MXPA00010566A - Matrices formadas de polimeros, y compuestos hidrofobicos para uso en el suministro de medicamentos. - Google Patents

Abstract

Un lipido u otro compuesto hidrofobico o anfifilico (mencionado en forma colectiva en la presente como "compuestos hidrofobicos") se integra a una matriz polimerica para el suministro de medicamentos con el fin de modificar la cinetica de liberacion del medicamento. En las modalidades donde el medicamento es soluble en agua, el medicamento se libera durante periodos prolongados en comparacion con la liberacion a partir de la matriz polimerica no incorporando el compuesto hidrofobico en el material polimerico. Contrario a los metodos en los que se adiciona un surfactante o lipido como excipiente, el compuesto hidrofobico realmente esta integrado en la matriz polimerica, modificando por este medio la difusion de agua en la microparticula y la difusion del medicamento solubilizado hacia afuera de la matriz. El compuesto hidrofobico integrado tambien prolonga la degradacion de los polimeros inestables por hidrolisis que forman la matriz, retardando ademas la liberacion del medicamento encapsulado.

Description

MATRICES FORMADAS DE POLÍMEROS, Y COMPUESTOS HIDROFOBICOS PARA USO EN EL SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS Antecedentes de la invención Esto demanda prioridad la U.S. Serie 60/083,636 presentada el 30 de abril de 1998, para 'Composiciones de Polímeros Lipidos para el Mejor Suministro de Medicamentos" de Howard Berstein, Donald E. Chic ering y Julie Ann Straub.

La presente invención es, generalmente, en el área del suministro de medicamentos, y es particularmente dirigida a las matrices poliméricas que contiene medicamentos y que tienen lipidos u otros compuestos hidrofóbicos o anfifilicos incorporados para modificar la cinética de liberación. Las matrices de preferencia se utilizan para suministro parenteral. Las matrices están de preferencia en forma de microparticulas . Durante los últimos 20 ó 30 años han desarrollado composiciones para liberación controlada o prolongada para incrementar la cantidad de medicamento suministrado por cualquiera de una variedad de rutas, para prolongar la liberación de medicamento en un modo controlado, con esto evitando incrementar la liberación que puede causar elevados pero momentáneas concentraciones del medicamento, y proporcionar un medio para los perfiles de liberación personalizados. Estas formulaciones han tomado muchas formas, incluyendo microparticulas tales como microesferas y microcápsulas formadas de medicamento y encapsuladas o mezcladas con un polímeros naturales o sintéticos, partículas de medicamento mezcladas con excipientes tales como surfactantes para disminuir la aglomeración de las partículas, y dispositivos tales como los depósitos de libración controlada silastic que liberan el medicamento como una función de la difusión del agua dentro del dispositivo donde éste se disuelve y libera el medicamento saliendo por la misma entrada. Es difícil alcanzar la liberación prolongada cuando los medios de suministro consisten solamente en el medicamento, o medicamento y excipiente ya que el medicamento tiende a solubilizarse relativamente rápido. En contraste, los dispositivos no-biodegradables tales como los dispositivos silastic deben ser retirados después de usarse. Se han formado microparticulas usando una amplia variedad de técnicas, incluyendo secado por atomización, fusión en caliente, evaporación con solvente, extracción con solvente, y medios mecánicos tales como molienda y trituración. Las microparticulas se forman por lo común de un material biocompatible que tiene propiedades de liberación deseables, también son procesables por técnicas compatibles con el medicamento por ser liberado. Muchos medicamentos son lábiles y no pueden ser encapsulados usando solventes orgánicos severos o calor. Muchos de estos métodos dan como resultado la formación de una estructura en donde el medicamento es liberado por difusión de medicamento fuera de la microparticula y/o degradación de la microparticula. En algunos casos es deseable además limitar o controlar la difusión. Un objeto de esta invención es proporcionar microparticulas que tengan incorporadas en éstas medios para limitar la difusión de medicamento hacia afuera de la microparticula . Es un objeto adicional de esta invención proporcionar micropartículas biodegradables que tengan incorporados en éstas medios para modificar la cinética de degradación de las micropartículas. Y es aún otro objeto de la presente invención proporcionar micropartículas particularmente muy adecuadas para la administración parenteral del medicamento.

