ITMI20012599A1 - Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int - Google Patents

Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int Download PDF

Info

Publication number
ITMI20012599A1
ITMI20012599A1 IT2001MI002599A ITMI20012599A ITMI20012599A1 IT MI20012599 A1 ITMI20012599 A1 IT MI20012599A1 IT 2001MI002599 A IT2001MI002599 A IT 2001MI002599A IT MI20012599 A ITMI20012599 A IT MI20012599A IT MI20012599 A1 ITMI20012599 A1 IT MI20012599A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
matrix
compositions according
heparin
substances
derivatives
Prior art date
Application number
IT2001MI002599A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Moro
Roberto Villa
Mauro Ajani
Original Assignee
Cosmo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cosmo Spa filed Critical Cosmo Spa
Priority to IT2001MI002599A priority Critical patent/ITMI20012599A1/it
Priority to PT02791763T priority patent/PT1455761E/pt
Priority to ES08160486T priority patent/ES2386922T3/es
Priority to PCT/EP2002/013651 priority patent/WO2003049721A1/en
Priority to SI200230768T priority patent/SI1455761T1/sl
Priority to CNB028240812A priority patent/CN1258360C/zh
Priority to DK08160486.0T priority patent/DK1992338T5/da
Priority to EP02791763A priority patent/EP1455761B1/en
Priority to AU2002358082A priority patent/AU2002358082A1/en
Priority to AT02791763T priority patent/ATE410148T1/de
Priority to CNB2006100733879A priority patent/CN100490823C/zh
Priority to MXPA04005710A priority patent/MXPA04005710A/es
Priority to DK02791763T priority patent/DK1455761T3/da
Priority to DE60229287T priority patent/DE60229287D1/de
Priority to CA2465832A priority patent/CA2465832C/en
Priority to US10/498,095 priority patent/US8642082B2/en
Priority to JP2003550770A priority patent/JP4634713B2/ja
Priority to EP08160486A priority patent/EP1992338B1/en
Priority to PT08160486T priority patent/PT1992338E/pt
Priority to ES02791763T priority patent/ES2312652T3/es
Priority to KR1020097011163A priority patent/KR101062687B1/ko
Priority to KR1020047008910A priority patent/KR100984801B1/ko
Publication of ITMI20012599A1 publication Critical patent/ITMI20012599A1/it
Priority to HK05102284.6A priority patent/HK1072181A1/xx
Priority to CY20081101416T priority patent/CY1108625T1/el
Priority to US14/143,985 priority patent/US9308220B2/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846Poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728Hyaluronic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER LA SOMMINISTRAZIONE ORALE DI EPARINA O SUOI DERIVATI, UTILI PER LA TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE DELL’INTESTINO”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche idonee alla somministrazione orale di eparina o suoi derivati per la terapia di malattie infiammatorie dell’intestino.
In particolare, l’invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche orali a rilascio controllato contenenti eparina(non frazionata o a basso peso molecolare) in grado di rilasciare selettivamente il principio attivo nell’intestino.
Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), quali ad esempio colite ulcerosa e morbo di Crohn, pongono problemi terapeutici che non hanno ad oggi trovato soluzioni soddisfacenti. I farmaci oggi disponibili, quali aminosalicilati e loro pro-drugs, steroidi, agenti immunosoppressivi, trovano spesso importanti limitazioni di impiego a causa di rilevanti effetti collaterali e di un’efficacia talvolta insufficiente.
E’ pertanto particolarmente sentita l’esigenza di nuovi farmaci che siano più sicuri e più efficaci di quelli oggi noti.
Recentemente, è stato proposto l’uso di eparina nel trattamento parenterale di IBD: infatti, se poco o nulla se si sa al riguardo dell’eziologia della IBD, molto si sa della sua patogenesi che può spiegare in maniera logica il ricorso all'eparina in questa malattia.
