid dispergiert oder gelöst. Diese Mischung wird durch
Rühren
in einem organischen Öl
(wie Siliconöl)
zur Bildung einer Emulsion suspendiert. Anders als bei der Lösungsmittelverdampfung kann
dieses Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln aus Polymeren
mit hohen Schmelzpunkten und unterschiedlichen Molekulargewichten
verwendet werden. Die äußere Morphologie
der mit dieser Technik hergestellten Partikel ist höchst abhängig vom Typ
des verwendeten Polymers.
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d. Sprühtrocknen von Mikropartikeln.
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Mikropartikel
können
durch Sprühtrocknen durch
Auflösen
eines biokompatiblen Polymers und der hydrophoben Verbindung in
einem geeigneten Lösungsmittel,
Dispergieren eines festen oder flüssigen aktiven Mittels in der
Polymerlösung
und anschließendes
Sprühtrocknen
der Polymerlösung
zur Bildung von Mikropartikeln hergestellt werden. Wie hier definiert
bezeichnet das Verfahren des "Sprühtrocknens" einer Lösung aus
einem Polymer und einem aktiven Mittel ein Verfahren, in dem die Lösung unter
Bildung eines feinen Nebels atomisiert und durch direkten Kontakt
mit heißen
Trägergasen getrocknet
wird. Unter Verwendung der auf diesem Gebiet verfügbaren Sprühtrocknungsvorrichtung kann
die Polymerlösung
durch die Einlaßöffnung des Sprühtrockners
abgegeben, durch ein Rohr im Trockner geleitet und dann durch die
Auslaßöffnung atomisiert
werden. Die Temperatur kann abhängig
vom verwendeten Gas oder Polymer variiert werden. Die Temperatur
der Einlaß und
Auslaßöffnungen
kann zur Herstellung der gewünschten
Produkte gesteuert werden.
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Die
Größe der Teilchen
der Polymerlösung ist
ein Funktion der Düse,
die zum Sprühen
der Polymerlösung
verwendet wird, des Düsendrucks,
der Fließgeschwindigkeit,
des verwendeten Polymers, der Polymerkonzentration, des Lösungsmitteltyps und
der Temperatur des Versprühens
(sowohl Einlaß- als auch Auslaßtemperatur)
und des Molekulargewichts. Allgemein ist die Partikelgröße um so
größer je höher das
Molekulargewicht ist, unter der Annahme, daß die Konzentration gleich
ist. Typische Verfahrensparameter für das Sprühtrocknen sind wie folgt: Polymerkonzentration
= 0,005-0,20 g/ml, Einlaßtemperatur
= 20-1000°C,
Auslaßtemperatur
= 10-300°C,
Polymerfließgeschwindigkeit
= 5-2000 ml/min und Düsendurchmesser
= 0,2-4 mm Innendurchmesser. Mikropartikel im Durchmesserbereich zwischen
1 und 10 μm
können
mit einer Morphologie erhalten werden, die von der Auswahl des Polymers, der
Konzentration, dem Molekulargewicht und dem Sprühfluß abhängt.
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Falls
das aktive Mittel ein Feststoff ist, kann das Mittel als feste Partikel
verkapselt werden, die zur Polymerlösung vor dem Versprühen hinzugegeben
werden, oder das Mittel kann in einer wäßrigen Lösung gelöst werden, die dann mit der
Polymerlösung
vor dem Versprühen
emulgiert wird, oder der Feststoff kann zusammen mit dem Polymer
in einem geeigneten Lösungsmittel
vor dem Versprühen
mitsolubilisiert werden.
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e. Hydrogelmikropartikel.
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Aus
Polymeren vom Geltyp hergestellte Mikropartikel wie Polyphosphazen
oder Polymethylmethacrylat werden durch Auflösen des Polymers in einer wäßrigen Lösung, Suspendieren
eines Porenbildungsmittels und Suspendieren einer hydrophoben Verbindung
in der Mischung, Homogenisieren der Mischung und Extrudieren des
Materials durch eine Mikrotröpfchenbildungsvorrichtung
hergestellt, wobei Mikrotröpfchen erzeugt
werden, die in ein Härtungsbad
fallen, das aus einer entgegengesetzt geladenen Ionen- oder Polyelektrolytlösung besteht,
die langsam gerührt
wird. Der Vorteil dieses Systems ist die Fähigkeit zur weiteren Modifizierung
der Oberfläche der
Mikropartikel durch ihr Beschichten mit polykationischen Polymeren
wie Polylysin nach der Herstellung. Mikropartikel werden durch Verwendung
von Extrudern verschiedener Größen kontrolliert.