Compendio de la invención Un lípido u otro compuesto hidrofóbico o anfifílico (mencionado en forma colectiva en la presente como 'compuestos hidrofóbicos") se integra en una matriz polimérica para administrar medicamentos para modificar la cinética de liberación del medicamento. En una modalidad donde el medicamento es soluble en agua, el medicamento se libera durante un tiempo prolongado en comparación con la liberación a partir de la matriz polimérica no incorporando el compuesto hidrofóbico en el material polimérico. En una modalidad adicional, en donde el medicamento tiene poca solubilidad en agua, el medicamento se libera por cortos periodos de tiempo en comparación con la liberación a partir de la matriz polimérica no incorporando el compuesto hidrofóbico en el material polimérico. En contraste con los métodos en los cuales se adiciona un surfactante o lípido como un excipiente, el compuesto hidrofóbico está realmente integrado en la matriz polimérica, modificando con eso la difusión del agua en la micropartícula y la difusión del medicamento solubilizado fuera de la matriz. El compuesto hidrofóbico integrado también prolonga la degradación de los polímeros inestables hidrolíticamente, formadores de la matriz, además demorando la liberación del medicamento encapsulado . El compuesto hidrofóbico debe ser incorporado en la matriz y la matriz moldeada usando una técnica que origine la integración del compuesto hidrofóbico dentro de la matriz polimérica, más que en la superficie exterior de la matriz. En la modalidad preferida, la matriz esta formada de micropartículas. Las micropartículas están fabricadas con un diámetro adecuado para la vía de administración propuesta. Por ejemplo, con un diámetro de entre 0.5 y 8 mieras para administración intravascular, un diámetro de 1-100 mieras para administración subcutánea o intramuscular, y un diámetro de entre 0.5 y 5 mm para administración oral para suministro en el tracto intestinal u otros lúmens. Un tamaño preferido para la administración al sistema pulmonar es un diámetro aerodinámico de entre 1 y 3 mieras, con un diámetro real de 5 mieras o más. En una modalidad preferida, los polímeros son polímeros biodegradables sintéticos. Los polímeros más preferidos son polímeros inestables hidrolíticamente, biocompatibles, como polihidroxi ácidos tales como ácido poliláctico-co-ácido glicólico, polilacturo, poliglicoluro y polilacturo-co-glicoluro, que puede ser conjugados con polietilen glicol u otros materiales inhibiendo la captación por el sistema retículo endotelial (RES) . Los compuestos hidrofóbicos pueden ser compuestos hidrofóbicos, como algunos lípidos, o algunos compuestos anfifílicos (que incluyen un componente o región hidrofílica y una hidrofóbica) . Los compuestos anfifílicos más preferidos son fosfolípidos, más preferiblemente dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) , ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC) y dilignoceroilfatidilcolina [sic] (DLPC) , incorporados en una relación de entre 0.01-60 (p/p polímero), de preferencia entre 0.1-30 (p lípido/p polímero) .

Las propiedades de la superficie de la matriz también pueden ser modificadas. Por ejemplo, la adhesión puede ser mejorada por medio de la selección de los polímeros bioadhesivos, lo cual puede ser particularmente deseable cuando la matriz esta en forma de micropartículas administradas a una superficie mucosa tal como en la administración intranasal, pulmonar, vaginal u oral. La elección del objetivo también puede ser alcanzada por la selección del polímero o la incorporación dentro o acoplando el polímero a ligandos que específicamente se unan a tipos de tejido particulares o moléculas en la superficie celular. Adicionalmente, los ligandos pueden estar unidos a las micropartículas, lo cual afecta la carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de las partículas.

Descripción detallada de la invención Se proporcionan los métodos para la síntesis de sistemas poliméricos de suministro que consisten en matrices de polímeros que contienen un agente activo, como un agente terapéutico o profiláctico (en general, referido aquí como 'medicamento" ) . Las matrices son útiles en una variedad de aplicaciones para el suministro de medicamentos, y pueden ser administradas por inyección, aerosol o polvo, oralmente o tópicamente. Una ruta de administración preferida es por el sistema pulmonar o por inyección. La incorporación de un compuesto hidrofóbico y/o anfifílico (mencionado en forma colectiva en la presente como 'compuesto hidrofóbico") en la matriz polimérica modifica el periodo de liberación del medicamento en comparación con la misma matriz polimérica sin el compuesto hidrofóbico incorporado, alterando la velocidad de difusión del agua hacia adentro y hacia afuera de la matriz y/o la velocidad de degradación de la matriz.