In particolare, è stato descritto che nella colite ulcerosa è frequentemente riscontrabile uno stato trombofilico, che predispone alla coagulazione intravasale distrettuale, confermato dalla presenza di microtrombosi sottomucosali e da fenomeni vasculitici a carico dei vasi mesenterici; inoltre è costante la presenza di rilevanti fenomeni infiammatori, correlabili ad alterazione del sistema immunitario e dell 'equilibrio Thl/Th2, sicuramente mediati dalle interleuchine (IL- 1 ), dal TNF e da numerose altre citochine proinfiammatorie.
L’insieme di queste considerazioni suggerisce, nella patogenesi della colite ulcerosa, la presenza di una condizione di danno vascolare associata, o conseguente, a fenomeni infiammatori su base immunitaria.
Alcuni studi clinici hanno confermato l’attività terapeutica dell’eparina somministrata per via parenterale, generalmente attraverso iniezione sottocutanea, nel trattamento di IBD (Aliment. Pharmacol.Ther.
1997;11:1037-1040; Inflammatory Bowel Diseases, 1997;3(2): 87-94; Gastroenterology, 1996; 110:A872; Gastroenterology, 1996; 110, A 900; Gastroenterology, 1996; 110, A908, Gut, 1995;137(S2):F194; Am. J. Gastroenterol. 1995;90:220-223).
In questi studi clinici, l’eparina veniva sempre somministrata per via endovenosa e sottocutanea, vie di somministrazioni classiche ed elettive per eparine e altri derivati glicosaminoglicanici, che non sono di regola assorbiti per via orale. Studi per sostituire la via iniettiva con una somministrazione alternativa, quale quella orale molto più praticabile a livello domiciliare, sono infatti stati effettuati con l’intento di verificare possibilità di somministrazione alternativa per la terapia antitrombotica: si è scoperto che l’eparina ed i suoi derivati a basso peso molecolare non presentano possibilità di assorbimento, se non in quantità insufficiente all’instaurazione di una concentrazione efficace e generalmente solo nel primo tratto intestinale.
Vista la natura cronica di IBD, d’altra parte, la via di somministrazione orale sarebbe di gran lunga preferibile, in considerazione del fatto che il trattamento deve spesso protrarsi per lunghi periodi.
Formulazioni studiate per aumentare l’assorbimento dell’ eparina nel tratto gastro-intestinale sono state descritte in WO-A-Ol/341 14 e WO-A-00/48589.
Si sono ora trovate formulazioni a rilascio controllato contenenti eparina o suoi derivati a basso peso molecolare, somministrabili per via orale e particolarmente adatte per la terapia di IBD, in quanto consentono una liberazione progressiva dell’eparina lungo il canale intestinale in corrispondenza della mucosa intestinale infiammata e una conseguente risposta terapeutica rapida ed efficace.
Queste formulazioni hanno anche il vantaggio di impedire la possibile degradazione e depolimerizzazione della molecola, ad opera dei succhi digestivi, nel primo tratto del tragitto che il farmaco deve compiere per arrivare ad esplicare la sua azione terapeutica sulla mucosa del tratto intestinale.
Le composizioni a rilascio controllato oggetto dell’invenzione sono costituite da una struttura plurimatriciale, comprendente:
a) una matrice costituita da sostanze anfifiliche e da sostanze lipofile con punto di fusione inferiore a 90°C in cui è almeno parzialmente inglobato l’ingrediente attivo;
b) una matrice idrofila esterna in cui viene dispersa la matrice lipofila/anfifilica;
c) eventuali altri eccipienti.
Con il termine di eparina, si intendono sia eparine non frazionate di varia origine, sia eparine a basso peso molecolare, tipicamente compreso tra 1,000 e 10,000 Da, quali enoxaparina, fraxiparina, dalteparina, pameparina e simili, sia altri glicosamminoglicani quali eparansolfati, dermatansolfati e jaluronati. Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione contengono eparine eventualmente salificate (eparina sodica o calcica) o eparine a basso peso molecolare.
