ES2259472T3 - Matrices formadas de polimero y compuestos hidrofobos para uso en la administracion de farmacos. - Google Patents

Abstract

Una matriz polimérica porosa para administrar un agente terapéutico o profiláctico, en la que la matriz se forma a partir de un polímero biocompatible que ha incorporado en su interior: un agente terapéutico o profiláctico una cantidad efectiva de un compuesto hidrófobo en el interior de la matriz para modificar la difusión de agua al interior de la matriz y la administración del agente terapéutico o profiláctico desde la matriz, en el que la matriz se obtiene emulsificando un agente formador de poros con un polímero disuelto en un solvente y a continuación eliminando el agente formador de poros y el solvente.

Description

Matrices formadas de polímero y compuestos hidrófobos para uso en la adminsitración de fármacos.

Antecedentes de la invención

En la presente se reivindica la prioridad del Documento de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/083.636 presentado el 30 de Abril de 1998 para "Lipid Polymer Compositions For Enhanced Drug Delivery" por Howard Bernstein, Donald E. Chickering y Julie Ann Straub.

La presente invención se encuadra de manera general en el área de la administración de fármacos, y se dirige de manera particular a las matrices de polímeros que contienen fármaco y tienen lípido o cualquier otro compuesto hidrófobo o anfifílico incorporado en las mismas para modificar la cinética de liberación. Las matrices se usan de manera preferible para administración parenteral. Las matrices están de manera preferible en forma de micropartículas.

Se han desarrollado composiciones de administración sostenida o controlada durante los últimos veinte a treinta años con el fin de aumentar la cantidad del fármaco dosificado por cualquier variedad de ruta, para sostener la liberación del fármaco de manera controlada, evitando por tanto una liberación excesivamente rápida que puede producir niveles de fármaco elevados, pero transitorios, y para proporcionar un medio para personalizar perfiles de administración. Estas formulaciones han tomado muchas formas, entre las que se incluyen micropartículas tales como microesferas formadas por fármaco y encapsuladas o mezcladas con un polímero natural o sintético, partículas de fármaco mezcladas con excipientes tales como tensioactivos para disminuir la aglomeración de las partículas, y dispositivos tales como depósitos de dosificación controlada silástica que dosifican fármaco en función de la difusión del agua al interior del dispositivo, donde disuelve el fármaco, que a su vez sale por la misma entrada. Es difícil conseguir la liberación sostenida cuando el medio de liberación está constituido únicamente por fármaco o fármaco y excipiente, ya que el fármaco tiende a solubilizar de manera relativamente rápida. En contraste, los dispositivos no biodegradables tales como los dispositivos silásticos deben eliminarse tras el uso.

Se han formado micropartículas utilizando un amplio intervalo de técnicas, entre las que se incluyen secado por rociado, fundido en caliente, evaporación del solvente, extracción del solvente, y medios mecánicos tales como el molido o el enrollado. Las micropartículas se forman de manera típica de un material biocompatible que tienen propiedades de liberación deseables, así como que se pueden procesar mediante técnicas compatibles con el fármaco que se va a administrar. Muchos fármacos son lábiles y no pueden encapsularse usando solventes orgánicos fuertes o calor. La mayor parte de estos procedimientos dan como resultado la formación de una estructura donde el fármaco se dosifica mediante difusión del fármaco en el exterior de la micropartícula y/o degradación de la micropartícula. En algunos casos es deseable limitar o controlar de manera adicional la difusión.

Es un objetivo de esta invención proporcionar micropartículas que tengan incorporadas en las mismas los medios para limitar la difusión del fármaco al exterior de la micropartícula.

Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar micropartículas biodegradables que tengan incorporadas en las mismas los medios para modificar la cinética de degradación de las micropartículas.

Es otro objetivo más de la presente invención proporcionar micropartículas de manera particular muy adecuadas para la administración parenteral del fármaco.

El Documento PCT/US95/09805 (D1) describe un procedimiento y los dispositivos para localizar la administración de un agente terapéutico en tumores sólidos, en el que el agente no cruza la barrera hematoencefálica y se caracteriza por la escasa biodisponibilidad y/o corta semivida in vivo. Los dispositivos de D1 están constituidos por depósitos que dosifican el fármaco durante un período de tiempo extendido mientras que al mismo tiempo preserva la bioactividad y biodisponibilidad del agente. El dispositivo está constituido por matrices poliméricas biodegradables, aunque los depósitos se pueden formular también a partir de polímeros no biodegradables o depósitos conectados con bombas de infusión implantadas. Los dispositivos se implantan en el interior o inmediatamente adyacentes a los tumores que se van a tratar o en el emplazamiento del que se han eliminado quirúrgicamente. Los ejemplos demuestran la eficacia de paclitaxel, campotecin y carboplatin dosificados en implantes poliméricos preparados por el moldeo mediante compresión de polímeros biodegradables y no biodegradables, de manera respectiva. Los resultados son muy significativos estadísticamente.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una matriz polimérica porosa para la administración de un agente profiláctico o terapéutico, tal como se define en la reivindicación 1.