Reactivos para la elaboración de la matriz que tiene compuesto hidrofóbico incorporado en ésta Como se usa en la presente, el término 'matriz" se refiere a una estructura que incluye uno o más materiales en los cuales el medicamento está dispersado, atrapado o encapsulado. El material puede ser cristalino, se icristalino o amorfo. La matriz puede estar en forma de granulos, tabletas, lascas, varillas, discos, semiesferas o micropartículas, o de una forma indefinida. Como se usó en la presente, el término micropartícula incluye microesferas y microcápsulas, así como micropartículas, a menos que se especifique otra cosa. Las micropartículas pueden o no ser en forma esférica. Las microcápsulas están definidas como micropartículas que tienen una envoltura polimérica exterior alrededor de un corazón de otro material, en este caso, el agente activo. Las microesferas son generalmente esferas poliméricas sólidas, que pueden incluir una estructura en forma de panel formada por poros a través del polímero los cuales se rellenan con el agente activo, como se describe más adelante. 5 Polímeros La matriz puede ser formada de matrices no biodegradables o biodegradables, aunque se prefieren las matrices biodegrdables, particularmente para administración parenteral. Los polímeros + no susceptibles de ser corroídos 10 [sic] pueden ser usados para administración oral. En general • se prefieren los polímeros sintéticos debido a su degradación y síntesis más reproducible, aunque pueden utilizarse polímeros naturales que tienen propiedades equivalentes o aún mejores, especialmente algunos de los 15 biopolímeros naturales que se degradan por hidrólisis, tales como polihidroxibutirato. El polímero se selecciona con base en el tiempo requerido para la estabilidad in vivo, es decir, ese tiempo requerido para la distribución hasta el • sitio donde se desea el suministro, y el tiempo deseado para 20 el suministro. Los polímeros sintéticos representativos son: poli (hidroxiácidos) tales como poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico) y poli (ácido láctico-co-ácido glicólico), poli (lacturo) , poli (glicoluro) , poli (lacturo-co- 25 glicoluro) , polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos como polietileno y polipropileno, polialquilenglicoles, como poli (etilenglicol) , óxidos de polialquileno tales como poli (óxido de etileno) , polialquilentereftalatos tales como (etilen tereftalato) , polivinil alcoholes, poli vinil éteres, polivinil esteres, polihaluros de vinilo tales como poli (cloruro de vinilo), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poli (vinil alcoholes), poli (acetato de vinilo) , poliestireno, poliuretanos y copolímeros de los mismos, derivados de celulosa tales como alquilcelulosa, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, esteres de celulosa, nitrocelulosas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletilcelulosa, triacetato de celulosa, y la sal de sodio del sulfato de celulosa (mencionados en conjunto en la presente como 'celulosas sintéticas"), polímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o copolímeros o derivados de los mismos, incluyendo esteres, poli (metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli (butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato), poli (hexametil metacrilato) , poliisodecil metacrilato) , polilauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli (metil acrilato) , poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato) y poli (octadecil acrilato) , (mencionados en conjunto en la presente como 'ácidos poliacrílicos" ) , poli (ácido butírico), poli (ácido valérico) y poli (lacturo-co-caprolactona) , copolímeros y mezclas de los mismos. Como se usó en la presente, 'derivados" incluye polímeros que tienen sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones rutinarias hechas por los expertos en la técnica. Los ejemplos de polímeros biodegradales preferidos incluyen polímeros de hidroxiácidos tales como ácido láctico y ácido glicólico, copolímeros con PEG, polianhídridos, poli (orto) esteres, poliuretanos, poli (ácido butírico), poli (ácido valérico), poli (lacturo-co-caprolactona) , mezclas y copolímeros de los mismos. Ejemplos de polímeros naturales preferidos incluyen proteínas tales como albúmina y prolaminas, por ejemplo, zeina y polisacáridos tales como alginato, celulosa y polihidroxi alcanoatos, por ejemplo, polihidroxibutirato. La estabilidad in vivo de la matriz puede ser ajustada durante la producción mediante el uso de polímeros tales como polilacturo-glicoluro copolimerizado con polietilen glicol (PEG) . Si PEG se expone en la superficie externa puede prolongar el tiempo de estos materiales en circulación ya que es hidrofílico.

Ejemplos de polímeros no biodegradables incluyen etileno vinilaceato, ácido poli (met) acrílico, poliamidas, copolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros bioadhesivos de interés particular para su uso en la elección de superficies mucosas, como el tracto gastrointestinal, incluyen polianhídridos, ácido poliacrílico, poli (metil metacrilatos) , poli(etil metacrilatos) , poli (butil metacrilatos), poli (isobutil metacrilatos), poli (hexametil metacrilatos), poli(fenil metacrilatos), poli (metil acrilatos) , poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilatos), y poli (octadecil acrilatos) .

Solventes Un solvente para el polímero se seleccionan con base en su biocompatibilidad, así como en la solubilidad del polímero, y según sea adecuado, la interacción con el agente para ser suministrado. Por ejemplo, la facilidad con que el agente se disuelve en el solvente y la ausencia de efectos dañinos del solvente en el agente por ser suministrado son factores que se han de considerar la selección del solvente. Los solventes acuosos pueden ser usados para elaborar matrices formadas de polímeros solubles en agua. Los solventes orgánicos, por lo regular, serán usados para disolver polímeros hidrofóbicos y algunos hidrofílicos . Los solventes orgánicos preferidos son volátiles o tienen un relativamente bajo punto de ebullición o pueden ser eliminados en vacío y que sean aceptables para la administración a humanos en cantidades de trazas, tales como cloruro de metiieno. Otros solventes, tales como acetato de etilo, etanol, metanol, dimetilformamida (DMF) , acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , ácido acético, dimetilsulfóxido (DMSO) y cloroformo, y combinaciones de los mismos, también pueden ser utilizados. Los solventes preferidos son aquellos como los que pertenecen a los solventes residuales clase 3 según la Food and Drug Administration, publicados en el Registro Federal vol. 62, número 85, pp. 24301-24309 (Mayo 1997) . En general, el polímero se disuelve en el solvente para formar una solución de polímero que contenga una concentración entre 0.1 y 60% de peso por volumen (p/v) , de mayor preferencia entre 0.25 y 30%. La solución de polímero entonces se procesa como se describe adelante para producir una matriz polimérica que tiene un componente hidrofóbico incorporado en ésta.