Le composizioni dell’invenzione, contenenti eparina o eparine a basso peso molecolare o altri glicosaminoglicani, possono essere ottenute con un metodo costituito dai seguenti stadi:
a) Dapprima si ingloba l’eparina per semplice impasto o miscelazione in una matrice o rivestimento di sostanze dotate di proprietà anfifile, più sotto specificate. L’impasto dell’eparina con le sostanze anfifile può avvenire senza l’ausilio di solventi o con piccole quantità di solventi idroalcolici.
b) La matrice ottenuta in a) viene incorporata in un eccipiente lipofilo o miscela di eccipienti a basso punto di fusione, provvedendo a somministrare calore, in modo da provocare il rammollimento e/o la fusione dell'eccipiente stesso che incorpora il principio attivo per semplice dispersione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si forma una matrice inerte, che può essere ridotta di dimensione fino ad ottenere dei granuli matriciali di natura inerte contenenti le particelle di principio attivo.
c) Successivamente i granuli di matrice inerte+anfifilica sono miscelati ad uno o più eccipienti idrofili che, in presenza di acqua, hanno la capacità di rigonfiarsi, ossia di aumentare il proprio volume e di costituire uno strato idratato ad elevata viscosità in cui viene rallentata la velocità di avanzamento del solvente. La miscela delle polveri e dei granuli matriciali viene, quindi, sottoposta a compressione o a compattazione. In tal modo, quando la compressa entra in contatto con i fluidi biologici, si viene a formare uno strato rigonfiato dotato di elevata viscosità, che coordina le molecole di solvente e funge da barriera alla penetrazione del fluido acquoso stesso all'interno della nuova struttura. Tale barriera antagonizza l'iniziale "burst effect” prodotto dalla dissoluzione del farmaco inglobato all'interno della matrice inerte, a sua volta posta all'interno di una matrice idrofila.
Le sostanze anfifiliche impiegabili secondo l'invenzione comprendono lipidi polari di tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina), ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolmonoetiletere (Transcutol®), olio di ricino poliossietilenato, polisorbati, fosfoacetilcolina, sodio laurilsolfato, succroesteri degli acidi grassi, glicoli polietilenici.
La matrice lipofila è costituita da sostanze scelte fra acidi grassi insaturi e/o idrogenati, loro sali, esteri o ammidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi o loro derivati poliossietilenati, cere, derivati colesterici, alcoli a lunga catena o loro miscele tali che il punto di fusione si mantenga nell’ intervallo da 40 a 90°C.
Se desiderato, si può inglobare nella matrice lipofila un sale di calcio di acido grasso da disperdere in una matrice idrofila realizzata con l'acido alginico, così da provocare un aumento di viscosità molto pronunciato della matrice idrofila in seguito alla penetrazione del fronte del solvente fino a contatto con i granuli di matrice lipofila dispersi all'interno.
Secondo una forma di attuazione dell'invenzione, si prepara una composizione farmaceutica per la somministrazione orale di eparina realizzando dapprima una matrice inerte e anfifila ad alto contenuto di eparina, tipicamente compreso tra il 5 e il 95% p/p, disperdendo l’eparina nelle sostanze anfifile, quale ad es. lecitina, altri lipidi polari di tipo II, tensioattivi oppure in dietilenglicole-monoetilene; la miscela o impasto così ottenuta viene quindi miscelata o impastata generalmente a caldo con sostanze lipofile idonee a formare una matrice inerte, quali ad esempio acidi grassi saturi o insaturi, quali acido paimitico, stearico, miristico od oleico, alcool cetilico, gliceril beenato, gliceril palmitostearato, o miscele degli stessi con altri acidi grassi a catena più corta, oppure sali o derivati degli acidi grassi citati, da soli o in combinazione con cere, ceramidi, o derivati colesterici o altri lipidi apolari in vari rapporti selezionati in modo che il punto di fusione o di rammollimento della miscele di sostanze lipofile si mantenga nell'intervallo tra 40° e 90°C.