Un lípido u otro compuesto hidrófobo o anfifílico (denominados de manera colectiva en el presente documento como "compuestos hidrófobos") se integra en el interior de una matriz polimérica para la administración del fármaco para alterar la cinética de administración del fármaco. En una forma de realización donde el fármaco es soluble en agua, el fármaco se dosifica durante largos períodos de tiempo en comparación con la administración a partir de una matriz polimérica que no incorpora el compuesto hidrófobo en el material polimérico. En una forma de realización adicional donde el fármaco tiene una baja solubilidad en agua, el fármaco se dosifica durante períodos de tiempo más cortos en comparación con la administración a partir de una matriz que no incorpora el compuesto hidrófobo en el material polimérico. En contraste con los procedimientos en los que se añade un tensioactivo o lípido como excipiente, el compuesto hidrófobo se integra realmente en la matriz polimérica, modificando por tanto la difusión del agua en la micropartícula y la difusión del fármaco solubilizado hacia el exterior de la matriz. El compuesto hidrófobo integrado prolonga también la degradación de los polímeros hidrolíticamente inestables que forman la matriz, retardando de manera adicional la administración del fármaco encapsulado.

El compuesto hidrófobo debe incorporarse en la matriz y la matriz formada usando una técnica que da como resultado la integración del compuesto hidrófobo en el interior de la matriz polimérica más bien que en la superficie externa de la matriz. En la forma de realización preferida, la matriz se forma en el interior de las micropartículas. Las micropartículas se fabrican con un diámetro adecuado para la ruta pretendida de administración. Por ejemplo, con un diámetro de entre 0,5 y 8 micrómetros para la administración intravascular, un diámetro de 1-100 micrómetros para la administración subcutánea o intramuscular, y un diámetro de entre 0,5 y 5 mm para administración oral para la liberación en el tracto gastrointestinal u otros lúmenes. Un tamaño preferido para la administración en el sistema pulmonar es un diámetro aerodinámico de entre uno a tres micrómetros con un diámetro real de cinco micrómetros o más. En la forma de realización preferida, los polímeros son polímeros sintéticos biodegradables. Los polímeros más preferidos son polímeros hidrolíticamente inestables biocompatibles similares a polihidroxi ácidos tales como ácido poliláctico ácido-co-glicólico, poliláctido, poliglicólido o poliláctido co-glicólido, que se pueden conjugar con polietilén glicol u otros materiales que inhiben la captación por el sistema reticuloendotelial
(RES).

Los compuestos hidrófobos pueden ser compuestos hidrófobos tales como algunos lípidos, o compuestos anfifílicos (que incluyen tanto un componente o región hidrófila como hidrófoba). Los compuestos anfifílicos más preferidos son los fosfolípidos, de manera más preferible dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), y dilignoceroilfatidilcolina (DLPC) incorporados en una relación de entre 0,01-60 (p/p de polímero), de manera más preferible entre 0,1-30 (p de lípido/p de polímero).

Se pueden modificar también las propiedades superficiales de la matriz. Por ejemplo, se puede mejorar la adhesión mediante la selección de polímeros bioadhesivos, que pueden ser particularmente deseables cuando la matriz está en forma de micropartículas administradas en una superficie mucosa tal como en la intranasal, pulmonar, vaginal, o administración oral. Se puede conseguir el direccionamiento mediante selección del polímero o incorporación en el interior o por acoplamiento del polímero con ligandos que enlazan de manera específica con tipos particulares de tejido o moléculas superficiales de células. De manera adicional se pueden enlazar los ligandos con las micropartículas que efectúan la carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula.

Descripción detallada de la invención

Se proporcionan procedimientos para la síntesis de sistemas poliméricos de administración constituidos por matrices de polímero que contienen un agente activo, tal como un agente profiláctico o terapéutico (denominado en el presente documento de manera general como "fármaco"). Las matrices son útiles en una variedad de aplicaciones de administración del fármaco, y se pueden administrar mediante inyección, aerosol o polvo, por vía oral o tópica. Una ruta preferida de administración es mediante el sistema pulmonar o mediante inyección. La incorporación de un compuesto hidrófobo y/o anfifílico (denominado de manera general en el presente documento como "compuesto hidrófobo") en la matriz polimérica modifica el período de administración del fármaco en comparación con la misma matriz polimérica sin el compuesto hidrófobo incorporado, alterando la velocidad de difusión del agua en el interior y exterior de la matriz y/o la velocidad de degradación de la matriz.

Reactivos para fabricar la matriz que tiene el compuesto hidrófobo incorporado en la misma

Tal como se usa en el presente documento, el término "matriz" se refiere a una estructura que incluye uno o más materiales en los que se dispersa, se atrapa, o se encapsula un fármaco. El material puede ser cristalino, semicristalino, o amorfo, La matriz puede estar en forma de píldoras, comprimidos, tabletas, barritas, discos, semiesferas, o micropartículas, o ser de forma indefinida. Tal como se usa en el presente documento, el término micropartículas incluye microesferas o microcápsulas, así como micropartículas, a no ser que se especifique otra cosa. Las micropartículas pueden ser o no de forma esférica. Las microcápsulas se definen como micropartículas que tienen un caparazón de polímero externo rodeando un núcleo de otro material, en este caso, el agente activo. La microesferas son generalmente esferas poliméricas sólidas, que pueden incluir una estructura en forma de panal conformada por poros por todo el volumen del polímero que se rellenan con el agente activo, tal como se describe a continuación.