Compuestos hidrofóbicos y anfifílicos En general, compuestos que sean hidrofóbicos o anfifílicos (es decir, que incluyan un componente o región hidrofílica y una hidrofóbica) pueden ser usados para modificar la penetración y/o captación del agua por la matriz, modificando de esta forma la velocidad de difusión del medicamento fuera de la matriz, y en el caso de materiales inestables hidrolíticamente, alterando la degradación, y de esta manera la liberación del medicamento de la matriz. Los lípidos que pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, las siguientes clases de lípidos: ácidos grasos y derivados, mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol y derivados esteroides, terpenos y vitaminas. Los ácidos grasos y derivados de los mismos pueden incluir, pero no están limitados a, ácidos grasos saturados e insaturados, ácidos grasos de números pares o nones, isómeros cis y trans, y derivados de ácidos grasos incluyendo alcoholes, esteres, anhídridos, ácidos grasos hidroxilados y prostaglandinas. Los ácidos grasos saturados e insaturados que pueden ser usados incluyen: pero no están limitados a, moléculas que tengan entre 12 átomos de carbono y 22 átomos de carbono en cualquiera de las dos formas lineal o ramificada. Ejemplos de ácidos grasos saturados que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a: ácidos laúrico, mirístico, palmítico y esteárico. Ejemplos de ácidos grasos insaturados que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a: ácidos laúrico, fisetérico, miristoléico, palmitoléico, petroselínico y oléico. Ejemplos de ácidos grasos ramificados que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a: ácidos isoláurico, isomirístico, isopalmítico, y ácidos isoesteáricos e isoprenoides . Los derivados de ácidos grasos incluyen: ácido 12- ( ( ( ! ' - 5 dietilaminocumarin-3-iÍ) carbonil)metilamino) -octadecanóico; ácido N-[12-( ( (7'-dietilaminocumarin-3- il) carboniDmetilamino) -octadecanoilo] -2-aminopalmítico, N- succinil-dioleoilfosfatidiletanol amina y palmitoil- homocisteina; y/o combinaciones de los mismos. Los mono, di 10 y triglicéridos o derivados de los mismos, que pueden ser • usados incluyen, pero no están limitados a: moléculas que tienen ácidos grasos o mezclas de ácidos grasos entre 6 y 24 átomos de carbono, digalactosildiglicérido, 1, 2-dioleoil-sn- glicerol; 1, 2-cdipalmitoil-sn-3 succinilglicerol [sic]; y 15 1, 3-dipalmitoil-2-succinilglicerol . Los fosfolípidos que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a: ácidos fosfatídicos, fosfatidilcolinas con lípidos saturados e insaturados, fosfatidiletanolaminas, • fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, 20 fosfatidilxinositoles, derivados lisofosfatidilo, cardiolipina y ß-acil-y-alquil fosfolípidos. Ejemplos de fosfolípidos, incluyen, pero no están limitados a, fosfatidilcolinas tales como dioleoilfosfatidil colina, dimiristoilfosfatidilcolina, 25 dipentadecanoilfosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) , diestearolilfosfatidilcolina (DSPC) , diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC) , dibenhenofosfatidilcolina (DBPC) , 5 ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC) , dilignocerolfosfatidilcolina (DLPC) ; y fosfatidiletanolaminas como dioleoílfosfatidiletanolamina o l-hexadecil-2—palmitoilglicerofosfoetanolamina . Los fosfolípidos sintéticos con cadenas acilo asimétricas (por 10 ejemplo, con una cadena acilo de 6 carbonos y otra cadena • acilo de 12 carbonos) puede ser usados. Los esfingolípidos que pueden ser usados incluyen ceramidas, esfingomielinas, cerebrósidos, gangliósidos, sulfátidos y lisosulfátidos. Ejemplos de esfingolípidos 15 incluyen, pero no están limitado a, los gangliósidos GMl y GM2. Los esteroides que pueden ser usados incluyen, pero no están limitados a, colesterol, sulfato de colesterol, • semisuccinato de colesterol, 6- (5-colesterol 3ß-iloxi) exil-6- 20 amino-6-deoxi-l-tio-a-D-galactopiranosido, 6- (5-colesten-3-ß- tloxi)hexil-6-amino-6-deoxil-l-tio-a-D manopiranósido y colesteril) 4' -trimetil 35 amonio) butanoato. Los compuestos lipidíeos adicionales que pueden ser usados incluyen tocoferol y derivados, aceites y derivados 25 de aceites tales como estearilamina.

Una variedad de lípidos catiónicos tales como DOTMA, cloruro de N- [2, 3-dioleoiloxi) propil-N,N,N-trimetilamonio; DOTAP, l,2-dioleoiloxi-3- (trimetilamonio) propano; y DOTB, • 1,2, -dioleoil-3- (4' -trimetil-amonio) butanoil-sn-glicerol pueden ser usados . Los lípidos más preferidos son fosfolípidos, de preferencia DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC y de mayor preferencia DPPC, DAPC y DBPC. Otros compuestos hidrofóbicos preferidos incluyen 10 aminoácidos tales como triptofano, tirosina, isoleucina, • leucina, y valina, compuestos aromáticos tales como un alquil parabeno, y por ejemplo, metil parabeno ácido benzoico. El contenido del compuesto hidrofóbico varía desde .01- 15 60 (p del compuesto hidrofóbico/p del polímero) ; más preferiblemente entre 0.1-30 (p del compuesto hidrofóbico/p del polímero) .