La matrice lipofila e anfifilica così realizzata viene quindi ridotta in granuli mediante un processo di estrusione e/o granulazione, o altro processo noto che preservi la struttura di dispersione macro-omogenea matriciale della mescola iniziale.
La matrice idrofila da applicare successivamente è costituita da eccipienti noti come idrogeli, cioè sostanze che passando dallo stato anidro allo stato idratato, mostrano il fenomeno noto come "rilassamento molecolare" caratterizzato da un notevole aumento di ingombro e di peso a seguito della coordinazione di un grande numero di molecole di acqua da parte dei gruppi polari presenti nelle catene polimeriche degli eccipienti stessi.
Esempi di idrogeli impiegabili secondo l’invenzione sono sostanze scelte fra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi e derivati, gomme naturali o sintetiche, acido alginico.
Possono inoltre essere usate vantaggiosamente sostanze idrofile dotate di proprietà bioadesive.
I granuli di matrice lipofila e anfifilica contenenti il principio attivo sono miscelati alle sostanze idrofile sopra citate in rapporto ponderale tipicamente compreso tra 100:0,5 e 100:20 (matrice lipofila: matrice idrofila). Una parte della eparina può essere eventualmente miscelata alle sostanze idrofile così da ottenere composizioni in cui l’ingrediente attivo è disperso sia nella matrice lipofila sia nella matrice idrofila, dove tali composizioni sono preferibilmente in forma di compresse, capsule e/o mini-matrici.
La compressione della miscela costituita da matrice lipofila e anfifilica, sostanza capace di formare l’ idrogel ed eventualmente ingrediente attivo non inglobato nella matrice lipofila oltre ad eventuali eccipienti funzionali, produce una struttura macroscopicamente omogenea in tutto il suo volume, ossia una matrice contenente una dispersione dei granuli lipofili e anfifili in una matrice idrofila.
Le forme orali solide quali compresse, capsule, granuli matriciali o mini-matrici ottenibili secondo l’invenzione possono essere eventualmente sottoposte a noti processi di rivestimento con un film gastro-resistente, costituito ad esempio da polimeri di acidi metacrilici (Eudragit®) o da derivati della cellulosa, quale l’acetoftalato di cellulosa, idrossipropilmetil cellulosa ftalato.
Le composizioni secondo l’invenzione assicurano un rilascio controllato dell’eparina o derivato eparinico a livello dell’ultima parte dell’intestino tenue e del colon, dove l’attività antitrombotica, antiinfiammatoria, immunomodulatrice ed endotelio-regolatrice propria dell’eparina direttamente a livello della mucosa e della sottomucosa intestinale consente un trattamento efficace delle fasi attive e delle recidive della colite ulcerosa e del morbo di Chron, di sigmoiditi, proctiti e malattie infiammatorie intestinali aspecifiche.
Per i previsti impieghi terapeutici, dosi adatte di eparina possono variare da 5 a 1000 mg per singola somministrazione, da una a tre volte al giorno, per un dosaggio giornaliero preferibilmente compreso tra 5 e 1000 mg.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio:
Esempi 1-7 EPARINA compresse a rilascio controllato nel colon Esempi 1-7
EPARINA compresse a rilascio controllato nel colon Esempi 8-14

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di eparina o suoi derivati comprendente: a) una matrice costituita da sostanze anfifiliche e da sostanze lipofile con punto di fusione inferiore a 90°C in cui è almeno parzialmente disperso l’ingrediente attivo; b) una matrice idrofila esterna in cui viene dispersa la matrice lipofila/anfifilica; c) eventuali altri eccipienti funzionali alla forma farmaceutica solida da realizzare.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui le sostanze anfifiliche sono costituite da lipidi polari di tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina), ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolmonoetiletere (Transcutol®), olio di ricino poliossietilenato, sodio laurilsolfato, polisorbati, fosfoacetilcolina.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 , in cui la matrice lipofila è costituita da sostanze scelte fra acidi grassi insaturi e/o idrogenati, loro sali, esteri o ammidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi, loro derivati polietossilati, cere, derivati colesterici, alcoli alifatici a lunga catena.