Polímeros

Se puede formar la matriz mediante matrices no biodegradables o biodegradables, aunque se prefieren las matrices biodegradables, de manera particular para la administración parenteral. Se pueden usar polímeros no erosionables para la administración general. De manera general, se prefieren los polímeros sintéticos debido a la síntesis y degradación más reproducible, aunque se pueden usar polímeros naturales y tienen propiedades equivalentes o incluso mejores, de manera especialmente alguno de los biopolímeros naturales que se degradan mediante hidrólisis, tales como polihidroxibutirato. El polímero se selecciona en función del tiempo necesario para la estabilidad in vivo, es decir, el tiempo necesario para la distribución en el emplazamiento donde se desea la liberación, y el tiempo deseado para la libera-
ción.

Los polímeros sintéticos representativos son: poli (hidroxi ácidos) tales como ácido poli (láctico), ácido poli (glicólico), y ácido poli (láctico ácido-co-glicólico), poli (láctido), poli (glicólido), poli (láctido-co-glicólico), polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos tales como polietileno y polipropileno, polialquilén glicoles tales como poli (etilén glicol), óxidos de polialquileno tales como óxido de poli (etileno), polialquilén tereftalatos tales como poli (etilén tereftalato), alcoholes polivinílicos, polivinil éteres, polivinil ésteres, haluros de polivinilo tales como cloruro de poli (vinilo), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, alcoholes de poli (vinilo), acetato de poli (vinilo), poliestireno, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas derivatizadas tales como alquil celulosa, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitro celulosas, metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxi-propil metil celulosa, hidroxibutil metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxietil celulosa, triacetato de celulosa, y sal de sodio de sulfato de celulosa (denominadas conjuntamente en el presente documento como "celulosas sintéticas"), polímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o copolímeros o derivados de los mismos que incluyen ésteres, poli (metil metacrilato), poli (etil metacrilato), poli (butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato), poli (hexil metacrilato), poli (isodecil metacrilato), poli (lauril metacrilato), poli (fenil metacrilato), poli (metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato), y poli (octadecil acrilato) (denominados conjuntamente en el presente documento como "ácidos poliacrílicos", ácido poli (butírico), ácido poli (valérico) y poli (láctido-co-caprolactona), copolímeros y combinaciones de los mismos. Tal como se usa en el presente documento "derivados" incluye polímeros que tienen sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones hechas de manera rutinaria por aquellos expertos en la técnica.

Los ejemplos de polímeros biodegradables preferidos incluyen polímeros de hidroxiácidos tales como ácido láctico y ácido glicólico, y copolímeros con PEG, polianhídridos, poli(orto) ésteres, poliuretanos, ácido poli(butírico), y ácido poli(valérico), poli(láctido-co-caprolactona), combinaciones y copolímeros de los mismos.

Los ejemplos de polímeros naturales preferidos incluyen proteínas tales como albúmina y prolaminas, por ejemplo, zein, y polisacáridos tales como alginato, celulosa y polihidroxialcanoatos, por ejemplo, polihidroxibutirato.

Se puede ajustar la estabilidad in vivo de la matriz durante la producción usando polímeros tales como poliláctido co glicólido polimerizado con polietilén glicol (PEG). Si se expone PEG sobre la superficie externa se puede alargar el tiempo de circulación de estos materiales ya que es hidrófilo.

Los ejemplos de polímeros no biodegradables preferidos incluyen etilén acetato de vinilo, ácido poli (met) acrílico, poliamidas, copolímeros y las mezclas de los mismos.

Los polímeros bioadhesivos de particular interés para uso en el direccionamiento de las superficies mucosas, tales como en el tracto gastrointestinal, incluyen polianhídridos, ácido poliacrílico, poli (metacrilatos de metilo), poli (metacrilatos de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo), y poli (acrilato de octadecilo).

Solventes

Se selecciona un solvente para el polímero en función de su biocompatibilidad así como de la solubilidad del polímero y cuando sea apropiado, la interacción con el agente que se va a administrar. Por ejemplo, la facilidad con la que el agente se disuelve en el solvente y la ausencia de efectos perjudiciales del solvente sobre el agente que se va a administrar son factores a considerar en la selección del solvente. Se pueden usar solventes acuosos para fabricar matrices formadas por polímeros solubles en agua. Se usarán de manera típica solventes orgánicos para disolver polímeros hidrófobos y algún polímero hidrófilo. Los polímeros orgánicos preferidos son volátiles o tienen un punto de ebullición relativamente bajo o se pueden eliminar bajo vacío, y son aceptables para la administración en seres humanos en cantidades traza, tales como cloruro de metileno. Se pueden utilizar también otros solventes, tales como acetato de etilo, etanol, metanol, dimetil formamida (DMF), acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), ácido acético, dimetil sulfóxido (DMSO) y cloroformo, y las combinaciones de los mismos. Los solventes preferidos son los considerados como solventes residuales de clase 3 por la Food and Drug Administration, según se publica en el Federal Register vol. 62, número 85, pp. 24301-24309 (Mayo de 1997).

