ITMI20012599A1 - Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int - Google Patents

Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE PER LA SOMMINISTRAZIONE ORALE DI EPARINA O SUOI DERIVATI, UTILI PER LA TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE DELL’INTESTINO”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche idonee alla somministrazione orale di eparina o suoi derivati per la terapia di malattie infiammatorie dell’intestino.
In particolare, l’invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche orali a rilascio controllato contenenti eparina(non frazionata o a basso peso molecolare) in grado di rilasciare selettivamente il principio attivo nell’intestino.
Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), quali ad esempio colite ulcerosa e morbo di Crohn, pongono problemi terapeutici che non hanno ad oggi trovato soluzioni soddisfacenti. I farmaci oggi disponibili, quali aminosalicilati e loro pro-drugs, steroidi, agenti immunosoppressivi, trovano spesso importanti limitazioni di impiego a causa di rilevanti effetti collaterali e di un’efficacia talvolta insufficiente.
E’ pertanto particolarmente sentita l’esigenza di nuovi farmaci che siano più sicuri e più efficaci di quelli oggi noti.
Recentemente, è stato proposto l’uso di eparina nel trattamento parenterale di IBD: infatti, se poco o nulla se si sa al riguardo dell’eziologia della IBD, molto si sa della sua patogenesi che può spiegare in maniera logica il ricorso all'eparina in questa malattia.
In particolare, è stato descritto che nella colite ulcerosa è frequentemente riscontrabile uno stato trombofilico, che predispone alla coagulazione intravasale distrettuale, confermato dalla presenza di microtrombosi sottomucosali e da fenomeni vasculitici a carico dei vasi mesenterici; inoltre è costante la presenza di rilevanti fenomeni infiammatori, correlabili ad alterazione del sistema immunitario e dell 'equilibrio Thl/Th2, sicuramente mediati dalle interleuchine (IL- 1 ), dal TNF e da numerose altre citochine proinfiammatorie.
L’insieme di queste considerazioni suggerisce, nella patogenesi della colite ulcerosa, la presenza di una condizione di danno vascolare associata, o conseguente, a fenomeni infiammatori su base immunitaria.
Alcuni studi clinici hanno confermato l’attività terapeutica dell’eparina somministrata per via parenterale, generalmente attraverso iniezione sottocutanea, nel trattamento di IBD (Aliment. Pharmacol.Ther.
1997;11:1037-1040; Inflammatory Bowel Diseases, 1997;3(2): 87-94; Gastroenterology, 1996; 110:A872; Gastroenterology, 1996; 110, A 900; Gastroenterology, 1996; 110, A908, Gut, 1995;137(S2):F194; Am. J. Gastroenterol. 1995;90:220-223).
In questi studi clinici, l’eparina veniva sempre somministrata per via endovenosa e sottocutanea, vie di somministrazioni classiche ed elettive per eparine e altri derivati glicosaminoglicanici, che non sono di regola assorbiti per via orale. Studi per sostituire la via iniettiva con una somministrazione alternativa, quale quella orale molto più praticabile a livello domiciliare, sono infatti stati effettuati con l’intento di verificare possibilità di somministrazione alternativa per la terapia antitrombotica: si è scoperto che l’eparina ed i suoi derivati a basso peso molecolare non presentano possibilità di assorbimento, se non in quantità insufficiente all’instaurazione di una concentrazione efficace e generalmente solo nel primo tratto intestinale.
Vista la natura cronica di IBD, d’altra parte, la via di somministrazione orale sarebbe di gran lunga preferibile, in considerazione del fatto che il trattamento deve spesso protrarsi per lunghi periodi.
Formulazioni studiate per aumentare l’assorbimento dell’ eparina nel tratto gastro-intestinale sono state descritte in WO-A-Ol/341 14 e WO-A-00/48589.
Si sono ora trovate formulazioni a rilascio controllato contenenti eparina o suoi derivati a basso peso molecolare, somministrabili per via orale e particolarmente adatte per la terapia di IBD, in quanto consentono una liberazione progressiva dell’eparina lungo il canale intestinale in corrispondenza della mucosa intestinale infiammata e una conseguente risposta terapeutica rapida ed efficace.
Queste formulazioni hanno anche il vantaggio di impedire la possibile degradazione e depolimerizzazione della molecola, ad opera dei succhi digestivi, nel primo tratto del tragitto che il farmaco deve compiere per arrivare ad esplicare la sua azione terapeutica sulla mucosa del tratto intestinale.
Le composizioni a rilascio controllato oggetto dell’invenzione sono costituite da una struttura plurimatriciale, comprendente:
a) una matrice costituita da sostanze anfifiliche e da sostanze lipofile con punto di fusione inferiore a 90°C in cui è almeno parzialmente inglobato l’ingrediente attivo;
b) una matrice idrofila esterna in cui viene dispersa la matrice lipofila/anfifilica;
c) eventuali altri eccipienti.