• Elección del objetivo 20 Las micropartículas pueden ser elegidas específicamente o no específicamente por la selección del polímero que forma la micropartícula, el tamaño de la micropartícula y/o la incorporación o unión de un ligando a las micropartículas. Por ejemplo, moléculas activas biológicamente, o moléculas 25 que afectan la carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula, pueden estar unidas a la superficie de la micropartícula. Adicionalmente, pueden estar unidas a las micropartículas moléculas con mínima adhesión al tejido, o que faciliten específicamente la elección de las micropartículas in vivo. Las moléculas de elección representativas incluyen anticuerpos, lectins [sic], y otras moléculas que sean específicamente unidas por receptores en las superficies de células de un tipo particular.

Inhibición de la captación por el RES La captación y eliminación de las micropartículas puede reducirse al mínimo mediante la selección del polímero y/o incorporación o acoplamiento de moléculas que reduzcan al mínimo la adhesión o captación. Por ejemplo, la adhesión de la micropartícula al tejido puede reducirse al mínimo por fracciones de poli (alquilen glicol) unidas covalentemente a la superficie de la micropartícula. Las fracciones poli (alquilen glicol) superficiales tienen una elevada afinidad por el agua que reduce la adsorción de las proteínas sobre la superficie de la partícula. El reconocimiento y captación de la micropartícula por el sistema retículo-endotelial (RES), por lo tanto, se reduce. En un método, el grupo hidroxilo terminal del poli (alquilen glicol) se une covalentemente a las moléculas biológicamente activas, o moléculas que afecten la carga, la lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula, sobre la superficie de la micropartícula. Métodos disponibles en la técnica pueden ser usados para unir cualquiera de un amplio • rango de ligandos a las micropartículas para mejorar las propiedades de liberación, la estabilidad u otras propiedades de las micropartículas in vivo.