De manera general, se disuelve el polímero en el solvente para formar una solución de polímero que tiene una concentración de entre 0,1 y 60% en peso a volumen (p/v), de manera más preferible entre 0,25 y 30%. La solución de polímero se procesa entonces tal como se describe a continuación para dar como resultado una matriz de polímero que tiene componentes hidrófobos incorporados en la misma.

Compuestos hidrófobos y anfifílicos

De manera general, se pueden usar compuestos que son hidrófobos o anfifílicos (es decir, incluyendo tanto un componente o región hidrófoba como hidrófoba) para modificar la penetración y/o captación de agua por la matriz, modificando por tanto la velocidad de difusión del fármaco hacia el exterior de la matriz, y en el caso de materiales hidrolíticamente inestables, alterar la degradación y liberar por tanto el fármaco a partir de la matriz.

Los lípidos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, las siguientes clases de lípidos: ácidos grasos y derivados, mono-, di y triglicéridos, fosfolípidos esfingolípidos, colesterol y derivados esteroides, terpenos y vitaminas. Los ácidos grasos y derivados de los mismos pueden incluir, pero no se limitan a, ácidos grasos saturados e insaturados, ácidos grasos de número par o impar, isómeros cis y trans, y derivados de ácidos grasos que incluyen alcoholes, ésteres, anhídridos, ácidos hidroxi grasos y prostaglandinas. Los ácidos grasos saturados e insaturados que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, moléculas que tienen entre 12 átomos de carbono y 22 átomos de carbono en forma lineal o ramificada. Los ejemplos de ácidos grasos saturados que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, ácidos láurico, mirístico, palmítico y esteárico. Los ejemplos de ácidos grasos insaturados que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, ácidos láurico, fisetérico, miristoleico, palmitoleico, petroselínico, y oleico. Los ejemplos de ácidos grasos ramificados que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, ácidos isoláurico, isomirístico, isopalmítico, e isosteárico e isoprenoides. Los derivados de ácido graso incluyen ácido 12-(((7'-dietilaminocumarin-3-il) carbonil) metilamino)-octadecanoico; ácido N-[12-(((7'dietilaminocumarin-3-il) carbonil) metil-amino) octadecanoil]-2-aminopalmítico, N succinil-dioleoilfosfatidiletanol amina y palmitoil-homocisteína; y/o las combinaciones de los mismos. Los mono, di y triglicéridos o derivados de los mismos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, moléculas que tienen ácidos grasos o mezclas de ácidos grasos entre 6 y 24 átomos de carbono, digalactosildiglicérido, 1,2-dioleil-sn-glicerol; 1,2-cdipalmitoil-sn-3 succinilglicerol; y 1,3-dipalmitoil-2-succinilglicerol.

Los fosfolípidos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, ácidos fosfatídicos, fosfatidil colinas con lípidos saturados e insaturados, fosfatidil etanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles derivados de sisofosfatidil, cardiolipina, y \beta-acil-y-alquil fosfolípidos. Los ejemplos de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolinas tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentandecanoilfosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaracidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), dilignoceroilfatidilcolina (DLPC); y fosfatidiletanolaminas tales como dioleilfosfatidiletanolamina o 1-hexadecil-2-palmitoilglicerofosfoetanolamina. Se puede usar también fosfolípidos sintéticos con cadenas de acilo asimétricas (por ejemplo, con una cadena de acilo de 6 carbonos y otra cadena de acilo de 12 carbonos).

Los esfingolípidos que se pueden usar incluyen ceramidas, esfingomielinas, cerebrósidos, gangliósidos, sulfátidos y lisosulfátidos. Los ejemplos de esfingolípidos incluyen, pero no se limitan a, los gangliósios GM1 y GM2.

Los esteroides que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, colesterol, sulfato de colesterol, hemisuccinato de colesterol, 6-(5-colesterol-3\beta-iloxi) hexil-6-amino-6-deoxi-1-tio-\alpha-D-galactopiranósido, 6-(5-colestén-3\beta-iloxi) hexil-6-amino-6-deoxil-1-tio-\alpha-D manopiranósido y colesteril) 4'-trimetil 35 amonio) butanoato.

Los compuestos lípidos adicionales que se pueden usar incluyen tocoferol y los derivados, y los aceites y aceites derivatizados tales como estearilamina.

Se pueden usar una variedad de lípidos catiónicos tales como DOTMA, cloruro de N-[1-(2,3-dioleoiloxi) propil-N,N,N.-trimetilamonio; DOTAP, 1,2-dioleoiloxi-3-(trimetilamonio) propano; y DOTB, 1,2-dioleoil-3-(4'-trimetil-amonio) butanoil-sn glicerol.

Los lípidos más preferidos son fosfolípidos, de manera preferible DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC y de manera más preferible DPPC, DAPC y DBPC.

Otros compuestos hidrófobos preferidos incluyen aminoácidos tales como triptófano, tirosina, isoleucina, leucina, y valina, compuestos aromáticos tales como alquil parabeno, por ejemplo, metil parabeno, y ácido benzoico.