  4. 4. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la matrice idrofila è costituita da sostanze capaci di formare idrogeli.
  5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la matrice idrofila è costituita da sostanze scelte fra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi e derivati, acido alginico, gomme naturali o sintetiche.
  6. 6. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in forma solida con rivestimento gastro-resistente.
  7. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da polimeri dell’acido metacrilico o da derivati della cellulosa.
  8. 8. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazionida 1 a 7, in cui l’ingrediente attivo è interamente contenuto nella matrice inerte/anfilica e la forma farmaceutica da somministrare è in forma di compresse, capsule o mini-matrici.
  9. 9. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui l’ingrediente attivo è disperso sia nella matrice idrofila sia nella matrice lipofila/anfifilica in forma di compresse, capsule o mini-matrici.
  10. 10. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che le sostanze che costituiscono la matrice idrofila hanno proprietà bioadesive.
  11. 11. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che il principio attivo è scelto fra eparina, eparina sodica, eparina calcica, eparina a peso molecolare compreso tra 1000 e 10000 Da, eparansolfati, dermatansolfati, jaluronati.
  12. 12. Processo per la preparazione delle composizioni delle rivendicazioni da 1 a l l, che comprende: a) impasto o miscelazione dell’ eparina con le sostanze inerti e anfifiliche, in assenza di solventi o in solventi idroalcolici; b) miscelazione dei granuli ottenuti nello stadio a) con gli eccipienti idrofili' e successiva compressione e compattazione. c) eventuale filmatura gastroprotettiva delle forme di somministrazione solide orali ottenute.
IT2001MI002599A 2001-12-11 2001-12-11 Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int ITMI20012599A1 (it)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002599A ITMI20012599A1 (it) 2001-12-11 2001-12-11 Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int
MXPA04005710A MXPA04005710A (es) 2001-12-11 2002-12-03 Composiciones farmaceuticas para la administracion oral de heparina o sus derivados.
CA2465832A CA2465832C (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
DE60229287T DE60229287D1 (de) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmazeutische zubereitung zur oralen verwendung von heparin und seinen derivaten
SI200230768T SI1455761T1 (sl) 2001-12-11 2002-12-03 Farmacevtski sestavki za peroralno aplikacijo heparina ali njegovih derivatov
ES08160486T ES2386922T3 (es) 2001-12-11 2002-12-03 Composiciones farmacéuticas para la administración oral de la heparina o de los derivados de la misma
DK08160486.0T DK1992338T5 (da) 2001-12-11 2002-12-03 Farmaceutiske sammensætninger til oral administration af heparin eller derivater deraf
EP02791763A EP1455761B1 (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
US10/498,095 US8642082B2 (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
AT02791763T ATE410148T1 (de) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmazeutische zubereitung zur oralen verwendung von heparin und seinen derivaten
CNB2006100733879A CN100490823C (zh) 2001-12-11 2002-12-03 用于肝素或其衍生物口服给药的药物组合物
PT02791763T PT1455761E (pt) 2001-12-11 2002-12-03 Composições farmacêuticas para a administração oral de heparina ou seus derivados
DK02791763T DK1455761T3 (da) 2001-12-11 2002-12-03 Farmaceutiske præparater til oral administration af heparin eller derivater deraf
PCT/EP2002/013651 WO2003049721A1 (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
CNB028240812A CN1258360C (zh) 2001-12-11 2002-12-03 用于肝素或其衍生物口服给药的药物组合物
AU2002358082A AU2002358082A1 (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
JP2003550770A JP4634713B2 (ja) 2001-12-11 2002-12-03 ヘパリン又はその誘導体の経口的投与のための製薬学的組成物
EP08160486A EP1992338B1 (en) 2001-12-11 2002-12-03 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
PT08160486T PT1992338E (pt) 2001-12-11 2002-12-03 Composições farmacêuticas para a administração oral de heparina ou seus derivados
ES02791763T ES2312652T3 (es) 2001-12-11 2002-12-03 Composiciones farmaceuticas para la administracion oral de heparina o derivados de la misma.