Agentes activos Los agentes activos que pueden ser incorporados en la 10 matriz para el suministro incluyen agentes terapéuticos o profilácticos. Estos pueden ser proteínas o péptidos, azúcares, oligosacáridos, moléculas de ácidos nucleicos u otros agentes naturales o sintéticos. Los agentes pueden ser marcados con una marca detectable, como una marca 15 fluorescente o un agente detectable enzimática ó cromatográficamente . Los medicamentos preferidos incluyen antibióticos, antivirales, vacunas, vasodilatadores, vasoconstrictores, • compuestos inmunomoduladores, incluyendo esteroides, 20 antihistaminas y citocinas como interleucinas, factores estimulantes de colonias, factor de necrosis tumoral e interferón (a, ß, ?) , oligonucleótidos incluyendo genes, antisentido, nucleasas, broncodilatadores, hormonas incluyendo hormonas reproductivas, calcitonina, insulina, 25 eritropoyetina, hormas de crecimiento, y otros tipos de medicamentos tales como Antiban Métodos para la fabricación de la matriz • En la modalidad más preferida, las micropartículas se 5 producen por secado por aspersión. Las técnicas que pueden utilizarse para hacer otros tipos de matrices, así como micropartículas, incluyen extrusión de fundido, moldeo por compresión, secado en lecho fluidizado, extracción con solvente, encapsulación de la masa fundida y evaporación del 10 solvente, como se discute en lo siguiente. Un criterio # importante es que el compuesto hidrofóbico debe estar disuelto o fundido con el polímeros o disperso como un sólido o un líquido en una solución del polímero, antes de la formación de la matriz. Como un resultado, el compuesto 15 hidrofóbico (o anfifílico) se mezcla en toda la matriz, en una forma relativamente uniforme, no solo en la superficie de la matriz terminada. El agente activo puede ser incorporado en la matriz como partículas sólidas, como líquido o gotas de líquido, o disolviendo el agente en el 20 solvente polímero. a. Evaporación por solvente. En este método el polímero y el compuesto hidrofóbico se disuelven en un solvente orgánico volátil como cloruro de metiieno. Un 25 agente formador de poros como un sólido o como un líquido puede ser adicionado a la solución. El agente activo puede ser adicionado como sólido o en solución a la solución de polímero. La mezcla es sonificada u homogeneizada y la emulsión o dispersión resultante se adiciona a una solución acuosa que puede contener un agente activo de superficie como TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PEG o poli (alcohol vinílico) y se homogeneiza para formar una emulsión. La emulsión resultante se agita hasta que la mayor parte del solvente orgánico se evapora, dejando micropartículas. Es posible usar varias concentraciones diferentes de polímeros (0.05-0.60 g/ml). Por este método, micropartículas con diferentes tamaños (1-1000 mieras) y morfologías pueden obtenerse. Este método es particularmente útil para polímeros relativamente estables parecidos a los poliésteres. La evaporación del solvente esta descrita por E. Mathiowitz y col., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990), L. R. Beck y col., Fértil. Steril. 31, 545 (1979); y S. Benita y col., J. Pharm. Sci, 73, 1721 (1984), las enseñanzas de las cuales son incorporadas en la presente. Polímeros particularmente inestables hidrolíticamente, tales como polianhídridos, pueden degradarse durante el proceso de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, los siguientes dos métodos, que se realizan en solventes completamente orgánicos, son más útiles. b. Microencapsulación de masa fundida. En este método, el polímero y el compuesto hidrofóbico primeramente se funden y luego se mezclan con el agente activo sólido o líquido. Puede adicionarse a la solución un agente formador de poro como un sólido o en solución. La mezcla se suspende en un solvente no miscible (parecido al aceite de silicio) , y con, agitación continua, se calienta hasta 5°C arriba del punto de fusión del polímero. Una vez que la emulsión se estabiliza, se enfría hasta que las partículas de polímero solidifican. Las micropartículas resultantes se lavan por decantación con un solvente no polímero tal como éter de petróleo para dar un polvo de flujo libre. Micropartículas con tamaños entre 1 hasta 1000 mieras pueden ser obtenidas por este método. Las superficies externas de partículas preparadas con esta técnica son usualmente lisas y densas. Este procedimiento se usa para preparar micropartículas hechas de poliésteres y polianhídridos. Sin embargo, este método se limita a polímeros con pesos moleculares entre 1000-50,000. La microencapsulación en masa fundida esta descrita por E. Mathiowitz y col., Reactive Polymers, 6, 275 (1987), las enseñanzas de la cual se incorpora en la presente. Los polianhídridos preferidos incluyen polianhídridos hechos de bis-carboxifenoxipropano y ácido sebásico con relación molar de 20:80 micropartículas (P (CPP-SA) 20 : 80) (Mw 20,000) y poli ( fumárico-co-sebásico) (20 : 80 ) (MW 15, 000 ) c. Eliminación del solvente. Esta técnica fue • principalmente diseñada para polianhídridos. En este método, el agente activo líquido o sólido o se dispersa o disuelve en una solución del polímero seleccionado y el compuesto hidrofóbico en un solvente orgánico volátil como cloruro de metiieno. Esta mezcla se suspende por agitación en un aceite orgánico (tal como aceite de silicio) para formar una 10 emulsión. A diferencia de evaporación del solvente, , este • método puede ser usado para preparar micropartículas a partir de polímeros con puntos de fusión elevados y diferentes pesos moleculares. La morfología externa de las partículas producidas con esta técnica es altamente 15 dependiente del tipo de polímero utilizado. d. Secado por atomización de las micropartículas. Las micropartículas pueden ser producidas por secado por • atomización disolviendo un polímero biocompatible y el 20 compuesto hidrofóbico en un solvente apropiado, dispersando un agente activo líquido o sólido en la solución de polímero, y entonces secando por atomización la solución de polímero, para formar micropartículas. Como se definió en la presente, el proceso de 'secado por atomización" de una 25 solución de un polímero y un agente activo se refiere a un proceso en donde la solución es atomizada para formar un niebla fina y se seca por contacto directo con gases portadores calientes. Usando aparatos de secado po • atomización disponibles en la técnica, la solución d 5 polímero puede ser suministrada a través del puerto d entrada de la secadora por atomización, pasada por un tub dentro de la secadora y entonces atomizada por el puerto d salida. La temperatura puede variar dependiendo del gas polímero usado. La temperatura en los puertos de entrada 10 salida puede ser controlada para producir los producto • deseados . El tamaño de los particulados de la solución de polímer es una función de la boquilla usada para rociar la solució de polímero, la presión en la boquilla, la velocidad d 15 flujo, el polímero usado, la concentración del polímero, e tipo de solvente y la temperatura de atomización (l temperatura de entrada y salida) y el peso molecular. Generalmente, a mayor peso molecular, más grande el tamañ • de partícula, suponiendo que la concentración es la misma. 20 Los parámetros normales del proceso para el secado po atomización son como sigue: concentración del polímero 0.005-0.20 g/ml, temperatura de entrada = 20-1000°C, temperatura de salida = 10-300°C, velocidad del flujo de polímero = 5-2000 ml/min, y diámetro de la boquilla = 0.2- 25 mm DI . Las micropartículas que varían en diámetro entre 1 10 mieras pueden ser obtenidas con una morfología que depende de la selección del polímero, concentración, peso molecular y flujo del rocío. Si el agente activo es un sólido, el agente puede ser encapsulado como partículas sólidas que se adicionan a la solución de polímero antes de la atomización, o el agente puede ser disuelto en una solución acuosa que entonces se emulsifica con la solución de polímero antes de la atomización, o el sólido puede ser co-solubilizado junto con el polímero en un solvente apropiado antes de la atomización. e. Micropartículas de hidrogel. Micropartículas hechas de polímeros tipo-gel, tales como polifosfaceno o polimetilmetacrilato, se producen disolviendo el polímero en una solución acuosa, suspendiendo, si se desea, un agente formador de poro y suspendiendo un compuesto hidrofóbico en la mezcla, homogeneizando la mezcla, e inyectando el material por un aparato formador de micro gotas, produciendo micro gotitas que caen en un baño endurecedor que consiste en una solución de polielectrolitos o con carga iónica opuesta, que se agita ligeramente. La ventaja de estos sistemas es la habilidad para adicionalmente modificar la superficie de las micropartículas revistiéndolas con polímeros policatiónicos, como poliglicina después de la fabricación. Las micropartículas [sic] son controladas por el uso de varios tamaños de extrusores .