El contenido de los compuestos hidrófobos oscila entre 01-60 (p del compuesto hidrófobo/p de polímero); de manera más preferible entre 0,1-30 (p del compuesto hidrófobo/p de polímero)

Direccionamiento

Se pueden dirigir las micropartículas de manera específica o no específica mediante la selección del polímero que forma la micropartícula, el tamaño de la micropartícula, y/o la incorporación o enlace de un ligando con las micropartículas. Por ejemplo, las moléculas biológicamente activas, o moléculas que afectan la carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula, pueden enlazarse con la superficie de la micropartícula. De manera adicional, las moléculas pueden enlazarse con las micropartículas que minimizan la adhesión del tejido, o que facilitan el direccionamiento específico de las micropartículas in vivo. Las moléculas direccionadoras representativas incluyen anticuerpos, lectinas, y otras moléculas que se enlazan de manera específica mediante receptores sobre las superficies de las células de un tipo particular.

Inhibición de la captación mediante el RES

Se puede minimizar la captación y eliminación de las micropartículas mediante la selección del polímero y/o la incorporación o acoplamiento de moléculas que minimizan la adhesión o captación. Por ejemplo, se puede minimizar la adhesión del tejido por la micropartícula enlazando de manera covalente fracciones de poli (alquilén glicol) con la superficie de la micropartícula. Las fracciones de poli (alquilén glicol) superficiales tienen una alta afinidad por el agua que reduce la adsorción de la proteína sobre la superficie de la partícula. El reconocimiento y la captación de la micropartícula por el sistema del retículo endotelial (RES) es por tanto reducido.

En un procedimiento, el grupo hidroxilo terminal del poli (alquilén glicol) se enlaza de manera covalente con moléculas biológicamente activas, o moléculas que afectan la carga, lipofilicidad o hidrofilicidad de la partícula, sobre la superficie de la micropartícula. Se pueden usar los procedimientos disponibles en la técnica para enlazar cualquiera de un amplio intervalo de ligandos con las micropartículas para mejorar las propiedades de administración, y la estabilidad de otras propiedades de las micropartículas in vivo.

Agentes activos

Los agentes activos que se pueden incorporar a la matriz para la administración incluyen agentes terapéuticos o profilácticos. Estos pueden ser proteínas o péptidos, azúcares, oligosacáridos, moléculas de ácido nucleico, u otros agentes naturales o sintéticos. Se pueden marcar los agentes con una marca detectable tal como una marca fluorescente o un agente enzimático o cromatográficamente detectable.

Los fármacos preferidos incluyen antibióticos, antivíricos, vacunas, vasodilatadores, vasoconstrictores, compuestos inmunomoduladores que incluyen esteroides, antihistaminas, y citoquinas tales como interleuquinas, factores estimulantes de la colonia, factor de necrosis del tumor e interferón (\alpha, \beta, \gamma), oligonucleótidos que incluyen genes antisentido, nucleasas, broncodilatadores, hormonas que incluyen hormonas reproductoras, calcitonina, insulina, eritropoietina, hormonas del crecimiento, y otros tipos de fármacos tales como Antiban^{TM}.

Procedimientos para la fabricación de la matriz

En la forma de realización más preferida, las micropartículas se producen mediante secado por rociado. Las técnicas que se pueden usar para fabricar otros tipos de matrices, así como micropartículas, incluyen la extrusión por fundido, el moldeo por compresión, secado en lecho fluido, extracción del solvente, encapsulación por fundido en caliente, y evaporación del solvente, tal como se describe a continuación. Un criterio principal es que el compuesto hidrófobo se debe disolver o fundir con el polímero, antes de formar la matriz. Como resultado, el compuesto hidrófobo (o anfifílico) se mezcla por toda la matriz, de una manera relativamente uniforme, no solo en la superficie de la matriz acabada. Se puede incorporar el agente activo en la matriz como partículas sólidas, tales como líquido o gotitas de líquido, o disolviendo el agente el solvente del polímero.

a. Evaporación del solvente. En este procedimiento se disuelven el polímero y el compuesto hidrófobo en un solvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. Se añade un agente formador de poros tal como un sólido o como un líquido a la solución. El agente activo se puede añadir bien como sólido o en solución con la solución de polímero. La mezcla se sonica u homogeneiza y la dispersión o emulsión resultante se añade en una solución acuosa que puede contener un agente superficial activo tal como TWEEN^{TM} 20, TWEEN^{TM} 80, PEG o alcohol de poli (vinilo) y se homogeneiza para formar una emulsión. La emulsión resultante se agita hasta que la mayor parte del solvente orgánico se evapora, dejando micropartículas. Se pueden usar diversas concentraciones diferentes de polímeros (0,05-0,60 g/ml). Se pueden obtener mediante este procedimiento micropartículas con diferentes tamaños (1-1000 micrómetros) y
morfologías. Este procedimiento es particularmente útil para polímeros relativamente estables similares a poliésteres.

Se describe la evaporación del solvente en E. Mathiowitz, y col., J. Scanning Mycroscopy, 4, 329 (1990); L. R. Beck, y col., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); y S. Benita, y col., J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984), las enseñanzas de los cuales se incorporan en el presente documento.