KR1020097011163A KR101062687B1 (ko) 2001-12-11 2002-12-03 헤파린 또는 그의 유도체를 경구 투여하기 위한 약학적 조성물
KR1020047008910A KR100984801B1 (ko) 2001-12-11 2002-12-03 헤파린 또는 그의 유도체를 경구 투여하기 위한 약학적조성물
HK05102284.6A HK1072181A1 (en) 2001-12-11 2005-03-15 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
CY20081101416T CY1108625T1 (el) 2001-12-11 2008-12-08 Φαρμακευτικες συνθεσεις για τη χορηγηση απο το στομα ηπαρινης ή παραγωγων της
US14/143,985 US9308220B2 (en) 2001-12-11 2013-12-30 Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002599A ITMI20012599A1 (it) 2001-12-11 2001-12-11 Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20012599A1 true ITMI20012599A1 (it) 2003-06-11

Family

ID=11448679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT2001MI002599A ITMI20012599A1 (it) 2001-12-11 2001-12-11 Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8642082B2 (it)
EP (2) EP1455761B1 (it)
JP (1) JP4634713B2 (it)
KR (2) KR100984801B1 (it)
CN (2) CN100490823C (it)
AT (1) ATE410148T1 (it)
AU (1) AU2002358082A1 (it)
CA (1) CA2465832C (it)
CY (1) CY1108625T1 (it)
DE (1) DE60229287D1 (it)
DK (2) DK1992338T5 (it)
ES (2) ES2386922T3 (it)
HK (1) HK1072181A1 (it)
IT (1) ITMI20012599A1 (it)
MX (1) MXPA04005710A (it)
PT (2) PT1455761E (it)
SI (1) SI1455761T1 (it)
WO (1) WO2003049721A1 (it)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1183014T3 (da) 1999-06-14 2004-02-09 Cosmo Spa Smagsmaskerede orale farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse
US8895064B2 (en) * 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US8257744B2 (en) * 2000-07-07 2012-09-04 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
EP2060253A1 (en) 2007-11-14 2009-05-20 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
SE0201922D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Ltp Lipid Technologies Provide Koagulationshindrande komposition (Anticoagulant Composition)
ATE552004T1 (de) * 2005-11-30 2012-04-15 Istituto G Ronzoni Oral verabreichbare heparinderivate
MX2009002756A (es) * 2006-09-12 2009-05-25 Cosmo Technologies Ltd Composiciones farmaceuticas para la administracion oral o rectal de sustancias proteinicas.