Aditivos para facilitar la formación de matriz Una variedad de surfactantes puede ser adicionada a la fase continua como emulsificantes si se usa uno durante la producción de las matrices. Ejemplos de emulsificantes o surfactantes que pueden ser usados incluyen emulsificantes más aceptables fisiológicamente (0.1-5% en peso). Ejemplos que incluyen formas naturales y sintéticas de sales biliares o ácidos de bilis, conjugados con aminoácidos y no conjugados como taurodeoxicolato, y ácido cólico. En contraste con estos métodos descritos en la presente, estos surfactantes cubrirán las micropartículas y facilitaran la dispersión para la administración.

Agentes formadores de poros Los agentes formadores de poros pueden ser incluidos en una cantidad de entre 0.01% y 90% en peso por volumen, para incrementar la porosidad de la matriz y la formación de poros durante la producción de las matrices. El agente formador de poros puede ser adicionado como partículas sólidas a la solución de polímeros o polímero fundido o puede ser adicionado como una solución acuosa que se emulsifica con la solución de polímero o se co-disuelve en la solución de polímero. Por ejemplo, en el secado por atomización, en la operación del solvente, eliminación del solvente, encapsulación de la masa fundida, un agente formador de poro tal como una sal volátil, por ejemplo, bicarbonato de amonio, acetato de amonio, cloruro de amonio o benzoato de amonio u otra sal liofilizable, disuelve primero en agua. La solución que contiene el agente formador de poros entonces se emulsifica con la solución de polímeros para crear gotas del agente formador de poros en el polímero. Esta emulsión entonces se seca por atomización o se lleva a través de un proceso de evaporación/extracción del solvente. Después de que el polímero se precipita, las partículas endurecidas pueden ser congeladas y liofilizadas para eliminar cualquier agente formador de poro no eliminado durante el proceso de microencapsulación.