Los polímeros hidrolíticamente inestables de forma particular, tales como polianhídridos, pueden degradarse durante el procedimiento de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, son más útiles los dos siguientes procedimientos, que se llevan a cabo en solventes completamente orgánicos.

b. Microencapsulación mediante fundido en caliente. En este procedimiento, el polímero y el compuesto hidrófobo se funden en primer lugar, y a continuación se mezclan con el sólido o el agente activo líquido. Se añade a la solución un agente formador de poros tal como sólido o en solución. La mezcla se suspende en un solvente no miscible (similar al aceite de silicona), y se agita a la vez de manera continua, se calienta a 5ºC por encima del punto de fusión del polímero. Una vez se estabiliza la emulsión, ésta se enfría hasta que las partículas de polímero se solidifican. Las micropartículas resultantes se lavan por decantación con un no solvente del polímero, tal como éter de petróleo, para dar un polvo que fluye libre. Se pueden obtener con este procedimiento micropartículas con tamaños entre uno y 1000 micrómetros. Las superficies externas de las partículas preparadas con esta técnica son usualmente suaves y densas. Este procedimiento se usa para preparar micropartículas hechas de poliésteres y polianhídridos. Sin embargo, este procedimiento se limita a polímeros con pesos moleculares entre 1000-50.000.

La microencapsulación mediante fundido en caliente se describe en E. Mathiowitz, y col., Reactive Polymers 6, 275 (1987), las enseñanzas de la cual se incorporan en el presente documento como referencia. Los polianhídridos preferidos incluyen polianhídridos hechos de bis-carboxifenoxipropano y ácido sebácido con una relación molar de las micropartículas de 20:80 (P(CPP-SA) 20:80 (Pm 20.000) y poli (fumárico-co-sebácico) (20:80) (Pm 15.000).

c. Eliminación del solvente. Esta técnica fue diseñada principalmente para polianhídridos. En este procedimiento, se dispersa o disuelve el agente activo sólido o líquido en una solución de polímero seleccionado y el compuesto hidrófobo en un solvente orgánico volátil similar a cloruro de metileno, Se suspende esta mezcla agitando en un aceite orgánico (tal como aceite de silicona) para formar una emulsión. A diferencia de la evaporación del solvente, se puede usar este procedimiento para fabricar micropartículas a partir de polímeros con puntos de fusión elevados y diferentes pesos moleculares. La morfología externa de las partículas producidas con esta técnica es altamente dependiente del tipo de polímero usado.

d. Secado por rociado de micropartículas. Se pueden producir micropartículas mediante secado por rociado disolviendo un polímero biocompatible y un compuesto hidrófobo en un solvente apropiado, dispersando un agente activo sólido o líquido en la solución de polímero, y a continuación secando por rociado la solución de polímero, para formar las micropartículas. Tal como se definen el presente documento, el procedimiento de "secado por rociado" de una solución de un polímero y un agente activo se refiere a un procedimiento en el que se atomiza la solución para formar una niebla fina y secado por contacto directo con gases vehículo calientes. Usando el aparato de secado por rociado disponible en la técnica, se puede administrar la solución de polímero mediante el puerto de entrada del secador por rociado, pasando a través de un tubo en el interior del secador y a continuación atomizando a través del puerto de salida. Se puede variar la temperatura dependiendo del gas o polímero usado. Se puede controlar la temperatura de los puertos de entrada y salida para producir los productos deseados.

El tamaño del particulado de la solución de polímero es una función de la boquilla usada para rociar la solución de polímero, la presión de la boquilla, el caudal, el polímero usado, la concentración del polímero, el tipo de solvente y la temperatura del rociado (temperatura de entrada y salida) y el peso molecular. Generalmente el peso molecular más alto, el tamaño de partícula más grande, asumen la concentración en el mismo. Los parámetro d proceso típicos para el secado por rociado son como sigue: concentración del polímero = 0,005-0,20 g/ml, temperatura de entrada = 20-1000ºC, temperatura de salida = 10-300ºC, caudal del polímero = 5-2000 ml/min., y diámetro de la boquilla = 0,2-4 mm ID. Se pueden obtener micropartículas que oscilan en diámetro entre uno y diez micrómetros con una morfología que depende de la selección del polímero, concentración, peso molecular y caudal de rociado.

Si el agente activo es un sólido, se puede encapsular el agente en forma de partículas sólidas que se añaden a la solución de polímero antes del rociado, o se puede disolver el agente en una solución acuosa que se emulsifica a continuación con la solución de polímero antes del rociado, o se puede cosolubilizar el sólido junto con el polímero en un solvente apropiado antes del rociado.

e. Micropartículas en hidrogel. Las micropartículas hechas de polímeros de tipo gel, tales como polifosfazeno o polimetilmetacrilato, se producen disolviendo el polímero en una solución acuosa, suspendiendo un agente formador de poros y suspendiendo un compuesto hidrófobo en la mezcla, homogeneizando la mezcla, y extrudiendo el material a través de un dispositivo formador de microgotitas, produciendo microgotitas que caen a un baño endurecedor que está constituido por una solución de ión o polielectrolito cargada con signo contrario, y que se agita lentamente. La ventaja de estos sistemas es la capacidad de modificar todavía más la superficie de las micropartículas recubriéndolas con polímeros policatiónicos como polilisina, tras la fabricación. Las partículas de micropartícula se controlan usando extrusores de diferentes tamaños.