Con il termine di eparina, si intendono sia eparine non frazionate di varia origine, sia eparine a basso peso molecolare, tipicamente compreso tra 1,000 e 10,000 Da, quali enoxaparina, fraxiparina, dalteparina, pameparina e simili, sia altri glicosamminoglicani quali eparansolfati, dermatansolfati e jaluronati. Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione contengono eparine eventualmente salificate (eparina sodica o calcica) o eparine a basso peso molecolare.
Le composizioni dell’invenzione, contenenti eparina o eparine a basso peso molecolare o altri glicosaminoglicani, possono essere ottenute con un metodo costituito dai seguenti stadi:
a) Dapprima si ingloba l’eparina per semplice impasto o miscelazione in una matrice o rivestimento di sostanze dotate di proprietà anfifile, più sotto specificate. L’impasto dell’eparina con le sostanze anfifile può avvenire senza l’ausilio di solventi o con piccole quantità di solventi idroalcolici.
b) La matrice ottenuta in a) viene incorporata in un eccipiente lipofilo o miscela di eccipienti a basso punto di fusione, provvedendo a somministrare calore, in modo da provocare il rammollimento e/o la fusione dell'eccipiente stesso che incorpora il principio attivo per semplice dispersione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si forma una matrice inerte, che può essere ridotta di dimensione fino ad ottenere dei granuli matriciali di natura inerte contenenti le particelle di principio attivo.
c) Successivamente i granuli di matrice inerte+anfifilica sono miscelati ad uno o più eccipienti idrofili che, in presenza di acqua, hanno la capacità di rigonfiarsi, ossia di aumentare il proprio volume e di costituire uno strato idratato ad elevata viscosità in cui viene rallentata la velocità di avanzamento del solvente. La miscela delle polveri e dei granuli matriciali viene, quindi, sottoposta a compressione o a compattazione. In tal modo, quando la compressa entra in contatto con i fluidi biologici, si viene a formare uno strato rigonfiato dotato di elevata viscosità, che coordina le molecole di solvente e funge da barriera alla penetrazione del fluido acquoso stesso all'interno della nuova struttura. Tale barriera antagonizza l'iniziale "burst effect” prodotto dalla dissoluzione del farmaco inglobato all'interno della matrice inerte, a sua volta posta all'interno di una matrice idrofila.
Le sostanze anfifiliche impiegabili secondo l'invenzione comprendono lipidi polari di tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina), ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolmonoetiletere (Transcutol®), olio di ricino poliossietilenato, polisorbati, fosfoacetilcolina, sodio laurilsolfato, succroesteri degli acidi grassi, glicoli polietilenici.
La matrice lipofila è costituita da sostanze scelte fra acidi grassi insaturi e/o idrogenati, loro sali, esteri o ammidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi o loro derivati poliossietilenati, cere, derivati colesterici, alcoli a lunga catena o loro miscele tali che il punto di fusione si mantenga nell’ intervallo da 40 a 90°C.
Se desiderato, si può inglobare nella matrice lipofila un sale di calcio di acido grasso da disperdere in una matrice idrofila realizzata con l'acido alginico, così da provocare un aumento di viscosità molto pronunciato della matrice idrofila in seguito alla penetrazione del fronte del solvente fino a contatto con i granuli di matrice lipofila dispersi all'interno.
Secondo una forma di attuazione dell'invenzione, si prepara una composizione farmaceutica per la somministrazione orale di eparina realizzando dapprima una matrice inerte e anfifila ad alto contenuto di eparina, tipicamente compreso tra il 5 e il 95% p/p, disperdendo l’eparina nelle sostanze anfifile, quale ad es. lecitina, altri lipidi polari di tipo II, tensioattivi oppure in dietilenglicole-monoetilene; la miscela o impasto così ottenuta viene quindi miscelata o impastata generalmente a caldo con sostanze lipofile idonee a formare una matrice inerte, quali ad esempio acidi grassi saturi o insaturi, quali acido paimitico, stearico, miristico od oleico, alcool cetilico, gliceril beenato, gliceril palmitostearato, o miscele degli stessi con altri acidi grassi a catena più corta, oppure sali o derivati degli acidi grassi citati, da soli o in combinazione con cere, ceramidi, o derivati colesterici o altri lipidi apolari in vari rapporti selezionati in modo che il punto di fusione o di rammollimento della miscele di sostanze lipofile si mantenga nell'intervallo tra 40° e 90°C.
La matrice lipofila e anfifilica così realizzata viene quindi ridotta in granuli mediante un processo di estrusione e/o granulazione, o altro processo noto che preservi la struttura di dispersione macro-omogenea matriciale della mescola iniziale.
La matrice idrofila da applicare successivamente è costituita da eccipienti noti come idrogeli, cioè sostanze che passando dallo stato anidro allo stato idratato, mostrano il fenomeno noto come "rilassamento molecolare" caratterizzato da un notevole aumento di ingombro e di peso a seguito della coordinazione di un grande numero di molecole di acqua da parte dei gruppi polari presenti nelle catene polimeriche degli eccipienti stessi.