Métodos para la administración de los sistemas de suministro de medicamentos La matriz puede ser administrada oralmente, tópicamente, a una superficie mucosa (es decir, nasal, pulmonar, vaginal, rectal) , o por implantación o inyección, dependiendo de la forma de la matriz y el agente por ser suministrado. Los materiales portadores útiles, aceptables farmacéuticamente incluyen solución salina que contiene glicerol y TWEEN™ 20, y manitol isotónico que contenga TWEEN™ 20. La matriz también puede estar en forma de polvos, tabletas, en cápsulas o en una formulación tópica como una pomada, gel, o loción. Las micropartículas pueden ser administradas como polvo, o formuladas en tabletas o cápsulas, suspendidas en una solución o en un gel (pomada, loción, hidrogel) . Como se anoto antes, el tamaño de las micropartícula esta determinado por el método de administración. En la modalidad preferida, las micropartículas se elaboran con un diámetro de entre 0.5 y 8 mieras para administración intravascular, un diámetro de 1-100 mieras para administración subcutánea o intramuscular, y un diámetro de entre 0.5 y 5 mm para administración oral para suministro en el tracto gastrointestinal u otros lúmens, o aplicación a otras superficies mucosas (rectal, vaginal, oral, nasal) . Un tamaño preferido para administración al sistema pulmonar es un diámetro aerodinámico de entre 1 y 3 mieras, con un diámetro real de 5 mieras o más, como se describe en la Patente Estadounidense No. patente estadounidense No. [sic] 5,855,913, publicada el 5 de enero de 1999, de Edwards y col. el análisis del tamaño de la partícula puede ser realizado en un contador Coulter, por microscopía luminosa, microscopio de barrido electrónico, o microcospio electrónico de transmitancia. En la modalidad preferida, las micropartículas se combinan con un material portador aceptable farmacéuticamente tal como solución salina amortiguada con fosfato o solución salina o manitol, entonces una cantidad efectiva se administra a un paciente usando una vía apropiada, por lo común por inyección en un vaso sanguíneo (i.v.), subcutáneamente, intramuscularmente (IM) u oralmente. Las micropartículas que contienen un agente activo pueden ser usadas para el suministro al sistema vascular, así como suministro en el hígado y sistema renal, aplicaciones en cardiología, y en tratamiento de tejidos y masas tumorales. Para administración en el sistema pulmonar, las micropartículas pueden ser combinadas con agentes de relleno farmacéuticamente aceptables y administrados como un polvo anhidro. Los agentes de relleno aceptables farmacéuticamente incluyen azúcares tales como manitol, sacarosa, lactosa, fructuosa y trealosa. Las micropartículas pueden estar unidas con ligandos que reducen la adhesión al tejido o que dirigen las micropartículas a regiones específicas del cuerpo in vivo como se describió antes. Los métodos y composiciones ya descritos adicionalmente deberán entenderse con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: Preparación de partículas para el suministro de medicamento PLGA: DAPC. 30 gramos de PLGA (50:50) (IV 0.4 dL/g Boheringer Ingelheim) , 1.8 g de diaraquidoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham, AL) y 495 mg de Azure A (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) fueron disueltos en 1000 mi de cloruro de metiieno. La solución fue bombeada a una velocidad de flujo de 20 mL/min y secada por atomización usando un secador por atomización Bucchi Lab. La temperatura del aire en la entrada fue 40°C. El polvo de las micropartículas seco fue recolectado y almacenado a -20°C hasta el análisis. El tamaño de las micropartículas fue realizado usando un Coulter multisizer II. Las micropartículas tienen un diámetro promedio de volumen de 5.982 mieras. 18 gramos de PLGA (50:50) (IV 0.4 dL/g Boheringer Ingelheim) y 1.08 g de diaraquidoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmaingham, AL) fueron disueltos en 600 mi de cloruro de metiieno. 38.9 mg de Eosina Y (Sigman Chemicals) fueron disueltos en 38.9 mi de una solución de bicarbonato de amonio 0.18 g/ml. La solución de Eosina fue emulsificada con una solución de polímero usando un homogeneizador Silverson a 7000 rpm por 8 minutos. La solución fue bombeada una velocidad de flujo de 20 mL/min y secada por atomización usando un secador por atomización Bucchi Lab. La temperatura del aire en la entrada fue de 40°C. El polvo de micropartículas seco fue recolectado y almacenado a -20°C hasta su análisis. El análisis de tamaño de la micropartícula fue realizado usando un Coulter multisizer II. Las micropartículas tuvieron un diámetro promedio en volumen de 6.119 mieras.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una matriz polimérica para suministro de un agente • terapéutico o profiláctico, en donde la matriz está formada de un polímero bicompatible que tiene incorporado en ella un agente terapéutico o profiláctico y una cantidad efectiva de un compuesto hidrofóbico o anfifílico para modificar la difusión del agua dentro de la matriz y la liberación del agente terapéutico o 10 profiláctico de la matriz. • La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz esta en forma de micropartículas. La matriz de la reivindicación 1, en donde el compuesto hidrofóbico o anfifílico está incorporado dentro de la 15 matriz en una relación de entre 0.01 y 60 en peso [sic] del compuesto hidrofóbico al peso de polímero. La matriz de la reivindicación 3, en donde el compuesto hidrofóbico o anfifílico es un lípido incorporado dentro de la matriz en una relación de entre 0.01 y 30 (peso de 20 lípido/peso de material de la matriz) . La matriz de la reivindicación 4, en donde el lípido se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos y derivados, mono, di y triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, colesterol y derivados esteroidales, 25 aceites, vitaminas y terpenos. La matriz de la reivindicación 5, en donde el lípido es un fosfolípido seleccionado del grupo que consiste en ácidos fosfatídicos, fosfatidilcolinas con lípidos saturados e insaturados, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles, derivados lisofosfatidilo, cardiolipina, y ß-acil-y-alquil fosfolípidos. La matriz de la reivindicación 6, en donde el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en 10 dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, • dipentadecanoilfosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, 15 dibehenoilfosfatidilcolina, ditricosanoilfosfatidilcolina dilignoceroilfosfatidilcolina y fosfatidiletanolaminas. La matriz de la reivindicación 1, en donde el agente es • un agente terapéutico. 20 La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz está formada de un polímero bioadhesivo. 10, La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz está formada de un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli (hidroxi ácidos), polianhídridos, 25 poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilen glicol, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcoholes polivinílicos, éteres polivinílicos, esteres polivinílicos, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poli (vinil alcoholes), poli (acetato de vinilo), poliestireno, poliuretanos y co-polímeros de los mismos, celulosas sintéticas, ácidos poliacrílicos, poli (ácido butírico), poli (ácido valérico) y poli (lacturo-co-caprolactona) , etileno acetato de vinilo, copolímeros y mezclas de los mismos . 11. La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz está formada de una proteína o polisacárido. 12. La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz es un material portador aceptable farmacéuticamente para aplicación tópica o aplicación a una superficie mucosa. 13. La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz es un material portador aceptable farmacéuticamente para inyección. 14 La matriz de la reivindicación 1, en donde la matriz esta formulada para administración rectal o vaginal. 15. La matriz de la reivindicación 2, en donde las micropartículas están formuladas para administración pulmonar . 16. Un método para la elaboración de la matriz de las reivindicaciones 1-15, en donde el compuesto hidrofóbico esta distribuido en el polímero en una cantidad efectiva para modificar la velocidad de liberación del agente • terapéutico o profiláctico. 17 El método de la reivindicación 16, en donde la matriz se forma fundiendo el polímero con el compuesto hidrofóbico o anfifílico. 18 El método de la reivindicación 16, en donde la matriz se forma disolviendo el polímero junto con el compuesto 10 hidrofóbico o anfifílico. • 19. El método de la reivindicación 16, en donde el solvente se elimina por evaporación o extracción. 20, Un método para la administración de un agente terapéutico o profiláctico que consiste en administrar 15 la matriz de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 a un paciente. •