KR100837558B1 (ko) 2007-04-30 2008-06-12 (주)아모레퍼시픽 이중으로 안정된 세라마이드 나노 캡슐 포함 에멀젼조성물, 그의 제조방법 및 이를 이용한 피부 화장료 조성물
EP2213282A1 (en) 2009-01-30 2010-08-04 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
US8802156B2 (en) 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
KR101291813B1 (ko) 2011-04-27 2013-08-02 임승택 친수성이 증가된 덱스트린-세라마이드 복합체 및 이의 제조방법
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
KR20200037574A (ko) 2018-10-01 2020-04-09 (주)우리비앤비 헤파린을 포함하는 탈모방지용 화장료 조성물
EP3791884A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-17 Oskar Bunz Combination of heparin and magnesium salt for the treatment of viral infections
CN110585164A (zh) * 2019-10-08 2019-12-20 苏州弘森药业股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊的制作方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6054313A (ja) 1983-09-01 1985-03-28 Terumo Corp 腸管吸収性ヘパリン組成物
JP2893191B2 (ja) 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
US5665379A (en) 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
US5665370A (en) * 1995-02-22 1997-09-09 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions containing cockroach aggregation pheromones, their production and uses
FR2763848B1 (fr) * 1997-05-28 2000-01-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central
IT1298575B1 (it) 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
US6423345B2 (en) * 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery
AU3240900A (en) * 1999-02-22 2000-09-04 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
ITMI991316A1 (it) * 1999-06-14 2000-12-14 Cip Ninety Two 92 S A Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina
AU1594801A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Liquid heparin formulation
JP4489356B2 (ja) * 2001-05-11 2010-06-23 メリオン リサーチ スリー リミテッド 浸透促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT1992338E (pt) 2012-07-30
EP1992338A2 (en) 2008-11-19
DK1992338T5 (da) 2013-04-08
HK1072181A1 (en) 2005-08-19
AU2002358082A1 (en) 2003-06-23
MXPA04005710A (es) 2004-12-06
CN1599600A (zh) 2005-03-23
ATE410148T1 (de) 2008-10-15
JP4634713B2 (ja) 2011-02-16
CA2465832C (en) 2011-06-28
CY1108625T1 (el) 2014-04-09
DK1992338T3 (da) 2013-03-25
CA2465832A1 (en) 2003-06-19
EP1455761B1 (en) 2008-10-08
US20050020539A1 (en) 2005-01-27
US8642082B2 (en) 2014-02-04
JP2005511718A (ja) 2005-04-28
KR101062687B1 (ko) 2011-09-06
DE60229287D1 (de) 2008-11-20
ES2312652T3 (es) 2009-03-01
PT1455761E (pt) 2008-12-17
SI1455761T1 (sl) 2009-02-28
KR20090065556A (ko) 2009-06-22
CN1258360C (zh) 2006-06-07
ES2386922T3 (es) 2012-09-06
KR100984801B1 (ko) 2010-10-04
CN100490823C (zh) 2009-05-27
DK1455761T3 (da) 2009-01-12
EP1992338B1 (en) 2012-06-27
CN1839877A (zh) 2006-10-04
EP1455761A1 (en) 2004-09-15
WO2003049721A1 (en) 2003-06-19
EP1992338A3 (en) 2009-08-12
KR20040063989A (ko) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20012599A1 (it) Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int
US10357467B2 (en) All-natural enteric soft capsules
JP4088413B2 (ja) 腸管を処置・治療するペレット製剤
US7410652B2 (en) Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
PT2011486E (pt) Composições farmacêuticas de rifaximina
US20120021052A1 (en) Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
HRP20161154T4 (hr) Farmaceutska formulacija 514
ITMI20132065A1 (it) Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di curcumina nel trattamento delle malattie intestinali
ITMI20132066A1 (it) Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di mentolo nel trattamento delle malattie intestinali
KR20150118160A (ko) 장용정
EP2863896B1 (de) Arzneiform zur freisetzung von wirkstoffen
ITMI982467A1 (it) Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale contenentiun rivestimento gastroresistente a base di polimeri acrilici.
JP7366893B2 (ja) 腸溶性硬質カプセル
WO2017125856A1 (en) Formulations in modified-release tablets containing high-dosage mesalazine, process for their preparation and their use
US9308220B2 (en) Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
Kadam et al. Formulation and evaluation of sustained release colon targeted mesalamine tablet
WO2021001860A1 (en) Pharmaceutical compositions of boswellia serrata
AU2018201767B2 (en) Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
BRPI1105676A2 (pt) mÉtodo para tratar doenÇa intestinal inflamatària (ibd) ou sÍndrome de intestino irritÁvel (ibs), e, composiÇço farmacÊutica oral