Aditivos para facilitar la formación de la matriz

Se pueden añadir una variedad de tensioactivos a la fase continua tales como emulsificantes, si se usa uno durante la producción de las matrices. Los emulsificantes o tensioactivos de ejemplo que se pueden usar (0,1-5 % en peso) incluyen los emulsificantes fisiológicamente más aceptables. Los ejemplos incluyen formas naturales y sintéticas de sales biliares o ácidos biliares, conjugados con aminoácidos y no conjugados tales como tauro desoxicolato, y ácido cólico. En contraste con los procedimientos descritos en el presente documento, este tensioactivo puede recubrir la micropartícula y facilitará la dispersión para la administración.

Agentes formadores de poros

Se pueden incluir los agentes formadores de poros en una cantidad comprendida entre 0,01% y 90% en peso a volumen, para aumentar la porosidad de la matriz y la formación del poro durante la producción de matrices. Se puede añadir el agente formador del poro en forma de partículas sólidas en la solución de polímero o polímero fundido, o añadirse en forma de solución acuosa que se emulsifica con la solución de polímero, o se codisuelve en la solución de polímero. Por ejemplo, en el secado por rociado, evaporación del solvente, eliminación del solvente, encapsulación mediante fundido en caliente, se disuelve primero en agua un agente formador de poros tal como una sal volátil, por ejemplo, bicarbonato de amonio, acetato de amonio, cloruro de amonio o benzoato de amonio u otra sal liofilizable. La solución que contiene el agente formador de poros se emulsifica a continuación con la solución de polímero para crear gotitas del agente formador de poros en el polímero. Esta emulsión se seca por rociado a continuación o se toma mediante un procedimiento de evaporación del solvente/extracción. Después que se precipita el polímero, se pueden congelar y liofilizar las micropartículas endurecidas para eliminar cualquier agente formador de poros no eliminado durante el procedimiento de microencapsulación.

Procedimientos para la administración de los sistemas de administración de fármaco

La matriz se puede administrar por vía oral, tópica, a una superficie mucosa (es decir, nasal, pulmonar, vaginal, rectal), o mediante implantación o inyección, dependiendo de la forma de la matriz y del agente a administrar. Entres los vehículos farmacéuticamente aceptables se incluyen una solución salina que contiene glicero, y TWEEN^{TM} 20 y manitol isotónico que contiene TWEEN^{TM} 20. La matriz puede estar también en forma de polvos, comprimidos, en cápsulas, o en forma de formulación tópica, como pomada, gel o loción.

Las micropartículas se pueden administrar en forma de polvos, o formularse en forma de comprimidos o cápsulas, suspenderse en una solución o gel (pomada, loción o hidrogel). Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de las micropartículas queda determinado por el procedimiento de administración. En la forma de realización preferida, las micropartículas se facturan con un diámetro comprendido entre 0,5 y 8 micrómetros para la administración intravascular un diámetro de 1-100 micrómetros para administración subcutánea o intramuscular, y un diámetro de entre 0,5 y 5 mm para administración oral para administración en el tracto gastrointestinal u otros lúmenes, o aplicación a otras superficies mucosas (es decir, nasal, pulmonar, vaginal, rectal). Un tamaño preferido para la administración en el sistema pulmonar es un diámetro aerodinámico comprendido entre uno y tres micrómetros, con un diámetro real de cinco micrómetros o más, según se describe en la Patente de los Estados Unidos 5.855.913, presentada el 5 de enero de 1999, de Edwards, y col. El análisis por tamaños de partícula se puede realizar en un contador Coulter, mediante microscopía óptica, microscopía de barrido electrónico, o microscopía de transmisión de electrones.

En la forma de realización preferida, las micropartículas se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como solución salina tamponada con fosfato, o solución salina, o manitol, a continuación, se administra al paciente una cantidad efectiva usando una vía apropiada, normalmente por inyección en un vaso sanguíneo (i.v.) de forma subcutánea, intramuscular (IM) u oral. Se pueden usar micropartículas que contienen agente activo para administrar en el sistema vascular, así como administración en los sistemas del hígado y renal, en aplicaciones cardiológicas, y para tratar masas tumorales y tejidos. Para administración en el sistema pulmonar, las micropartículas se pueden combinar con agentes de carga farmacéuticamente aceptables y administrarse en forma de polvo seco. Entre los agentes de carga farmacéuticamente aceptables se incluyen azúcares tal como manitol, sacarosa, lactosa, fructosa y trihalosa. Las micropartículas también pueden estar enlazadas con ligandos que minimizan la adhesión del tejido o que dirigen las micropartículas hacia regiones específicas del cuerpo in vivo, tal como se ha descrito más arriba.

Los procedimientos y composiciones descritas más arriba se comprenderán mejor con referencia a los siguientes ejemplos o limitantes.