Esempi di idrogeli impiegabili secondo l’invenzione sono sostanze scelte fra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi e derivati, gomme naturali o sintetiche, acido alginico.
Possono inoltre essere usate vantaggiosamente sostanze idrofile dotate di proprietà bioadesive.
I granuli di matrice lipofila e anfifilica contenenti il principio attivo sono miscelati alle sostanze idrofile sopra citate in rapporto ponderale tipicamente compreso tra 100:0,5 e 100:20 (matrice lipofila: matrice idrofila). Una parte della eparina può essere eventualmente miscelata alle sostanze idrofile così da ottenere composizioni in cui l’ingrediente attivo è disperso sia nella matrice lipofila sia nella matrice idrofila, dove tali composizioni sono preferibilmente in forma di compresse, capsule e/o mini-matrici.
La compressione della miscela costituita da matrice lipofila e anfifilica, sostanza capace di formare l’ idrogel ed eventualmente ingrediente attivo non inglobato nella matrice lipofila oltre ad eventuali eccipienti funzionali, produce una struttura macroscopicamente omogenea in tutto il suo volume, ossia una matrice contenente una dispersione dei granuli lipofili e anfifili in una matrice idrofila.
Le forme orali solide quali compresse, capsule, granuli matriciali o mini-matrici ottenibili secondo l’invenzione possono essere eventualmente sottoposte a noti processi di rivestimento con un film gastro-resistente, costituito ad esempio da polimeri di acidi metacrilici (Eudragit®) o da derivati della cellulosa, quale l’acetoftalato di cellulosa, idrossipropilmetil cellulosa ftalato.
Le composizioni secondo l’invenzione assicurano un rilascio controllato dell’eparina o derivato eparinico a livello dell’ultima parte dell’intestino tenue e del colon, dove l’attività antitrombotica, antiinfiammatoria, immunomodulatrice ed endotelio-regolatrice propria dell’eparina direttamente a livello della mucosa e della sottomucosa intestinale consente un trattamento efficace delle fasi attive e delle recidive della colite ulcerosa e del morbo di Chron, di sigmoiditi, proctiti e malattie infiammatorie intestinali aspecifiche.
Per i previsti impieghi terapeutici, dosi adatte di eparina possono variare da 5 a 1000 mg per singola somministrazione, da una a tre volte al giorno, per un dosaggio giornaliero preferibilmente compreso tra 5 e 1000 mg.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio:
Esempi 1-7 EPARINA compresse a rilascio controllato nel colon Esempi 1-7
EPARINA compresse a rilascio controllato nel colon Esempi 8-14

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di eparina o suoi derivati comprendente: a) una matrice costituita da sostanze anfifiliche e da sostanze lipofile con punto di fusione inferiore a 90°C in cui è almeno parzialmente disperso l’ingrediente attivo; b) una matrice idrofila esterna in cui viene dispersa la matrice lipofila/anfifilica; c) eventuali altri eccipienti funzionali alla forma farmaceutica solida da realizzare.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui le sostanze anfifiliche sono costituite da lipidi polari di tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina), ceramidi, glicolialchileteri quali dietilenglicolmonoetiletere (Transcutol®), olio di ricino poliossietilenato, sodio laurilsolfato, polisorbati, fosfoacetilcolina.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 , in cui la matrice lipofila è costituita da sostanze scelte fra acidi grassi insaturi e/o idrogenati, loro sali, esteri o ammidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi, loro derivati polietossilati, cere, derivati colesterici, alcoli alifatici a lunga catena.
  4. 4. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la matrice idrofila è costituita da sostanze capaci di formare idrogeli.
  5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la matrice idrofila è costituita da sostanze scelte fra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi e derivati, acido alginico, gomme naturali o sintetiche.
  6. 6. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in forma solida con rivestimento gastro-resistente.
  7. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da polimeri dell’acido metacrilico o da derivati della cellulosa.
  8. 8. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazionida 1 a 7, in cui l’ingrediente attivo è interamente contenuto nella matrice inerte/anfilica e la forma farmaceutica da somministrare è in forma di compresse, capsule o mini-matrici.
  9. 9. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui l’ingrediente attivo è disperso sia nella matrice idrofila sia nella matrice lipofila/anfifilica in forma di compresse, capsule o mini-matrici.
  10. 10. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che le sostanze che costituiscono la matrice idrofila hanno proprietà bioadesive.
  11. 11. Composizioni secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che il principio attivo è scelto fra eparina, eparina sodica, eparina calcica, eparina a peso molecolare compreso tra 1000 e 10000 Da, eparansolfati, dermatansolfati, jaluronati.
  12. 12. Processo per la preparazione delle composizioni delle rivendicazioni da 1 a l l, che comprende: a) impasto o miscelazione dell’ eparina con le sostanze inerti e anfifiliche, in assenza di solventi o in solventi idroalcolici; b) miscelazione dei granuli ottenuti nello stadio a) con gli eccipienti idrofili' e successiva compressione e compattazione. c) eventuale filmatura gastroprotettiva delle forme di somministrazione solide orali ottenute.
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