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Additive zur Erleichterung
der Matrixbildung
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Eine
Vielzahl von Tensiden kann zur kontinuierlichen Phase als Emulgator
hinzugegeben werden, falls einer während der Herstellung der Matrizes verwendet
wird. Exemplarische Emulgatoren oder Tenside, die verwendet werden
können
(0,1-5 Gew.%), schließen
die meisten physiologisch akzeptablen Emulgatoren ein. Beispiele
schließen
natürliche
und synthetische Formen von Gallensalzen oder Gallensäuren, sowohl
konjugiert mit Aminosäuren
als auch unkonjugiert wie Taurodesoxycholat, und Cholinsäure ein.
Im Gegensatz zu den hier beschriebenen Verfahren werden diese Tenside
das Mikropartikel umhüllen
und die Dispersion zur Verabreichung erleichtern.
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Porenbildungsmittel
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Porenbildungsmittel
können
in einer Menge zwischen 0,01 und 90 Gewicht zu Volumen eingeschlossen
werden, um die Matrixporosität
und Porenbildung während
der Herstellung der Matrizes zu erhöhen. Das Porenbildungsmittel
kann als feste Partikel zur Polymerlösung oder zum geschmolzenen
Polymer hinzugegeben werden oder als wäßrige Lösung hinzugegeben werden, die
mit der Polymerlösung
emulgiert oder in der Polymerlösung
mitgelöst wird.
Zum Beispiel wird im Sprühtrocknen,
in der Lösungsmittelextraktion,
Lösungsmittelentfernung, Hot-Melt-Verkapselung,
ein Porenbildungsmittel wie ein flüchtiges Salz, zum Beispiel
Ammoniumbicarbonat, Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumbenzoat,
oder ein anderes lyophilisierbares Salz zuerst in Wasser gelöst. Die
das Porenbildungsmittel enthaltende Lösung wird dann mit der Polymerlösung emulgiert,
um Tröpfchen
des Porenbildungsmittels im Polymer zu erzeugen. Diese Emulsion
wird dann sprühgetrocknet
oder durch ein Lösungsmittelverdampfungs/Extraktionsverfahren
geführt.
Nachdem das Polymer ausgefällt
ist, können
die gehärteten
Mikropartikel eingefroren und lyophilisiert werden, um etwaiges
Porenbildungsmittel, das nicht während
des Mikroverkapselungsverfahrens entfernt wurde, zu entfernen.
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Verfahren zur Verabreichung
von Wirkstoffabgabesystemen
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Die
Matrix kann oral, topisch an eine Schleimhautoberfläche (d.h.
nasal, pulmonal, vaginal, rektal) oder durch Implantation oder Injektion
verabreicht werden, abhängig
von der Form der Matrix und des abzugebenden Mittels. Nützliche
pharmazeutisch akzeptable Träger
schließen
Kochsalzlösung
ein, die Glycerin und TWEENTM 20 enthält, und isotonisches
Mannit, das TWEENTM 20 enthält. Die Matrix
kann auch in Form von Pulvern, Tabletten, in Kapseln oder in einer
topischen Formulierung wie in einer Salbe, einem Gel oder einer
Lotion sein.
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Mikropartikel
können
als Pulver oder formuliert in Tabletten oder Kapseln, suspendiert
in einer Lösung
oder in einem Gel (Salbe, Lotion, Hydrogel) verabreicht werden.