Ejemplo 1 Preparación de partículas para administración de fármaco de PLGA: DAPC

30 gramos de PLGA (50: 50) (IV 0,4 dL/g Boehringer Ingelheim), 1,8 g de diaraquidoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham, AL) y 495 mg de Azure A (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) se disolvieron en 1000 ml de cloruro de metileno. La solución se bombeó con un caudal de 20 ml/min y se secó por rociado usando un secadero por rociado Bucchi Lab. La temperatura de entrada fue de 40ºC. El polvo de micropartícula seco se recogió y almacenó a -20ºC tras análisis. El dimensionamiento de las micropartículas se llevó a cabo usando un Coulter Multisizer II. Las micropartículas tuvieron un diámetro medio promedio en volumen de 5,982 micrómetros.

18 gramos de PLGA (50: 50) (IV 0,4 dL/g Boehringer Ingelheim) y 1,08 g de diaraquidoilfosfatidilcolina (Avanti, Birmingham, AL) se disolvieron en 600 ml de cloruro de metileno. 38,9 mg de Eosin Y (Sigma Chemicals) se disolvieron en 38,9 ml de una solución de bicarbonato de amonio 0,18 g/ml. La solución de eosina se emulsionó con la solución de polímero usando un homogeneizador Silverson a 7000 rpm durante 8 minutos. La solución se bombeó a un caudal de 20 ml/min y se secó por rociado usando un secadero por rociado Bucchi Lab. La temperatura de entrada fue de 40ºC. El polvo de micropartícula seco se recogió y almacenó a -20ºC tras análisis. El dimensionamiento de las micropartículas se llevó a cabo usando un Coulter Multisizer II. Las micropartículas tuvieron un diámetro medio promedio en volumen de 6,119 micrómetros.

Claims (20)

1. Una matriz polimérica porosa para administrar un agente terapéutico o profiláctico, en la que la matriz se forma a partir de un polímero biocompatible que ha incorporado en su interior:

un agente terapéutico o profiláctico

una cantidad efectiva de un compuesto hidrófobo en el interior de la matriz para modificar la difusión de agua al interior de la matriz y la administración del agente terapéutico o profiláctico desde la matriz,

en el que la matriz se obtiene emulsificando un agente formador de poros con un polímero disuelto en un solvente y a continuación eliminando el agente formador de poros y el solvente.

2. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está en forma de micropartículas.

3. La matriz de la reivindicación 1 en la que el compuesto hidrófobo se incorpora a la matriz en una relación comprendida entre 0,01 y 60 en peso de compuesto hidrófobo a peso de polímero.

4. La matriz de la reivindicación 3 en la que el compuesto hidrófobo es un lípido que se incorpora a la matriz en una relación comprendida entre 0,01 y 30 (peso de lípido /peso de polímero.).

5. La matriz de la reivindicación 4 en la que el lípido se selecciona entre el grupo constituido por ácidos fosfatídicos, fosfatidil colinas con lípidos tanto saturados como insaturados, fosfatidil etanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles.

6. La matriz de la reivindicación 5 en la que el fosfolípido se selecciona entre el grupo constituido por dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina, diaraquidoilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina, ditricosanoilfosfatidilcolina, dilignoceroilfatidilcolina; y fosfatidiletanolaminas.

7. La matriz de la reivindicación 1 en la que el agente es un agente terapéutico.

8. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está formada a partir de un polímero bioadhesivo.

9. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está formada a partir de un polímero seleccionado entre el grupo constituido por poli (hidroxiácidos), polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilén glicoles, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, polisiloxanos, alcoholes de poli(vinilo), acetato de poli(vinilo), poliestireno, poliuretanos y co-polímero de los mismos y celulosas sintéticas, ácidos poliacrilícos, ácido poli(butírico), ácido poli(valérico), y poli (láctido-co-caprolactona), acetato de etileno vinilo, copolímeros y mezclas de los mismos.

10. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está formada a partir de una proteína o polisacárido.

11. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está en un vehículo farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica o aplicación a una superficie mucosa.

12. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz está en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección.

13. La matriz de la reivindicación 1 en la que la matriz se formula para administración por vía rectal o vaginal.

14. La matriz de la reivindicación 2 en la que las micropartículas se formulan para administración pulmonar.

15. La matriz de la reivindicación 1 en la que el compuesto hidrófobo se selecciona entre ácidos grasos y derivados; mono-, di y triglicéridos; fosfolípidos, esfingolípidos; esteroides y derivados esteroideos; aceites; vitaminas; terpenos; triptófano; tirosina; isoleucina; leucina; valina; alquil parabeno; y ácido benzoico.

16. Un procedimiento para fabricar la matriz de las reivindicaciones 1-15 que comprende:

disolver el polímero en un solvente;

añadir el agente terapéutico o profiláctico a incorporar, y un agente formador de poros a la solución de polímero;

emulsionar; y

eliminar el solvente y el agente formador de poros para producir una matriz porosa.

17. El procedimiento de la reivindicación 16 en la que la matriz se forma fundiendo un polímero con el compuesto hidrófobo.

18. El procedimiento de la reivindicación 16 en la que la matriz se forma disolviendo el polímero junto con el compuesto hidrófobo.

19. El procedimiento de la reivindicación 16 en la que el solvente se elimina mediante secado por pulverización.

20. La matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como agente terapéutico o profiláctico.