Wie oben angegeben wird die Größe der Mikropartikel
durch das Verabreichungsverfahren bestimmt. In der bevorzugten Ausführungsform
werden die Mikropartikel mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und
8 μm zur
intravaskulären Verabreichung,
einem Durchmesser von 1-100 μm zur
subkutanen oder intramuskulären
Verabreichung und einem Durchmesser zwischen 0,5 und 5 mm zur oralen
Verabreichung zur Abgabe an den Magen-Darm-Trakt oder andere Lumen
oder zur Anwendung auf andere Schleimhautoberflächen (rektal, vaginal, oral,
nasal) hergestellt. Eine. bevorzugte Größe zur Verabreichung an das
pulumonale System ist ein aerodynamischer Durchmesser zwischen 1
und 3 μm,
mit einem tatsächlichen
Durchmesser von 5 μm oder
mehr, wie in
US-PS 5,855,913 (Edwards
et al.) beschrieben, das am 5. Januar 1999 erteilt wurde. Die Partikelgrößenanalyse
kann an einem Coulter-Zähler,
durch Lichtmikroskopie, durch Rasterelektronenmikroskopie oder Transmissionselektronenmikroskopie
durchgeführt
werden.
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In
der bevorzugten Ausführungsform
werden Mikropartikel mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wie
phosphatgepufferter Kochsalzlösung
oder Kochsalzlösung
oder Mannit kombiniert, und dann wird eine wirksame Menge an einen
Patienten unter Verwendung eines geeigneten Wegs verabreicht, typischerweise
durch Injektion in ein Blutgefäß (i.v.), subkutan,
intramuskulär
(IM) oder oral. Mikropartikel, die ein aktives Mittel enthalten,
können
zur Abgabe an das Gefäßsystem
sowie zur Abgabe an die Leber- und Nierensysteme, in kardiologischen
Anwendungen und in der Behandlung von Tumormassen und Geweben verwendet
werden. Zur Verabreichung an das pulmonale System können die
Mikropartikel mit pharmazeutisch akzeptablen Füllstoffen kombiniert und als
trockenes Pulver verabreicht werden. Phamarzeutisch akzeptable Füllstoffe
schließen
Zucker wie Mannit, Saccharose, Lactose, Fructose und Trehalose ein.
Die Mikropartikel können
auch mit Liganden verbunden werden, die die Gewebeadhäsion minimieren
oder die Mikropartikel auf spezifische Regionen des Körpers in
vivo wie oben beschrieben ausrichten.
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Die
oben beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen werden weiter
unter Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele verständlich werden.
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Beispiel 1: Herstellung
von PLGA:DAPC-Wirkstoffabgabepartikeln
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30
g PLGA (50:50) (IV 0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,8 g Diarachidoylphosphatidylcholin (Avanti,
Birmingham, AL) und 495 mg Azure A (Sigma Chemicals, St. Louis,
MO) wurden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit einer Fließgeschwindigkeit
von 20 ml/min gepumpt und unter Verwendung eines Bucchi Lab-Sprühtrockners sprühgetrocknet.
Die Einlaßlufttemperatur
betrug 40°C.
Das getrocknete Mikropartikelpulver wurde aufgefangen und bei –20°C bis zur
Analyse gelagert. Die Größe der Mikropartikel
wurde unter Verwendung eines Coulter Multisizer II bestimmt. Die
Mikropartikel haben einen Volumenmittelwert des mittleren Durchmessers
von 5,982 μm.
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18
g PLGA (50:50) (IV 0,4 dl/g, Boehringer Ingelheim) und 1,08 g Diarachidoylphosphatidylcholin
(Avanti, Birmingham, AL) wurden in 600 ml Methylenchlorid gelöst. 38,9
mg Eosin Y (Sigma Chemicals) wurden in 38,9 ml einer 0,18 g/ml Ammoniumbicarbonat-Lösung gelöst. Die
Eosinlösung
wurde mit der Polymerlösung
unter Verwendung eines Silversons-Homogenisators mit 7000 U/min
für 8 Minuten emulgiert.
Die Lösung
wurde mit einer Fließgeschwindigkeit
von 20 ml/min gepumpt und unter Verwendung eines Bucchi Lab-Sprühtrockners
sprühgetrocknet.
Die Einlaßlufttemperatur
betrug 40°C.
Das getrocknete Mikropartikelpulver wurde aufgefangen und bei –20°C bis zur
Analyse gelagert. Eine Größenanalyse
der Mikropartikel wurde unter Verwendung eines Coulter Multisizer
II durchgeführt.
Die Mikropartikel haben einen Volumenmittelwert des mittleren Durchmessers
von 6,119 μm.